NO173502B

NO173502B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive xantin-derivater

Info

Publication number: NO173502B
Application number: NO89895168A
Authority: NO
Inventors: Ulrike Kuefner-Muehl; Karl-Heinz Weber; Gerhard Walther; Werner Stransky; Helmut Ensinger; Guenter Schingnitz; Franz Josef Kuhn; Erich Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1993-09-13
Also published as: CA2006387C; AU4707289A; PL162877B1; YU242389A; DE3843117A1; ES2086313T3; AU637990B2; DK652689A; IL92829A0; PH31111A; ZA899881B; FI896117A0; CZ286230B6; EP0374808A3; DD290421A5; NZ231901A; FI96513B; BG61669B2; JP2565576B2; DE8817122U1

Description

Oppfinnelsen angår fremgangsmåte for fremstilling av nye xantin-derivater.

De nye xantinene har den generelle strukturformel I

hvor

Ri kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;

R2 kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;

R3 kan bety en tetrahydropyran- eller ditiolanring;

R3 kan bety en furan- eller tiofenring som eventuelt

kan være substituert med en av følgende rester,

Cx til CA alkyl, -CHO, -CH2ORA, -CH2OR7, eller CONR5R6,

R3 kan bety et C5 og C6 cykloalkanon eller en C5 og C6 cyklo-alkanol;

R3 kan bety cyklobutan eller cyklooktan;

R3 kan bety et C3 til C8 - fortrinnsvis C5 eller C6 cykloalkan, som er substituert med Cx til C6 - fortrinnsvis Cx til CA alkyl, =CH2, =N-NH-fenyl, hvor fenylresten kan være N02-substituert, =NOH, -0R4, -0R7, - (CH2) e-COOR4,

- (CH2) j-NR^R;, (RA like eller forskjellige),

-(CH2)e<->CONR5R6,

-(CH2)e<->OR<, -(CH2)e-OR7,

hvor l betyr ett av tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, eller en rest =CAH - hvor A kan ha betydningen COORA eller CN,

eller cykloalkanet er substituert med Cx til C6, fortrinnsvis Q. x til CA alkyl eller fenyl, og som en ytterligere substituent har en hydroksylgruppe i geminal posi-sjon til den første substituent;

R3 kan bety en rest med formelen

R3 kan bety en eventuelt substituert rest med formel

R3 kan bety en rest med formel

og

R<, kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer

eller en tritylrest,

R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

R6 kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

en eventuelt substituert benzylgruppe, en rest med den generelle formel

- (CH2)n-NR5R5, med n = 2 - 8,

en C-tilknyttet piperidinylrest som eventuelt er substituert med Cx til CA alkyl eller med en N-tilknyttet benzylrest, eller

R5 og R6 danner sammen med nitrogenatomet en morfolin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt er substituert med Cj-C^-alkyl, hvor nitrogenatomet kan være substituert med metyl;

R7 kan bety CO-C2-C4-alkyl, mentoksyacetyl, via en karbonyl-gruppe tilknyttet kamfansyrerest, benzoyl, trimetoksybenzoyl, en rest med den generelle formel CO-B, hvor B er en eventuelt C-tilknyttet pyridinylrest,

samt deres racemater, deres optisk aktive forbindelser og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er slike hvor

Rx kan bety en uforgrenet alkylgruppe med 3 karbonatomer;

R2 kan bety en alkylgruppe med 3 karbonatomer;

R3 kan bety en ditiolangruppe eller tetrahydropyran-4-yl,

R3 kan bety en rest valgt blant furan og tiofen, som kan være substituert med CONR5R6,

R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med metyl eller etyl, hvor det som geminal substituent er til stede en hydroksygruppe;

R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med hydroksy, metoksy,

-CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, -CH2-OH

-CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2

=CH2,

=NOH, -CH2OH,

0R7 hvor R7 er COCH3, COC2H5, COC3H7,

CO-t-butyl, -CO-fenyl eller

CO-trimetoksyfenyl eller CO-pyridyl,

R3 kan bety en rest

R3 kan bety en cyklopentanol;

R3 kan bety et cyklopentanon eller cykloheksanon,

R3 kan bety et cykloalkan eller cykloalken med 4 eller 8

karbonatomer,

R3 kan bety norbornan eller norbornen -

R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3

karbonatomer;

R6 kan bety hydrogen, metyl, etyl, propyl,

-(CH2)n<->NH2 (n=2-8),

- (CH2) nNEt2 (n=2, 3) eller

N-benzyl-piperidin-4-yl-, eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet utgjør en piperidin-, piperazin- eller morfolinrest som eventuelt kan være substituert med en Cj-C^-alkylrest, fortrinnsvis metyl; og

eventuelt deres syreaddisjonssalter.

Særlig foretrukket er forbindelsene 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin og 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksy-cyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er adenosinantagonister. De har spesielt høy affinitet (opptil 1,6 nM) til Aj-reseptorer og høy selektivitet for denne reseptor-subtype.

Forbindelsene antagoniserer den adenosin-induserte under-trykkelse av sum-spikene etter elektrisk stimulering av snitt av hippocampus. In vivo kan det i hjernen hos rotte fastslås et høyere acetylkolininnhold.

Disse resultatene tyder på at de beskrevne xantin-derivater forsterker den naturlige celleaktivitet i kolinerge neuroner i hjernen og at de således viser seg som funksjonelle kolino-mimetika med sentralt angrep.

EEG-undersøkelser på katter tyder på en klar økning av årvåkenheten.

Slike substanser er av stor interesse for den symptomatiske terapi av degenerative alderdomssykdommer som senil demens og morbus Alzheimer.

Den høye reseptoraffinitet skulle gjøre det mulig å foreta behandlingen med lave doser slik at bivirkninger som ikke kan føres tilbake til blokkering av adenosinreseptorer, neppe kan forventes. Likeledes burde den høye A-t-seletivitet av forbindelsene bevirke at A2-avhengige bivirkninger uteblir. Ut over deres anvendelse som gerontopsykofarmaka og nootropika, burde de beskrevne adenosinantagonister være til nytte ved behandling av hjerte- og kretsløpssykdommer.

Ytterligere mulige indikasjoner er degenerative sykdommer, som f.eks. organisk hjernesyndrom, Parkinson, traumatiske CNS-skader, post stroke neurological deficit, respiratory depression (intoxication, post op), prenatal hjerneskade.

Farmakologiske resultater er vist i Tabell Ia. Under-søkelsesmetodene er som angitt i de etterfølgende litteratur-referanser: Lohse M.J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, 1-9;

Virus, M.R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agenig 5, 61-62;

Daly, J.W. W. Padgett, M.T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492;

Bruns, R.F., G.H. Lu and T.A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 331-346.

Forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente analogifremgangsmåter.

Generelt oppnås 8-substituerte 1,3-dialkyl-xantiner ved omsetning av 1,3-dialkyldiaminouraciler med aldehyder, karboksylsyrer eller karboksylsyreklorider, eller ved omsetning av 1,3-dialkyl-6-amino-5-nitroso-uraciler med aldehyder.

5,6-diamino-l,3-dimetyl-uracil er kommersielt tilgjengelig. Derivater substituert med andre rester fremstilles ved omsetning av det tilsvarende dialkyl-urea med cyaneddiksyre, påfølgende nitrosering og eventuelt hydrering eller reduksjon med ditionitt til diamin (J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) og Can. J. Chem. 46, 3413 (1968)).

(Romertallene viser til arbeidsforskriftene angitt i den eksperimentelle del).

Xantiner med en benzylrest i 3-stilling og en rest forskjellig fra denne i 1-stilling, oppnår man ved 1-alkylering av tilsvarende forløper-molekyler som er substituert i 3-stilling med en benzylgruppe og i 8-stilling på tilsvarende måte.

Forbindelsene er tilgjengelige ved omsetning av monobenzylurea og cyaneddiksyre til 6-amino-l-benzyluracil (L.-F. Tietze & Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, s. 322), alkylering med den ønskede rest i 3-stilling (XIV), nitrosering av 5-stillingen (XV) og hydrering til det 3-substituerte l-benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehyder, karboksylsyrer og syreklorider som benyttes til omsetning med 5,6-diaminouraciler, kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.

Under egnede omstendigheter kan de beskrevne xantiner fremstilles ved omsetning av 1,3-dialkyl-6-klorbarbitursyrer med H2N-CH2-R3, nitrosering og ringslutning (se J. Med. Chem.

32., 1231 (1989) .

Etter de således beskrevne fremgangsmåter kan det fremstilles xantin-derivater hvor R3 for eksempel har følgende betydning: tiofen, 2-metyltiofen, furan, cykloheksan, cykloheksanon, 1,3-ditian, cyklobutan, cykloheksan, norbornen og andre, i den utstrekning de tilsvarende aldehyder R3CHO, karboksylsyrer R3COOH eller deres reaktive derivater allerede er funksjonalisert, kan omsettes med det tilsvarende diaminouracil.

Med de således oppnådde "xantin-grunnskjeletter" kan det deretter foretas ytterligere syntetiske variasjoner. Reaktive funksjonelle grupper må herunder eventuelt beskyttes på vanlig måte.

Ved å gå ut fra de tilsvarende 8-cykloalkanoner, kan de tilsvarende alkoholer fremstilles ved reduksjon. Disse lar seg forestre med karboksylsyrer eller syreklorider eller omsettes med isocyanater til karbamater. Ved omsetning av de tilsvarende ketoner med hydroksylaminer, kan de tilsvarende oksimer - med substituerte hydraziner, de tilsvarende hydrazoner, oppnås. Ketofunksjonen kan på vanlig måte ketaliseres med alkoholer. Reduksjonen av ketaler, eksempelvis med LiAlH4/AlCl3 - fører til de tilsvarende etere. (I samtlige etterfølgende formler er restenes posisjoner kun å forstå som eksempler uten begrensning av oppfinnelsen til de angitte posisjoner).

Wittig-Horner-omsetninger i ketofunksjonene med fosfonsyreestere fører til substituerte olefiner. Ved forestring av karboksylgruppene, amiddannelse samt reduksjon til alkohol og påfølgende forestring eller foretring, er substituerte forbindelser av den nedenfor angitte type

tilgjengelig. Disse kan underkastes en påfølgende hydrering.

8-furyl- eller 8-tiofenyl-derivater kan formyleres i henhold til Vilsmeier (IV). De således oppnådde aldehyder tjener som utgangstrinn for Wittig-Horner-reaksjoner (X) med fosfonater. Produktene kan derivatiseres videre i henhold til de ovenfor angitte fremgangsmåter.

Ved reduksjon oppnås fra aldehydene de tilsvarende alkoholer, som kan forestres og foretres.

Oksydasjonsreaksjoner fører til karboksylsyrer som igjen kan omdannes til estere og amider.

Dobbeltbindingen i 8-norbornenyl-derivater kan ved omsetning med KMnO^, omdannes til cis-diol. Reaksjon med m-klorperbenzosyre fører til epoksydet som åpner seg til trans-diol, lar seg omsette med natriumazid til azidoalkohol og redusere med litiumtetrahydridoalanat til den tilsvarende alkohol, a-aminoalkoholen kan oppnås ved hydrering.

Ovennevnte cykloalkanoner kan med det såkalte Nozaki-Lombardo-reagens overføres i de tilsvarende metylen-derivater, som deretter kan reduseres til metylforbindelsene (J. Org. Chem. 5_0, (8) , 1212 (1985) eller etter hydroborering med BH3 - CH3SCH3/H2O, OH" gi hydroksymetyl-derivatene.

Reduksjon av karbonylgruppen i, eventuelt substituerte, cykloalkanoner, f.eks. med natriumtetrahydridoboranat, fører til de tilsvarende alkoholer som i de etterfølgende reaksjons-trinn kan forestres eller foretres. Fremstillingen av enantiomer-rene xantin-derivater som har en cyklopentanrest som substituent R3, kan skje etter følgende synteseskjerna:

De generelle forskriftene XVIII og XIX inneholder ytterligere enkeltheter med hensyn til de stereospesifikke syntesene.

1, 3-dipropyl-8-[3-hydroksycyklopentyl]xantin forestres enantioselektivt med lipaser i organiske oppløsningsmidler. Ved påfølgende rensing av den gjenværende alkohol etter samme fremgangsmåte, oppnår man den (-)-dreiende enantiomer i mer enn 99,5% renhet.

Reduktiv spaltning av det først oppnådde acetat med litiumaluminiumhydrid fører til den optisk anrikede (+)-alkohol som ved omsetning med en ytterligere lipase, oppnås i mer enn 99,9% enantiomer-renhet. Ut fra disse optisk rene substanser kan det oppnås et bredt utvalg av optisk aktive xantin-derivater med substituerte cyklopentanrester i 8-stilling i henhold til de angitte metoder.

Egnede forbindelser kan i henhold til oppfinnelsen overføres i deres syreaddisjonssalter etter kjente fremgangsmåter.

Egnede syrer for saltdannelse er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre p-hydroksybenzosyre, p-aminobenzosyre, tfalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.

Foretrukne syreaddisjonssalter er hydroklorider og hydrobromider.

Generell forskrift I: ringslutning med aldehyd

Eksempel 1

1,3-dipropyl-8-(1,4-benzodioksan-6-yl)xantin

2,18 g (0,013 mol) 1,4-benzodioksan-6-aldehyd, 80 ml etanol og 2,4 ml iseddik ble blandet og tilsatt 2,8 g (0,012 mol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil. Den klare oppløsningen ble kokt i 2 1/4 time under tilbakeløpskjøling og deretter avkjølt til 60°C. Ved denne temperatur ble 2,1 ml (0,013 mol) azodikarboksylsyredietylester dråpevis tilsatt og den resulterende seige suspensjon tilsatt 80 ml etanol og kokt i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter ytterligere 20 timer ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 5°C, faststoffet frafiltrert og vasket med etanol og eter. Det ble oppnådd 4,1 g av tittelforbindelsen som grått faststoff (= 92% av det teoretiske), smp. 280-282°C.

Generell arbeidsforskrift Ia: ringslutning med aldehyder

Referanse- eksempel 1

l-propyl-3-benzyl-8-(1,4-benzodioksan-6-yl)xantin

2,9 g (0,01 mol) l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracil ble blandet med 2,3 g (0,014 mol) 1,4-benzodioksan-6-aldehyd i 60 ml dimetylformamid, deretter tilsatt 0,5 g (0,014 mol) 1,1-dimetylhydrazin, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter vanlig opparbeidning, ble det krystallinske residuum utgnidd med etanol og suget av. Det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen som gule krystaller med smp. = 290°C.

Generell forskrift II: ringslutning med karboksylsyre

Eksempel 2

1,3-dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xantin

3,2 g (0,025 mol) tetrahydropyran-4-karboksylsyre, 4,0 g (0,025 mol) karbonyldiimidazol og 85 ml absolutt metylenklorid ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5,7 g (0,025 mol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil, ble blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 130 ml vann og 11,6 g kalsiumhydroksyd, omrørt i 3 0 minutter ved 80°C og etter avkjøling under is surgjort med HC1. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase tørket og inndampet. Kromatografi av det krystallinske residuum på kiselgel (CH2C12/CH30H 99:1) ga 1,7 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (15% av det teoretiske), smp. 171-172°C.

Eksempel 2a

1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)-xantin

2,4 g (0,014 mol) 1,4-dioksaspiro[4,4]nonan-7-karboksylsyre ble oppløst i 56 ml metylenklorid og etter tilsetning av 2,2 g (0,014 mol) karbonyldiimidazol omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 3,2 g (0,014 mol) 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil tilsatt og omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, det oljeaktige residuum tilsatt 70 ml vann og 4,5 g Ca(OH)2 og

omrørt i 1 time ved 70°C. Blandingen ble tilsatt 100 ml 50% NaOH, omrørt i ytterligere 1 time ved 7 0°C og 16 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble oppløsningen innstillet på pH 6 med HC1 og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ga etter tørking og inndampning i vakuum, et krystallinsk residuum som ble omkrystallisert med aktivkull fra etanol. Det ble oppnådd 0,8 g (16%) hvite krystaller med smp. 147-148°C.

Dioksolan-beskyttelsesgruppen ble deretter hydrolysert med syre etter metodikk kjent fra litteraturen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.

Eksempel 2b

1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin

a) Fremstilling av 3-okso-cyklopentankarboksylsyre

100,0 g 3-oksocyklopentankarboksylsyremetylester

(0,7 mol) bie tilsatt 1000 ml 2molar saltsyre og omrørt i 10 timer ved koketemperatur. Oppløsningen ble avkjølt og inndampet fullstendig i vakuum. Det gjenværende vann ble drevet av med 3 x 50 ml porsjoner toluen (toluen tilsatt til residuet og avdestillert på rotasjonsfordamper under fullt vannstrålevakuum og en H20-badtemperatur på 60°-70°C) . Råutbyttet ble fraksjonert destillert i høyvakuum.

1. fraksjon: Kp0 02 20° - 110°C (ga: 1,2 g olje)

2. fraksjon: Kp0 02 110° - 116°C

Ga: 4,7 g delvis krystallinsk olje

3. fraksjon: Kp0 002 116° - 121°C

Ga: 74,0 g farveløs olje, utkrystalliserte senere Utbytte 74,0 g (82,1% av det teoretiske)

8,8 g 3-oksocyklopentankarboksylsyre (0,072 mol) i 240 ml absolutt metylenklorid ble under omrøring ved 2 0-25°C tilsatt 11,6 g karbonyldiimidazol og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt 16,0 g 1,6-diamino-1,3-di-n-propyl-uracil (0,072 mol) ved 20-25°C og omrørt videre i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble tilsatt 3200 ml destillert vann og 35 g kalsiumhydroksyd og omrørt i

0,5 timer ved 80°C. Blandingen ble deretter avkjølt il 5°C og tilsatt kons. saltsyre til pH 1-2 og ekstrahert 3 x med 100 ml porsjoner CH2C12. De samlede organiske fasene ble vasket 1 x med 100 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, frafiltrert og inndampet til tørrhet. Råutbyttet ble renset over 350 g kiselgel S160 med ca. 4 liter eluent CH2C12:CH30H 99:1. De rene fraksjonene ble inndampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble utgnidd med 100 ml eter og frafiltrert.

Utbytte: 11,5 g grå krystaller (50,2% av det teoretiske)

Smp.: 164-168°C

Generell forskrift III: ringslutning med syreklorid

Eksempel 3

1,3-dipropyl-8-(4,7,7-trimetyl-2-oksa-bicyklo[2.2.l]heptan-3-on-l-yl)xantin

1,2 g (5,4 mmol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil og 1,0 g trietylamin (10 mmol) ble oppløst i 50 ml absolutt metylenklorid. Etter dråpevis tilsetning av 1,2 g (5,5 mmol) kamfansyreklorid ble blandingen omrørt i 20 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 28 ml vann og 1,7 g kalsiumhydroksyd og omrørt i 3 timer ved 80°C. Den avkjølte suspensjonen ble surgjort under isavkjøling og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørket og inndampet, residuet renset ved kromatografi på kiselgel (CH2C12/CH30H 99:1).

Det ble oppnådd 200 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller (10% av det teoretiske), smp. 200-201°C.

Generell forskrift IV: Vilsmeier-reaksjon

Eksempel 4

1,3-dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xantin

Til 400 ml absolutt dimetylformamid ble det ved 0-10°C

dråpevis tilsatt 16,4 g (0,11 mol) fosforoksyklorid. Ved 5-15°C ble en oppløsning av 15,0 g (0,05 mol) 1,3-dipropyl-8-furanyl-xantin i 330 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt

i 1 time ved romtemperatur og 7 timer ved 85°C. Den ble deretter helt over på 500 ml is og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske ekstraktene ble tørket og inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble krystallisert fra eter.

Det ble oppnådd 12,1 g av tittelforbindelsen som brune krystaller (73% av det teoretiske), smp. 215-217°C.

Generell forskrift V: oksydasjon av et aldehyd til syre

Referanse- eksempel 2

1,3-dipropyl-8-(2-karboksyfuran-5-yl)xantin

En oppløsning av 0,26 g (1,5 mmol) sølvnitrat i 2 ml vann ble ristet med en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 1 ml vann i 5 minutter. Det gråsorte sølvoksyd-bunnfall ble suget av og vasket med vann, deretter tatt opp i 5 ml vann og tilsatt 1,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantin. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og en oppløsning av 0,1 g natriumhydroksyd i 2 ml vann langsomt dryppet inn. Tilsetningen ble omrørt i 15 minutter ved 50°C og i 1 time ved romtemperatur og filtrert. Filtratet ble surgjort og tilsatt metylenklorid, hvoretter det utfelte bunnfall ble suget av og vasket med metylenklorid og eter.

Det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller (77% av det teoretiske).

Generell forskrift VII: generell fremstilling av amider

Eksempel 5

1,3-dipropyl-8-[2-(N,N-dietylaminokarbonyl)furan-5-yl]xantin

1,0 g (2,9 mmol) 1,3-dipropyl-8-[2-karboksyfuran-5-yl)]xantin ble oppløst i absolutt dimetylformamid og ved 0-5°C tilsatt 0,38 g trietylamin og 0,45 g (3,3 mmol) isobutylklor-formiat. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0-5°C, tilsatt 0,34 g (2,9 mmol) N,N-dietylaminoetylamin og omrørt videre i ca. 12 timer i smeltende isbad. Blandingen ble inndampet i høyvakuum, tilsatt metylenklorid og vann, gjort alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. De organiske faser ble kassert,

de vandige faser surgjort og ekstrahert om igjen. De samlede organiske ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet, hvorpå residuet ble krystallisert fra etylacetat.

Det ble oppnådd 0,25 g av tittelforbindelsen som gulaktige krystaller, smp. 247-250°C.

Generell forskrift VIII: reduksjon av et keton eller aldehyd til alkohol

Eksempel 6

1,3-dipropyl-8-(l-hydroksycyklopent-3-yl)xantin

0,5 g (1,6 mmol) 1,3-dipropyl-8-(l-okso-3-cyklopentyl)-xantin, 10 ml etanol og 0,1 g (2,6 mmol) natriumtetrahydridoboranat ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dag. Blandingen ble inndampet i vakuum og tilsatt vann og metylenklorid, hvoretter den vandige fase ble surgjort og ekstrahert. De samlede

organiske ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble spaltet i de respektive isomerer ved kromatografi på kiselgel (CH2C12/CH30H 95:5). Det ble derved oppnådd 1. fraksjon: 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller

(39% av det teoretiske), smp. 174-176°C og som

2. fraksjon: 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (39% av det teoretiske), smp. 191-193°C.

Generell forskrift IX: acylering av en alkohol

Eksempel 7

1,3-dipropyl-8-[1-((4,7,7-trimetyl-2-oksa-bicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-l-yl)karbonyloksy)cyklopentan-3-yl]xantin

0,2 g (0,6 mmol) 1,3-dipropyl-8-(l-hydroksy-3-cyklopentyl)xantin og 0,24 g (3 mmol) pyridin i 10 ml absolutt metylenklorid ble blandet og etter tilsetning av 0,2 g (0,9 mmol) kamfansyreklorid omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt vann og den vandige fase fraskilt.

Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel (CH2Cl2/CH3OH 95:5).

Det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen som gulaktig olje.

Generell forskrift X: Wittig-Horner-reaksjon

Eksempel 8

1, 3-dipropyl-8-(l-cyanometylencyklopent-3-yl)xantin

0,28 g (1,6 mmol) cyanmetanfosfonsyre-dietylester ble oppløst i 20 ml absolutt benzen og kokt med 0,13 g (3,2 mmol) av en 60% natriumhydrid-dispersjon i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble inndampet i vakuum og tatt opp i metylenklorid og vann og deretter surgjort. Den vandige fase ble ekstrahert og de samlede organiske ekstrakter tørket og inndampet. Den etterfølgende kromatografi av residuet på kiselgel (CH2C12/CH30H 97:3) ga 0,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje (18% av det teoretiske).

Generell forskrift XI: hydrering av dobbeltbindinger

Eksempel 9

1,3-dipropyl-8-(norbornan-2-yl)xantin

1,0 g (3,1 mmol) 1,3-dipropyl-8-(5-norbornen-2-yl)xantin i 30 ml etanol ble hydrert under tilsetning av palladium/kull under trykk inntil hydrogenopptak ikke lenger kunne iakttas. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet og residuet kromatografert på kiselgel (CH2Cl2/CH3OH 99:1).

Det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (39% av det teoretiske), smp. 136-138°C.

Generell forskrift XIII: reduksjon av en ester til alkohol

Esteren 1,7 mmol ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumaluminat (0,04 g, 1,1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 3 6 timer ved romtemperatur og tilsatt mettet diammoniumtartrat-oppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter tørket og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved krystallisasjon eller ved

kromatografi på kiselgel.

Generell forskrift XIV: N-alkylering

Referanse- eksempel 3

l-benzyl-3-propyl-6-aminouracil

3,0 g (0,014 mol) l-benzyl-6-aminouracil ble omrørt med 2,2 g (0,018 mol) n-propylbromid, 4,2 ml 15% natronlut og 7 ml etanol i 3 timer ved 7 0°C. Blandingen ble helt over på is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og metanol.

Det ble oppnådd 1,62 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (47% av det teoretiske), smp. 189-192°C.

Generell forskrift XV: nitrosering

Referanse- eksempel 4

l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracil

2,0 g (7,7 mmol) 6-amino-l-benzyl-3-propyluracil ble oppvarmet i 15 ml vann til 80°C og tilsatt en oppløsning av 0,55 g natriumnitritt i 3 ml vann. Etter tilsetning av 1 ml iseddik utfeltes et rødt faststoff. pH ble justert til 4 og suspensjonen omrørt i ytterligere 30 minutter ved 80°C. Etter avkjøling ble krystallene suget av og vasket med vann.

Det ble oppnådd 1,9 g av tittelforbindelsen som rødfiolette krystaller (86% av det teoretiske), smp. 208-212°C (dekomp.).

Generell forskrift XVI: hydrering av nitrosoforbindelsen

Det 3-substituerte 6-amino-l-benzyl-5-nitrosouracil ble tatt opp i metanol og etter tilsetning av Raney-nikkel hydrert under trykk.

Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet inndampet og residuet renset ved krystallisasjon eller kromatografi.

Generell forskrift XVII: foretring

Foretringer av alkoholer skjedde ved deprotonering av hydroksyfunksjonen med en sterk base (f.eks. natriumhydrid i tetrahydrofuran eller dimetylf ormamid., natriumhydroksyd) og omsetning med en elektrofil av type R-X, hvor X kan være halogen, tpsyl, mesyl og lignende.

Generell forskrift XVIII:

Eksempel 10

(+) 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin

a) 2,0 g (6,2 mmol) racemisk 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin ble suspendert i 2 liter

absolutt toluen og under sterk omrøring med 64 0 mg acetanhydrid og 2,0 g lipase fra Candida cylindracea. Etter 6 timer ved romtemperatur ble enzymet frafiltrert og vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet kromatografert med

CH2C12/CH30H 95:5 på kiselgel.

b) Det ble oppnådd 0,6 g acetylert produkt som ble oppløst i 22 ml absolutt THF og etter tilsetning av 7 0 mg litiumaluminiumhydrid omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble det deretter foretatt hydrolyse ved dråpevis tilsetning av 5 ml H20, surgjøring og ekstraksjon med metylenklorid.

Den organiske fase ble tørket og inndampet og residuet kromatografert med CH2C12/CH30H 95:5 på kiselgel. Det ble oppnådd 490 mg alkohol med optisk dreining [a]D<20> = +12°

(c = 0,4, metanol).

c) Den optisk anrikede alkohol ble oppløst i 490 ml absolutt metylenklorid og tilsatt 490 mg acetanhydrid og 1,5 g

lipase "Amano P". Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, enzymet frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum til tørrhet. Kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H 95:5 ga 480 mg av alkoholen av tittelforbindelsen med optisk dreining [a]D<20> = +18,2° (c = 0,5, CH30H); optisk renhet ifølge HPLC >99%.

Generell forskrift XIX:

Eksempel 11

(-)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroksy-cyklopentyl)xantin

a) 1,0 g racemisk 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin ble suspendert i 1 liter

absolutt toluen og omrørt med 32 0 g acetanhydrid og 1,0 g lipase fra Candida cylindracea i 8 timer ved romtemperatur. Enzymet ble frafiltrert, vasket med metanol og filtratet inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatograf ert med CH2Cl2/CH3OH 95:5 på kiselgel. Det ble oppnådd 0,45 g krystallinsk residuum som ble utgnidd med eter og frafiltrert. Det ble oppnådd 350 mg krystaller med optisk dreining [a]D<20> = - 13,7

(c = 0,4, CH3OH).

b) Den optisk anrikede alkohol ble på ny omrørt i toluen med 110 mg acetanhydrid og 350 mg lipase fra Candida

cylindracea i 16 timer ved romtemperatur. Porsjonen ble opparbeidet som ovenfor beskrevet. Det ble oppnådd 2 00 mg f arveløse krystaller med optisk dreining [a]D<20> = - 20 ,2 (c = 0,5, CH3OH), enantiomer-renhet ifølge HPLC >99,5%.

Generell forskrift XIX:

(+) og (-) 1,3-dipropyl-8-(3-oksopentyl)xantin

1,0 g optisk ren alkohol 28 ble oppløst i 30 ml absolutt metylenklorid og etter tilsetning av 1,1 g

pyridiniumklorkromat omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble vasket to ganger med H20, hvoretter vannfasene ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede organiske faser tørket og inndampet i vakuum. Rensingen ble foretatt ved kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H 99:1, 92:2 og 97:3.

Avhengig av den anvendte optiske rene alkohol oppnås følgende forbindelser.

(+) alkohol gir

(-)- 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin

[a]D2<0>= -8,3 (c = 0,5, metanol);

(-) alkohol gir

(+) 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin

[a]D<20> = + 8,0 (c = 0,5, metanol).

Den offisielle nomenklatur ifølge Chemical Abstracts av disse forbindelser er: 8-(3-oksocyklopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6 dion.

Analogt med de beskrevne arbeidsforskrifter eller kjente analogifremgangsmåter kan forbindelsene oppført i Tabell I fremstilles.

En eller flere av forbindelsene med den generelle formel I, eventuelt i kombinasjon med andre farmakologiske virkestoffer, kan benyttes som legemidler. Egnede administrasjonsformer er eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsniger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoff(ene) med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depoteffekt, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan drasjeer fremstilles ved overtrekking av kjerner, fremstillet på tilsvarende måte som tablettene, med midler som vanligvis benyttes til drasjering, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å forhindre uforlikelighet, kan kjernen bestå av flere skikt. Likeledes kan også drasjeringen bestå av flere skikt for å oppnå depoteffekt, og til dette formål benyttes de hjelpestoffer som ovenfor er nevnt for tabletter.

Safter av virkestoffene, respektivt virkestoff-kombinasjonene, kan dessuten inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaks-forbedrende middel, f.eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt.

De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat eller stabilisatorer som alkalisalter av

etylendiamintetraeddiksyre, og fylles over på hetteglass eller

ampuller.

Kapsler som inneholder ett eller flere virkestoff eller virkestoffkombinasjoner, kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler som melkesukker eller sorbitt, og påfylles gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande passende bæremidler som nøytralfett eller polyetylen-glykol eller derivater av disse.

Farmasøytiske formuleringseksempler:

Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blandes med hverandre. Blandingen siktes, hvorpå den fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knas, granuleres i fuktig tilstand og tørkes. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet siktes og blandes med hverandre. Blandingen presses deretter til tabletter av egnet form og størrelse.

Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes med hverandre, hvorpå blandingen siktes og bearbeides med resten av maisstivelsen og vann til et granulat som så tørkes og siktes. Dette tilsettes natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet og blandes og presses til tabletter av egnet størrelse.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive xantiner med den generelle formel I hvor Rx kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; R2 kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; R3 kan bety en tetrahydropyran- eller ditiolanring; R3 kan bety en furan- eller tiofenring som eventuelt kan være substituert med en av følgende rester, Ci til CA alkyl, -CHO, -CH2ORA, -CH2OR7, eller CONR5R6, R3 kan bety et C5 og C6 cykloalkanon eller en C5 og C6 cyklo- alkanol; R3 kan bety cyklobutan eller cyklooktan; R3 kan bety et C3 til C8 - fortrinnsvis C5 eller C6 cyklo alkan, som er substituert med C1 til C6 - fortrinnsvis Cj til Ci, alkyl, =CH2, =N-NH-fenyl, hvor fenylresten kan være N02-substituert, =NOH, -0R<,, -0R7, - (CH2) e-COOR4, - (CH2) ^-NR^R,, (R4 like eller forskjellige), -(CH2)<£->CONR5R6, -(CH2)e<->ORA, -(CH2)e-OR7, hvor i betyr ett av tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, eller en rest =CAH - hvor A kan ha betydningen COOR,, eller CN, eller cykloalkanet er substituert med Cx til C6, fortrinnsvis Cx til CA alkyl eller fenyl, og som en ytterligere substituent har en hydroksylgruppe i geminal posi-sjon til den første substituent; R3 kan bety en rest med formelen R3 kan bety en eventuelt substituert rest med formel R3 kan bety en rest med formel og RA kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en tritylrest, R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbon atomer, R6 kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en eventuelt substituert benzylgruppe, en rest med den generelle formel - (CH2)n-NR5R5, med n = 2 - 8, en C-tilknyttet piperidinylrest som eventuelt er substituert med Cx til C4 alkyl eller med en N-tilknyttet benzylrest, eller R5 og R6 danner sammen med nitrogenatomet en morfolin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt er substituert med Ci-C^-alkyl, hvor nitrogenatomet kan være substituert med metyl; R7 kan bety CO-C2-CA-alkyl, mentoksyacetyl, via en karbonyl- gruppe tilknyttet kamfansyrerest, benzoyl, trimetoksybenzoyl, en rest med den generelle formel CO-B, hvor B er en eventuelt C-tilknyttet pyridinylrest, samt deres racemater, deres optisk aktive forbindelser og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor Rx og R2 er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R3 CHO, hvor R3 er som tidligere definert, hvorunder eventuelle funksjonelle grupper i R3 må beskyttes, og deretter cykliseres med N,N-dimetylhydraz in; eller b) en forbindelse med den generelle formel omsettes med en forbindelse med den generelle formel R3CHO, R3COOH eller deres reaktive derivater - hvor eventuelle funksjonelle grupper i R3 eventuelt må beskyttes, og deretter cykliseres til xantinet med den generelle formel I; eller c) en forbindelse med den generelle formel hvor Rlf R2 og R3 er som tidligere definert, cykliseres til en forbindelse med den generelle formel I, og en forbindelse fremstillet ifølge a, b eller c, eventuelt viderebehandles etter kjente fremgangsmåter på følgende måte: d) en forbindelse med den generelle formel I hvor X betyr xantinresten, overføres 1) i en forbindelse med formel eller 2) i en forbindelse eller 3) i en forbindelse eller 4) i en forbindelse eller 5) en forbindelse som hydreres, eller 6) ved omsetning med Nozaki-Lombardo-reagenset, i en forbindelse som reduseres til metyl-derivatet eller over-føres med BH3 /CH3SCH3/H202/OH~ i den tilsvarende hydroksymetylforbindelse; eller e) et aldehyd med formel omdannes i syren, resp. esteren med formel eller dersom A = 0, overføres i amidet med formel hvor restene RA, R5, R6 og R7 under de ovenfor angitte omsetninger er som tidligere angitt; og egnede forbindelser med den generelle formel I kan overføres i sine syreaddisjonssalter etter kjente fremgangsmåter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av xantiner med den generelle formel I, hvor Ri kan bety en uforgrenet alkylgruppe med 3 karbonatomer; R2 kan bety en alkylgruppe med 3 karbonatomer; R3 kan bety en ditiolangruppe eller tetrahydropyran-4-yl, R3 kan bety en rest valgt blant furan og tiofen, som kan være substituert med CONR5R6, R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med metyl eller etyl, hvor det som geminal substituent er til stede en hydroksygruppe; R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med hydroksy, metoksy, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, -CH2-OH -CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2 =CH2, =NOH, -CH2OH, 0R7 hvor R7 er COCH3, COC2H5, COC3H7, CO-t-butyl, -CO-fenyl eller CO-trimetoksyfenyl eller CO-pyridyl, R3 kan bety en rest R3 kan bety en cyklopentanol; R3 kan bety et cyklopentanon eller cykloheksanon, R3 kan bety et cykloalkan eller cykloalken med 4 eller 8 karbonatomer, R3 kan bety norbornan eller norbornen - R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; R6 kan bety hydrogen, metyl, etyl, propyl, -(CH2)n<->NH2 (n=2-8) , - (CH2)nNEt2 (n=2, 3) eller N-benzyl-piperidin-4-yl-, eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet utgjør en piperidin-, piperazin- eller morfolinrest som eventuelt kan være substituert med en C 2-CA-alkylrest, fortrinnsvis metyl; og eventuelt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.