RU1809831C - Способ получени дидеоксинуклеозидов - Google Patents

Способ получени дидеоксинуклеозидов

Info

Publication number
RU1809831C
RU1809831C SU904743207A SU4743207A RU1809831C RU 1809831 C RU1809831 C RU 1809831C SU 904743207 A SU904743207 A SU 904743207A SU 4743207 A SU4743207 A SU 4743207A RU 1809831 C RU1809831 C RU 1809831C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
tetrahydro
amino
purin
methanol
Prior art date
Application number
SU904743207A
Other languages
English (en)
Inventor
Мэри Хурин Донна
Йик-Кай Там Стив
Вейгеле Манфред
Original Assignee
Ф.Хофманн-ля Рош АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хофманн-ля Рош АГ filed Critical Ф.Хофманн-ля Рош АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU1809831C publication Critical patent/RU1809831C/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23B—TURNING; BORING
    • B23B51/00—Tools for drilling machines
    • B23B51/08—Drills combined with tool parts or tools for performing additional working
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве средства против СПИДа. Сущность изобретени : продукт ()-4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)- тётрагидро-2-фуран-метанол,БФ CioHi3Ns02, т.пл. 183-185°С, выход 50%; |(ЗР-цис)-2-амино-1 .Э-дигидро-Э-Птетрагидро |5-{ оксиметил )-3-фуранил 6 Н-пурин-6-ОН, БФ CloHiaNsOs, выход 40%, т.пл. 229- 230°С. Реагент 1: (2Р-транс)-тетрагидро- 4(4-метилфенил)сульфонил)окси -2-фуран- метанол. Реагент 2: аденин или гуанин. Услови  реакции: в среде диметилформамида в присутствии 18-краун-б и карбоната кали . (Л С

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых дидеоксинуклеозидов общей формулы I
А
НО о/
где А- б-амино-9Н-пурии-9-ил или 2-амино- 6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил, ингибирующих репликацию вируса СПИДа.
Цель изобретени  - получение новых производных дидезоксинуклеозидов, подавл ющих вирус СПИДа и более устойчивых к гидролизу нуклеозидной св зи.
Синтез соединений 1 ведут действием аденина или гуанина на соединение общей формулы II
/ч
00
о о со
СлЭ
гф
но
где X - п-тозилокси.
Способ осуществл ют предпочтительно действием аденина на (2Р -транс)-тетрагид- ро-4-Ц(4-метилфенил)сульфонил окси -2-фу ранметанол в присутствии 18-краун-6 и карбоната кали  в диметилформамиде с получением (2Р-цис)-4-(6-амино-9Н-пурин-: 9-и л)-тетра гид ро-2-фу ра н-метанола.
OJ
Изобретение по сн етс  дальше нижеследующими примерами.
Пример1.В раствор 40 г 1,2-0-(1-ме- тилэтиленден)-а-0-ксилофуранозы в 125 мл хлористого метилена добавл ют 40 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают до -5°С и в атмосфере азота в течение 30 минут смешивают с раствором 44,2 г хлористого този- ла в 100 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение ночи, причем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавл ют 500 мл хлористого метилена и промывают реакционную смесь 1 раз 600 мл воды, 2 раза 400 мл воды и, наконец, 1 раз 400 мл насыщенного раствора хлористого натри , Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. После дальнейшей сушки в течение ночи при 23°С/7 Ра дл  удалени  остаточного пиридина получают 71 г сырого продукта как твердое вещество. Это вещество раствор ют в 100 мл хлористого метилена и смешивают с гексаном до помутнени . Смесь оставл ют в течение ночи при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают , промывают гексаном и сушат на воздухе, причем получают 52,4 г 1,2-0-{1-мё- тилэтилиден)-5-0-р-(толилсульфонил)- a -D- ксилофуранозы как белое твердое вещество. Вторую фракцию 5,7 г получают выпариванием маточных растворов (выход 80%).
Раствор 58,1 г 1,2-0-(1-метилэтилиден)- б-О-р-(толилсульфонил)- а -D-ксилофурано- зы и 1 л 1,2-дихлорэтана смешивали с 361 г тиокарбонилдиимидазола. Желтый раствор нагревали 2 часа до температуры флегмы, смешивали с остальными 4,2 г тиокарбонилдиимидазола и нагревали еще один час. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали растворитель. Оранжевый остаток распредел ли между хлористым метиленом и 1,4 л воды. Органическую фазу отдел ли, промывали 700 мл воды и затем 500 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушили, фильтровали и выпаривали. Получают 91 г сложного эфира 1,2-0-(1-метилэтилиден)-о:- О-ксилофуранозы-3-0-(1Н-имидазол-1-кар ботиокислоты)-4-метилбензолсульфокисло - ты (соединение III) как оранжевое твердое вещество.
П р и м е р 2. 600 мл сухого толуола обрабатывают аргоном, нагревают до температуры флегмы и смешивают с 27,1 мл гидрида три-п-бутилолова и 50 мг AIBN. Этот раствор подают в течение одного часа с раствором 30.3 г полученного в примере 1 соединени  в 600 мл сухого толуола, После 2 часов нагревани  добавл ют 9 мл раствора гидрида три-п бутилолова и 50 мг AIBN при дальнейшем нагревании, пока тонкослойна  хроматографи  не показывала больше никакого исходного вещества (приблизительно через 1 час). После охлаждени  толуол выпаривают, остаток распредел ют между 1 л ацетонитрила и 800 мл гексана, выпаривают фазу ацетонитрила и раствор ют полученные 27,3 г остатка в минимэльном объеме 30% этил-ацетата 70% гексана. Смесь фильтруют через силикагель и элюи- руютс 30% этилацетат/70% гексана. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в небольшом объеме простого эфира и
смешивают с петролейным эфиром, пока раствор не становитс  мутным. После охлаждени  в ванне с сухим льдом и выдерживани  при 0°С в течение ночи получают 9,3 г 3-деокси-1,2-0-(1-метилэтилидён)- a -Dэритро-пентофуранозы-4-метилбензолсуль- фоната как белое твердое вещество. Остальные 4 г продукта получают из маточного раствора (выход 61 %).
Раствор 12 гЗ-деокси-1.2-0-(Т-метилэтилиден )- or-D-эритропентофу ранозы-4-метил- бензолсульфоната в 60 мл сухого хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -78°С. Раствор медленно смешивают с 4 мл 1,3-пропандитиола и затем с 5 мл бортрифтрридэфирата . Смесь перемешивают 40 часов при -78°С, затем смешивают с 200 мл хлористого метилена, промывают 2 раза 50 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушат, фильтруют и выпаривают. Слегка окрашенное масло очищают хрома- тографией на колонке с 50% этилацета- та/гексана в качестве растворител  и получают 7 г (25,4Н)-4-(1,3-дитиан-2-ил)-1,2,-4- бутантриол-1-0-(4-метилбензолсульфоната),
как бесцветное масло (выход 50% или 90% в пересчете на рекуперированный исходный материал). Далее рекуперируют 5,3 г исходного материала.
П р и м е р 3. Раствор 7 г соединени 
примера 2 в 20 мл хлористого метилена смешивают с 4 мл пиридина, перемешивают в течение ночи, смешивают после этого с 50 мл хлористого метилена и экстрагируют 20 мл насыщенного раствора хлорида натри ,
Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток раствор ют в 10 мл хлористого метилена и смешивают с 5,5 г хлористого тозиЛа в 3 мл пиридина при комнатной температуре в течение ночи. После
разбавлени  100 мл хлористого метилена, . сопровождаемого промывкой 25 мл раствора хлористого натри , сушки и фильтровани , выпаривани  и хроматографии (30% этилацетата/70% гексана) получают 4,2 г
(2Р)-транстетрагидро-5-(1,3-дитиан-2-ил)-3
-фуранол-4-метилбензолсульфоната как бесцветное масло: М 360 (М4).
П р и м е р 4. Смесь 1 г(2Р)-транс-тетра- гидро-5(1,3-дитиан-2-ил)-3-фуранол-4-мет илбензолсульфоната 1,66 г хлористой ртути
- (II) и 1,32 г окиси ртути - (II) в 25 мл 80% ацетонитрила) воды нагревают 5 ч до 80°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры , фильтруют и частично освобождают от ацетонитрила. Остаток разбавл ют 50% метанола/воды (10 мл) охлаждают до ОС и разбавл ют затем 100 мг боргидрида натри . После 15 минут перемешивани  при 0°С раствор концентрируют, остаток распредел ют между хлористым метиленом и раствором поваренной соли, органическую фазу отдел ют, сушат, фильтруют и выпаривают . Полученное масло очищают хроматог- рафией с 60% этилацетата/40% гексана в качестве растворител  получают 530мг (2R- транс)-тетрагидро-4-//(4-метилфенил)суль- фонил/окси/-2-фуранметанрла как масло, которое при охлаждении затвердевает: MS 241 (М+-СН2ОН).
П р и м е р 5. Раствор 40 г З-деокси-1,2- 0-(1-метилэтилиден)- а -D-эритропентофу- ранозы-4-метилбензолсульфоната в 800 мл 1 % (по обьему) уксусной кислоты в метаноле нагревают 3 дн  до 70°С. После охлаждени  до комнатной температуры устанавливают величину рН раствора добавкой раствора метоксида натри  до 6,0. Затем выпаривают смесь при пониженном давлении досуха, причем получают (35-транс)-тетрагидро-5- диметоксиметил-3-фуранол как пенистое твердое вещество. Это вещество смешивают с 160 мл сухого пиридина и 50 г хлористого тозила и перемешивают смесь 15 ч при 0°С. Затем смесь выливают в 400 мл лед ной воды, экстрагируют 2 раза 400 мл хлористого метилена и промывают последовательно 1 н. сол ной кислотой, бикарбонатом натри  и водой. Органический раствор выпаривают затем досуха и получают 35,7 г (33-транс)-тетрагидро-5-диметоксиметил-3
-фуранол-4-метилбензолсульфоната как подвижную жидкость (выход 93%), (d):  дерный магнитный резонанс ЯМР (200 MHZ, CDCIa) в 2,00 (m, 2Н), 3,45 (S, 6H), 3,78, 3,96 (АВ от АВХ, 2Н, |дв - 9HZ, IAX - 2HZ, IBX - 4HZ), 4,29 (m, 2H), 4,54 (m, 1H).
Примере. Смесь 10,0 г соединени  примера 5 (е), 50 мл трифторуксусной кислоты и 80 мл диоксана нагревают 5 часов до 80°С. После охлаждени  до комнатной температуры устанавливают величину рН раствора добавкой 1 и натриевой щелочи до 7, смешивают с 1,2 г борогидрида натри  и перемешивают 30 минут при комнатной
температуре. Растворитель частично удал ют и остаток экстрагируют 3 раза 100 мл зтилацетата. Органическую фазу сушат, фильтруют и хроматографируют 60% этила- 5 цетата/40% гексана в качестве растворител . Получают 3,6 г непревращенного исходного вещества и 2,7 г(2Р-транс)-тетра- гидро-4-(4-метилфенил)сульфонил окси -2
-фуранметанола.
0 П р и м е р 7. 50 мг аденина, 100 мг карбоната кали , 97 мг 18-корона-6 и 10 мл диметилформамида перемешивают 30 минут в атмосфере аргона при комнатной температуре . В этот раствор добавл ют по
5 капл м при перемешивании раствор 100 мг (2Р-транс)-тетрагидро-4-{(4-метилфенил)су- льфонил}-окси -2-фуранметанола в 2 мл диметилформамида . Полученную смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой
0 температуре в течение ночи. После удалени  растворители при пониженном давлении твердый остаток очищают хроматографией с 10% метанола/90% хлористого метилена в качестве растворител .
5 Выделенное вещество очищают дальше обратными фазами HPLC с градиентным элю- ированием при помощи ацетонитрила/ воды, причем получают 25 мг (2Н-цис)-4-(6- амино-9Н-пурин-9-ил)-тетрэгидро-2-фуран
0 метанола. Препарат дл  анализа кристалли- зуют из метанола (т.пл. 183-185°С а о + 47,91 (с 0,67, метанол).
Ультрафиолетовый спектр Дмакс. (Ме- ОН)260нм(Ј13990); UVMaKc(pHI) 210
5. нм(Ј 19700), 259 им (в 13600).
Пример 8. 2,14 г аденина, 4,37 г карбоната кали , 417 мг 18-корона-6 и 400 мл диметилформамида перемешивают 30, минут в атмосфере аргона при комнатной
0 температуре. В эту перемешанную смесь добавл ют по капл м раствор 5 г (35-транс)- тетрагидро-5-(диметоксиметил)-3-фуранол-4-метилбензол-сульфоната в 100 мл диметилформамида . Полученную смесь нагрева5 ют до 80РС и перемешивают при этой температуре в течение ночи. После фильтровани  и выпаривани  растворител  получают твердый остаток. Это вещество пропускают через силикагель с 7% метано0 ла (93% хлористого метилена в качестве растворител . Содержащие требуемый продукт фракции собирают и выпаривают и получают 3,0 г (ЗР-цис)-9-{тетрагидро-5-(диметок- симетил)3-фуранил)-9Н-пурин-6-амина.
5 т.пл. 144-146°С.
Ультрафиолет Дмакс. (МеОН) 214 нм (е. 18890), 258 нм (14100); ультрафиолет Дмакс. (рН 1 208 нм (е 20000), 258 нм (к 13780); ультрафиолет Дмакс. (рН 13)259 нм (к 14120).
П р и м е р 9. Раствор 150 мг соединени  примера б в 3 мл высушенного диметилфор- мамида охлаждают до -5°С и смешивают с 90 мг азида натри . Раствор оставл ют-дл  нагревани  до комнатной температуры, затем нагревают 5 часов до 70°С. После удалени  диметилформамида остаток распредел ют между 50 мл этилацетата и 10 мл воды, Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором поваренной соли, водные фазы соедин ют, снова промывают этилацетатом, все органические фазы собирают , сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают. Вещество гидрируют с 5 мл предварительно высушенного метанола и 15 мг 10% паллади /угл  3 часа при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают . Получают 54 мг (2Р-цис)-4-аминотет- рагидро-2-фуранметанола как бесцветное масло: MS99 (М+ - hfcO).
ПримерЮ. Смесь 184 мг (2Р-цис)-4- аминотетрагидро-2-фуранметанола, 770 мг 5-амино-4,6-дихлор-пиримидина, 0,44 мл триэтиламина и 16 мл трет-бутилового спирта нагревают в атмосфере аргона 72 часа до флегмы, после этого летучие вещества выпаривают . Остаток раствор ют в 10 мл этилацетата , раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором поваренной соли, сушат, фильтруют и выпаривают. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке (50% этилацетата/50% гексана) и получают 220 мг (2Р-цис)-4-(5-амино-6-хлор-4-пйри- мидинил)амино тетрагидро-2-фуранметано- ла.
Ультрафиолет Амакс. (МеОН) 206 нм, 265 нм, 295 нм; ультрафиолет Амакс. (рН 1) 204, нм, 304 нм.
При мерИ. Раствор 220 мг соединени  примера 10 и 5 мл диэтоксйметилацета- та нагревают 120 часов до 100°С. Затем выпаривают летучие вещества и остаток смешивают с 5 мл толуола и 5 мг р-толуол- сульфокислоты. После перемешивани  при комнатной температуре в течение, одного часа и удалени  толуола остаток очищают хроматографией на колонке (10% метанола/90% хлористого метилена) и получают 109 мг (2Р-цис)-4-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)тет- рагидро-2-фуранметанола как белое твердое вещество.
Ультрафиолет Амакс. (МеОН) 264 нм; ультрафиолет Амакс. (рН Т) 265 НМ.
П р и м е р 12. Раствор 73 мг (2Р-цис)-4- (6-хлор-9Н-пурин-9-ил)тетрагидро-2-фуран метанола в 15 мл 16% МНз/метанола оставл ют дл  реакции в автоклаве из высококачественной стали на 96 часов. После выпаривани  растворителей и хроматографии на колонке(10% метанола/90% хлористого метилена ) получают 20 мг (2Р-цис)-4-(6-амино- 9Н-пурин-9-ил)тетрагидро-2-фуранметано- ла (соединение la) и 38 мг (2Р-цис)-тетрагид- ро-4-(6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-2-фуранме- танола как белое твердое вещество: ультрафиолет Амакс. (МеОН) 249 нм; ультрафиолет
Амакс. (рН 1) 250 НМ.
Пример 3. Смесь 63 мг 2-амино-6- хлор-пурина, 100 мг карбоната кали , 97 мг 18-корона-6 и 10 мл диметилформамида перемешивают в атмосфере аргона 60 минут при комнатной температуре. После этого закапывают раствор 100 мг (2Р-транс)-тетра- гидро-4-(4-метилфенил)сульфонил окси-2- фуран-метанола в 2 мл диметилформамида
при перемешивании. Полученную смесь нагревают до 80°С и при этой температуре перемешивают в течение ночи. После удалени  растворител  при пониженном давлении твердый остаток очищают
хроматографией на колонке с 5% метанола/95% хлористого метилена в качестве растворител . Выделенное вещество очищают дальше обратными фазами - HPLC с системой градиентного элюировани  ацетонитрила/воды и получают 30 мг (2Р-цис)-4- (2-амино-6-хлор-9Н-п.урин-9-ил)тетрагидро-2-фуранметанола как белое твердое вещество: ультрафиолет Амакс. (ЕЮН) 221 нм, 240 нм, 303 нм.
П р и м е р 14, Раствор 4,35 г (ЗР:цис)-9- тетрагидро-5-(диметоксиметил)-3-фуранил -9Н-пурин-6-амина в 200 мл 0,1-мол рного раствора щавелевой кислоты нагревали 18 часов до флегмы и получают (2Р-цис):4-(6амино-9Н-пурин-9-ил}тетрагидро-2-фуран - карбальдегид. После охлаждени  до комнатной температуры содержащий полученное соединение раствор нейтрализуют 1 н натровым щелоком. Полученную смесь смешивают с 50 мг РЮ2 и перемешивают в атмосфере водорода 48 часов. После фильтровани , выпаривани  и очистки хроматографией на колонке (5% метанола/95% хлористого метилена) получают 2,0 г (2Rцис )-4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)тетрагидро -2-фуранметанола (соединение la) как белое твердое вещество. В случае необходимости можно очищать продукт дальше перекристаллизацией из метанола. П р и м е р 15. Раствор 170 мг (2Р-цис)- 4-(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)тетрагид - pd-2-фуранметанола в 25 мл 1 н сол ной- кислоты нагревают 3 часа до флегмы. Реакционную смесь нейтрализуют 40% раствором едкого кали и затем выпаривают до белого твердого вещества. Очистка обратными фазами - HPLC с градиентным элюи- рованием ацетонитрилом/водой дает 65 мг (ЗЯ-цис }-2-амино-1,9-дигидро-9- тетрагидро- 5-(оксиметил)-3-фуранил -6Н-пурин-6-она (соединение 16) как белое твердое вещество, точка плавлени  229-330°С; ультрафиолет Ямакс. (рН О) 205 нм, 253 нм, 278 нм; ультрафиолет Ямэкс. (рН 6) 252 нм, 270 нм; ультрафиолет /We. (рН 13) 255 нм, 268 нм.
П р и м е р 16. Соединени  la и I6 испытывали на их анти-Н /-активность по описанному Mltsuya et al in Proc Nat I Acad Sci США, 83:1911 (1986) тесту.
Клетки собирали или с соединением la, соединением 16, или с 3-амидо-2,3-дидеок- ситимидином (AZT), и выжившие клетки определ ли через 7 дней.
Результаты представлены на фиг1. Черные колонки представл ют выжившие, обработанные клетки е присутствии HIY (HTLY-III). Светлые колонки представл ют выжившие, обработанные клетки в присутствии вируса.
Соединени  la и 16 показывают анти- HIY-активность, котора  эквивалентна активности известных антиретровирусных терапевтических средств, которые в живом организме эффективны против HIY, особенно AZT.
П р и м е р 17. Испытание соединений la и 16 на анти-Н1У-активность в ELISA-тест системе.
ELISA-тест (Enzyme Linked Immuno- absorbant Assocy) использовали дл  испытани  анти-Н1У-активности соединени  la и 16, причем рост вируса в С04 Т-лимфоцитах измер ли обнаружением антигена/который переходил в надосадочную жидкость тканевой культуры инфицированных клеток.
Вирусные препараты с высоким титром (HIY, HTLYIII, RF-штамм) культивировали в .Н9-клетках в РРМ1 1640(Flow Laboratories), который был дополнен 10%-ной эмбриональной сывороткой, теленка, 100 HJ/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина. Осколки клеток удал ли центрифугированием с низким числом оборотов и надсадоч- ную жидкость хранили при -70°С до употреблени . Примененной клеткой хоз ина была С81 66CD 4+-Т-клеточна  лини , котора  особенно чувствительна против инфекций HIY. Клетки инкубировали с 10 TC1D50 HIY/HTLY III(RF) 90 минут при 37°С
и затем трижды промывали PBSA. Дел щиес  без остатка части (2 х 10° клеток) инкубировали в 1,5 мл питательной среды в 6 мл пробирке при 37°С; Через 72 часа после 5 инфекции надосадочные жидкости из культур клеток сразу провер ли на HIY-антиген.
Дл  обнаружени  антигена примен ли ELISA Coulter (Luton, UK). Тесты проводили с нэдсадочными жидкост ми из инфициро- 0 ванных культур клеток по инструкции изготовител . При каждой серии тестов включали положительные и отрицательные внутренние контроли вместе с контролем из надосэдочной жидкости неинфицирован- 5 ных клеток. Пластинки с культурами оценивали при помощи соответствующей спектрофотометрической детекторной системы .
Результаты ELISA-теста с соединением 0 la и ddA (известное анти-Н -средство) указаны ниже.
IC/t (мМол)соединение
3-10la 5 - 1-3 ddA
Соединение (а показало в этой тест-системе антивирусную активность, сравниваемую с известным анти-Н1У-средстеом ddA.

Claims (2)

  1. Формула изобретени  01. Способ получени  дидеоксинуклеози- дов общей формулы ; Д
    5
    0
    v
    О п/
    .НО 0
    где А - 6-амино 9Н-пурин-9-ил или 2-амино- 6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    X
    гО
    но
    в которой X - п-тозилокси, подвергают взаимодействию с аденином или гуанином.
  2. 2. Способ по п.1, о т л и. ч а ющ и и с   тем, что (2Я-транс)-тетрагидро-4-(4-метилфенил )сульфонил окси -2-фуранметанол подвергают взаимодействию с аденином в присутствии 18-краун-6и карбоната кали  в диметилформамиде до получени  ()- 4-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-тетрагидро-2-фуранметанола .
SU904743207A 1989-02-13 1990-02-12 Способ получени дидеоксинуклеозидов RU1809831C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/309,561 US5126347A (en) 1989-02-13 1989-02-13 Isomeric dideoxynuclesides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1809831C true RU1809831C (ru) 1993-04-15

Family

ID=23198718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743207A RU1809831C (ru) 1989-02-13 1990-02-12 Способ получени дидеоксинуклеозидов

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5126347A (ru)
EP (1) EP0383239A1 (ru)
JP (1) JPH02235883A (ru)
KR (1) KR900012944A (ru)
AU (1) AU4972090A (ru)
CA (1) CA2009658A1 (ru)
CZ (1) CZ63990A3 (ru)
FI (1) FI900677A0 (ru)
HU (1) HU205367B (ru)
IL (1) IL93336A0 (ru)
MC (1) MC2095A1 (ru)
MX (1) MX19466A (ru)
NO (1) NO900661L (ru)
NZ (1) NZ232452A (ru)
PT (1) PT93122A (ru)
RU (1) RU1809831C (ru)
YU (1) YU26690A (ru)
ZA (1) ZA90487B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA914894B (en) * 1990-07-02 1992-04-29 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5272152A (en) * 1990-07-02 1993-12-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
JPS5998099A (ja) * 1982-11-05 1984-06-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規テトラヒドロフランカルボン酸誘導体、その製造法およびその医薬組成物
US4772606A (en) * 1985-08-22 1988-09-20 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4788181A (en) * 1986-09-29 1988-11-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chong-Ho Kirn et al. Potential Anti-AIDS Drugs. 2 ,3 -Dideoxycitldine Analogues I.Med. Cherrt. 1987, 30, 862-866. Hlroakl Pritsuja, Samuel Broder Inhllltion fo the In vitro Infectivlty and Cytopathlc effect of humann t-lymphotropnlc virus type III (lymphadenopathy-associated virus (HILV-III/LAV) by 2,3-dldeoxynude- osides. Proc. hdtl. Acad. USA. Vol 83, pp. 1911-1915(1986). *

Also Published As

Publication number Publication date
KR900012944A (ko) 1990-09-03
FI900677A0 (fi) 1990-02-12
US5126347A (en) 1992-06-30
HU205367B (en) 1992-04-28
MC2095A1 (fr) 1991-02-15
CZ63990A3 (en) 1993-03-17
EP0383239A1 (de) 1990-08-22
ZA90487B (en) 1990-10-31
NO900661D0 (no) 1990-02-12
IL93336A0 (en) 1990-11-29
NO900661L (no) 1990-08-14
MX19466A (es) 1993-10-01
CA2009658A1 (en) 1990-08-13
NZ232452A (en) 1992-04-28
PT93122A (pt) 1990-08-31
HU900757D0 (en) 1990-04-28
JPH02235883A (ja) 1990-09-18
YU26690A (en) 1992-05-28
AU4972090A (en) 1990-08-16
HUT52781A (en) 1990-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2057752C1 (ru) Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина
RU2041213C1 (ru) Способ получения бис(гидроксиметил)циклобутил пуринов или пиримидинов
SU700064A3 (ru) Способ получени производных пурина или их солей
US4543255A (en) Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US5336770A (en) Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides
Bellon et al. Efficient synthesis of 4-thio-D-ribofuranose and some 4′-thioribonucleosides
CA2366624C (en) 2-hydroxy methylcyclopro pylidenemethyl purines and -pyrimidines as antiviral agents
Hsu et al. Synthesis of anti-restricted pyrimidine acyclic nucleosides
RU1809831C (ru) Способ получени дидеоксинуклеозидов
US5015739A (en) Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
Takaku et al. A convenient method for insertion of the 5'-terminal phosphate group in the triester approach to oligoribonucleotide synthesis
EP0061283A1 (en) Antiviral agents, their preparation and use
US4999428A (en) Process for preparing cyclopentyl purine derivatives
Jeannot et al. Synthesis and antiviral evaluation of 2′-deoxy-2′-C-trifluoromethyl β-d-ribonucleoside analogues bearing the five naturally occurring nucleic acid bases
Choudary et al. A direct approach to the synthesis of famciclovir and penciclovir
Urata et al. Racemic synthesis of carbocyclic purine nucleoside analogues with restricted glycosyl conformation
USH1142H (en) Optically active cyclobutyl pyrimidine
US6034087A (en) Nucleoside derivatives and process for preparing thereof
US5817639A (en) Purine 4'-thioarabinonucleosides
HU209437B (en) Process for producing purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofuran derivatives and pharmaceutical preparations containing them
Yamashita et al. An efficient synthesis of novel deoxy phospha sugar pyrimidine nucleosides
Izawa et al. A facile enantioselective synthesis of (1R, 2R, 3S)-1-amino-2, 3-bishydroxymethylcyclobutane derivatives, a key synthetic intermediate of carbocyclic oxetanocins
US3317532A (en) Derivatives of pyrimidine
US4826981A (en) Process for preparing 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanine
JP2882840B2 (ja) 新規な抗ウイルス剤及びその製造方法