FI96513C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96513C FI96513C FI896117A FI896117A FI96513C FI 96513 C FI96513 C FI 96513C FI 896117 A FI896117 A FI 896117A FI 896117 A FI896117 A FI 896117A FI 96513 C FI96513 C FI 96513C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- substd
- opt
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
96513
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt aktiva xantinderivat 5 Keksintö koskee menetelmää valmistaa uusia ksantiinijohdannaisia .
Uudet ksantiinit ovat yleisen kaavan (I) mukaisia 10 O H
Ri A. Jr
TjOA
15 R2 jossa
Rx on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 20 R3 on tetrahydropyraani- tai ditiolaanirengas, tai R3 on furaani- tai tiofeenirengas, joka voi olla substituoitu jollakin seuraavista ryhmistä: Ci-C2-alkyyli, -CHO, CH2OR4, -CH2OR7 tai CONR5R6, R3 on C5- tai C6-sykloalkanoni tai C5- tai Cg-sykloalkanoli, 25 tai R3 on syklobutaani tai syklo-oktaani, R3 on C3-C8-, edullisesti C5- tai C6-sykloalkaani, jossa on substituenttina ryhmä C^-Cg-, edullisesti Cx-C^-alkyyli, =CH2, =N-NH-fenyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla N02-subs-30 tituoitu, =NOH, -OR4, -OR7, - (CH2) j-COOR^ '· - (CH2)|-NR4R4, (R4: t samat tai erilaiset), - (CH2)rCONR5R6, -(CH2)f-OR4, -(CH2)rOR7, jolloin I on jokin luvuista 0, 1, 2, 3 tai 4, tai substi-tuentti =CAH, jolloin A voi olla COOR4 tai CN, 35 9651? 2 tai sykloalkaani on substituoitu C^-Cg-, edullisesti (^-04-alkyylillä tai fenyylillä, ja toisina substituentteina on ensimmäisiin substituentteihin nähden geminaalisessa asemassa hydroksyyliryhmä; 5 R3 on ryhmä -F>°] -f O—1 10 R3 on mahdollisesti substituoitu ryhmä, jolla on kaava R3 on ryhmä, jolla on kaava ch3 ch3
j> X
/ / -25 ja R4 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai trityyliryhmä; R5 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R6 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mahdol-30 lisesti substituoitu bentsyyliryhmä, ryhmä, jolla on yleinen kaava -(CH2)n-NR5R5, jossa n = 2 - 8; C:llä liitetty piperidinyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C1-C4-alkyylillä, tai N:llä liitetty bentsyy-1iryhmä tai 35 R5 ja Rg muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino-, *. piperidiini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti on 11 i Uitti» iitaMu t 9651? 3 substituoitu C1-C4-alkyylillä, jolloin typpiatomi voi olla substituoitu metyylillä; R7 on CO-C1-C2-alkyyli, metoksiasetyyli, karbonyyliryhmällä liitetty kamfaanihapporyhmä, bentsoyyli, trimetoksibentso-5 yyli, ryhmä, jolla on yleinen kaava CO - B, jossa B on mahdollisesti C:llä liitetty pyridyyliryhmä, sekä niiden rasemaatit, niiden optisesti aktiiviset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
10 Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla
Rx on haaroittumaton alkyyliketju, jossa on 3 hiiliatomia, R2 on alkyyliryhmä, jossa on 3 hiiliatomia, R3 on ditiolaaniryhmä tai tetrahydropyran-4-yyli, 15 R3 on furaani tai tiofeeni, joka voi olla substituoitu ryhmällä CONR5R6; R3 on syklopentaani tai sykloheksaani, joka on substituoitu metyylillä tai etyylillä, jolloin geminaalisena substituent-tina voi olla hydroksyyliryhmä; 20 R3 on syklopentaani tai sykloheksaani, joka on substituoitu ryhmällä hydroksi, metoksi, -CH2-CO-OCH3, =CH-CO-OCH3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =C-CH, -(CH2)2NH2, =ch2, 25 -J/ -NH—C x>-no2n- no2 30 =NOH, -CH2OH, OR7, jossa R7 on COCH3, COC2H5, COC3H7, CO-t-butyyli, -CO-fenyyli, CO-trimetoksifenyyli tai CO-py-ridyyli; R3 on ryhmä -V O—i ——' o— 35 9651? 4 R3 on syklopentanoli; R3 on syklopentanoni tai sykloheksanoni; R3 on sykloalkaani tai sykloalkeeni, jossa on 4 - 8 hii-5 liatomia; R3 on norbonaani tai norboneeni; 00 R5 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; R6 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, 15 -(CH2)n-NH2 (n = 2 - 8), -(cH2)n-NEt2 (n = 2, 3) tai N-bentsyylipiperidin-4-yyli-, tai R3 tai Rg ovat yhdessä typpiatomin kanssa piperidiini-, piperatsiini- tai morfo-liiniryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C1-C4-alkyy-20 Iillä, edullisesti metyylillä.
Erityisen edullisia ovat 1,3-dipropyyli-8-(3-oksosyklopen-tyyli)-ksantiini ja 1,3-dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopen-tyyli)-ksantiini, kuten mahdollisesti myös niiden happoaddi-. -25 tiosuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat adenosiinin vaikutuksen vastaisia, niillä on erityisen suuri affiniteetti (jopa 1,6 nM) reseptorille A, ja suuri selektiivisyys tälle resep-30 torialatyypille.
• ·
Yhdisteet antagonisoivat hippokampusleikkeissä adenosiinin indusoimaa summahuipun vahvistusta sähköärsykkeen jälkeen.
In vivo voidaan rotan aivoissa havaita kohonnut asetyyliko-35 liinipitoisuus.
i li i uit i f i m: 9651? 5 Nämä tulokset viittaavat siihen, että kuvatut ksantiinijohdannaiset vahvistavat aivojen kolinergisten neuronien luonnollista solutoimintaa ja ne osoittautuvat siten toiminnallisiksi kinolinomimeeteiksi, joilla on keskushermostovaikutuk-5 siä.
Kissoilla suoritetut EEG-tutkimukset osoittavat selvän vi-reystason nousun.
10 Tämän tyyppiset yhdisteet ovat hyvin kiinnostavia symptomaat-tisen hoidon kannalta, rappeuttavissa vanhuuden ajan sairauksissa, kuten seniilissä tylsistymisessä ja Alzheimerin taudissa .
15 Suuri reseptoriaffiniteetti mahdollistanee hoidossa alhaisen annostuksen niin, että havaitaan tuskin mitään sivuhaittoja, jotka eivät ole johdettavissa adenosiinireseptorien salpauksesta. Samoin ei yhdisteillä olisi suuresta Ai-selektiivi-syydestä johtuen A2:teen liittyviä sivuvaikutuksia. Kuvatut 20 adenosiiniantagonistit voivat olla hyödyksi gerontopsykofarmaseuttisina aineina ja nootrooppisina aineina sydän/veri-suoni-sairausten hoidossa.
Muita mahdollisia hoidettavia tiloja ovat rappeuttavat sai-25 raudet, kuten orgaaniset aivo-oireet, Parkinsonin tauti, traumaattiset keskushermostovauriot, sydäninfarktin jälkeinen hermoston vajaatoiminta, respiratorinen depressio (myrkytys, leikkauksen jälkeinen) varhaislapsuuden aivovamma.
30 Farmakologiset tulokset esitetään taulukossa Ia. Niitä vas-; taavat tutkimusmenetelmät on esitetty seuraavissa kirjalli suusviitteissä:
Lohse, M.J., V.Lenschow ja U.Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, s. 1 - 9; 35 Virus, M.R., T.Baglajewski ja M.Rachelovacki (1984) Neuro-. tiology of Agening 5, s. 61 - 62; 6 Q£K 1 /.
JU O iv
Daly, J.W., W.Padgett, M.T.Shamin, P.Butts-Lamg ja J.Waters (1985) J. Med. Chem. 28, s. 487 - 492;
Bruns, R.F., G.H.Lu ja T.A.Pugsley (1986) Mol. Pharmacol.
29., s. 331 - 346.
5
Taulukko la
Taulukon I [nmol] mukaiset esimerkit (A-l) 10 22 8x10 9 24 3xl0"9 28 6xl0-9 33 3xl0'9 39 4xl0"9 15 40 2xl0~9 45 2xl0-9 49 2xl0"9 50 2X10"9 20 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla tavoilla analogisilla menetelmillä.
Yleensä 8-substituoidut 1,3-dialkyyliksantiinit saadaan saattamalla 1,3-dialkyylidiaminourasiileja reagoimaan alde-.. 25 hydin, karboksyylihappojen tai karboksyylihappokloridien kanssa tai saattamalla 1,3-dialkyyli-6-amino-5-nitrosoura-siileja reagoimaan aldehydien kanssa.
5,6-diamino-l,3-dimetyylirasiini on kaupallinen yhdiste; . 30 muilla ryhmillä substituoidut johdannaiset valmistetaan * « vastaavan dialkyyliurean reaktiolla syanoetikkahapon kanssa, sen jälkeen tapahtuvalla nitrosoinnilla, ja mahdollisesti hydrauksella tai pelkistyksellä ditioniitilla diamiiniksi (J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) ja Can. J. Chem. 46, 3413 35 (1968)) .
il : HU I ill! I t t *1 4 9651? 7
O
< . Rl\ sK/™ N t — 0=C(NHR)2 + NC-CHj-CXXSI—► I | —► \ Il L R* R (Ia)
^ RfHD
0 (CH^-NH,
O
10 pl ]gii
R\/\^NH2 Rl II
I I a) R3CH>, sitten DEAD* (I) n Nh, -►
| o' N
R2 b) R3CECH, sitten Ca(CH), t. FOCL (II) I
3 R2 15 c) R3CDC1( sitten Ca(OH) 2 t. POCl3 (III) *dietyylidiatsodikarboksylaatti (roomalaiset numerot viit-taavat kokeellisessa osassa ilmoitettuihin työvaiheisiin) 20
Ksantiineja, joissa on 3-asemassa bentsyyliryhmä ja siitä poikkeava ryhmä 1-asemassa, saadaan 1-alkyloimalla vastaavasta lähtöainemolekyylistä, joka on substituoitu 3-aseman bentsyylillä ja 8-aseman vastaavalla substituentilla.
25 Nämä ovat saatavissa monobentsyyliurean ja syanietikkahapon reaktiolla 6-amino-l-bentsyyliurasiiliksi (L.-F. Tietze ja Th. Eicher, Reaktionen und Syntesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, s. 322), alkyloimalla halutulla ryhmällä 30 3-asemaan (XIV), nitrosoimalla 5-asema (XV) ja hydraamalla 3-substituoiduksi l-bentsyyli-5,6-diaminourasiiliksi (XVI). Aldehydit, karboksyylihapot ja happokloridit, joita käytetään reaktioon 5,6-diaminourasiilien kanssa, voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemilla tavoilla.
35 9651? 8
Sopivissa tapauksissa kuvatut ksantiinit voidaan valmistaa saattamalla 1,3-dialkyyli-6-klooribarbituurihapot reagoimaan H2N-CH2-R3:n kanssa, nitrosoimalla ja renkaansululla (kts.
J. Med. Chem. 32, 1231 (1989).
5
s X \ X
N ] ϊΓ > 10 1 | + H2N-CH2-R3 -► I | 0 ^ C1 ON NHCH2R3 r2 r, 15 0 n ? \A/° —"Il —- I JJ //~R* 20 O^N^'nHCHjRj o n n r2 ^ 25 Näin kuvatulla menetelmällä voidaan valmistaa ksantiinijoh dannaisia, joissa R3:lla on esimerkiksi seuraava merkitys: tiofeeni, 2-metyylitiofeeni, furaani sykloheksaani, 1,3-di-tiaani, syklobutaani, sykloheksaani, norboneeni ja muita mikäli vastaava aldehydi R3CHO, karboksyylihappo R3COOH tai 30 sen reaktiivinen johdannainen voidaan saattaa reagoimaan ja funktionalisoituna vastaavan diaminourasiilin kanssa.
Näin saaduille "ksantiini-perusrungolle" voidaan sitten suorittaa muita synteettisiä muunnoksia. Reaktiiviset funk-35 tionaaliset ryhmät ovat tällöin mahdollisesti suojattuja tavalliseen tapaan.
.1 au 1 ait: rt t-M ; 9651? 9 Lähtien vastaavista 8-sykloalkanoneista voidaan valmistaa vastaavat alkoholit pelkistämällä, jotka alkoholit puolestaan ovat esteröitävissä karboksyylihapoilla tai happoklorideilla tai muutettavissa isosyanaateilla karbamaateiksi. Saattamalla 5 vastaavat ketonit reagoimaan hydroksyyliamiinien kanssa voidaan saada vastaavat oksiimit - saattamalla reagoimaan substituoitujen hydratsiinien kanssa saadaan vastaavat hyd-ratsonit. Ketofunktio voidaan ketalisoida tavalliseen tapaan alkoholeilla. Ketaalien pelkistyksellä - esimerkiksi 10 LiAlH4/AlCl3:11a - saadaan vastaava esteri. (Kaikissa seuraa-vissa kaavoissa on sen vuoksi ryhmien asemat katsottava esimerkinomaisiksi, rajoittamatta keksinnön mukaisia yhdisteitä ilmoitettuihin asemiin).
15 (CH2)n (CH2) n V™4 -► X^\^ "^>-0R4 (CH2)n ^
N
(CH2) n (CH2)n X—OH -► X-\ —OR? 25 n = 1 - 5; X = "ksantiini"
Ketofunktioiden Wittig-Horner-reaktiot fosfonihappoesterillä johtavat substituoituihin olefiineihin. Esteröimällä karbok-30 syyliryhmät, muodostamalla amidi kuten myös pelkistyksellä alkoholiksi ja seuraavalla esteröinnillä tai eetteröinnillä voidaan saada mainitun tyyppisiä substituoituja yhdisteitä, joille voidaan suorittaa seuraavaksi hydraus.
35 9651? 10 <°y, wy„ (α^) n ^ ja hydratoituja johdannaisia <®Ρη ----►X^ ^zCH-O^-CR4 tai R7 ja hydratoituja johdannaisia 10 »y.
—*χ-\ \ca-at —*x\ X <aii)iKW “i “®7 15 (°¾). <<»,>„ -►*-<? I^B-OKH-CDS4 >X \ ^MB-OKH-CrHlil!* ja hydratoituja johdannaisia 20 /«*>>'.
-*x~\ ^MH-OKM-a^CE' tai R7 ja hydratoituja johdannaisia 8-furyyli- tai 8-tiofenyylijohdannaiset voidaan formuloida . 25 Vilsmeierin (IV) mukaan. Nämä näin saadut aldehydit toimivat aloitusvaiheena Wittig-Horner-reaktioille (X) fosfonaateilla; tuotteet voidaan derivatisoida vastaavasti edellä esitetyn menetelmän mukaisesti edelleen.
30 ^'^'''cho ^'^'''ch.ch-z 35 kts. Wittig-Horner-tuotteiden seurausreaktioita sykloalkano-neista I l#l Ulf I I 1 st % 9651/ 11 A = O, S; Z = jättävä ryhmä; X = ksantiini
Aldehydeistä voidaan saada pelkistämällä vastaavat alkoholit, jotka voidaan esteröidä ja eetteröidä.
5
Hapetusreaktioilla saadaan karboksyylihappoja, jotka puolestaan voidaan muuttaa estereiksi ja amideiksi.
10 "" cho ^a'^^'-cooh Toor* tai conr5r‘ 8-Norbornenyylijohdannaisten kaksoissidos voidaan muuttaa reaktiolla KMn04:llä cis-dioliksi. Reaktiolla m-klooriper-bentsoehapon kanssa saadaan epoksidi, joka avautuu trans-15 dioliksi, muuttaa natriumatsidilla atsidoalkoholiksi tai hydrata litiumtetrahydridoalanaatilla vastaavaksi alkoholiksi, a-aminoalkoholi voidaan saada hydraamalla.
Edellä mainitut syklkoalkanolit voidaan muuttaa niin kutsu-20 tulla Nozaki-Lombardo-reagenssilla vastaaviksi metyleeni-johdannaisiksi, jotka voidaan lopuksi pelkistää metyyliyh-disteeksi (J. Org. Chem. (8) , 1212 (1985) , tai jotka antavat hydroboorauksen jälkeen BH3 - CH3SCH3/H2O2, OH-lla hydroksimetyylijohdannaisia.
. : 25
Karbonyyliryhmän pelkistys - mahdollisesti substituoiduissa -sykloalkanoneissa esimerkiksi natriumtetrahydroboraanilla johtaa vastaaviin alkoholeihin, jotka voidaan esteröidä tai eetteröidä seuraavissa reaktiovaiheissa. Enantiomeereista 30 puhtaiden ksantiinijohdannaisten valmistus, joissa johdannaisissa substituenttina R3 on syklopentaaniryhmä, voi tapahtua seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 9651? 12
O H
VvA />
XIX O Y CH
/ p \ XVIII
/ " \ 10 0 H n ? x>Vvn v” irVo 15 o^-ir ./'''ir " 01 1 "· 20 * ♦ 0 H Oh YY yTl V“Vv<n
i,„X/vJ.0 λΥ/ 'A
1 I
30
Yleiset ohjeet XVIII ja XIX käsittävät edelleen yksityiskohtia stereospesifiseen synteesiin.
1,3-dipropyyli-8-[3-hydroksisyklopentyyli]ksantiini esteröi-35 tyy lipaaseilla enantioselektiivisesti orgaanisissa liuotti-. missä. Jäljelle jäävän alkoholin jälkipuhdistuksella samalla \t ' MJ H ; ! 9651? 13 menetelmällä saadaan (-)-enantiomeeri yli 99,5 %:lla puhtaudella .
Ensin saadun asetaalin pelkistävällä lohkaisulla litium-5 aluminiumhydridillä saadaan optisesti rikastunut (+)-alkoholi, joka saadaan reaktiolla toisen lipaasin kanssa yli 99,9 %:lla enantiomeerisellä puhtaudella. Näistä optisesti puhtaista yhdisteistä on saatavissa valikoima optisesti aktiivisia ksantiinijohdannaisia, joissa on 8-asemassa esi-10 tettyjä menetelmiä vastaavia substituoituja syklopentaaniryh-miä.
Sopivat keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.
15
Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, 20 meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hyd-roksibentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kaneli-happo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, 8-klooriteofylliini ja vastaavat.
25
Edullisia happolisyssuoloja ovat hydrokloridit kuten myös hydrobromidit.
Yleinen ohje I: renkaansulku aldehydillä . 30 • « " Esimerkki 1 1,3-dipropyyli-8-(1,4-bentsodioksan-6-yyli)ksantiini 35 2,18 b (0,013 mol) 1,4-bentsodioksaani-6-aldehydiä, 80 ml . etanolia ja 2,4 ml jääetikkaa sekoitetaan ja saatetaan rea- 9651/ 14 goimaan 2,8 g:n (0,012 mol) kanssa 5,6-diamino-l,3-dipropyy-liurasiilia. Kirkasta liuosta keitetään 1 1/4 tuntia palautus jäähdyttimellä ja jäähdytetään sitten 60°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 2,1 ml (0,013 mol) atsodi-5 karboksyylihappodietyyliesteriä, ja muodostunut sitkeä suspensio saatetaan reagoimaan 80 ml :11a etanolia ja keitetään 2 h palautusjäähdyttimellä. Edelleen 20 h kuluttua huoneen lämpötilassa seos jäähdytetään 5°C:een, kiinteä aines suodatetaan imupullolla ja pestään etanolilla ja eetterillä.
10 Saadaan 4,1 g otsikkoyhdistettä harmaana kiinteänä aineena (= 92 % teor.), sp. 280 - 282°C.
Referenssiesimerkki 1 15 l-propyyli-3-bentsyyli-8-(1,4-bentsodioksan-6-yyli)ksantiini 2,9 g (0,02 mol) l-bentsyyli-3-propyyli-5-nitroso-6-amino-urasiilia ja 2,3 g (0,014 mol) 1,4-bentsodioksaani-6-alde-hydiä lisätään 60 ml:aan dimetyyliformamidia, seuraavaksi 20 lisätään 0,5 g (0,014 mol) 1,1-dimetyylihydratsiinia, ja seosta kuumennetaan 8 h palautusjäähdyttimellä. Tavallisen käsittelyn jälkeen kiteinen jäännös trituroidaan etanolilla ja suodatetaan imupullolla. Saadaan 1,0 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä, sp. 280°C.
.. 25
Yleinen ohje II: renkaansulku karboksyylihapolla Esimerkki 2 . 30 1,3-dipropyyli-8-(tetrahydropyran-4-yyli)ksantiini « 3,2 d (0,025 mol) tetrahydropyraani-4-karboksyylihappoa, 4,0 g (0,025 mol) karbonyyli-imidatsolia ja 85 ml absoluuttista metyleenikloridia sekoitetaan 30 min. huoneen lämpö-35 tilassa. 5,7 g (0,025 ml) 5,6-diamino-l,3-dipropyyliurasiilin lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 4 h huoneen lämpötilassa il : Iti Hill i fi :: i 9651? 15 ja konsentroidaan sitten tyhjiössä. Jäännökseen lisätään 130 ml vettä ja 11,6 g kalsiumhydroksidia, sekoitetaan 30 min 80°C:ssa, ja säädetään pH jäähdytyksen jälkeen jäällä jäähdyttäen happamaan arvoon konsentroidulla HCl:llä. Seos uute-5 taan etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan. Kromatografoimalla kiteinen jäännös silika-geelillä (CH2CI2/CH3OH 99:1) saadaan 1,7 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä (15 % teor.), sp. 171 - 172°C.
10 Esimerkki 2a 1,3-dipropyyli-8-(3-oksasyklopentyyli)ksantiini 2.4 g (0,014 mol) 1,4-dioksapiro[4,4]nonaani-7-karboksyyli-15 happoa liuotetaan 56 ml:aan metyleenikloridia, ja 2,2 g (0,014 mol) karbonyylidi-imidatsolin lisäyksen jälkeen sekoitetaan 1 h huoneen lämpötilassa. Seuraavaksi lisätään 3,2 g (0,014 mol) 5,6-diamino-1,3-dipropyyliurasiilia, ja sekoitetaan edelleen 4 h huoneen lämpötilassa. Liuos konsentroidaan 20 tyhjiössä, öljymäiseen jäännökseen lisätään 70 ml vettä ja 4.5 g Ca(OH)2/ ja sekoitetaan 1 h 70°C:ssa. Lisätään 100 ml 50 %:sta NaOH:ta, sekoitetaan edelleen 1 h 70°C:ssa ja 16 h huoneen lämpötilassa. Liuoksen pH säädetään HCl:llä jäällä jäähdyttäen pH-arvoon 6, ja uutetaan metyleenikloridilla.
..25 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset antavat kuivaamisen ja tyhjiössä konsentroinnin jälkeen kiteisen jäännöksen, joka uudelleen kiteytetään aktiivihiilellä etanolista. Saadaan 0,8 g (16 %) valkoisia kiteitä, sp. 147 - 148°C.
. 30 Dioksolaanisuojaryhmä hydrolysoidaan sitten kirjallisuuden * tuntemalla menetelmällä hapolla, ja saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 2b 35 1,3-dipropyyli-8-(3-oksosyklopentyyli)ksantiini 9651,' 16 a) 3-oksosyklopentaanikarboksyylihapon valmistus 100,0 g 3-oksosyklopentaanikarboksyylihappometyyliesteriä (0,7 mol) lisätään 1000 ml:aan 2 M suolahappoa, ja sekoite-5 taan 10 h huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan täysin kuiviin tyhjiössä. Jäännösvesi poistetaan 3 x 50 ml tolueenierillä (tolueenia lisätään jäännökseen ja tislataan pois pyöröhaihduttimella täydellä vesisuihkupumpun tyhjiöllä ja I^O-haudelämpötilalla 60 - 70°C). Raakatuote 10 jaetislataan suurtyhjiöllä.
1. jae: kp0f02 20 " 110°c (saadaan 1,2 öljyä) 2. jae: kp0(02 110 " H6°C (saadaan 4,7 g osittain kiteistä öljyä) 3. jae: kp o, 0002 116 ~ 121°C (saadaan 74 g väritöntä öljyä, 15 joka kiteytyy myöhemmin) saanto 74,0 g (82,1 % teor.) 8,8 g 8,8 g 3-oksosyklopentaanikarboksyylihappoa (0,072 mol) lisätään 240 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia, lisätään 20 sekoittaen 20 - 25°C:ssa 11,6 g karbonyylidi-imidatsolia, ja sekoitetaan 2 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Öljyiseen jäännökseen lisätään 3200 ml tislattua vettä ja 35 g kalsiumhydroksidia, ja sekoitetaan 0,5 h 80°C:ssa. Sitten se jäähdytetään 5°C:een ja pH «•25 säädetään konsentroidulla suolahapolla arvoon 1 - 2, ja uutetaan 2 x 100 ml :11a CH2CI2. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 1 x 100 ml :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan 350 g:11a silikageeli S160:tä noin 4 1:11a eluent-. 30 tia CH2Cl2:CH30H 99:1. Puhtaat jakeet haihdutetaan kuiviin.
Kiteinen jäännös trituroidaan 100 ml :11a eetteriä ja suodatetaan. Saanto: 11,5 g harmaita kiteitä (50,2 % teor.) sp. 164 - 168°C
35 Yleinen ohje III: renkaansulku happokloridilla • ♦ il ! Iitit lii» M : 9651? 17
Esimerkki 3 1.3- dipropyyli-8-(4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo[2.2.1]-heptan-3-on-l-yyli)ksantiini 5 1,2 g (5,4 mmol) 5,6-diamino-l,3-dipropyyliurasiilia ja 1,0 g trietyyliamiinia (10 mmol) liuotetaan 50 mlraan absoluuttista metyleenikloridia. Kun on lisätty tipoittain 1,2 g (5,5 mmol) kamfaanihappokloridia, sekoitetaan 20 h huoneen lämpötilassa, 10 ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännökseen lisätään 28 ml vettä ja 1,7 g kalsiumhydroksidia, ja sekoitetaan 3 h 80°C. Jäähdytetyn suspension pH-arvo säädetään happamaksi, ja uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan ja konsentroidaan, jäännös puhdistetaan kromatogra-15 foimalla silikageelillä (CH2C12:CH3OH 99:1). Saadaan 200 mg otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä (10 % teor.), sp. 200 - 201°C.
Yleinen ohje IV: Vilsmeier-reaktio 20
Esimerkki 4 1.3- dipropyyli-8-(2-formyylifuran-5-yyli)ksantiini ··. 25 400 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia lisätään 0 - 10°C:ssa tipoittain 16,4 g (0,11 mol) fosforioksiklo-ridia. 5 - 15°C:ssa lisätään liuos, jossa on 15,0 g (0,05 mol) 1,3-dipropyyli-8-furanyyliksantiinia 330 ml:ssa dimetyyliformamidia. Panosta sekoitetaan 1 h huoneen lämpö-30 tilassa ja 7 h 85°C:ssa. Seos lisätään 500 mlraan jäätä ja uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan ja konsentroidaan tyhjiössä, jäännös kiteytetään eetterissä. Saadaan 12,1 g otsikkoyhdistettä ruskeina kiteinä (73 % teor.), sp. 215 - 217°C.
35 : Yleinen ohje V: aldehydin hapetus hapoksi « 9651,' 18
Referenssiesimerkki 2 1,3-dipropyyli-8-(2-karboksifuran-5-yyli)ksantiini 5 Liuosta, jossa on 0,26 g (1,5 mmol) hopeanitraattia 2 mlrssa vettä, ravistellaan 5 min liuoksen kanssa, jossa on 0,4 g natriumhydroksidia 1 mlrssa vettä. Harmaanmusta hopeaoksidi-sakka suodatetaan imupullolla ja pestään vedellä, otetaan seuraavaksi 5 ml:aan vettä, ja lisätään 1,3-dipropyyli-8-10 [5-formyyli-(2-furanyyli)]ksantiinia. Seos kuumennetaan 50°C:een, ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,1 g natriumhydroksidia 2 mlrssa vettä. Lisäystä sekoitetaan 15 min 50°C ja 1 h huoneen lämpötilassa, ja suodatetaan. Suodoksen pH säädetään happamaan arvoon, ja lisätään metyleenikloridia, 15 saostuva sakka suodatetaan imupullolla ja pestään eetterillä. Saadaan 0,4 g otsikkoyhdistettä vaaleanruskeina kiteinä (77 % teor.) .
Yleinen ohje VII: amidien yleinen valmistus 20
Esimerkki 5 1,3 -dipropyyli-8 -[2-(N,N-dietyyliaminokarbonyyli)furan-5-yyli]ksantiini .· 25 1,0 g (2,9 mmol) 1,3-dipropyyli-8-[2-karboksifuran-5-yyli]-ksantiinia liuotetaan absoluuttiseen dimetyyliformamidiin, ja lisätään 0 - 5°C:ssa 0,38 g trietyyliamiinia ja 0,45 g (3,3 mmol) isobutyyliklooriformiaattia. Panosta sekoitetaan 30 2 h 0 - 5°C:ssa, ja lisätään sitten 0,34 g (2,9 mmol) N,N-dietyyliaminoetyyliamiinia, ja seosta sekoitetaan edelleen noin 12 h sulavalla jäähauteella. Panos konsentroidaan suurtyhjiössä, lisätään metyleenikloridia ja vettä, säädetään pH aikaiiseen arvoon ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaa-35 niset kerrokset poistetaan kulloinkin, vesikerroksen pH-arvo ; säädetään happamaksi ja uutetaan uudelleen. Yhdistetyt orgaa- i iu i im m a * 9651/ 19 niset uutteet kuivataan, suodatetaan ja konsentroidaan, jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 0,25 g otsik-koyhdistettä kellertävinä kiteinä, sp. 247 - 250°C.
5 Yleinen ohje VIII: ketonin tai aldehydin pelkistys alkoholiksi
Esimerkki 6 10 1,3-dipropyyli-8-(l-hydroksisyklopent-3-yyli)ksantiini 0,5 g (1,6 mmol) 1,3-dipropyyli-8-(l-okso-3-syklopentyyli)-ksantiinia, 10 ml etanolia ja 0,1 g (2,6 mmol) natriumtet-rahydridoboraattia sekoitetaan 2 1/2 päivää huoneen lämpö-15 tilassa. Panos konsentroidaan tyhjiössä ja lisätään vettä ja metyleenikloridia, vesikerroksen pH säädetään happamaan arvoon, ja uutetaan. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan ja konsentroidaan tyhjiössä. Jäännös erotetaan silikageelillä kromatografoimalla (CH2CI2/CH3OH 95:5) isomeereiksi. Saadaan 20 1. jakeesta: 0,4 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä (39 % teor.), sp. 174 - 176°C ja 2. jakeesta: 0,4 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä (39 % teor.), sp. 191 - 193°C.
Yleinen ohje IX: alkoholin asylointi - 25
Esimerkki 7 1,3-dipropyyli-8-[1-((4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo [2.2.1]-heptan-3-on-l-yyli)karbonyylioksi)syklopentan-3-yyli]ksan-30 tiini 0,2 g (0,6 mmol) 1,3-dipropyyli-8-(l-hydroksi-3-syklopen-tyyli)ksantiinia ja 0,24 g (3 mmol) pyridiiniä sekoitetaan 10 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia, ja 0,2 g 35 (0,9 mmol) kamfaanihappokloridin lisäyksen jälkeen sekoite- . taan 4 h huoneen lämpötilassa. Panokseen lisätään vettä, ja 9651" 20 vesikerros erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan tyhjiössä, jäännös puhdistetaan lopuksi kroma-tografialla silikageelillä {CH2CI2/CH3OH). Saadaan 50 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä öljynä.
5
Yleinen ohje X: Wittig-Horner-reaktio Esimerkki 8 10 1,3-dipropyyli-8-(l-syanometyleenisyklopent-3-yyli)ksantiini 0,28 g (1,6 mmol) syaanimetaanifosfonihappoetyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista bentseeniä ja keitetään 5 h palautusjäähdyttäjällä 0,13 g (0,32 mmol) 60-% natrium-15 hydrididispersion kanssa. Panos konsentroidaan tyhjiössä, otetaan metyleenikloridiin ja veteen, ja säädetään lopuksi pH-arvo happamaksi. Vesikerros uutetaan, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan ja konsentroidaan. Seuraavaksi jäännös kromatografoidaan (CH2CI2/CH3OH 97/3), jolloin saa-20 daan 0,1 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä (18 % teor.).
Yleinen ohje XI: kaksoissidosten hydraus
Esimerkki 9 25 1,3-dipropyyli-8-(norbornan-2-yyli)ksantiini 1,0 g (3,1 mmol) 1,3-dipropyyli-8-(5-norbornen-2-yyli)ksan-tiinia hydrataan 30 ml:ssa etanolia Pd/C:-lisäyksessä pai-30 neen alla kunnes ei enää havaita vedyn vastaanottoa. Kata- • · : lysaattori suodatetaan pois, suodos konsentroidaan, ja jään nös kromatografoidaan silikageelillä (CH2CI2/CH3OH). Saadaan 0,4 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä (39 % teor.), sp. 136 - 138°C.
35 . Yleinen ohje XIII: esterin pelkistys alkoholiksi ψ
il - It) l 1111 I 1 ί » : I
9651? 21
Esteri 1,7 raraol liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania, ja lisätään tipoittain suspensioon, jossa on litiumalanaattia (0,04 g, 1,1 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 36 h huoneen lämpötilassa ja lisätään kylläistä diam-5 moniumtartraattiliuosta. Vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan ja konsentroidaan tyhjiössä. Tuote puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatogra-foimalla silikageelillä.
10 Yleinen ohje XIV: N-alkylointi
Referenssiesimerkki 3 1-bent syy1i-3-propyy1i-6-aminouras i i1i 15 3,0 g (0,014 mol) l-bentsyyli-6-ammoniurasiilia sekoitetaan 2,2 g (0,18 mol) n-propyylibromidin, 4,2 ml 15 % natriumhyd-roksidin ja 7 ml etanolin kanssa 3 h 70°C:ssa. Seos kaadetaan jäähän ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset 20 kuivataan ja konsentroidaan. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään metyleenikloridi/metanoli-seoksesta. Saadaan 1,62 g otsikko-yhdistettä valkoisina kiteinä (47 % teor.), sp. 189 - 192°C.
Yleinen ohje XV: nitrosointi 25
Referenssiesimerkki 4 1-bentsyyli-3-propyyli-5-nitroso-6-aminourasiili 30 2,0 g(7,7 mmol) 6-amino-1-bentsyyli-3-propyyliurasiilia lämmitetään 80°C:een 15 ml:ssa vettä, ja lisätään liuos, jossa on 0,55 g natriumnitriittiä 3 ml:ssa vettä. 1 ml jää-etikkaa lisäyksen jälkeen saostuu kiinteä aine. pH säädetään arvoon 4, suspensiota sekoitetaan vielä 30 min 80°C:ssa.
35 Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan imupullolla ja 9651' 22 pestään vedellä. Saadaan 1,9 g otsikkoyhdistettä punaisen-violetteina kiteinä (86 % teor.), sp. 208 - 212°C/hajoaa.
5 Yleinen ohje XVI: nitrosoyhdisteen hydraus 3-substituoitu 6-amino-l-bentsyyli-5-nitrosourasiili otetaan metanoliin ja hydrataan Raney-nikkelin lisäyksen jälkeen paineen alla. Katalysaattori suodatetaan, suodos konsentroidaan, 10 ja jäännös puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatografoimalla.
Yleinen ohje XVII: eetteröinti
Alkoholin eetteröinti tapahtuivat deprotonoimalla hydroksi-15 funktio vahvalla emäksellä (esimerkiksi natriumhydridi tetra-hydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, natriumhydroksidi) ja saattamalla reagoimaan R-X-tyyppisen elektrofiilin kanssa, jolloin X voi olla halogeeni, tosyyli, mesyyli tai vastaava.
20 Yleinen ohje XVIII:
Esimerkki 10 (+)-1,3-dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopentyyli)ksantiini 25 a) 2,0 g (6,2 mmol) raseemista 1,3-dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopentyyli) ksantiinia suspendoidaan 2 l:aan absoluuttista tolueenia, ja lisätään voimakkaasi sekoittaen 640 mg asetanhydridiä ja 2,0 g lipaasia Candida cylindraceasta.
.30 6 h kuluttua huoneen lämpötilassa entsyymi suodatetaan pois ja pestään vedellä. Yhdistetyt suodokset konsentroidaan kuiviin tyhjiössä, ja jäännös kromatografoidaan CH2Cl/CH2OH:lla 95:5 silikageelillä.
35 b) Saadaan asetyloitu tuote, joka liuotetaan 22 ml:aan abso-: luuttista THF:ää, ja 70 mg litiumaluminiumhydridin lisäyksen il HMM* I ί 131 23 965965Ί;- jälkeen sekoitetaan 2 h huoneen lämpötilassa. Jäällä jäähdyttäen hydrolysoidaan tipoittain lisätyllä 5 ml :11a H20:ta, säädetään happamaan pH-arvoon ja uutetaan metyleenikloridil-la. Orgaaninen kerros kuivataan ja konsentroidaan, jäännös 5 kromatografoidaan CH2CI2/CH3OH:11a 95:5 silikageelillä.
Saadaan 490 mg alkoholia, jolla on optinen kiertoarvo [a]g° = +18,2 (c = 0,5, CH3OH), opt.puhtaus HPLC:n mukaan > 99 %.
Yleinen ohje XIX: 10
Esimerkki 11 (-)-1,3-dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopentyyli)ksantiini 15 a) 1,0 g raseemista 1,3-dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopentyyli) -ksantiinia suspendoidaan 1 l:aan absoluuttista tolu-eenia, ja sekoitetaan 8 h 320 g asetanhydridin ja Candica cylindreasta peräisin olevan 1,0 g lipaasin kanssa huoneen lämpötilassa. Entsyymi suodatetaan pois, se pestään metano-20 lilla ja suodos konsentroidaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös kromatografoidaan CH2Cl2/CH3OH:lla 95:5 silikageelillä. Saadaan 0,45 mg kiteistä jäännöstä, joka trituroidaan eetterillä ja suodatetaan imupullolla. Saadaan 350 mg kiteitä, joilla on kiertoarvo [alg0 = +38,7 (c = 0,4, CH3OH) .
25 b) Optisesti rikastunutta alkoholia sekoitetaan uudelleen 16 h tolueenissa 110 mg asetanhydridin ja Candica cylindra-ceasta peräisin olevan 350 mg lipaasin kanssa. Panos käsitellään edellä kuvatulla tavalla. Saadaan: 200 mg värittömiä 30 kiteitä, joilla on kiertoarvo [a] g° = -20,2 (c = 0,5, CH3OH), enantiomeeripuhtaus HPLC:n mukaan > 99,5 %.
Yleinen ohje XIX: 35 9651' 24 (+)- ja (-)-1,3-dipropyyli-8-(3-oksosyklopentyyli)ksantiini 1,0 g optisesti puhdasta alkoholia 28 liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia, ja sekoitetaan 1,1 g pyri-5 diniumkloorikromaatin lisäyksen jälkeen 2,5 h huoneen lämpötilassa. Seos pestään kahdesti IVOilla, vesikerrokset uutetaan metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Puhdistus tapahtuu kromatografiällä silikageelillä HC2CI2/CH3OH:11a 99:1, 10 98:2 ja 97:3. Käytetyistä optisesti puhtaista alkoholeista riippuen saadaan seuraavat yhdisteet.
(+)-alkoholilla saadaan (-)-1,3-dipropyyli-8-(3-oksosyklopentyyli)ksantiini 15 [α]η° -8,3 (c = 0,5 metanoli); (-)-alkoholilla saadaan (+)-1,3-dipropyyli-8-(3-oksosyklopentyyli)ksantiini [a]l° -8,3 (c = 0,5 metanoli).
20 Näiden yhdisteiden virallinen Chemical abstract-nimi on: 8-(3-oksosyklopentyyli)-1,3-dipropyyli-7H-puriini-2,6-dioni.
Kuvatuille työkuvauksille analogisesti tai tunnettujen analo-* 25 gisten menetelmien mukaisesti voidaan valmistaa taulukossa I
esitetyt yhdisteet.
Taulukko I 30
Nr. R1 R2 R3 Sp (°C) 1 n-CgH·^ n-CjH·^ _^ 272 - 274
S
il i . Uitiin i s tm . ·.
25 965V' 2 " " //^ ^ cn 276 - 277 3 " " 262 " 263
S
4 - 33 o
Jj 'S—CONH- (CH.) ,NEt, 5 " .. \ / 247 - 250 6 " " 210 - 217 7 '' " -^^-ΟΗ,ΟΗ 235 - 236 Ό ΊΓιΓ "Ί 8 " " Ji J 280 - 282 « 9651? 26 9 " " I y> 291 - 294 10 " " > 300 11 .... || 228 - 229 12 CH3 CH3 ^ 228 - 230 13 CH3 CH3 ——£H3 148 - 150
O
• · 14 n-C3H7 n-C3H7 —/ q 171 - 172 Λ_ν 15 CH3 CH3 /° \ 275 - 277 <3 1 . ifrr 4M> !>(*» 9651? 27 S.
16 n-C3H7 n-C3H7 —213 - 213 17 " " 80 - 83 18 " " —186 - 187 19 ch3 ch3 _/~\ 260 20 n-C3H7 n-C3H7 ^ 165 - 167 21 " " -138 " 140 22 CH3 CH3 o° 292 —- 23 " \ / 210 - 220 9651/ 28
Ί I I -r> I
24 n-C4H9 n-C4H9 \_/ 142 150 Τ> 25 CH3 CH3 _292 26 n-C3H7 n-C3H7 174 " 176 27 " " .....OH 191 - 193 28 CH3 CH3 —^ —OH 277 - 280 29 n-C3H7 n-C3H7 / \ 213 - 216 —C ^>=ch-cooch3 _/ \_rJl karafaani - 30 ” " “N/- happ0 101 - 112 ii ί *8 ? iiη 111 ii1; { 3! * 32 9651? 29 33 r^oL3 144 - 148 34 " " /^V- 0 Η 151 - 152 35 " " CH2COOCH3 146 - 147 36 " " 137 ~ 139 37 " " 136 ” 138 CH3VCH3 38 " " 200 - 201 39 " " —CH2CH2OH 164 " 165 9651? 30
O ”*C
40 " " / \ Il / \ 134 - 135 -^y-OCC^cW ) 'OKCH,), -0-=Ln 41 " " \X \\ // 148 - 151 42 " " \=\ 128 - 147 cn 43 " " CH2CH2NH2 199 - 203 44 " " J^^>0C(C6H5) 3 167 - 168 X \ /Ov 45 " " 155 - 157 rv °h 46 " " X" 83 - 85 /^y x (ch2)2ch3 s iy i nti 11! si ; 9651' 31 47 " " qcq^^^N 202 - 205
rA/0H
48 " " 130 - 133 49 " " 124 - 127 /ky c(ch3)3 50 " " Γ^\ 210 - 213
OCO
nhc6h5 0=N-NH-\ ( ))-NO, \W/ 256 - 259 n°2 52 " " ^^=CH2 170 - 173 r\ " 53 " " / ”0C \V / 185 " 186 « « 9651? 32 54 " " 181 " 182 /-VXCH3 55 " " /\Η 196 “ 198 " " OH 173 - 175
Ote “ ' 0rÖ^”'“ 'CMe 57 " " OCH3 153 - 154 se . . 155-15« 59 " " ^^>=noh 234 - 236 60 " " ^^)=0 (S) 172 - 173 a : ΐϋί i s i i 9651? 33 61 " " O (R) 174 - 175 62 " " OH (SS) 188 - 189 63 " " OH (RR) 182 " 183
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten lääkeaineiden kanssa, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologi-5 sesti aktiivisten lääkeaineiden kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, lääkepuikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla lääkeaine(et) tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi inerttien laimennusai- « 10 neiden, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitosokerin, kasteluaineiden, kuten maissitärkkelyksen tai algiinihapon, sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden, kuten magnesiumstearaatin tai talkin ja/tai säiliövaikutuksen välittävien aineiden, kuten karbok-15 simetyyliselluloosan, selluloosa-asetaattiftalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti rakeet voidaan valmistaa päällystämällä tablet-20 tien valmistukselle analogisella tavalla valmistetut ytimet ·' raepäällyksiin tavallisesti käytetyillä aineilla, esimerkiksi 9651-- 34 kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Säiliövaikutuksen saamiseksi tai yhteensopimattomuuksien välttämiseksi ydin voi koostua myös useista kerroksista. Samoin rakeen päällys voi koostua säi-5 liövaikutuksen saavuttamiseksi useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten lääkeaineiden tai lääkeaineyhdistelmien 10 mehut voivat sisältää lisäksi vielä makeutusaineen, kuten sakkariinin, syklamaatin, glyseriinin tai sokerin, kuten myös makua parantavan aineen, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliini tai appelsiiniuute.
15 Sitä paitsi ne voivat sisältää suspendoimisapuaineita tai sakeutusaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, polymeeriä, esimerkiksi rasva-alkoholien kondensointituotteita etyleenioksidin kanssa, tai säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaatti.
20
Ruiskeliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan lisäämällä esimerkiksi säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja, tai stabiloimisaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikka-hapon alkalisuolat, ja täytetään ruiskepulloihin tai ampui-·' 25 leihin. Ruiskeliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilöntäainetta, kuten p-hydroksi-bentsoaatteja, tai stabiloimisaineita, kuten etyleenidi-amiinitetraetikkahapon alkalisuoloja, ja täytetään ruiske-pulloihin tai ampulleihin. Yhtä tai useampaa lääkeainetta tai 30 lääkeaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa ' esimerkiksi siten, että lääkeaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbitolin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
35 Sopivat lääkepuikot voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittani maila tähän tarkoitukseen tarkoitettujen kantajien, kuten
Il - 11:111« H ! « : - ! 9651? 35 neutraalirasvojen tai polyetyleeniglykolien tai sen johdannaisten kanssa. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta kuitenkaan sen suoja-alaa: 5 Esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista A) tabletit tablettia kohden lääkeaine 100 mg maitosokeri 140 mg maissitärkkelys 240 mg 10 polyvinyylipyrrolidoni 15 mg magnesiumstearaatti 5 mg 500 mg
Hienoksijauhettu lääkeaine, maitosokeri ja osa maissitärk-15 kelyksestä sekoitetaan keskenään. Seos seulotaan, jonka jälkeen se kostutetaan liuoksella, jossa on polyvinyylipyr-rolidonia vedessä, vaivataan, märkärakeistetaan ja kuivataan. Rakeinen tuote, maissitärkkelyksen loppuosa ja magnesiumstearaatti seulotaan ja sekoitetaan keskenään. Seos puriste-20 taan sopivan muotoisiksi ja kokoisiksi tableteiksi.
B) tabletit tablettia kohden lääkeaine 80 mg maissitärkkelys 190 mg 25 maitosokeri 55 mg mikrokiteinen selluloosa 35 mg polyvinyylipyrrolidoni 15 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 23 mg magnesiumstearaatti 2 mg 30 400 mg
Hienoksijauhettu lääkeaine, osa maissitärkkelyksestä, maitosokeri, mikrokiteinen selluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitetaan keskenään, seos seulotaan ja työstetään maissi-35 tärkkelyksen lopun ja veden kanssa rakeistetuksi tuotteeksi, J joka kuivataan ja seulotaan. Siihen lisätään natriumkarboksi- 9651/ 36 metyylitärkkelys ja magnesiumstearaatti, sekoitetaan ja seos puristetaan sopivan kokoisiksi tableteiksi.
il itt i im 11 j >i i
Claims (4)
1 X R2 35 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R3CH0 tai R3C00H mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa - jolloin 9651' R3:n funktionaaliset ryhmät on mahdollisesti suojattava - ja syklisoidaan sitten yleisen kaavan I mukaiseksi ksantiiniksi; tai 5 c) yhdiste, jolla on yleinen kaava i 1 10. x^\NHCH2R3 R2 jossa Rlf R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, syklisoidaan 15 yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja seuraavaksi kohdan a, b tai c mukaisesti valmistettu yhdiste käsitellään mahdollisesti edelleen sinänsä tunnetulla tavalla seuraavasti : 20 d) yleisen kaavan I mukainen yhdiste /(αϊ2>η \_o m, n =0-4 m + n = 3 - 4 25 jossa X on ksatiiniosa, muutetaan 1) yhdisteeksi, jolla on kaava 30 /0¾)n \ OR. x —\ X 4 tai VhJ./QR, 35 /CHjlnX x-< y-°Rt I it! 1:111 HIM;:! 9651' tai 2. yhdisteeksi 5 / (CH2) Q v —/ )—OH tai 10 /<CH2)o \ X —\ /—0R7 tai 15 3) yhdisteeksi /CH2)n\ x_y )=ch-coor4 X(ch2 )m / 20 /CH2>n\ X_/ Vch-conr5r6 x<CH2>n/ ·· 25 /CH2)n\ x-( >CH-CH2OR4 , r7 X(CH2)m/ 30 tai 4. yhdisteeksi 35 9651? /CH2)nv -( VCH-CN \cH2)m/ 5 /CH2>n\ x V<ch2)2nr4r4 nch,)./ 10 tax 5. yhdisteeksi /CH2>„\ -c -( Vch-ch=ch-coor4 f Nag./ X —( V=CH-CH=CH-CORKRe , 2° \(CH2)m/ jotka hydrataan, tai 6. saattamalla reagoimaan Nozaki-Lombardo-reagenssin kanssa ** 25 yhdisteeksi, jolla on kaava χ-/ )=CH2 '(CH2) m / 30 joka pelkistetään metyylijohdannaiseksi tai muutetaan BH3/CH3SCH3/H2O2/OH: 11a vastaavaksi hydroksimetyyliyhdis-teeksi; tai 35 e) aldehydi, jolla on kaava I ifmiiii'!*! 9CZ^' \ X^-CHO A 5 muutetaan hapoksi, tai esteriksi, jolla on kaava 10 \ /^coor4 A tai siinä tapauksessa, että A = O, amidiksi, jolla on kaava 15 ^Rv \ /^CONRsRs O jolloin ryhmät R4, R5, Rg ja R7 ovat edellä määritellyt; ja 20 f) sopivat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia ksantii-neja, joilla on yleiskaava (I) ΛΑ> '
10 I r2 jossa Ri on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia;
15 R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R3 on tetrahydropyraani- tai ditiolaanirengas, tai R3 on furaani- tai tiofeenirengas, joka voi olla substituoitu jollakin seuraavista ryhmistä: C1-C2-alkyyli, -CHO, CH20R4, -CH2OR7 tai CONR5R6,
20 R3 on C5- tai Cg-sykloalkanoni tai C5- tai Cg-sykloalkanoli, tai R3 on syklobutaani tai syklo-oktaani, R3 on C3-Cg-, edullisesti C5- tai Cg-sykloalkaani, jossa on substituenttina ryhmä C^-Cg-, edullisesti C1-C4-alkyyli, * 25 =CH2/ =N-NH-fenyyli, jolloin fenyyliryhmä voi olla N02-subs tituoitu, =NOH, -OR4, -OR7, - (CH2)rCOOR4, - (CH2) j-NR4R4 , (R4:t samat tai erilaiset), - (CH2)rCONR5Rg, -(CH2)r0R4, -(CH2)rOR7, jolloin i on jokin luvuista 0, 1, 2, 3 tai 4, tai substi-30 tuentti =CAH, jolloin A voi olla COOR4 tai CN, tai sykloalkaani on substituoitu C^-Cg-, edullisesti Cx-C^-alkyylillä tai fenyylillä, ja toisina substituentteina on ensimmäisiin substituentteihin nähden geminaalisessa asemassa 3 5 hydroksyyli ryhmä; * » 38 9651;· R3 on ryhmä -BO 5 -' 0_J R3 on mahdollisesti substituoitu ryhmä, jolla on kaava I if («»»..i I il II I I l| Il I R3 on ryhmä, jolla on kaava 15 CH3 ch3 „ ^ Jb- ja R4 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai trityyliryhmä;
25 R5 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; Rg on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, ryhmä, jolla on yleinen kaava - (CH2)n-NR5R5, jossa n = 2 - 8; C:llä liitetty piperidinyyliryhmä, joka on mahdollisesti 30 substituoitu C1-C4-alkyylillä, tai N:llä liitetty bentsyy-liryhmä tai R5 ja Rg muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino-, piperidiini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu C^-C^-alkyylillä, jolloin typpiatomi voi olla 35 substituoitu metyylillä; « t i iit r in i! m .. 9651? R7 on CO-C1-C2-alkyylil metoksiasetyyli, karbonyyliryhmällä liitetty kamfaanihapporyhmä, bentsoyyli, trimetoksibentso-yyli, ryhmä, jolla on yleinen kaava CO - B, jossa B on mahdollisesti C:llä liitetty pyridyyliryhmä, 5 sekä niiden rasemaatit, niiden optisesti aktiiviset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava 10 o^\n/\jjhs 15 | r2 jossa Rl ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan 20 yleisen kaavan R3CHO mukaisen yhdisteen kanssa - jossa R3 on edellä määritelty, jolloin R3:n funktionaaliset ryhmät on mahdollisesti suojattava - ja syklisoidaan sitten N,N-dime-tyylihydratsiinilla; tai 25 b) yhdiste, jolla on yleinen kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yleisen 25 kaavan I mukaisia ksantiineja, tunnettu siitä, että Rx on haaroittumaton alkyyliketju, jossa on 3 hiiliatomia, R2 on alkyyliryhmä, jossa on 3 hiiliatomia, R3 on ditiolaaniryhmä tai tetrahydropyran-4-yyli, R3 on furaani tai tiofeeni, joka voi olla substituoitu ryh-30 mällä CONR5R6; R3 on syklopentaani tai sykloheksaani, joka on substituoitu metyylillä tai etyylillä, jolloin geminaalisena substituent-tina voi olla hydroksyyliryhmä; R3 on syklopentaani tai sykloheksaani, joka on substituoitu 35 ryhmällä hydroksi, metoksi, -CH2-CO-OCH3, =CH-CO-OCH3, -CH2-0H, -CH2-CH2-OH, =C-CH, -(CH2)2NH2, =ch2, 9651' =N- -NH —^ NO, NOj 5 =NOH, -CH2OH, OR7, jossa R7 on COCH3, COC2H5, COC3H7, CO-t-butyyli, -CO-fenyyli, CO-trimetoksifenyyli tax CO-py-ridyyli; R3 on ryhmä 10 no —I—f o—1 R3 on sykiopentanoii;
15 R3 on syklopentanoni tai sykloheksanoni; R3 on sykloalkaani tai sykloalkeeni, jossa on 4 - 8 hiiliatomia ; R3 on norbornaani tai norborneeni; 20 00 '· 25 R5 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; R6 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, -(CH2)n-NH2 (n = 2 - 8), -(CH2)n-NEt2 (n = 2, 3) tai
30 N-bentsyylipiperidin-4-yyli-, tai R3 tai R6 ovat yhdessä typpiatomin kanssa piperidiini-, piperatsiini- tai morfo-liiniryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C1-C4-alkyy-lillä, edullisesti metyylillä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 35 lii 18 \ 1111 M Ml 9651'
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa 1.3- dipropyyli-8-(3-oksosyklopentyyli)ksantiinia ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 5
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa 1.3- dipropyyli-8-(3-hydroksisyklopentyyli)ksantiinia ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 10. i 9C96bV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843117 | 1988-12-22 | ||
| DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI896117A0 FI896117A0 (fi) | 1989-12-20 |
| FI96513B FI96513B (fi) | 1996-03-29 |
| FI96513C true FI96513C (fi) | 1996-07-10 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI896117A FI96513C (fi) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5175291A (fi) |
| EP (1) | EP0374808B1 (fi) |
| JP (1) | JP2565576B2 (fi) |
| KR (1) | KR0165666B1 (fi) |
| AT (1) | ATE136897T1 (fi) |
| BG (1) | BG61669B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100527A (fi) |
| CA (1) | CA2006387C (fi) |
| CZ (1) | CZ286230B6 (fi) |
| DD (1) | DD290421A5 (fi) |
| DE (3) | DE3843117A1 (fi) |
| DK (1) | DK652689A (fi) |
| ES (1) | ES2086313T3 (fi) |
| FI (1) | FI96513C (fi) |
| GR (1) | GR3019733T3 (fi) |
| HR (1) | HRP940724A2 (fi) |
| HU (1) | HU218674B (fi) |
| IE (1) | IE74205B1 (fi) |
| IL (1) | IL92829A (fi) |
| MX (1) | MX9203618A (fi) |
| NO (1) | NO173502C (fi) |
| NZ (1) | NZ231901A (fi) |
| PH (2) | PH31107A (fi) |
| PL (1) | PL162877B1 (fi) |
| PT (1) | PT92658B (fi) |
| RU (1) | RU2057752C1 (fi) |
| SG (1) | SG46380A1 (fi) |
| SI (1) | SI8912423B (fi) |
| SK (1) | SK719789A3 (fi) |
| UA (1) | UA26427A (fi) |
| YU (1) | YU47934B (fi) |
| ZA (1) | ZA899881B (fi) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| JPH05294966A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
| TW252044B (fi) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| AU6087894A (en) * | 1993-01-14 | 1994-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| US5840729A (en) * | 1993-02-26 | 1998-11-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Xanthine derivatives as adenosine A1 receptor antagonists |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| ATE247655T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-09-15 | Euro Celtique Sa | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| WO1999012546A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remede contre la degenerescence neurale |
| US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1084710B1 (en) * | 1998-06-01 | 2006-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Adenosine a1 antagonists for male sterility |
| WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
| US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| SI1230243T1 (sl) | 1999-11-12 | 2009-08-31 | Biogen Idec Inc | Policikloalkilpurini kot antagonisti adenozinskega receptorja |
| JP2003513976A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | バイオジェン インコーポレイテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストおよびこれを作製し使用する方法 |
| ATE336492T1 (de) | 2000-01-14 | 2006-09-15 | Us Gov Health & Human Serv | Methonocarbacycloalkylanaloga von nucleosiden |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| PL370207A1 (en) | 2001-11-09 | 2005-05-16 | Cv Therapeutics, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists |
| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| AU2003261206A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
| WO2004074247A2 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| BRPI0409699A (pt) * | 2003-04-25 | 2006-04-18 | Novacardia Inc | métodos de indução do efeito diurético, de indução, manutenção ou restauração do efeito diurético de diurético não modificador de adenosina, de manutenção, restauração ou melhoria da função renal em paciente, de indução de diurese, de prevenção do inìcio de deficiência renal em paciente com sobrecarga de fluidos ou chf, de tratamento de paciente que sofre de chf e de melhoria dos resultados globais da saúde, composição farmacêutica e seus usos |
| ES2311759T3 (es) * | 2003-05-06 | 2009-02-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Derivados de xantina como antagonistas del receptor a2b de adenosina. |
| US7247639B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-07-24 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| CA2528367A1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
| US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
| BRPI0509753A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-10-16 | Novacardia Inc | composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular |
| DK1789053T3 (da) * | 2004-09-01 | 2012-08-06 | Gilead Sciences Inc | Fremgangsmåde til sårheling under anvendelse af a2b-adenosinreceptor-antagonister |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
| EP2499142B1 (en) * | 2009-11-09 | 2016-09-21 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof |
| US8518957B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-08-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
| US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| ES8401072A1 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG098441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96513C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
| AU777571B2 (en) | 8-phenyl-6,9-dihydro-(1,2,4)triazolo(3,4-i)purin-5-one derivatives | |
| AU681875B2 (en) | 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them | |
| JP4004066B2 (ja) | プリン誘導体およびその製法 | |
| US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| US5223619A (en) | Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives | |
| CA1288098C (en) | 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity | |
| US4755516A (en) | Antiviral compounds | |
| EP0638568A1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FUJII et al. | Purines. XLIX. Synthesis and Proton Nuclear Magnetic Resonance Study of 3, 7-Dialkylxanthines and 1, 3, 7-Trialkylxanthines | |
| FI94959B (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| PL89778B1 (fi) | ||
| FR2463142A1 (fr) | Nouveaux composes de purine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators | |
| AU1741899A (en) | New imidazotriazolopyrimidinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |