SI8912423A - Novi derivati ksantina z antagonističnim učinkom proti adenozinu - Google Patents
Novi derivati ksantina z antagonističnim učinkom proti adenozinu Download PDFInfo
- Publication number
- SI8912423A SI8912423A SI8912423A SI8912423A SI8912423A SI 8912423 A SI8912423 A SI 8912423A SI 8912423 A SI8912423 A SI 8912423A SI 8912423 A SI8912423 A SI 8912423A SI 8912423 A SI8912423 A SI 8912423A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- group
- residue
- alkyl
- coor
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na nove derivate ksantina s splošno formulo I, na postopke za njihovo pripravo kot tudi na njihovo uporabo kot zdravila.ŕ
Description
BOEHRINGER INGELHEIM KG
Novi derivati ksantina z antagonističnim učinkom proti adenozinu
Izum se nanaša na nove derivate ksantina, na postopke za njihovo pripravo in na njihovo uporabo kot zdravila.
Novi ksantini imajo strukturo s splošno formulo I
v kateri lahko pomenijo
R.j alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 - atomi ogljika, alkenilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika; alkinilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika;
Rp alkenilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 - atomi ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, alkinilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika;
Rg C-vezan nasičen ali nenasičen pet-, šest- ali sedemčlenski heterociklični obroč, ki vsebuje en ali več heteroatomov, izbranih iz skupine kisik ali žveplo, in lahko v danem primeru nosi enega od sledečih ostankov
C1 do Cg - prednostno do - alkil, =0, -cho, -ch2or4, -ch2or?, coor4,
CONR^Rg, pri čemer lahko furanski ali tiofenski ostanek nosi tudi enega od ostankov
-CH=CH-CONR5Rg,
-CH=C (COOR4)2 (R4 (enaka -CH=C (COOR4) (CONRgRg), -ch=c (coor4) (ch2or4) (r4 ali, različna), (enaka ali različna),
-CH=C (coor4) (ch2or?),
-CH=C (CH2OR4)2,
-CH=C (CH2OR7)2,
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR4,
-CH=C (CONR5Rg)CH2OR7 ali nitro in tetrahidrofuranski ostanek tudi ostanek
-<CH2>2-coNR5e6 i
Rg do Cg-cikloalken, ki je lahko substituiran s C2 do Cjj-alkenilom,
R^ do Cg - prednostno Cg in Cg - cikloalkanon ali do Cg - prednostno Cg in Cg - cikloalkanol, ki so lahko v legi <X substituiran! s C2 do Cg - prednostno
C2 do Cjj - alkenilom, C2 do Cg - prednostno C2 do C4 alkinilom, v danem primeru substituiranim benzilom, s CH2OR4, CH2C00R? in (CH^CN,
Rg Cg do CQ - prednostno ali Cg - cikloalkan, ki je v danem primeru lahko substituiran s C1 do Cg - prednostno C.| do Cjj-alkilom, =c^2> = N-NH-arilom, prednostno =N-NHfenilom, pri čemer je arilni oz. fenilni ostanek lahko substituiran, =N-NH-C^ do Cg-alkilom, = NOH,
- OCONH-arilom, prednostno -OCONH-fenilom, pri čemer je arilni oz. fenilni ostanek lahko substituiran,
OCONH-C1 - Cg-alkilom,
-or4, -or?, -(ch2)1-coor1|,
-(CH2)1-NR4R4 (R^ enaka ali različna), -(CH2)^-C0NR^Rg,
-(ch2)1-or4, -(ch2)1-or?, pri čemer pomeni 1 eno od števil 0, 1, 2, 3 ali 4, ali ostanek =CAH - pri čemer ima lahko A pomen COOR4, CN, CONR5R5, CH=CH-COOR4, CH=CH-CONR5R6, CH2OR4, ali ch2or7, ali je cikloalkan substituiran s C1 do Cg, prednostno do C4-alkilom, vinilom, alilom, v danem primeru substituiranim fenilom, v danem primeru substituiranim C.j-C4-alkilfenilom, in nosi kot drugi substituent hidroksilno skupino v geminalni legi glede na prvi substituent;
tvori skupaj s cikloalkanom ketal s splošno formulo
X
O Ra
O Rb m,n = 0-6 m+n = 2-6 v kateri pomenita Ra C .j-C^-alkil in
Rb C-j-Cji-alkil ali Ra in Rb skupaj tvorita Cg- ali C^-alkilenski ostanek, ki je lahko v danem primeru enkrat ali dvakrat substituiran s C. do C^-alkilom,
C1-C^-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1 do C^-alkilom, prednostno hidroksimetilom;
R^ v danem primeru substituiran ostanek s formulo
Rg ostanek s formulo
CH
CH
OH .OH nh2 in
R^ vodik,alkilno skupino z 1 do 13 - prednostno 1 do 6 in 11 do 13 - atomi ogljika, v danem primeru substituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, alkenilno skupino s 3 do 13 - prednostno 3 do 6 - atomi ogljika, propargilni ostanek, tritilni ostanek,
R,- vodik, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 atomi ogljika, v danem primeru substituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika;
Rg vodik, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 atomi Ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, ostanek s splošnimi formulami
-(CH2)n-NH5R5,
-((CH2)n-0-(CH2)m-O)k-(CH2)n-NR5R5) (Rc enaka ali različna) b z n = 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8, m = 2, 3, 4, 5 ali 6 in k = 0 ali 1,
-(CH2>n-»Q'-<CH2>n-tni5R5 (Rg enaka ali različna), pri čemer je piperazinski obroč lahko substituiran s -C^-alkilom - prednostno metilom,
C-vezan piperidinilni ostanek, ki je v danem primeru substituiran s C1 do C^-alkilom ali N-vezanim benzilnim ostankom ali in Rg tvorita skupaj z atomom dušika v danem primeru s C1-C^-alkilom substituiran pet- ali šest- ali sedemčlenski obroč, ki lahko vsebuje nadaljnji heteroatom iz skupine kisik, žveplo ali dušik, pri čemer je lahko atom dušika substituiran z ostankom R^;
Ry preko karbonilne funkcije vezan aminokislinski ostanek naravne amino kisline, CO-C1-C1g-alkil, prednostno CO-C2“C2j-alkil, metoksiacetil, preko karbonilne skupine vezan ostanek kamfanske kisline, abietinoil, 4-aminobutiroil, v danem primeru substituiran benzoil, prednostno trimetoksibenzoil, ostanek s splošno formulo CO - B, pri čemer je B v danem primeru substituiran, C-vezan 5-, 6- ali 7-členski heterocikel, kot tudi v danem primeru njihovi racemati, njihove optično aktivne spojine kot tudi njihove farmakološko neoporečne kislinske adicijske soli.
Prednostne spojine s splošno formulo I so tiste, v katerih pomenijo
R1 nerazvejeno alkilno skupino z 3 do 4 atomi ogljika, alilno skupino, propargilno skupino;
R2 alilno skupino, alkilno skupino s 3 do 4 atomi ogljika, propargilno skupino;
R^ ostanek, izbran iz skupine furan, tetrahidrofuran, tetrahidrofuranon, tiofen, ditiol, ditian ali tetrahidropiran, ki lahko nosi enega od sledečih substituentov metil, etil, propil, butil, CHO, CH^R^, CH20R?, COOR^, conr5r6,
-CH?CH-CONR5Rg, -CH=C(COOR4)2 (R4 enaka ali različna),
-CH=C (COOR4) (CONRgRg),
-CH=C (COOR4) (CH2OR4) ( R4 enaka ali različna), ~ch=c (coor4) (ch2or7),
-<CH2)n-C0NR5R6,
-CH=C (CH2OR4)2,
-CH=C <CH2OR7)2,
-CH=C (CONR5R6)CH2OR4 ali
-CH=C (CONR5R6)CH2OR7 substituiran furan;
Rg ciklopentan ali cikloheksan, ki je v danem primeru substituiran z metilom, etilom, propilom, izo-propilom, t-butilom, alilom, vinilom, fenilom ali benzilom, pri čemer je kot geminalni substituent lahko prisotna hidroksi skupina;
Rg ciklopentan ali cikloheksan, substituiran s hidroksi, metoksi, etoksi, propiloksi, trimetoksikarbonilom, izo-propiloksi, v danem primeru substituiranim benziloksi, aliloksi, propargiloksi, -ch2-ch2-oh,
-ch2-cooch3, =ch-cooch3, =C-CN,
=NOH, -CH2OH, OR4 z R4 = metil ali tritil,
OR7>kjer je R7 COCH3, COC^Hg, COC3IJ7,
CO t-butil, -CO-fenil ali C0CH2-fenil, ki je v danem primeru substituiran, CO-piridil, -CO-(N-metil-4H-piridil),
-CO-(metilpiridil), -C0CH2-CH=CH2,
-CO CH2-C=CH;
Rg ostanek
z R^, Rb = CH3, C2H5 ali Ra in Rb skupaj -CH2-CH2-, ciklopentanon ali cikloheksanon,
R^ cikloalkan ali cikloalken s 4 do 8 atomi ogljika, ki je lahko v danem primeru substituiran z nerazvejeno ali razvejeno alkenilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, ciklopentanon ali ciklopentanol ali cikloheksanon ali cikloheksanol, ki so lahko v legi glede na keto ali hidroksi skupino substituirani s C2 do C^-alkenilom,
C^ ali C^-alkinilom, benzilom, -CH2CH2CN, (CH^^NR^R^ (R^ enaka ali različna), CH^COOR^, CHgOR^, pri čemer lahko R^ pomeni vodik, metil, etil ali propil;
R^ norbonan ali norbonen - v danem primeru substituiran,
Rjj vodik, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika, ciklopropilno skupino, ciklopentilno skupino, benzil, alilno skupino, propargilno skupino, trifenilmetilno skupino;
R^ vodik, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika; ciklopropilno skupino, benzilno skupino;
Rg vodik, metil, etil, propil,
-(CH2)n-NH2 (n=2-8), _(CH2)nNEfc2 (n=2’3) ali -(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh2,
N-benzil-piperidin-4-il-, ali R^ in Rg skupaj z atomoma dušika piperidinski, piperazinski, morfolinski ostanek, ki je v danem primeru lahko substituiran s -C^-alkilnim ostankom, prednostno metilom;
R? prolinoil, CO-(CH2)Q_3-CH3, (-) - mentoksiacetil, preko karbonilne skupine vezan ostanek kamfanske kisline, abietinoil, benzoil,
4-aminobutiroil, 3,4,5-trihidroksibenzoil,
3,4,5-trimetoksibenzoil, ostanek nikotinske kisline, izonikotinske kisline ali pikolinske kisline, ostanek N-metilnikotinske kisline, ostanek N-metil-4H-nikotinske kisline, kot tudi v danem primeru njihove kislinske adicijske soli.
Posebno prednostne so spojine s splošno formulo I, v kateri tvori R3 v danem primeru substituiran ciklopentanski ostanek, pri čemer se nahaja substituent v legi 3 ciklopentanovega obroča. Prav posebno prednosten je ostanek za 3-oksociklopentan.
Kot alkilne skupine navajamo za primer - tudi kot sestavni del drugih substituentov - metil, etil, propil, izopropil, butil, sek.-butil, izo-butil, terc.-butil, pentil, izopentil, neo-pentil, heksil, izo-heksil in kot primere za alkilne ostanke z daljšo verigo dekanil, undekanil, dodekanil in tridekanil kot tudi njihove izomere. Kot alkenilne ostanke navajamo za primer alil (v kolikor ne tvorijo enaminov), propenil, izopropenil, butenil in izo-butenil (Et=etil).
Kot cikloalkilne ostanke označujemo npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil, ki so lahko substituirani z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika. Benzilni ostanek kot tudi fenilna skupina sta lahko enkrat ali večkrat substituirana z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika - prednostno metilom, - z alkoksi z 1 do 4 atomi ogljika - prednostno metoksi - , hidroksi in/ali halogenom - kot npr. fluorom, klorom ali bromom.
Pojem aril stoji za aromatski obročni sistem s 6 do 12 atomi ogljika, ki je v danem primeru lahko substitulran s C^C^alkilom, halogenom, hidroksi, nitro, C^-C^-alkoksi, amino,
C.j-Cjj-alkilamino in/ali -C^-dialkilamino; prednostni arilni ostanek je fenil.
Kot primere navajamo:
2-klorfenil, 2-bromfenil, 3-fluorfenil,
2,S-iiklorfenil, 4-hidroksifenil, 2-metilfenil,
4-metilfenil, 3-etilfenil, 4-propilfenil,
4-izopropilfenil, 4-butilfenil, 4-terc.-butilfenil,
4-pentilfenil, 2,4-dimetilfenil,
2-trifluorometilfenil, 3-trifluormetilfenil,
2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-etoksifenil,
2- propoksifenil, 4-butiksifenil, 2,4-dimetoksifenil,
3,4» 5-trimetoksifenil, 2,4-dinitrofenil,
4-nitrofenil.
Kot primere za ciklične ostanke s splošno formulo NR^Rg naj navedem©: pirol, pirolin, pirolidin, 2-metilpirolidin,
3- metilpirolidin, piperidin - v danem primeru enkrat ali večkrat substituiran s -C^-alkilom - piperazin, N-metilpiperazin,
N-etilpiperazin, N-n-propilpiperazin, N-benzilpiperazin, morfolin, tiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin -pri čemer so lahko navedeni heterocikli tudi substituirani z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika - prednostno metilom.
Kot heterociklične ostanke, ki so lahko vezani preko atoma ogljika, navajamo za primer tiofen, 2-metiltiofen, 2-nitrotiofen, furan, 2-nitrofuran, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, 2-hidroksimetilfuran, tetrahidrofuranon, -butirolakton, ot-piran, ^-piran, 1,3-dioksolan, 1,2-oksatiolan, 1,2-oksatiepan, tetrahidro-piran, tiolan, 1,3-ditian, 1,3-ditiolan, 1,3-ditiolen, furfural, pri čemer je heterocikel lahko substituiran, kot je navedeno v definicijah.
Kot heterociklične ostanke, ki so lahko vezani preko C-atoma in ki vsebujejo najmanj en atom dušika, navajamo za primer piridin, pirol, pirolin, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin - pri čemer so navedeni heterocikli lahko substituirani s C^-C^-alkilom.
Kot primeri za naravne amino kisline veljajo alanin, valin, levcin, izolevcin, prolin, fenilalanin, triptofan, metionin, glicin, serin, treonin, cistein, tirozin,asparagin, glutamin, ksantidin, arginin, lizin.
Spojine v smislu izuma so antagonisti adenozina; imajo zlasti veliko afiniteto (do 1,6 nM) do A^receptor ja in veliko selektivnost za to podvrsto receptorja.
Snovi antagonizirajo v režnjih hipokampusa z adenozinom inducirano dušenje akcijskega potenciala več celic po električni stimulaciji. In vivo lahko ugotovimo povečano vsebnost acetilholina v možganih podgane.
Ti rezultati kažejo na to, da opisani derivati ksantina okrepijo naravno celično aktivnost holinergnih nevronov v možganih in se torej izkažejo kot funkcionalni holinomimetiki s centralnim delovanjem.
EEG-raziskave pri mačkah kažejo razločno povečanje vigilance.
Tovrstne snovi so zelo zanimive za simptomatično zdravljenje degenerativnih starostnih obolenj, kot starostne bebavosti in Alzheimerjeve bolezni.
Velika afiniteta za receptorje naj bi omogočila zdravljenje z majhnimi dozami tako, da skoraj ni računati s stranskimi učinki, za katere ni kriva blokada receptorjev adenozina Enako naj bi zaradi velike A^selektivnosti spojin izostali od A2 odvisni stranski učinki. Poleg njihove uporabe kot gerontopsihofarmaki in nootropiki bi bili lahko opisani antagonisti adenozina koristni za zdravljenje bolezni srca in obtočil.
Nadaljnje možne indikacije so degenerativna obolenja, kot so npr. organski možganski sindrom, Parkinson, travmatske poškodbe centralnega živčevja, post stroke neurological deficit, respiratory depression (intoxication, post op), možganska travma iz zgodnjega otroštva.
Farmakološki rezultati so prikazani v tabeli la. Preiskovalne metode ustrezajo tistim, ki so navedene v naslednjih literaturnih navedbah:
Lohse M.J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol.
Pharmacol. 26, 1-9;
Virus, M.R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki (1984)
Neurotiology of Agenig 5, 61-62;
Daly, J.W., W. Padgett, M.T. Shamin, P. Butts-Lamb and
J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492;
Bruns, R.F., G.H. Lu and T.A. Pugsley (1986) Mol.
Pharmacol. 29, 331-346
Tabela la | ||
Primeri po | Ki | [nMol] |
tabeli I | (Ai | ) |
22 | 8 . | 109 |
24 | 3 . | 109 -9 |
28 | 6 . | 10 3 |
33 | 3 . | 109 |
39 | 4 . | 10-9 |
40 | 2 . | 109 |
45 | 2 . | 19~9 |
49 | 2 . | 109 |
50 | 2 . | 10-9 |
Spojine v smislu izuma lahko pripravimo po samih po sebi znanih analogijskih postopkih.
Na splošno dobimo 8-substituirane 1,3-dialkilksantine s presnovo 1,3-dialkildiaminouracilov z aldehidi, karboksilnimi kislinami ali kloridi karboksilnih kislin ali s presnovo 1,3-dialkil-6-amino-5-nitrozouracilov z aldehidi.
5,6-diamino-1,3-dimetiluracil se dobi; derivate, substituirane z drugimi ostanki, pripravimo z reakcijo ustrezne dialkilsečnine · s cianoocetno kislino, temu sledečem nitroziranjem in v danem primeru hldriranjem ali redukcijo z ditionitom v diamin (J. Org. Chem. 16, 1879 (1951 ) in Can. J. Chem. 45., 3413 (1968)).
«X = C( NHR). + NC-CH--COOH — I Ji 2 2 O^N^NH
R1
j. I' —*
O^N^NH(Ia
R3CHO (CH3)2N-NK
a) r3cho, natoOEAO* (I
b) R3COOH, natOCa(OH)2 o. POC13(II)
c) r3coci, natoca(OH)? o. Ροα,(ΠΙ) x dietilazodikarboksilat (Rimske številke se nanašajo na delovne predpise, navedene v eksperimentalnem delu).
Ksantine z eni benzilnim ostankom v legi 3 in enim, od njega različnim ostankom,v legi 1 dobimo z 1-alkiliranjem ustreznih molekul predhodnikov, ki so v legi 3 substituirane z benzilno skupino in v legi 8 ustrezno substituirane.
Te lahko dobimo preko presnove monobenzilsečnine in cianoocetne kisline v 6-amino-1-benziluracil (L.-F. Tietze und Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, str. 322), alkiliranja z želenim ostankom v legi 3 (XIV), nitroziranja lege 5 (XV) in hidriranja v 3-substituiran 1-benzil5,6-diaminouracil (XVI). Aldehide, karboksilne kisline in kislinske kloride, ki jih uporabljamo za presnovo s 5,6-diarainouracili, lahko pripravimo po postopkih, znanih iz literature.
V primernih primerih lahko pripravimo opisane ksantine s presnovo 1,3-dialkil-6-klorobarbiturnih kislin s HgN-CI^-Rg, nitroziranjem in sklenitvijo obroča (glej J. Med. Chem. 32, 1231 (1989).
Po tako opisanih postopkih lahko pripravimo derivate ksantina, v katerih ima R^ npr. tale pomen:
Tiofen, 2-metiltiofen, 2-nitrotiofen, furan, cikloheksan, cikloheksanon, tetrahidrofuranon, 1,3-ditian, piran, ciklobutan, cikloheksan, norbonen in drugi, v kolikor lahko presnovimo z ustreznim diaminouracilom že funkcionalizirane ustrezne aldehide R^CHO, karboksilne kisline R^COOH ali njihove reaktivne derivate.
Na tako dobljenih ksantinskih osnovnih snoveh lahko nato izvedemo nadaljnje sintetične variacije.
'Reaktivne funkcionalne 3kupine je treba pri tem v danem primeru zaščititi na običajen način.
Če izhajamo iz ustreznih 8-cikloalkanonov, lahko pripravimo z redukcijo ustrezne alkohole, ki jih lahko spet zaestrimo s karboksilnimi kislinami ali kislinskimi kloridi ali presnovimo z izocianati v karbamate. S presnovo ustreznih ketonov s hidroksilamini lahko dobimo ustrezne oksime - s substituiranimi hidrazini ustrezne hidrazone. Keto funkcijo lahko tudi na običajen način ketaliziramo z alkoholi. Redukcija ketalov - npr. z LiAlH^/AlCl^ - da ustrezne etre. (V vseh sledečih formulah je zato treba razumeti lege ostankov le kot primere, ne da bi bile spojine v smislu izuma omejene na navedene lege).
5; X \
ksantin x
or4 or4
X
OH
Wittig-Hornerjeve presnove na keto funkcijah z estri fosfonskih kislin vodijo do substituiranih olefinov. Z zaestrenjem karboksilnih skupin, tvorbo amida kot tudi redukcijo v alkohol in temu sledečim zaestrenjem ali zaetrenjem so dostopne substituirane spojine spodaj navedene vrste, ki jih lahko nato hidriramo.
CH-C0NR5R6 'n hidrirani derivati —- K^^CH-CH^R4 ali R7 'A in hidrirani derivati
€H-CH=CH-CH20R4 ali R7 in hidrirani derivati
8-furilne ali 8-tiofenilne derivate lahko formiliramo po Vils meierju (IV). Tako dobljeni aldehidi rabijo kot izhodne stopnje za WittigHornerjeve reakcije (X) s fosfonati; produkte lahko dalje derivatiziramo ustrezno zgoraj navedenim postopkom.
gl. sledeče presnove Wittig-Hornerjevih produktov iz cikloalkanonov
Z = privlačen ostanek, X = ksantin
Aldehidi so dovzetni za Knoevenagelove reakcije (XI) z estri malonske kisline. Estrske skupine lahko reduciramo v alkohole in te zaestrimo ali zaetrimo. Umiljenje ene od estrskih skupin dajemo monokarboksilno kislino. Ta rabi kot izhodna stopnja za sintezo mešano funkcionalnih derivatov. Tako lahko dobimo kombinacije ester/amid, alkohol (tudi zaestren ali zaetren)/ karboksilna kislina, alkohol (tudi zaestren ali zaetren)/amid, alkohol (tudi zaestren ali zaetren)/ester, mešani estri.
•CHO
X ,4
COOR
COOR
X ,4 .COOH
COOR
X
ZCOOH •CH=C
X — X
χ = ksantin
A = O, S;
Z redukcijo so dostopni iz aldehidov li, ki jih lahko zaestrimo in zaetrimo.
Oksidacijske reakcije dajo karboksi jih po njihovi plati lahko pretvorimo v estre in “* ΧΊ^-εοθΗ ^Ό^-COOR4 ali
Dvojno vez v 8-norbornenilnih der presnovo s KMnO^ pretvorimo v cis-diol. Reakcija benzojsko kislino da epoksid, ki se ga da odpret presnoviti z natrijevim azidom v azido alkohol a litijevim tetrahidridoalanatom v ustrezni alko alkohol lahko dobimo s hidriranjem.
Če izhajamo iz derivatov ksantina, pomeni cikloalkanon, dobimo z Grignardovo reakcij z Li-organskimi reagenti derivate s splošno formu m,n = 0-6 m +n =1 - 6
v kateri pomeni Rg metil, etil butil. terc.-buti in benzil.
Zgoraj navedene cikloalkanone lahko prevedemo s t.i. Nozaki- Lombardovim . reagentom v ustrezne raetilenske derivate, ki jih lahko nato reduciramo v metilne spojine (J. Org. Chem. 50, (8), 1212 (1985) ali ki dajo po hidroboriranju z BHg-CHgSCHg/ H202, OH- hidroksimetilne derivate.
Redukcija karbonilne skupine v - v danem primeru substituiranih - cikloalkanonih, npr. z natrijevim tetrahidridoboranatom, vodi do ustreznih alkoholov, ki jih lahko v sledečih reakcijskih stopnjah zaestrimo ali zaetrimo. Priprava enantiomerno čistih derivatov ksantina, ki lahko nosijo kot substituent Rg ciklopentanski ostanek, se lahko vrši po sledeči.sintezni shemi:
Splošni predpisi XVIII in XIX vsebujejo nadaljnje podrobnosti o stereospecifičnih sintezah.
- 21 1,3-dipropil—8-/3-hidroksiciklopentil/ksantin zaestrimo enantioselektivno 2 lipazami v organskih topilih. Z dodatnim čiščenjem preostalega alkohola po istem postopku dobimo (-)-sučni enantiomer s čistoto več kot 99, 5 %.
Reduktivno cepljenje najprej dobljenega acetata z litijevim aluminijevim hidridom da optično obogateni (+)-alkohol, ki ga dobimo s presnovo z drugo lipazo z enantiomerno čistoto nad 99,9 %.
Iz teh optično čistih snovi lahko pridemo ustrezno navedenim metodam do palete optično aktivnih derivatov ksantina s substituiranimi ciklopentanskimi ostanki v legi 8.
Primerne spojine v smislu izuma lahko prevedemo po samih po sebi znanih 'postopkih v njihove kislinske adicijske soli.
Kisline, primerne za tvorbo soli, so npr. solna kislina, bromovodikova kislina, jodovodikova kislina, fluorovodikova kislina, žveplova kislina, fosforjeva kislina, ocetna kislina, propionska kislina, maslena kislina, kapronska kislina, valerianska kislina, oksalna kislina, malonska kislina, jantarna kislina, maleinska kislina, fumarna kislina, mlečna kislina, vinska kislina, citronska kislina, jabolčna kislina, benzojska kislina, p-hidroksibenzojska kislina, p-aminobenzojska kislina, ftalna kislina, cimetna kislina, salicilna kislina, askorbinska kislina, metansulfonska kislina, 8-klorteofilin ipd.
Prednostne kislinske adicijske soli so hidroklorid! kot tudi hidrobromid!.
Splošni predpis I: Sklenitev obroča z aldehidom.
PRIMER 1
1,3-dipropil-8-(1,4-benzodioksan-6-il)ksantin
2,18 g (0,013 mola) 1,4-benzodioksan-6-aldehida, 80 ml etanola in 2,4 ml ledne ocetne kisline zmešamo in dodamo 2,8 g (0,012 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropiluracila. Bistro raztopino kuhamo 2 1/4 ure ob refluksu in nato ohladimo na 60°C. Pri tej temperaturi dokapamo 2,1 ml (0,013 mola) dietil estra azodikarboksilne kisline in nastali gosti suspenziji dodamo 80 ml etanola in jo kuhamo 2 uri ob refluksu. Po nadaljnjih 20 urah pri sobni temperaturi ohladimo zmes na 5°C, trdno snov odsesamo in izperemo z etanolom in etrom. Dobimo 4,1 g naslovne spojine kot sivo trdna snov (=92% teor.), tal. 280-282°C.
Splošni delovni predpis la: Sklenitev obroča z aldehidi.
PRIMER la
1-propil-3-benzil-8-(1,4-benzodioksan-6-il)ksantin
K 2,9 g (0,01 mola) 1-benzil-3-propil-5-nitrozo-6-aminouracila in 2,3 g (0,014 mola) 1,4-benzodioksan-6-aldehida v 60 ml dimetilformamida dodamo 0,5 g (0,014 mola) 1,1-dimetilhidrazina in zmes segrevamo 8 ur ob refluksu. Po običajni predelavi zdrgnemo kristalinični ostanek z etanolom in ga odsesamo. Dobimo 1,0 g naslovne spojine kot rumene kristale s tal. 29O°C.
Splošni predpis II: Sklenitev obroča s karboksilno kislino.
PRIMER 2
1.3- dipropil-8-(tetrahidropiran-4-il)ksantin
3,2 g (0,025 mola) tetrahidropiran-4-karboksilne kisline>4,0 g (0,025 mola) karbonildiimidazola in 85 ral abs. metilenklorida mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Po dodatku 5,7 S (0,025 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropiluracila mešamo zmes 4 ure pri sobni temperaturi in nato uparimo v vakuumu. Ostanku dodamo 130 ml vode in 11,6 g kalcijevega hidroksida, mešamo 30 minut pri 80°C in po ohla jen ju s hlajenjem z ledom nakisamo s konc.
HC1. Zmes ekstrahiramo z etilacetatom in organsko fazo posušimo in uparimo. Kromatografija kristaliničnega ostanka na kremeničnem gelu (Cf^C^/CH^OH 99:1) da 1,7 g naslovne spojine kot bele kristale (15 % teor.)>tal. 171-172°C.
PRIMER 2a
1.3- dlpropil-8-(3-oksociklopentil)-ksantin
2,4 g (0,014 mola) 1,4-dioksaspiro/4,4/nonan-7-karboksilne kisline raztopimo v 56 ml metilenklorida in po dodatku 2,2 g (0,014 mola) karbonildiimidazola mešamo 1 uro pri sobni temperaturi.Nato dodamo 3,2 g (0,014 mola) 5,6-diamino-1,3-dipropiluracila in mešamo Še 4 ure pri sobni temperaturi. Raztopino uparimo v vakuumu, oljnatemu ostanku dodamo 70 ml vode in 4,5 g Ca(0H)2 in mešamo 1 h pri 70°C. Dodamo 100 ml 50 %-nega NaOH, mešamo še eno uro pri 70°C in 16 h pri sobni temperaturi. Med hlajenjem z ledom uravnamo raztopino s HC1 na pH 6 in ekstrahiramo z metilenkloridom. Združene organske faze dajo po sušenju in uparjenju v vakuumu kristaliničen ostanek, ki ga prekristaliziramo z aktivnim ogljem iz etanola. Dobimo 0,8 g (16 %) belih kristalov s tal. 147-148°C.
Dioksolansko zaščitno skupino nato hidroliziramo na iz literature znani način s kislino in dobimo naslovno spojino.
PRIMER 2b
1.3- dipropil-8-(3-oksociklopentil)-ksantin
a) Priprava 3-okso-ciklopentankarboksilne kisline
K 100,0 g metil estra 3-oksociklopentankarboksilne kisline (0,7 mola) dodamo 1000 ml 2-molarne solne kisline in mešamo 10 h pri temperaturi vrelišča. Raztopino ohladimo in v vakuumu popolnoma uparimo. Preostalo vodo odstranimo s 3-krat po 50 ml toluola (toluol dodati preostanku in oddestilirati na Rotavaporju pri polnem vakuumu vodnega curka in temperaturi vodne kopeli 60 do 70°C). Surovi dobitek frakcionirano destiliramo v visokem vakuumu.
1. frakcija: vrel.Q Q2 20° - 110°C (dala: 1,2 g olja)
2. frakcija: vrel.Q θ2 110° - 116°C dala: 4,7 g deloma kristaliničnega olja
3. frakcija: vrel-θ θθ2 116° - 121°C dala: 74,0 g brezbarvnega olja, ki je kasneje izkristaliziralo Dobitek 74,0 g (82,1 % teor.)
K 8,8 g 3-oksociklopentankarboksilne kisline (0,072 mola) v 240 ml absolutnega metilenklorida dodamo med mešanjem pri 20° do 25°C 11,6 g karbonildiimidazola in mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Nato dodamo pri 20-25°C 16,0 g 1,6-diamino1.3- di-n-propil-uracila (0,072 mola) in mešamo še 3 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu do suhega. Oljnatemu ostanku dodamo 3200 ml destilirane vode in 35 g kalcijevega hidroksida in mešamo 0,5 h pri 80°C. Nato ohladimo na 5°C in s konc. solno kislino naravnamo na pH 1 do 2 in 3-krat ekstrahiramo s po 100 ml CHgClg. Združene organske faze speremo enkrat s 100 ml vode, posušimo z magnezijevim sulfatom, odfiltriramo in uparimo do suhega. Surovi dobitek očistimo preko 350 g Kieselgela S160 z okoli 4 1 eluenta CH2Cl2:CH^0H 99:1. Čiste frakcije uparimo do suhega. Kristalinični ostanek zdrgnemo s 100 ml etra in odsesamo.
Dobitek: 11,5 g sivih kristalov (50,2 % teor.) .
Tal.: 164-168°C.
Splošni predpis III: Sklenitev obroča s kislinskim kloridom.
PRIMER 3
1,3-dipropil-8-(4,7,7-trimetil-2-oksa-biciklo/2.2.1/heptan-3-on 1-il)ksantin
1,2 g (5,4 mmola) 5,6-diamino-1,3-dipropiluracila in 1,0 g trietilamina (10 mmolov) raztopimo v 50 ml abs. metilenklorida. Po dokapavanju 1,2 g (5,5 mmola) klorida kamfanske kisline mešamo 20 ur pri sobni temperaturi in uparimo v vakuumu. Ostanku dodamo 28 ml vode in 1,7 g kalcijevega hidroksida in mešamo3 ure pri 80°C. Ohlajeno suspenzijo nakisamo ob hlajenju z ledom in ekstrahiramo z metilenkloridom. Združene organske faze posušimo in uparimo, ostanek očistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (Cf^C^/CH^OH 99:1).
Dobimo 200 mg naslovne spojine kot bele kristale (10 % teor.), tal. 200-201uC.
Splošni predpis IV: Vilsmeierjeva reakcija.
PRIMER 4
1.3- dipropil-8-(2-formilfuran-5-il)ksantin
K 400 ml absolutnega dimetilformamida dokapamo pri 0-10°C 16,4 g (0,11 mola) fosforjevega oksiklorida. Pri 5-15°C dodamo raztopino 15,0 g (0,05 mola) 1,3-dipropil-8-furanilksantina v 330 ml dimetilformamida. Nastavek mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in 7 ur pri 85°C. Zmes damo na 500 ml ledu in ekstrahiramo z metilenkloridom. Združene organske ekstrakte posušimo in uparimo v vakuumu, ostanek kristaliziramo iz etra.
Dobimo 12,1 g naslovne spojine kot rjave kristale (73 % teor.), tal. 215-217°C.
Splošni predpis V: Oksidacija aldehida v kislino.
PRIMER 5
1.3- dipropil-8-(2-karboksifuran-5-il)ksantin
Raztopino 0,26 g (1,5 ramola) srebrovega nitrata v 2 ml vode stresamo 5 minut z raztopino 0,4 g natrijevega hidroksida v 1 ml vode. Sivo Črno oborino srebrovega oksida odsedamo in speremo z vodo, jo nato prevzamemo v 5 ml vode in dodamo 1,3—di— propil-8-/5-formil~(2-furanil)/ksantin. Zmes segrejemo na 50°C in počasi dokapamo raztopino 0,1 g natrijevega hidroksida v 2 ml vode. Nastavek mešamo 15 minut pri 50°C in 1 uro pri sobni temperaturi in filtriramo. Filtrat nakisamo in mu dodamo metilenklorid, izločeno oborino odsesamo in speremo z metilenkloridom in etrom. Dobimo 0,4 g naslovne spojine kot svetlo rumene kristale (77 % teor.).
Splošni predpis VI: Knoevenagelova reakcija.
PRIMER 6
1.3- dipropil-8-/2-(2,2»-bis(etoksikarbonil)vinil)-furan-5-il/ksantin
Skupaj damo 2,5 g (7,6 mmola) 1,3-dipropil-8-/5formil-(2-furanil)/-ksantina, 1,2 g (7,6 mmola) dietilestra malonske kisline, 0,03 g (0,3 mmola) piperidina, 0,09 g (1,5 mmola) ledne ocetne kisline in 5 ml benzola p.a. in kuhamo 6 ur v ločilniku vode. Po ohlajenju razredčimo nastavek z 10 ml toluola, trdno snov odsesamo in raztopimo v 100 ml toplega ' metilenklorida. Raztopino filtriramo, filtrat uparimo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz 2-propanola.
Dobimo 1,0 g naslovne spojine kot rumene kristale (28 % teor.), tal. 220-222°C.
Splošni predpis VII: Splošna priprava amidov.
PRIMER 7
1.3- dipropil-8-/2-(N,N-dietilaminokarbonil)furan-5-il/-ksantin
1,0 g (2,9 mmola) 1,3-dipropil-8-/2-karboksifuran-5il)/ksantina raztopimo v absolutnem dimetilformamidu in dodamo pri 0-5°C 0,38 g trietilamina in 0,45 (3,3 mmola) izobutilkloroformiata. Nastavek mešamo2 uri pri 0-5°C, nato dodamo 0,34 g (2,9 mmola) N,N-dietilamino>-etilamina in zmes mešamo še okoli 12 ur v taleči se ledni kopeli. Nastavek uparimo v visokem vakuumu, mu dodamo metilenklorid in vodo, naalkalimo in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organske faze vsakokrat zavržemo, vodno fazo nakisamo in znova ekstrahiramo. Združene organske ekstrakte posušimo, filtriramo in uparimo, ostanek kristaliziramo iz etilacetata.
Dobimo 0,25 g naslovne spojine kot rumenskaste kristale, tal. 247-250°C.
Splošni predpis VIII: Redukcija ketona ali aldehida v alkohol.
PRIMER 8
1.3- dipropil-8-(1-hidroksiciklopent-3-il)ksantin
0,5 g (1,6 mmola) 1,3-dipropil-8-(1-okso-3-ciklopentil ksantina, 10 ml etanola in 0,1 g (2,6 mmola) natrijevega tetra/ hidroboranata mešamo pri sobni temperaturi 2 1/2 dni./Nastavek uparimo v vakuumu in mu dodamo vodo in metilen klorid, vodno fazo nakisamo in ekstrahiramo. Združene organske ekstrakte posušimo in uparimo v vakuumu. Ostanek ločimo v izomere s kromatografijo na kremeničnem gelu (CH2Cl2/CHgOH 95:5). Iz 1. frakcije dobimo 0,4 g naslovne spojine kot bele kristale (39 % teor.), tal. 174-176°C, in iz 2.frakcije 0,4 g naslovne spojine kot bele kristale (39 % teor.), tal. 191-193°C.
Splošni predpis IX: Aciliranje alkohola.
PRIMER 9
1.3- dipropil-8-/1-((4,7,7-trimetil-2-oksa-biciklo/2.2.1/-heptan3-on-1-il)karboniloksi)ciklopentan-3-il/ksantin
0,2 g (0,6 mmola) 1,3-dipropil-8-(1-hidroksi-3-ciklopentil)ksantina in 0,24 g (3 mmole) piridina zmešamo v 10 ml abs. metilenklorida in po dodatku 0,2 g (0,9 mmola) klorida kamfanske kisline 4 ure mešamo pri sobni temperaturi. Nastavku dodamo vodo in vodno fazo ločimo.
Organsko fazo posušimo in uparimo v vakuumu, ostanek nato očistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (CH2Cl2/CHgOH 95:5).
Dobimo 50 mg naslovne spojine kot rumenkasto olje.
Splošni predpis X: Wittig-Hornerjeva reakcija.
PRIMER 10
1.3- dipropil-8-(1-cianometilenciklopent-3-il)ksantin
0,28 g (1,6 mmola) dietilestra cianmetanfosfonske kisline raztopimo v 20 ml absolutnega benzola in kuhamo z 0,13 g (3,2 mmola) 60 %-ne disperzije natrijevega hidrida 5 ur ob refluksu Nastavek uparimo v vakuumu in prevzamo v metilenkloridu in vodi in nato nakisamo. Vodno fazo ekstrahiramo in združene organske ekstrakte posušimo in uparimo. Temu sledeča kromatografija ostanka na kremeničnem gelu (CH2Cl2/CHgOH 97:3) da 0,1 g naslovne spojine kot brezbarvno olje (18 % teor.).
Splošni predpis XI: Hidriranje dvojnih vezi.
PRIMER 11
1.3- dipropil-8-(norbornan-2-il)ksantin »0 g (3,1 mmola) 1,3-dipropil-8-(5-norbornen-2-il)ksantina hidriramo pod tlakom v 30 ml etanola ob dodatku paladija na oglju, dokler ni več opaziti privzema vodika. Katalizator odfiltriramo, filtrat uparimo in ostanek kromatografiramo na kremeničnem gelu (CH2Cl2/CHgOH 99:1).
Dobimo 0,4 g naslovne spojine kot bele kristale (39 % teor.), tal. 136-138°C.
Splošni predpis XII: Umiljenje estra.
PRIMER 12
1,3-dipropil-8-(2-(2’-etoktsikarbonil-2’ -karboksivinil)-furan-5-il)ksantin
K raztopini 0,8 g (1,4 mmola) kalijevega hidroksida v 20 ml etanola dodamo 3,2 g (6,8 mmola) 1,3-dipropil-8-/2-(2’,2’bis(etoksikarbonil)vinil)-furan-5-il/ksantina in zmes kuhamo 4 ure ob refluksu. Po ohlajenju razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo z metilenkloridom. Vodno fazo ob hlajenju z ledom nakisamo, nastalo oborino odfiltriramo in speremo z vodo.
Dobimo 2,2 g naslovne spojine kot rumene kristale (73 % teor.), tal. 252-253°C.
Splošni predpis XIII: Redukcija estra v alkohol.
1,7 mmola estra raztopimo v 5 ml tetrahidrofurana in dokapamo k suspenziji litijevega alanata (0,04 g, 1,1 mmola) v 5 ml tetrahidrofurana. Zme3 mešamo 36 ur pri sobni temperaturi in ji dodamo nasičeno raztopino diamonijevega tartrata. Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom, združene organske ekstrakte posušimo in uparimo v vakuumu.
Produkt očistimo s kristalizacijo ali s kromatografijo na kremeničnem gelu.
Splošni predpis XIV; N-alkiliranje.
PRIMER 13
1-benzil-3-propil-6-aminouracil
3,0 g (0,014 mola) 1-benzil-6-aminouracila mešamo z 2,2 g (0,018 mola) n-propilbromida, 4,2 ml 15 %-nega natrijevega luga in 7 ml etanola 3 ure pri 70°C. Zmes zlijemo na led in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organske faze posušimo in uparimo. Preostalo olje kristaliziramo iz zmesi metilenklorida in metanola. Dobimo 1,62 g naslovne spojine kot bele kristale (47 % teor.), tal. 189-192°C.
Splošni predpis XV: Nitroziranje.
PRIMER 14
1-benzil-3-propil-5-nitrozo-6-aminouracil
2,0 g (7,7 mmola) 6-amino-1-benzil-3-propiluracila segrejemo v 15 ml vode na 80°C in dodamo raztopino 0,55 g natrijevega nitrita v 3 ml vode. Po dodatku 1 ml ledne ocetne kisline se izloči rdeča trdna sno«. pH naravnamo na 4 in suspenzijo mešamo še 30 minut pri 80°C. Po ohlajenju kristale odsesamo in speremo z vodo.
Dobimo 1,9 g naslovne spojine kot rdeče vijolične kristale (86 % teor.), tal. 208-212°C/razkroj.
Splošni predpis XVI: Hldriranje; nitrozo spojine.
3-substituirani 6-amino-1-benzil-5-nitrozouracil prevzamemo v metanolu in po dodatku Raneyevega niklja hidriramo pod tlakom.
Katalizator odfiltriramo, filtrat uparimo in ostanek očistimo s kristalizacijo ali kromatografijo.
Splošni predpis XVII: Zaetrenje ·
Zaetrenja alkoholov se vrše z deprotoniranjem hidroksi funkcije z močno bazo (npr. natrijevim hidridom v tetrahidrofuranu ali dimetilformamidu, natrijevim hidroksidom) in presnovo z elektrofilom vrste L-X, pri čemer je lahko X halogen, tožil, mezil ali podobno.
Splošni predpis XVIII:
PRIMER 15 ( + ) 1,3-dipropil-8-(3-hidroksiciklopentil)ksantin
a) 2,0 g (6,2 mmola) racemicnega 1,3-dipropil-8-(3-hidroksi ciklopentil)ksantina suspendiramo v 2 1 absolutnega toluola in med močnim mešanjem dodamo 640 mg acetanhidrida in 2,0 g lipaze iz Candida cylindracea. Po 6 h pri sobni temperaturi encim odfiltriramo in speremo z metanolom. Združene filtrate uparimo v vakuumu do suhega in ostanek kromatografiramo s CH^C^/CHgOH 95:5 na kremeničnem gelu.
b) Dobimo 0,6 g acetiliranega produkta, ki ga raztopimo v 22 ml absolutnega THF in po dodatku 70 mg litijevega aluminijevega hidrida mešamo 2 h pri sobni temperaturi. Med hlajenjem z ledom hidroliziramo po kapljicah s 5 ml Η£θ, nakisamo in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organsko fazo posušimo in uparimo in ostanek kromatografiramo s CH2Cl2/CH^0H 95:5 na kremeničnem gelu. Dobimo 490 mg alkohola s sučnostjo = +12° (c=0,4 metanol).
c) Optični obogateni alkohol raztopimo v 490 ml absolutnega metilenklorida in dodamo 490 ml acetanhidrida in 1,5 g lipaze Amano P. Zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi, encim odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu do suhega. Kromatografija na kremeničnem gelu s CH2CI2/CH3OH 95:5 da 480 mg alkohola naslovne spojine s sučnostjo /&./& = + 18,2 (c =0,5, CH^OH);
opt. čista po HPL > 99 %.
Splošni predpis XIX:
PRIMER 16 (-)-1,3-dipropi1-8-(3-hidroksi-ciklopentil)ksantin
a) 1,0 g racemičnega 1,3-dipropil-8-(3-hidroksiciklopentil) ksantina suspendiramo v 1 1 absolutnega toluola in mešamo s 320 g acetanhidrida in 1,0 g lipaze iz Candida cylindracea 8 h pri sobni temperaturi. Odfiltiramo od encima, speremo z metanolom in filtrate uparimo v vakuumu do suhega. Ostanek kromatografiramo s C^Clg/CHgOH 95:5 na kremeničnem gelu. Dobimo 0,45 g kristaliničnega ostanka, ki ga zdrgnemo z etrom in odsesamo. Dobimo 350 mg kristalov s sučnostjo /°</p - 13,7 (c = 0,4^01^011).
b) Optično obogateni alkohol znova mešamo 16 ur pri sobni temperaturi v toluenu s 110 mg acetanhidrida in 350 mg lipaze iz Candida cylindracea. Nastavek predelamo, kot je opisano 20 zgoraj. Dobimo 200 mg brezbarvnih kristalov s sučnostjo /oč/^ =
-20,2 (c = 0,5, CHgOH), čistota enantiomera po HPLC > 99,5 %.
Splošni predpis XIX:
PRIMER 16 (+) in (-) 1,3-dipropil-8-(3-oksociklopentil)ksantin
1,0 g optično čistega alkohola 28 raztopimo v 30 ml absolutnega metilenklorida in po dodatku 1,1 g piridinijevega klorokromata mešamo 2,5 h pri sobni temperaturi. Zmes smo sprali dvakrat s H20, vodne faze ekstrahirali z metilenkloridom in združene organske faze posušili in uparili v vakuumu. Čiščenje se je vršilo s kromatografijo na kremeničnem gelu s CH^^/CH^OH 99:1, 98:2 in 97:3.
V odvisnosti od uporabljenega optično čistega alkohola dobimo tele spojine.
33a(+) alkohol da (-) 1,3-dipropil-8-(3-oksociklopentil)ksantin /<X'£ - 8,3 (c = 0,5 metanol);
(-) alkohol da (+) 1,3-dipropi1-8-(3-oksociklopentil)ksantin /oc/^0 = +8,0 (c = 0,5 metanol)
Uradna nomenklatura teh spojin po Chemical abstract je: 8-(3-oksociklopentil)-1,3-dipropil-7H-purin-2,6-dion.
Analogno opisanim delovnim predpisom ali po poznanih analogijskih postopkih lahko pripravimo spojine, navedene v tabeli I.
Tabela I
St. R1 R2 R3
Tal.CC) n-C3H7 n C3H7
272-274
-Q-CH3 ^-N°2
X^-n°2
276-277
258-259
283-284
262-263
-OCH=C
COOEt
COOEt
220-222 ^VcH^C0“Et \ /—\
CON O
252-253
St. R1
R'
Tal.(°C)
xCOOEt
CH=C
COOH
252-253
255
i—\
CH=CH-CON O
253-255 n-C3H? n-C3H? _^^-COHH-(CH2)2NEt2 247-250
210-217
ch2oh
235-236
280-282
- 36 Št.R1 R2 R3
Tal. (°C)
291-294
> 300
228-229 18 CH3 CH3 ~O
228-230 19 CH3 CH3
CH·
148-150 n_C3H7 n_C3H7 )
135-137
195-196
171-172
R'
Tal. (°C)
CH.
CH.
275-277 n-C3H7 n-C3H?
213-213
CH.
CH.
n-C3H7 n C3H7
205-207
197-198
80-83
186-187
260
179-181
- 38 R'
R
Tal. (°C)
197-198
CH.
CH,
273-275 n C3H7 n C3H7
165-167
138-140 CH3 O° f
- Q n-cA Οθ
292
210-220
142-150 ch3 ch3
292
R'
Tal. <°C) n-C3H? n~C3H7
174-176 CH3 CH3
-O
OH
191-193
OH
277-280 n-C3H? n-C3H7 _Q«CH-C00CH3 213-216
-Z 5-0 C' kanfanska kislina
//
156-157
166-168
occh3
144 - 148
- 40 Št. R1 R2 R3
Tal. (’C)
151-152
CH2C00CH3 146-147 //
137-139
136-138
162
180
St. R1 R2 R3
Tal.(°C)
164-165
134-135
□
148-151
OC(C6H5)3
O·
128-147
199-203
167-168
155-157
St. r1 R2 R3
Tal.CC) *
OH (CH2)2CH3
83-85
X>OCO0
202-205
OH c6h5
130-133
OH
C(CH3)3
124-127
J3-OC0
NH C6H5
210-213
- N~NH -< /—N O
256-259 '·
NO
170-173
- 43 Št. R1 R2
Tal. (°C)
185-186
181-182
196-198
173-175
• ·
162-164
I >-och3
153-154
155-156
234-236
X 1 2 3
Št. R R R
Tar. (°c)
~-0 (S) 172-173
P=o [Rl
174-175
OH (SS) 188-189
h (RR)
182-183
Spojine s splošno formulo I lahko uporabimo same ali v kombinaciji z drugimi učinkovinami v smislu izuma, v danem primeru tudi v kombinaciji z nadaljnjimi farmakološko aktivnimi učinkovinami. Primerne uporabne oblike so npr. tablete, kapsule, svečke, raztopine, sokovi, emulzije ali disperzibilni praški. Ustrezne tablete lahko npr. dobimo s pomešanjem učinkovine ali učinkovin z znanimi pomožnimi snovmi, npr. inertnimi razredčili, kot kalcijevim karbonatom, kalcijevim fosfatom ali mlečnim sladkorjem, dezintegracijskimi sredstvi, kot koruznim škrobom ali alginsko kislino, vezivi, kot škrobom ali želatino, lubrikanti kot magnezijevim stearatom ali smukcem, in/ali sredstvi za dosego depotnega učinka,kot karboksimetilcelulozo, celuze acetatftalatom ali polivinilacetatom. Tablete lahko sestoje tudi iz več slojev.
Ustrezno lahko pripravimo dražeje s prevlečenjem jeder, pripravljenih analogno tabletam, s sredstvi, ki se običajno uporabljajo v prevlekah za dražeje, npr. kolidonom ali šelakom, gumi arabikumom, smukcem, titanovim dioksidom ali sladkorjem. Za dosego depotnega učinka ali da se izognemo inkompatibilnostim, lahko sestoji jedro tudi iz več slojev. Enako lahko za dosego depotnega učinka tudi ovojnica dražeja sestoji iz več slojev, pri čemer lahko uporabimo pomožne snovi, omenjene zgoraj pri tabletah.
Sokovi učinkovin v smislu izuma oz. kombinacij učinkovin lahko dodatno vsebujejo še sladilo, kot saharin, ciklamat, glicerin ali sladkor, kot tudi sredstvo za izboljšanje okusa, npr. snovi za aromo, kot vanilin ali pomarančni ekstrakt.
Razen tega lahko vsebujejo pomožne suspendirne snovi ali zagostila, kot natrijevo karboksimetilcelulozo, omočila, npr. kondezacijske produkte maščobnih alkoholov z etilenoksidom, ali zaščitne snovi, kot p-hidroksibenzoate.
Injekcijske raztopine pripravimo na običajen način, npr. ob dodatku konzervirnih sredstev, kot p-hidroksibenzoatov, ali stabilizatorjev, kot alkalijskih soli etilendiaminotetraocetne kisline, in jih polnimo v injekcijske steklenice ali ampule.
Kapsule, ki vsebujejo eno ali več učinkovin oz. kombinacij učinkovin »lahko pripravimo npr. tako, da pomešamo učinkovine z inertnimi nosilci, kot mlečnim sladkorjem ali sorbitom, in jih damo v želatinske kapsule.
Primerne svečke lahko pripravimo npr. s pomešanjem za to predvidenih nosilčnih sredstev, kot nevtralnih maščob ali polietilengllkola oz. njihovih derivatov.
Sledeči primeri ponazarjajo pričujoči izum, ne da bi omejevali njegov obseg.
Primeri farmacevtskih formulacij
Tablete | na tableto |
učinkovina | 100 mg |
mlečni sladkor | 140 mg |
koruzni škrob | 240 mg |
polivinilpirolidon | 15 mg |
magnezijev stearat | 5 mg |
500 mg
- 47 Fino zmleto učinkovino, mlečni sladkor in del koruznega škroba pomešamo med seboj. Mešanico presejemo, nakar jo ovlažimo z raztopino polivinilpirolidona v vodi, zgnetemo, vlažno granuliramo in posušimo. Granulat, ostanek koruznega škroba in magnezijev stearat presejemo in pomešamo med seboj. Mešanico stisnemo v tablete primerne oblike in velikosti.
B) Tablete na tableto
učinkovina | 80 | mg |
koruzni škrob | 190 | mg |
mlečni sladkor | 55 | mg |
mikrokristalinična celuloza | 35 | mg |
polivinilpirolidon | 15 | mg |
natrijev karboksimetil-škrob | 23 | mg |
magnezijev stearat | 2 | mg |
400 | mg |
Fino zmleto učinkovino, del koruznega škroba, mlečni sladkor, mikorokristalinično celulozo in polivinilpirolidon pomešamo med seboj, mešanico presejemo in s preostankom koruznega škroba in vodo predelamo v granulat, ki ga posušimo in presejemo. Temu dodamo natrijev karboksi-metil škrob in magnezijev stearat, pomešamo in mešanico stisnemo v tablete primerne velikosti.
Claims (8)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Novi ksantini s splošno formulo I 0 HII 1 do 6 - prednostno 1 do 4 - atomi ogljika 3 ali 4 atomi ogljika; alkinilno skupino v kateri lahko pomenijo R^ alkilno skupino z 1 alkenilno skupino s s 3 ali 4 atomi ogljika;R2 alkenilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 - atomi ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, alkinilno skupino s 3 ali 4 atomi ogljika;R^ C-vezan nasičen ali nenasičen pet-, šest- ali sedemčlenski heterociklični obroč, ki vsebuje en ali več heteroatomov, izbranih iz skupine kisik ali žveplo, in lahko v danem primeru nosi enega od sledečih ostankovC1 do Cg - prednostno do - alkil, =0, -cho, -ch2or4, -ch2or7, coor4,CONR^Rg, pri čemer lahko furanski ali tiofenski ostanek nosi tudi enega od ostankov-CH=CH-CONRc.Rr, □ o-CH=C (COOR4)2 (R4 (enaka ali različna),-CH=C (COOR4) (C0NR,-Rg) , —CH=C (COOR4) (CH2OR4) (R4 (enaka ali- 49 različna),-CH=C (coor4) <ch2or?),-CH=C (CH2OR4)2,-CH=C (CH2OR?)2,-CH=C (CONR5Rg)CH2OR4,-CH=C (CONR5R6)CH2OR? ali nitro in tetrahidrofuranski ostanek tudi ostanek-<CH2>2-CONR5R6 ;Cjj do Cg-cikloalken, ki je lahko substituiran s C2 do C^-alkenilom,
c4 do C8 - prednostno C5 in C6 - cikloalkanon ali C4 do C8 - prednostno C5 in C6 - cikloalkanol, ki so lahko v legi o< substituirani s C2 do Cg - prednostno C2 do C4 - alkenilom, C2 do C6 - prednostno C2 do C4 · alkinilom, v danem primeru substituiranim benzilom, s CH2OR4, CH2C00R7 in (CH^CN,R^ do Cg - prednostno Cg ali Cg - cikloalkan, ki je v danem primeru lahko substituiran s do Cg - prednostno C1 do C4“alkilom, =CH2, =' N-NH-arilom, prednostno =N-NHfenilom, pri čemer je arilni oz. fenilni ostanek lahko substituiran, =N-NH-C1 do Cg-alkilom, = NOH,- OCONH-arilom, prednostno -OCONH-fenilom, pri čemer je arilni oz. fenilni ostanek lahko substituiran,OCONH-C1 - Cg-alkilora,-0R4, -OR , -(CH2)1-COOR4,-(CH2) 1-NR4R4 (R4 enaka ali različna), -(CH2)^-CONRgRg,50 -(CH2)1-0Rl|, -(CH2)1-0R?, pri čemer pomeni 1 eno od števil 0, 1, 2, 3 ali 4, ali ostanek =CAH - pri čemer ima lahko A pomen COOR^, CN, CONR5R5, CH = CH-C00R|j , CH = CH-CONR5R6, CH2OR4, ali ch2or?, ali je cikloalkan substituiran s do Οθ, prednostno do C^-alkilom, vinilom, alilom, v danem primeru substituiranim fenilom, v danem primeru substituiranim C1-C^-alkilfenilom, in nosi kot drugi substituent hidroksilno skupino v geminalni legi glede na prvi substituent;s splošno formulo mzn = 0-6 m+n = 2-6R^ tvori skupaj s cikloalkanom ketal <CH2>nO Ra (CH2)m o Rb v kateri pomenita Ra C^-C^-alkil inRb C^-C^-alkil ali Ra in Rb skupaj tvorita C2~ ali C^-alkilenski ostanek, ki je lahko v danem primeru enkrat ali dvakrat substituiran s do C^-alkilom,-C^-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C^ do C^-alkilom, prednostno hidroksimetilom;R^ v danem primeru substituiran ostanek s formuloRg ostanek s formulo nh2R^ vodik,alkilno skupino z 1 do 13 - prednostno 1 do 6 in 11 do 13 - atomi ogljika, v danem primeru substituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, alkenilno skupino s 3 do 13 - prednostno 3 do 6 - atomi ogljika, propargilni ostanek, tritilni ostanek,R,- vodik, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 atomi ogljika, v danem primeru substituirano cikloalkilno skupino s 3 do 6 atomi ogljika;Rg vodik, alkilno skupino z 1 do 6 - prednostno 1 do 4 atomi ogljika, v danem primeru substituirano benzilno skupino, ostanek s splošnimi formulami-(CH2 )n-NR5R5,-((CH9)-O-(CH9) -0). -(CH„ ) -NR.RJ 2 n 2 m k 2 n 55 (Rg enaka ali različna) z n = 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8, m = 2, 3, 4, 5 ali 6 in k = 0 ali 1,52 (R^ enaka ali različna), pri čemer je piperazinski obroč lahko substituiran s C .j-Cjj-alkilom - prednostno metilom,C-vezan piperidinilni ostanek, ki je v danem primeru substituiran s do C^-alkilom ali N-vezanim benzilnira ostankom aliR^ in Rg tvorita skupaj z atomom dušika v - danem primeru s C^-C^-alkilom substituiran pet- ali šest- ali sedemčlenski obroč, ki lahko vsebuje nadaljnji heteroatom iz skupine kisik, žveplo ali dušik, pri čemer je lahko atom dušika substituiran z ostankom R^;R? preko karbonilne funkcije vezan aminokislinski ostanek naravne amino kisline, CO-C^-C., ^-alkil, prednostno CO-C2-Ci|-alkil, metoksiacetil, preko karbonilne skupine vezan ostanek kamfanske kisline, abietinoil, 4-aminobutiroil, v danem primeru substituiran benzoil, prednostno trimetoksibenzoil, ostanek s splošno formulo CO - B, pri čemer je B v danem primeru substituiran, C-vezan 5-, 6- ali 7-členski heterocikel, kot tudi v danem primeru njihovi racemati, njihove optično aktivne spojine kot tudi njihove farmakološko neoporečne kislinske adicijske soli.- 53 2. Ksantini s splošno formulo I, v kateri lahko pomeni jo nerazvejeno alkilno skupino z 3 do 4 atomi ogljika, alilno skupino, propargilno skupino;R2 alilno skupino, alkilno skupino s 3 do 4 atomi ogljika, propargilno skupino;Rg ostanek, izbran iz skupine furan, tetrahidrofuran, tetrahidrofuranon, tiofen, ditiol, ditian ali tetrahidropiran, ki lahko nosi enega od sledečih substituentov metil, etil, propil, butil, CHO, CH2OR^, CH^R?, COOR^, CONRgRg,-CH^CH-CONRgRg, -CH=C(COOR4)2 (R4 enaka ali različna),-CH=C (COOR4) -CH=C (COOR4) različna), (CONRgRg), (CH2OR4) ( R4 enaka ali-ch=c (coor4) (ch2or7),-<CH2>n-CONR5R6'-CH=C (CH2OR4)2,-CH=C (CH2OR?)2,-CH=C (CONR5Rg)CH2OR4 ali-CH=C (CONR5Rg)CH2OR7 substituiran furan;Rg ciklopentan ali cikloheksan, ki je v danem primeru substituiran z metilom, etilom, propilom, izo-propilom, t-butilom, alilom, vinilom, fenilom ali benzilom, pri čemer je kot geminalni substituent lahko prisotna hidroksi skupina;Rg ciklopentan ali cikloheksan, substituiran s hidroksi, metoksi, etoksi, propiloksi, trimetoksikarbonilom, izo-propiloksi, v danem primeru substituiranim benziloksi, aliloksi, propargiloksi, -ch2-ch2-oh,-ch2-cooch3, =ch-cooch3, =C-CN, =NOH, -CH2OH, OR4 z R4 = metil ali tritil,OR7kjer je R7 COCH3/ CO^H^, COC3IJ7,CO t-butil, -CO-fenil ali COCH^-fenil, ki je v danem primeru substituiran, CO-piridil, -C0-(N-metil-4H-piridil),-CO-(metilpiridil), -COCH2~CH=CH2,-CO CH2-C=CH;ostanek z Ra' Rb ” CH3' C2H5 ali Ra in Rjb skupaj -CH2-CH2~, ciklopentanon ali cikloheksanon, cikloalkan ali cikloalken s 4 do 8 atomi ogljika, ki je lahko v danem primeru substituiran z nerazvejeno ali razvejeno alkenilno skupino z 2 do 4 atomi ogljika, ciklopentanon ali ciklopentanol ali cikloheksanon ali cikloheksanol, ki so lahko v legi glede na keto ali hidroksi skupino substituirani s do C^-alkenilom, ali C^-alkinilom, benzilom, -CH^H^CN, (CHg)3NR5R5 (R^ enaka ali različna), CF^COOR^, CH20R^, pri čemer lahko Rjj pomeni vodik, metil, etil ali propil;R^ norbonan ali norbonen - v danem primeru substituiran,R^ vodik, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika, ciklopropilno skupino, ciklopentilno skupino, benzil, alilno skupino, propargilno skupino, trifenilmetilno skupino;R^ vodik, alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika; ciklopropilno skupino, benzilno skupino;R^ vodik, metil, etil, propil,-(CH~) -ΝΗ~ (n=2-8), ti n ά-(CH2)nNEt2 (n=2,3) ali-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh2,N-benzil-piperidin-4-il-, ali R^ in R^ skupaj z atomoma dušika piperidinski, piperazinski, morfolinski ostanek, ki je v danem primeru lahko substituiran s C-C^-alkilnim ostankom, prednostno metilom;R^ prolinoil, CO-(CH2)q 3-CH3, (-) - mentoksiacetil, preko- 56 karbonilne skupine vezan ostanek kamfanske kisline, abietinoil, benzoil,4-aminobutiroil, 3,4,5-trihidroksibenzoil,3τ ijt 5-trimetoksibenzoil, ostanek nikotinske kisline, izonikotinske kisline ali pikolinske kisline, ostanek N-metilnikotinske kisline, ostanek N-metil-4H-nikotinske kisline, kot tudi v danem primeru njihove kislinske adicijske soli.3. Postopek za pripravo ksantinov s splošno formulo I v kateri so R^, R2 in R^ definirani kot v zahtevku 1 ali 2, označen s tem, daa) spojino s splošno formulo v kateri sta R^ in R2 definirana kot prej, presnovimo s spojino s splošno formulo CHO, v kateri je R^ definiran kot prej, pri čemer je treba funkcionalne skupne v R^ v danem primeru zaščititi, in nato cikliziramo z Ν,Ν-dimetilhidrazinom; alib) spojino s splošno formuloII nh2 nh2 presnovimo s spojino s splošno formulo RgCHO, RgCOOH ali njunim reaktivnim derivatom - pri čemer je treba funkcionalne skupine v Rg v danem primeru zaščititi, in nato cikliziramo v ksantin s1 splošno formulo I; alic) spojino s splošno formulo v kateri so Rp Rg in Rg definirani kot prej, cikliziramo v spojino s splošno formulo I, in nato spojino, pripravljeno po a, b ali c, v danem primeru po samih po sebi znanih postopkih dalje obdelamo takole:d) spojino s splošno formulo I (CH2)n (CH2)m m, n = O - 6 m + n = 2 - 6- 58 v kateri X pomeni ksantinski ostanek, prevedemo1) v spojino s formulo /lCH2)n V0R4 X(CH2)m x-< Aor, ozX_/ >~0R X(CH2)m ' ali - 2) v spojino x(CH2)m/ oz _/,CH2>n\ 0R, x(CH2)m ' ali
- 3) v spojino /lCH2ln X —( » =ch-coor4, /(CH2)n X —( \CH2)m >=CHCONR5R6, /(CH2)n (CH2)m ^=CHch2or4, r? ali
- 4) v spojino ali
- 5) v spojino /lCH2)n x —( X(CH2)m =CH - CH =CH - COOR4 (CH2)n\ ) =CH-CH=CH-CORt-Rfi;(CH2)m 7 ki jih lahko v danem primeru hidriramo, ali
- 6) v spojino (CH2)n\ ) =CH-CH=CH-CH_OR,, R? ICH2)m ' ali60
- 7) z Grignardovo reakcijo ali s presnovo z Li-organskimi reagen ti v spojino s splošno formulo ali
- 8) s presnovo z Nozaki-Lombardovim reagentom v spojino (CH2)n (CH2)m =ch2, ki jo lahko reduciramo v metilni derivat ali z BHg/CHgSCHg/ H2°2/0H Povedemo v ustrezno hidroksimetilno spojino; alie) spojino s splošno formulo v kateri pomenita X ksantinski ostanek in A kisik ali žveplo, formiliramo in v danem primeru nato presnovimo z estri malonske kisline v spojine s strukturoCH=CCOOR.COOR.X te lahko potem po samih po sebi znanih analogijskih postopkih prevedemo v spojine s strukturo
A CH20R ali R x -o xconr5r6 <>CH=C . A XCH OR4 ali x ΛΜ”?6 A coorh C Λ x co™ 4 , A 'ch20R4 ali r7 x ^><COOR 4 xCH20R ali ali aldehid s formulo X- ^^-CHO prevedemo v kislino oz . ester s formulo X- Ό ^aacoor4 ali v primeru A = 0 v amid s formulo, X~7 O xo^conr5r6 62 alig) 8-norbornenilne derivate s splošno formulo I s presnovo s KMnO^ pretvorimo v cis-diol ali prevedemo z m-klorperbenzojsko kislino v epoksid, ki se ga da odpreti v trans-diol, presnoviti z natrijevim azidom v azido alkohol ali reducirati z litijevim tetrahidridoalanatom v ustrezni alkohol;pri čemer so pri zgoraj navedenih presnovah ostanki R^, R^ ,Rg in R^ definirani kot v zahtevku 1 ali 2;h) primerne spojine s splošno formulo I lahko po samih po sebi znanih postopkih prevedemo v njihove kislinske adicijske soli.4. Uporaba spojine s splošno formulo I po zahtevku1 ali 2 kot zdravilo.5. Uporaba spojine s splošno formulo I po zahtevku 1 ali 2 kot zdravilo z antagonističnim učinkom proti adenozinu.6. Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo kot učinkovino eno ali več spojin s splošno formulo I ali njihove fiziološko prenesljive kislinske adicijske soli v kombinaciji z običajnimi pomožnimi in/ali nosilčnimi snovmi.7. Postopek za pripravo farmacevtskih pripravkov po zahtevku 6, označen s tem, da spojine s splošno formulo I predelamo z običajnimi galenskimi pomožnimi in/ali nosilčnimi snovmi v običajne farmacevtske uporabne oblike.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
YU242389A YU47934B (sh) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Novi derivati ksantina sa antagonističnim dejstvom prema adenziju |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI8912423A true SI8912423A (sl) | 1998-04-30 |
SI8912423B SI8912423B (sl) | 1998-12-31 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI8912423A SI8912423B (sl) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Novi derivati ksantina z antagonističnim učinkom proti adenozinu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5175291A (sl) |
EP (1) | EP0374808B1 (sl) |
JP (1) | JP2565576B2 (sl) |
KR (1) | KR0165666B1 (sl) |
AT (1) | ATE136897T1 (sl) |
BG (1) | BG61669B2 (sl) |
BR (1) | BR1100527A (sl) |
CA (1) | CA2006387C (sl) |
CZ (1) | CZ286230B6 (sl) |
DD (1) | DD290421A5 (sl) |
DE (3) | DE3843117A1 (sl) |
DK (1) | DK652689A (sl) |
ES (1) | ES2086313T3 (sl) |
FI (1) | FI96513C (sl) |
GR (1) | GR3019733T3 (sl) |
HR (1) | HRP940724A2 (sl) |
HU (1) | HU218674B (sl) |
IE (1) | IE74205B1 (sl) |
IL (1) | IL92829A (sl) |
MX (1) | MX9203618A (sl) |
NO (1) | NO173502C (sl) |
NZ (1) | NZ231901A (sl) |
PH (2) | PH31107A (sl) |
PL (1) | PL162877B1 (sl) |
PT (1) | PT92658B (sl) |
RU (1) | RU2057752C1 (sl) |
SG (1) | SG46380A1 (sl) |
SI (1) | SI8912423B (sl) |
SK (1) | SK719789A3 (sl) |
UA (1) | UA26427A (sl) |
YU (1) | YU47934B (sl) |
ZA (1) | ZA899881B (sl) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
JPH05294966A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
TW252044B (sl) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
AU680241B2 (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Xanthine derivatives as adenosine A1 receptor antagonists |
WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
CA2206287C (en) * | 1994-12-13 | 2001-03-20 | Mark Chasin | Aryl thioxanthines |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
ATE325610T1 (de) * | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
ES2273487T3 (es) * | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
AU784528B2 (en) * | 1999-11-12 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
JP2003513982A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | バイオジェン インコーポレイテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン |
US7087589B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
RU2318824C2 (ru) | 2001-11-09 | 2008-03-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US20040106797A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-06-03 | Pascal Druzgala | Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties |
EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
KR20060004959A (ko) * | 2003-04-25 | 2006-01-16 | 노바카르디아, 인코포레이션 | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 |
US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
AU2003249604B2 (en) * | 2003-05-06 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
JP4859666B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2012-01-25 | エンダセア, インコーポレイテッド | A1アデノシンレセプターアンタゴニスト |
WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
EP1755594A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-02-28 | Novacardia, Inc. | Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
EP2035009A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-03-18 | Novacardia, Inc. | Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra |
US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
US20080242684A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Howard Dittrich | Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
JP5843778B2 (ja) * | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI8912423A (sl) | Novi derivati ksantina z antagonističnim učinkom proti adenozinu | |
US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
US5525607A (en) | Xanthine compounds | |
EP0415456B1 (en) | Xanthine compounds | |
US5270316A (en) | Condensed purine derivatives | |
DE60005838T2 (de) | 8-PHENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i]PURIN-5-ON DERIVATE | |
EP0212535A1 (de) | N6-Disubstituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0559893A1 (en) | Xanthine derivative | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
CA1107729A (en) | Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes | |
US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
US3666762A (en) | 2{40 {62 -ISOPROPYL-5{40 {60 -n-PROPYL-9,10-DIHYDRO-ERGOPEPTINES | |
Needles et al. | Free-radical chemistry of peptide bonds. II. Conversion of lactams to imides | |
US3583991A (en) | 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives | |
Hu et al. | Use of (pivaloyloxy) methyl as a protecting group in the synthesis of antigenic theophylline (1, 3-dimethylxanthine) derivatives | |
Longridge et al. | The Zinc–Acetic Acid Catalysed Ring Contraction of Pyrimidines to Pyrroles | |
US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
DD147668A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7,8,9,10-tetrahydrothieno-eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indolen | |
US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators |