RU2057752C1 - Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина - Google Patents

Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина Download PDF

Info

Publication number
RU2057752C1
RU2057752C1 SU925011448A SU5011448A RU2057752C1 RU 2057752 C1 RU2057752 C1 RU 2057752C1 SU 925011448 A SU925011448 A SU 925011448A SU 5011448 A SU5011448 A SU 5011448A RU 2057752 C1 RU2057752 C1 RU 2057752C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
xanthine
substituted
phenyl
dipropyl
group
Prior art date
Application number
SU925011448A
Other languages
English (en)
Inventor
Кюфнер-Мюль Ульрике
Вебер Карл-Гейнц
Вальтер Герхард
Странски Вернер
Энзингер Гельмут
Шингнитц Гюнтер
Кун Франц-Иозеф
Лер Эрих
Original Assignee
Берингер Ингельгейм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм КГ filed Critical Берингер Ингельгейм КГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2057752C1 publication Critical patent/RU2057752C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве антагониста аденозина. Сущность изобретения: производные ксантина ф-лы I
Figure 00000001
, где R1 и R2- низший алкил; R3- остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланин, замещенные или незамещенные фуран, тетрагидрофуран или тиофен. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам, пригодным для применения в качестве лекарств, в частности к производным ксантина общей формулы I
Figure 00000003
R3, где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой: -CH2OH, -CHO, COOH,
-CH=
Figure 00000004
, где Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода,
-CH=CH-CO-N
Figure 00000005
O,
-CONH
Figure 00000006
N-CH
Figure 00000007

-CH=C
Figure 00000008

-CH=C
Figure 00000009

-CONH-(CH2)2N(Alk)2, где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости, замещенный низшим алкилом или группой -CH2CH2-CO-N
Figure 00000010
O, или фуран или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6-8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5-6 атомами углерода, незамещенный циклоалкен с 4-6 атомами углерода или циклоалкан С4--С6, замещенный группамиСН2,N,NH-фенил, причем фенил может быть замещен,NOH, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСH-COOCH3, -CH2COOCH3, -CH2CH2NH2, -OC(C6H5)3, -OALK, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 имеет значения: остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом или оксиалкилом С1-С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу или кеталь формулы
Figure 00000011
или R3 остаток, выбранный из группы:
Figure 00000012
(CH2)1,2
Figure 00000013
Figure 00000014

Figure 00000015
или
Figure 00000016
или
Figure 00000017
в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающим свойствами антагонистов аденозина.
Новые производные ксантина формулы I можно получать способами-аналогами, например, следующим образом.
А. Соединение общей формулы II
Figure 00000018
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
R3CHO, где R3 имеет указанное значение, причем функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, и с N,N-диметилгидразином, возможно имеющиеся защитные группы снимают и получаемый при этом целевой продукт формулы I в случае необходимости переводят в другой целевой продукт формулы I.
Б. Соединение общей формулы IV
Figure 00000019
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
R3X, где Х означает СНО или СООН, и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, или его реакционноспособным производным с последующей циклизацией, снятием возможно имеющихся защитных групп, и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I
В случае, если используют соединение формулы V, в которой R3означает СНО, то циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии диэтилазодикарбоксилата. В случае использования соединения формулы V, в которой R3 означает СООН, или его реакционноспособного производного, циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии гидроокиси кальция или оксихлорида фосфора.
В. Соединение общей формулы VI
Figure 00000020
, где R1, R2 и R3 имеют указанное значение и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, подвергают циклизации с последующим снятием возможно имеющихся защитных групп и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы (I) в другой целевой продукт формулы (I).
Получаемый согласно п. п. А-В целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Возможное переведение целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I осуществляют известными приемами. Получение новых производных ксантина формулы I, а также возможности переведения целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I поясняются следующими примерами.
П р и м е р 1. 1,3-Дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин.
Перемешивают 2,18 г (0,013 моль) 1,4-бензодиоксан-6-альдегида, 80 мл этанола и 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 2,8 г (0,012 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила. Прозpачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 1/4 ч и затем охлаждают до 60оС. При этой температуре каплями добавляют 2,1 мл (0,013 моль) сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, полученную вязкую суспензию смешивают с 80 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. По истечении дальнейших 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 5оС, твердое вещество отсасывают и промывают этанолом и простым эфиром. Получают 4,1 г (92% теории) указанного соединения в качестве серого твердого вещества, т.пл.280-282оС.
П р и м е р 2. 1,3-Дипропил-8-(тетрагидропиран-4-ил)ксантин.
3,2 г (0,025 моль) тетрагидрофуран-4-карбоновой кислоты, 4,0 г (0,025 моль) карбонилдиимидазола и 85 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 5,7 г (0,025 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 130 мл воды и 11,6 г гидроокиси кальция, перемешивают в течение 30 мин при 80оС и после охлаждения при охлаждении льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат и сгущают. Хроматографией кристаллического остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1 получают 1,7 г (15% теории) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-172оС.
П р и м е р 3. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.
2,4 г (0,014 моль) 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-7-карбоновой кислоты растворяют в 56 мл хлористого метилена и после добавления 2,2 г (0,014 моль) карбонилдиимидазола перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 3,2 г (0,014 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и перемешивают далее в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 70 мл воды и 4,5 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение часа при 60оС. Добавляют 100 мл 50%-ной гидроокиси натрия, перемешивают в течение дальнейшего часа при 70оС и в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом раствор доводят до значения рН 6 соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Из объединенных органических фаз после высушивания и сгущения под вакуумом получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этанола в присутствии активного угля. Получают 0,8 г (16%) белых кристаллов с т.пл. 147-148оС.
Используемый в качестве защитной группы диоксолан гидролизуют кислотой известным в литературе образом и получают приведенное соединение.
П р и м е р 4. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.
а) Получение 3-оксо-циклопентанкарбоновой кислоты. 100,0 г (0,7 моль) сложного метилового эфира 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты смешивают с 1000 мл 2-молярной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и полностью сгущают в вакууме. Оставшееся количество воды удаляют в три стадии, каждый раз с помощью 50 мл толуола (толуол добавляют к остатку и отгоняют на испарителе при полном водоструйном вакууме и температуре водяной ванны 60-70оС). Получаемый сырой продукт подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме.
1. Фракция: т.к. 0,02 20-110оС (получают: 1,2 г масла);
2. Фракция: т.к. 0,02 110-116оС.
Получают: 4-7 г частично кристаллического масла.
3. Фракция: т.к. 0,002 116-121оС.
Получают: 74,0 г (82,1% теории) бесцветного масла, которое позже выкристаллизовывает.
8,8 г (0,072 моль) 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты подают в 240 мл абсолютного метиленхлорида и при перемешивании подают при 20-25оС 11,6 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют при 20-25оС 16,0 г (0,072 моль) 1,6-диамино-1,3-ди-н-пропил-урацила и перемешивают далее в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают досуха в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 3200 мл дистиллированной воды и 35 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 0,5 ч при 80оС. Затем охлаждают до 5оС, рН среды доводят до 1-2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют три раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы раз промывают 100 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают на 350 г силикагеля марки S160 с применением в качестве элюента примерно 4 л метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Чистые фракции сгущают досуха. Кристаллический остаток смешивают с 100 мл простого эфира и отсасывают. Выход: 11,5 г серых кристаллов (50,2% теории). Т.пл. 164-168оС.
П р и м е р 5. 1,3-Дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1]-гептан-3-он-1-ил)ксанти н.
1,2 г (5,4 ммоль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и 1,0 г (10 ммоль) триэтиламина растворяют в 50 мл абсолютного метиленхлорида. После добавления каплями 1,2 г (5,5 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 28 мл воды и 1,6 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 3 ч при 80оС. Охлажденную суспензию подкисляют при охлаждении льдом и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат и сгущают и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 200 мг (10% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 200-201оС.
П р и м е р 6. 1,3-Дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил)ксантин.
К 400 мл абсолютного диметилформаида при 0-10оС каплями добавляют 16,4 г (0,11 моль) оксихлорида фосфора. При 5-15оС добавляют раствор 15,6 г (0,05 моль) 1,3-дипропил-8-фуранксантина в 330 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и в течение 7 ч при 85оС. Смесь подают на 500 мл льда и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Получают 12,1 г (73% теории) указанного соединения в виде коричневых кристаллов с т.пл. 215-217оС.
П р и м е р 7. 1,3-Дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.
Раствор 0,26 г (1,5 ммоль) нитрата серебра в 2 мл воды встряхивают вместе с раствором 0,4 гидроокиси натрия в 1 мл воды в течение 5 мин. Серо-черный осадок окиси серебра отсасывают и промывают водой, затем подают в 5 мл воды и смешивают с 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]ксантином. Смесь нагревают до 50оС, и каплями медленно добавляют раствор 0,1 г гидроокиси натрия в 2 мл воды. Затем перемешивают в течение 15 мин при 50оС и в течение часа при комнатной температуре, после чего фильтруют. Фильтрат подкисляют и смешивают с метиленхлоридом, выпавший осадок отсасывают и промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром. Получают 0,4 г (77% теории) указанного соединения в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 201-203оС.
П р и м е р 8. 1,3-Дипропил-8-[2-(2,2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантин.
Смесь 2,5 г (7,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантина, 1,2 г (7,6 ммоль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 0,03 г (0,3 ммоль) пиперидина, 0.09 г (1,5 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 5 мл бензола кипятят в течение 6 ч на водоотделителе. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл толуола, твердое вещество отсасывают и растворяют в 100 мл теплого хлористого метилена. Раствор фильтруют, фильтрат сгущают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 1,0 г (28% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 220-222оС.
П р и м е р 9. 1,3-Дипропил-8-[2-(N,N-диэтиламинокарбонил)фуран-5-ил]-ксантин.
1,0 г (2,9 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)]ксантина растворяют в абсолютном диметилформамиде и смешивают при 0-5оС с 0,38 г триэтиламина и 0,45 г (3,3 ммоль) изобутилхлороформата. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5оС, затем добавляют 0,34 г (2,9 ммоль) N,N-диэтиламино-этиламина, и продолжают перемешивание смеси в течение 12 ч на таящей ледяной бане. Смесь сгущают в высоком вакууме, смешивают с хлористым метиленом и водой, подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы удаляют, водную фазу подкисляют и опять экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют, сгущают и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,25 г упомянутого соединения в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 247-250оС.
П р и м е р 10. 1,3-Дипропил-8-(1-оксициклопент-3-ил)ксантин.
0,5 г (1,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-оксо-3-циклопентил)ксантина, 10 мл этанола и 0,1 г (2,6 ммоль) тетрагидридобораната натрия перемешивают в течение 2 1/2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и смешивают с водой и хлористым метиленом, водную фазу подкисляют и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на изомеры хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Из первой фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов (39% теории), т.пл. 174-176оС, а из второй фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 191-193оС.
П р и м е р 11. 1,3-Дипропил-8-[1-((4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1] -гептан-3- он-1-ил)карбонилокси)циклопентан-3-ил] ксантин.
0,2 г (0,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-окси-3-циклопентил)ксантина и 0,24 г (3 ммоль)пиридина перемешивают в 10 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 0,2 г (0,9 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с водой и отделяют водную фазу. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 50 мг приведенного соединения в виде желтоватого масла.
П р и м е р 12. 1,3-Дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил)ксантин.
0,28 г (1,6 ммоль) сложного диэтилового эфира цианометанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного бензола, добавляют 0,13 г (3,2 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, подают в хлористый метилен и воду и затем подкисляют. Водную фазу экстрагируют, сушат и объединенные органические экстракты сгущают. Последующей хроматографией остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 97: 3 получают 0,1 г (18% теории) приведенного соединения в виде бесцветного масла.
П р и м е р 13. 1,3-Дипропил-8-(норборнан-2-ил)ксантин.
1,0 г (3,1 ммоль) (1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил)ксантина в среде 30 мл этанола подвергают гидрированию под давлением в присутствии палладия на угле до тех пор, пока больше не наблюдается поглощение водорода. Катализатор фильтруют, фильтрат сгущают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 136-138оС.
П р и м е р 14. 1,3-Дипропил-8-(2-(2'-этоксикарбонил-2'-карбоксивинил)-фуран-5-ил)ксантин.
К раствору 0,8 г (1,4 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл этанола добавляют 3,2 г (6,8 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-(2',2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Водную фазу подкисляют при охлаждении льдом, получаемый осадок фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г (73% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 252-253оС.
П р и м е р 15.1,3-Дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксантин.
1,7 ммоль 1,3-дипропил-8-(1-метоксикарбонилметилциклопент-3-ил)ксантина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют каплями к суспензии 0,04 (1,1 ммоль) аланата лития в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 35 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором тартрата диаммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Продукт очищают кристаллизацией из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 1,3-дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксан-тин с т.пл. 164-165оС. Выход: 80% теории.
П р и м е р 16. (+)1,3-Дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантин.
а) 2,0 г (6,2 ммоль) рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 2 л абсолютного толуола и при интенсивном перемешивании смешивают с 640 мг ацетангидрида и 2,0 г липазы из Candida cylindracea. По истечении 6 ч при комнатной температуре энзим фильтруют и промывают метанолом. Объединенные фильтраты сгущают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5.
б) 0,6 г ацетилированного продукта растворяют в 22 мл абсолютного тетрагидрофурана и после добавления 70 мг алюмогидрида лития перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом гидролизуют водой, подаваемой каплями в количестве 5 мл, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и сгущают, остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 490 мг спирта с показателем вращения [ α 20 D +12o (c= 0,4, метанол).
в) Оптически обогащенный спирт растворяют в 490 мл абсолютного хлористого метилена и смешивают с 490 мг ацетангидрида и 1,5 г липазы "Amano P". Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, энзим удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают досуха в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5 получают 480 мг приведенного соединения с показателем вращения [ α 20 D +18,2o(c=0,5, метанол); согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии оптическая чистота составляет >99%
П р и м е р 17. (-)-1,3-Дипропил-8-(3-окси-циклопентил)ксантин.
а) 1,0 г рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 1 л абсолютного толуола и вместе с 320 г ацетангидрида и 1,0 г липазы из Candida cylindracea перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем энзим удаляют фильтрацией, фильтрат промывают метанолом и сгущают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 0,45 г кристаллического остатка, который смешивают с простым диэтиловым эфиром и отсасывают. При этом получают 350 мг кристаллов с показателем вращения [ α 20 D -13,7o (c=0,4, метанол).
б) Оптически обогащенный спирт в среде толуола опять перемешивают вместе с 110 мг ацетангидрида и 350 мг липазы из Candida cylindracea в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь перерабатывают описанным выше образом. Получают 200 мг бесцветных кристаллов с показателем вращения [ α 20 D -20,2o (c=0,5, метанол). Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии энантиомер имеет чистоту >99%
П р и м е р 18. (+) и (-) 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.
1,0 г оптически чистого спирта 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина растворяют в 30 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 1,1 г хлорхромата пиридиния перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь промывают два раза водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические фазы сушат и упаривают в вакууме. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1, 98:2 и 97: 3, соответственно. В зависимости от используемого оптически чистого спирта получают следующие соединения.
Из (+)спирта получают (-)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18а) [ α 20 D -8,3o (c=0,5, метанол).
Из (-)спирта получают (+)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18б). [ α 20 D +8,0 o (c=0,5, метанол). Согласно принятой номенклатуре это соединение имеет следующее название: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6-дион.
Аналогично приведенным примерам можно получать приведенные в табл.1 соединения формулы I. В табл.1 использованы следующие условные сокращения:
Me метил
Еt этил
Ks камфановая кислота.
Фармакологические данные.
Кора головного мозга резуса гомогенизировалась в 10-кратном объеме ледяной сахарозы (0,32 моль/л) в 50 ммоль/л буфера трис · НСl (рН 7,4), после чего смесь центрифугировалась при 4оС и 3000 об/мин, в течение 10 мин. Надосадочная жидкость снова центрифугировалась при 20000 об/мин в течение 15 мин и остаток повторно суспендировался в 50 ммоль/л буфера трис x xНСl, содержащего 10 ммоль/л хлористого магния. Полученная суспензия центрифугировалась и два раза гомогенизировалась перед использованием мембранной суспензии в опыте по определению концентрации активного вещества, требуемой для связывания с рецептором аденозина (значение Ki). Инкубация проводилась при 25оС в течение 60 мин. В качестве радиолиганда использовалось 0,5 нмоль/л [3H]-1,3-дипропил-8-циклопентил-аденозина. Кроме того, инкубируемая смесь содержала еще 1 мкг/мл диаминазы аденозина (для удаления остаточного аденозина), 10 ммоль/л хлористого магния и 200 мкл продукта гомогенизации мембраны. Для определения неспецифичного связывания использовалось 10-5 моль/л (-)-N6-фенилизопропиладенозина. После инкубации смесь фильтровалась. Определение значения Ki осуществлялось с помощью компьютерной программы.
Исследуемые соединения и результаты опыта приведены в табл.2. В качестве сравнения использовался широко известный антагонист аденозина теофилин.
Сравнение данных табл.2 свидетельствует о лучшей активности новых соединений по сравнению с известным.
Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных веществ.

Claims (2)

1. Производные ксантина общей формулы
Figure 00000021

где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой
Figure 00000022

где Alk С1 С4-алкил,
Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

-CONH-(CH2)2N(Alk)2,
где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости замещенный низшим алкилом или группой
Figure 00000027

или фуран, или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6 8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5 6 атомами углерода, незамещенный циклоалкан с 4 6 атомами углерода или циклоалкан С4 С6, замещенный группамиСН2,N NН-фенил, причем фенил может быть замещен, NON, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСН СООСН3, -CH2COOCH3, -СН2СН2NН2, -ОС(С6Н5)3, OAlk, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом, или оксиалкилом С1 С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу, или кеталь формулы
Figure 00000028

или R3 остаток, выбранный из группы
Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

или
Figure 00000034

в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина.
2. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин, по п. 1, обладающий свойствами антагонистов аденозина.
SU925011448A 1988-12-22 1992-05-07 Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина RU2057752C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3843117.3 1988-12-22
DE3843117A DE3843117A1 (de) 1988-12-22 1988-12-22 Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4742717 Division

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2057752C1 true RU2057752C1 (ru) 1996-04-10

Family

ID=6369764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011448A RU2057752C1 (ru) 1988-12-22 1992-05-07 Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина

Country Status (32)

Country Link
US (4) US5175291A (ru)
EP (1) EP0374808B1 (ru)
JP (1) JP2565576B2 (ru)
KR (1) KR0165666B1 (ru)
AT (1) ATE136897T1 (ru)
BG (1) BG61669B2 (ru)
BR (1) BR1100527A (ru)
CA (1) CA2006387C (ru)
CZ (1) CZ286230B6 (ru)
DD (1) DD290421A5 (ru)
DE (3) DE3843117A1 (ru)
DK (1) DK652689A (ru)
ES (1) ES2086313T3 (ru)
FI (1) FI96513C (ru)
GR (1) GR3019733T3 (ru)
HR (1) HRP940724A2 (ru)
HU (1) HU218674B (ru)
IE (1) IE74205B1 (ru)
IL (1) IL92829A (ru)
MX (1) MX9203618A (ru)
NO (1) NO173502C (ru)
NZ (1) NZ231901A (ru)
PH (2) PH31107A (ru)
PL (1) PL162877B1 (ru)
PT (1) PT92658B (ru)
RU (1) RU2057752C1 (ru)
SG (1) SG46380A1 (ru)
SI (1) SI8912423B (ru)
SK (1) SK719789A3 (ru)
UA (1) UA26427A (ru)
YU (1) YU47934B (ru)
ZA (1) ZA899881B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US5047534A (en) * 1990-03-26 1991-09-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
GB9111131D0 (en) * 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9111130D0 (en) * 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Azole derivatives
DE69229257D1 (de) * 1991-11-08 1999-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivate zur Behandlung der Demenz
IT1260444B (it) * 1992-01-24 1996-04-09 Mario Brufani Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti
US5336769A (en) * 1992-02-17 1994-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
CA2093403C (en) * 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
WO1994003173A1 (de) * 1992-08-01 1994-02-17 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose
TW252044B (ru) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5288721A (en) * 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
DE4236331A1 (de) * 1992-10-28 1994-05-05 Boehringer Ingelheim Kg Synergistische Kombination
AU6087894A (en) * 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
AU680241B2 (en) * 1993-02-26 1997-07-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Xanthine derivatives as adenosine A1 receptor antagonists
AU6781194A (en) * 1993-05-03 1994-11-21 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
DE4316576A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
JP3769737B2 (ja) * 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US6066641A (en) * 1994-12-13 2000-05-23 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
DE69531555T2 (de) * 1994-12-13 2004-06-17 Euroceltique S.A. Dreifachsubstituierte thioxanthine
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US5786360A (en) 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
ATE325610T1 (de) * 1997-09-05 2006-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie
US6248746B1 (en) 1998-01-07 2001-06-19 Euro-Celtique S.A. 3-(arylalkyl) xanthines
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69933671T2 (de) * 1998-06-01 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Adenosin a1 antagonisten gegen männliche sterilität
AU4980999A (en) 1998-07-10 2000-02-01 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor antagonists
US6025362A (en) * 1998-08-31 2000-02-15 Fukunaga; Atsuo F. Uses of xanthine compounds
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
DE60041710D1 (de) * 1999-11-12 2009-04-16 Biogen Idec Inc Polycycloalkylpurine als adenosinrezeptorantagonisten
MXPA02004795A (es) 1999-11-12 2005-07-01 Biogen Inc Antagonistas del receptor de adenosina y los metodos para producir y utilizar los mismos.
ATE336492T1 (de) 2000-01-14 2006-09-15 Us Gov Health & Human Serv Methonocarbacycloalkylanaloga von nucleosiden
US20020115635A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Pnina Fishman Modulation of GSK-3beta activity and its different uses
US6977300B2 (en) * 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
AU2002359365B2 (en) * 2001-11-09 2008-07-10 Gilead Sciences, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7317017B2 (en) * 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7202252B2 (en) 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2004096228A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
ATE403656T1 (de) * 2003-05-06 2008-08-15 Cv Therapeutics Inc Xanthinderivate als a2b- adenosinrezeptorantagonisten
WO2005009343A2 (en) * 2003-06-06 2005-02-03 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
US20090068101A9 (en) * 2003-06-09 2009-03-12 Endacea, Inc. A1 Adenosine Receptor Antagonists
TW200507882A (en) * 2003-07-17 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solid formulations
US6847249B1 (en) * 2003-10-09 2005-01-25 Analog Devices, Inc. Highest available voltage selector circuit
WO2005105083A1 (en) * 2004-04-16 2005-11-10 Novacardia, Inc. Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
MX2007002437A (es) * 2004-09-01 2007-08-14 Cv Therapeutics Inc Metodo para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b.
WO2007149366A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-27 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
US8193200B2 (en) 2007-01-04 2012-06-05 University Of Virginia Patent Foundation Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
EP2268641B1 (en) * 2008-03-26 2014-09-03 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
US8129862B2 (en) * 2009-10-23 2012-03-06 Analog Devices, Inc. Scalable highest available voltage selector circuit
JP5843778B2 (ja) * 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
EP2507241A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1201997A (en) * 1967-08-04 1970-08-12 Yissum Res Dev Co New substituted purines and purine derivatives
US3624216A (en) * 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents
US3624215A (en) * 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents
DE3028273A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate
ES517622A0 (es) * 1982-11-23 1983-12-16 Faes Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano.
US4593095A (en) * 1983-02-18 1986-06-03 The Johns Hopkins University Xanthine derivatives
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4755517A (en) * 1986-07-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US5175290A (en) * 1988-09-16 1992-12-29 Marion Merrell Dow Inc. 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
DE69229257D1 (de) * 1991-11-08 1999-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivate zur Behandlung der Demenz

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Химический энциклопедический словарь, М.; Советская энциклопедия, 1983, с. 562. *

Also Published As

Publication number Publication date
PH31107A (en) 1998-02-23
YU242389A (en) 1991-10-31
JP2565576B2 (ja) 1996-12-18
EP0374808A3 (de) 1991-05-15
DE58909657D1 (de) 1996-05-23
SI8912423B (sl) 1998-12-31
ATE136897T1 (de) 1996-05-15
YU47934B (sh) 1996-05-20
PH31111A (en) 1998-02-23
KR900009646A (ko) 1990-07-05
HU896736D0 (en) 1990-02-28
NO895168D0 (no) 1989-12-21
UA26427A (uk) 1999-08-30
EP0374808B1 (de) 1996-04-17
NO895168L (no) 1990-06-25
ES2086313T3 (es) 1996-07-01
AU637990B2 (en) 1993-06-17
EP0374808A2 (de) 1990-06-27
SK279525B6 (sk) 1998-12-02
NZ231901A (en) 1993-12-23
IL92829A0 (en) 1990-09-17
SK719789A3 (en) 1998-12-02
IL92829A (en) 1995-12-31
US5688802A (en) 1997-11-18
FI96513B (fi) 1996-03-29
HUT52503A (en) 1990-07-28
HRP940724A2 (en) 1997-06-30
DE3843117A1 (de) 1990-06-28
GR3019733T3 (en) 1996-07-31
PT92658B (pt) 1995-09-12
JPH02247180A (ja) 1990-10-02
DK652689A (da) 1990-06-23
IE894147L (en) 1990-06-22
IE74205B1 (en) 1997-07-16
ZA899881B (en) 1991-08-28
DE8817122U1 (de) 1993-02-04
FI896117A0 (fi) 1989-12-20
PT92658A (pt) 1990-06-29
NO173502C (no) 1993-12-22
SI8912423A (sl) 1998-04-30
US5175291A (en) 1992-12-29
DK652689D0 (da) 1989-12-21
NO173502B (no) 1993-09-13
FI96513C (fi) 1996-07-10
CA2006387C (en) 2000-02-08
BR1100527A (pt) 2000-08-01
CZ286230B6 (cs) 2000-02-16
KR0165666B1 (ko) 1999-01-15
BG61669B2 (bg) 1998-02-27
DD290421A5 (de) 1991-05-29
AU4707289A (en) 1990-06-28
SG46380A1 (en) 1998-02-20
HU218674B (hu) 2000-10-28
US5696124A (en) 1997-12-09
CA2006387A1 (en) 1990-06-22
PL162877B1 (pl) 1994-01-31
PL282878A1 (en) 1992-03-09
MX9203618A (es) 1992-09-01
CZ719789A3 (cs) 1999-10-13
US5532368A (en) 1996-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2057752C1 (ru) Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина
US5641784A (en) 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives
EP0591528B1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
US3155669A (en) 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
SE430983B (sv) Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on
CA3157823A1 (en) Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid
CA1108138A (en) Triazine derivatives
EP0232569B1 (en) 1-benzyl-2-(n-substituted)-carbamoyl-tetrahydroisoquinolines and method for the preparation thereof
AU627255B2 (en) Intermediates in synthesis of optically active aryloxypropanolamines & arylethanolamines
IE52409B1 (en) Process for the preparation of isosorbide-5-nitrate
NO146775B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater
SU1005663A3 (ru) Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина
SU577999A3 (ru) Способ получени кислородсодержащих гетероциклических соединений или их металлических солей
JP2003522769A (ja) ヌクレオシド類似体の立体選択的合成
US5342841A (en) Xanthine derivatives
US4537973A (en) Process for preparing biotin
CA2140434A1 (en) Improved process for preparing xanthine derivatives, in particular 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xathine
CA1130300A (en) Process for preparing 10-methyl-2,9- dioxatricyclo [4,3,1,0 su3,7 xx] decanes
KR101087461B1 (ko) 데세르피딘의 반합성 공정
RU1809831C (ru) Способ получени дидеоксинуклеозидов
EP0110496B1 (en) Improvements in keto intermediates, their use and preparation
JP3435692B2 (ja) シアタン誘導体
US5756735A (en) Xanthine derivatives
EP0323913B1 (en) Processes for the preparation of optically active bicyclo [3.3.0]octane
IT9020715A1 (it) Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2, 3-a/chinolizina e loro sali nonche' procedimento per la loro preparazione