NO173502B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive xantin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive xantin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173502B NO173502B NO89895168A NO895168A NO173502B NO 173502 B NO173502 B NO 173502B NO 89895168 A NO89895168 A NO 89895168A NO 895168 A NO895168 A NO 895168A NO 173502 B NO173502 B NO 173502B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substd
- opt
- alkyl
- mean
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 21
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxycyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(O)C1 NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=O)C1 RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical group C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical group C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- CJVFIJXEPCVCTK-LWMBYGOMSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C CJVFIJXEPCVCTK-LWMBYGOMSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 4
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C=O)O1 JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-5-nitroso-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C(N=O)=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMKJOZVQZBJSEC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QMKJOZVQZBJSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYGBEOGTWARFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-(1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C13OC(=O)C(C)(CC1)C3(C)C)=N2 UHYGBEOGTWARFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC21OCCO2 SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)cyclopentylidene]acetonitrile Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=CC#N)C1 JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(C=3C=C4OCCOC4=CC=3)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXCHHCLWCFSTH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-n,n-diethylfuran-2-carboxamide Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)O1 QSXCHHCLWCFSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O1CCOC2=CC(C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CC=C21 OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCKHKJSMKSLHS-UHFFFAOYSA-N 8-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC(C3)C1)=N2 HYCKHKJSMKSLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZOGRHOEMOQIR-UHFFFAOYSA-N 8-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC(C=C3)C1)=N2 LMZOGRHOEMOQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=CO1 XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 8-(oxan-4-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCOCC1 GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- YFVIXZVQAVXLRA-UHFFFAOYSA-N [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)cyclopentyl] 1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1CC(CC1)OC(=O)C13OC(=O)C(C)(CC1)C3(C)C)=N2 YFVIXZVQAVXLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MARKAJRMJIFCLH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 MARKAJRMJIFCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=O)C1 KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremgangsmåte for fremstilling av nye xantin-derivater.
De nye xantinene har den generelle strukturformel I
hvor
Ri kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;
R2 kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;
R3 kan bety en tetrahydropyran- eller ditiolanring;
R3 kan bety en furan- eller tiofenring som eventuelt
kan være substituert med en av følgende rester,
Cx til CA alkyl, -CHO, -CH2ORA, -CH2OR7, eller CONR5R6,
R3 kan bety et C5 og C6 cykloalkanon eller en C5 og C6 cyklo-alkanol;
R3 kan bety cyklobutan eller cyklooktan;
R3 kan bety et C3 til C8 - fortrinnsvis C5 eller C6 cykloalkan, som er substituert med Cx til C6 - fortrinnsvis Cx til CA alkyl, =CH2, =N-NH-fenyl, hvor fenylresten kan være N02-substituert, =NOH, -0R4, -0R7, - (CH2) e-COOR4,
- (CH2) j-NR^R;, (RA like eller forskjellige),
-(CH2)e<->CONR5R6,
-(CH2)e<->OR<, -(CH2)e-OR7,
hvor l betyr ett av tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, eller en rest =CAH - hvor A kan ha betydningen COORA eller CN,
eller cykloalkanet er substituert med Cx til C6, fortrinnsvis Q. x til CA alkyl eller fenyl, og som en ytterligere substituent har en hydroksylgruppe i geminal posi-sjon til den første substituent;
R3 kan bety en rest med formelen
R3 kan bety en eventuelt substituert rest med formel
R3 kan bety en rest med formel
og
R<, kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer
eller en tritylrest,
R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
R6 kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
en eventuelt substituert benzylgruppe, en rest med den generelle formel
- (CH2)n-NR5R5, med n = 2 - 8,
en C-tilknyttet piperidinylrest som eventuelt er substituert med Cx til CA alkyl eller med en N-tilknyttet benzylrest, eller
R5 og R6 danner sammen med nitrogenatomet en morfolin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt er substituert med Cj-C^-alkyl, hvor nitrogenatomet kan være substituert med metyl;
R7 kan bety CO-C2-C4-alkyl, mentoksyacetyl, via en karbonyl-gruppe tilknyttet kamfansyrerest, benzoyl, trimetoksybenzoyl, en rest med den generelle formel CO-B, hvor B er en eventuelt C-tilknyttet pyridinylrest,
samt deres racemater, deres optisk aktive forbindelser og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er slike hvor
Rx kan bety en uforgrenet alkylgruppe med 3 karbonatomer;
R2 kan bety en alkylgruppe med 3 karbonatomer;
R3 kan bety en ditiolangruppe eller tetrahydropyran-4-yl,
R3 kan bety en rest valgt blant furan og tiofen, som kan være substituert med CONR5R6,
R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med metyl eller etyl, hvor det som geminal substituent er til stede en hydroksygruppe;
R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med hydroksy, metoksy,
-CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, -CH2-OH
-CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2
=CH2,
=NOH, -CH2OH,
0R7 hvor R7 er COCH3, COC2H5, COC3H7,
CO-t-butyl, -CO-fenyl eller
CO-trimetoksyfenyl eller CO-pyridyl,
R3 kan bety en rest
R3 kan bety en cyklopentanol;
R3 kan bety et cyklopentanon eller cykloheksanon,
R3 kan bety et cykloalkan eller cykloalken med 4 eller 8
karbonatomer,
R3 kan bety norbornan eller norbornen -
R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3
karbonatomer;
R6 kan bety hydrogen, metyl, etyl, propyl,
-(CH2)n<->NH2 (n=2-8),
- (CH2) nNEt2 (n=2, 3) eller
N-benzyl-piperidin-4-yl-, eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet utgjør en piperidin-, piperazin- eller morfolinrest som eventuelt kan være substituert med en Cj-C^-alkylrest, fortrinnsvis metyl; og
eventuelt deres syreaddisjonssalter.
Særlig foretrukket er forbindelsene 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin og 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksy-cyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er adenosinantagonister. De har spesielt høy affinitet (opptil 1,6 nM) til Aj-reseptorer og høy selektivitet for denne reseptor-subtype.
Forbindelsene antagoniserer den adenosin-induserte under-trykkelse av sum-spikene etter elektrisk stimulering av snitt av hippocampus. In vivo kan det i hjernen hos rotte fastslås et høyere acetylkolininnhold.
Disse resultatene tyder på at de beskrevne xantin-derivater forsterker den naturlige celleaktivitet i kolinerge neuroner i hjernen og at de således viser seg som funksjonelle kolino-mimetika med sentralt angrep.
EEG-undersøkelser på katter tyder på en klar økning av årvåkenheten.
Slike substanser er av stor interesse for den symptomatiske terapi av degenerative alderdomssykdommer som senil demens og morbus Alzheimer.
Den høye reseptoraffinitet skulle gjøre det mulig å foreta behandlingen med lave doser slik at bivirkninger som ikke kan føres tilbake til blokkering av adenosinreseptorer, neppe kan forventes. Likeledes burde den høye A-t-seletivitet av forbindelsene bevirke at A2-avhengige bivirkninger uteblir. Ut over deres anvendelse som gerontopsykofarmaka og nootropika, burde de beskrevne adenosinantagonister være til nytte ved behandling av hjerte- og kretsløpssykdommer.
Ytterligere mulige indikasjoner er degenerative sykdommer, som f.eks. organisk hjernesyndrom, Parkinson, traumatiske CNS-skader, post stroke neurological deficit, respiratory depression (intoxication, post op), prenatal hjerneskade.
Farmakologiske resultater er vist i Tabell Ia. Under-søkelsesmetodene er som angitt i de etterfølgende litteratur-referanser: Lohse M.J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, 1-9;
Virus, M.R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agenig 5, 61-62;
Daly, J.W. W. Padgett, M.T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492;
Bruns, R.F., G.H. Lu and T.A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 331-346.
Forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente analogifremgangsmåter.
Generelt oppnås 8-substituerte 1,3-dialkyl-xantiner ved omsetning av 1,3-dialkyldiaminouraciler med aldehyder, karboksylsyrer eller karboksylsyreklorider, eller ved omsetning av 1,3-dialkyl-6-amino-5-nitroso-uraciler med aldehyder.
5,6-diamino-l,3-dimetyl-uracil er kommersielt tilgjengelig. Derivater substituert med andre rester fremstilles ved omsetning av det tilsvarende dialkyl-urea med cyaneddiksyre, påfølgende nitrosering og eventuelt hydrering eller reduksjon med ditionitt til diamin (J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) og Can. J. Chem. 46, 3413 (1968)).
(Romertallene viser til arbeidsforskriftene angitt i den eksperimentelle del).
Xantiner med en benzylrest i 3-stilling og en rest forskjellig fra denne i 1-stilling, oppnår man ved 1-alkylering av tilsvarende forløper-molekyler som er substituert i 3-stilling med en benzylgruppe og i 8-stilling på tilsvarende måte.
Forbindelsene er tilgjengelige ved omsetning av monobenzylurea og cyaneddiksyre til 6-amino-l-benzyluracil (L.-F. Tietze & Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, s. 322), alkylering med den ønskede rest i 3-stilling (XIV), nitrosering av 5-stillingen (XV) og hydrering til det 3-substituerte l-benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehyder, karboksylsyrer og syreklorider som benyttes til omsetning med 5,6-diaminouraciler, kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Under egnede omstendigheter kan de beskrevne xantiner fremstilles ved omsetning av 1,3-dialkyl-6-klorbarbitursyrer med H2N-CH2-R3, nitrosering og ringslutning (se J. Med. Chem.
32., 1231 (1989) .
Etter de således beskrevne fremgangsmåter kan det fremstilles xantin-derivater hvor R3 for eksempel har følgende betydning: tiofen, 2-metyltiofen, furan, cykloheksan, cykloheksanon, 1,3-ditian, cyklobutan, cykloheksan, norbornen og andre, i den utstrekning de tilsvarende aldehyder R3CHO, karboksylsyrer R3COOH eller deres reaktive derivater allerede er funksjonalisert, kan omsettes med det tilsvarende diaminouracil.
Med de således oppnådde "xantin-grunnskjeletter" kan det deretter foretas ytterligere syntetiske variasjoner. Reaktive funksjonelle grupper må herunder eventuelt beskyttes på vanlig måte.
Ved å gå ut fra de tilsvarende 8-cykloalkanoner, kan de tilsvarende alkoholer fremstilles ved reduksjon. Disse lar seg forestre med karboksylsyrer eller syreklorider eller omsettes med isocyanater til karbamater. Ved omsetning av de tilsvarende ketoner med hydroksylaminer, kan de tilsvarende oksimer - med substituerte hydraziner, de tilsvarende hydrazoner, oppnås. Ketofunksjonen kan på vanlig måte ketaliseres med alkoholer. Reduksjonen av ketaler, eksempelvis med LiAlH4/AlCl3 - fører til de tilsvarende etere. (I samtlige etterfølgende formler er restenes posisjoner kun å forstå som eksempler uten begrensning av oppfinnelsen til de angitte posisjoner).
Wittig-Horner-omsetninger i ketofunksjonene med fosfonsyreestere fører til substituerte olefiner. Ved forestring av karboksylgruppene, amiddannelse samt reduksjon til alkohol og påfølgende forestring eller foretring, er substituerte forbindelser av den nedenfor angitte type
tilgjengelig. Disse kan underkastes en påfølgende hydrering.
8-furyl- eller 8-tiofenyl-derivater kan formyleres i henhold til Vilsmeier (IV). De således oppnådde aldehyder tjener som utgangstrinn for Wittig-Horner-reaksjoner (X) med fosfonater. Produktene kan derivatiseres videre i henhold til de ovenfor angitte fremgangsmåter.
Ved reduksjon oppnås fra aldehydene de tilsvarende alkoholer, som kan forestres og foretres.
Oksydasjonsreaksjoner fører til karboksylsyrer som igjen kan omdannes til estere og amider.
Dobbeltbindingen i 8-norbornenyl-derivater kan ved omsetning med KMnO^, omdannes til cis-diol. Reaksjon med m-klorperbenzosyre fører til epoksydet som åpner seg til trans-diol, lar seg omsette med natriumazid til azidoalkohol og redusere med litiumtetrahydridoalanat til den tilsvarende alkohol, a-aminoalkoholen kan oppnås ved hydrering.
Ovennevnte cykloalkanoner kan med det såkalte Nozaki-Lombardo-reagens overføres i de tilsvarende metylen-derivater, som deretter kan reduseres til metylforbindelsene (J. Org. Chem. 5_0, (8) , 1212 (1985) eller etter hydroborering med BH3 - CH3SCH3/H2O, OH" gi hydroksymetyl-derivatene.
Reduksjon av karbonylgruppen i, eventuelt substituerte, cykloalkanoner, f.eks. med natriumtetrahydridoboranat, fører til de tilsvarende alkoholer som i de etterfølgende reaksjons-trinn kan forestres eller foretres. Fremstillingen av enantiomer-rene xantin-derivater som har en cyklopentanrest som substituent R3, kan skje etter følgende synteseskjerna:
De generelle forskriftene XVIII og XIX inneholder ytterligere enkeltheter med hensyn til de stereospesifikke syntesene.
1, 3-dipropyl-8-[3-hydroksycyklopentyl]xantin forestres enantioselektivt med lipaser i organiske oppløsningsmidler. Ved påfølgende rensing av den gjenværende alkohol etter samme fremgangsmåte, oppnår man den (-)-dreiende enantiomer i mer enn 99,5% renhet.
Reduktiv spaltning av det først oppnådde acetat med litiumaluminiumhydrid fører til den optisk anrikede (+)-alkohol som ved omsetning med en ytterligere lipase, oppnås i mer enn 99,9% enantiomer-renhet. Ut fra disse optisk rene substanser kan det oppnås et bredt utvalg av optisk aktive xantin-derivater med substituerte cyklopentanrester i 8-stilling i henhold til de angitte metoder.
Egnede forbindelser kan i henhold til oppfinnelsen overføres i deres syreaddisjonssalter etter kjente fremgangsmåter.
Egnede syrer for saltdannelse er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre p-hydroksybenzosyre, p-aminobenzosyre, tfalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.
Foretrukne syreaddisjonssalter er hydroklorider og hydrobromider.
Generell forskrift I: ringslutning med aldehyd
Eksempel 1
1,3-dipropyl-8-(1,4-benzodioksan-6-yl)xantin
2,18 g (0,013 mol) 1,4-benzodioksan-6-aldehyd, 80 ml etanol og 2,4 ml iseddik ble blandet og tilsatt 2,8 g (0,012 mol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil. Den klare oppløsningen ble kokt i 2 1/4 time under tilbakeløpskjøling og deretter avkjølt til 60°C. Ved denne temperatur ble 2,1 ml (0,013 mol) azodikarboksylsyredietylester dråpevis tilsatt og den resulterende seige suspensjon tilsatt 80 ml etanol og kokt i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter ytterligere 20 timer ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 5°C, faststoffet frafiltrert og vasket med etanol og eter. Det ble oppnådd 4,1 g av tittelforbindelsen som grått faststoff (= 92% av det teoretiske), smp. 280-282°C.
Generell arbeidsforskrift Ia: ringslutning med aldehyder
Referanse- eksempel 1
l-propyl-3-benzyl-8-(1,4-benzodioksan-6-yl)xantin
2,9 g (0,01 mol) l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracil ble blandet med 2,3 g (0,014 mol) 1,4-benzodioksan-6-aldehyd i 60 ml dimetylformamid, deretter tilsatt 0,5 g (0,014 mol) 1,1-dimetylhydrazin, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter vanlig opparbeidning, ble det krystallinske residuum utgnidd med etanol og suget av. Det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen som gule krystaller med smp. = 290°C.
Generell forskrift II: ringslutning med karboksylsyre
Eksempel 2
1,3-dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xantin
3,2 g (0,025 mol) tetrahydropyran-4-karboksylsyre, 4,0 g (0,025 mol) karbonyldiimidazol og 85 ml absolutt metylenklorid ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5,7 g (0,025 mol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil, ble blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 130 ml vann og 11,6 g kalsiumhydroksyd, omrørt i 3 0 minutter ved 80°C og etter avkjøling under is surgjort med HC1. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase tørket og inndampet. Kromatografi av det krystallinske residuum på kiselgel (CH2C12/CH30H 99:1) ga 1,7 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (15% av det teoretiske), smp. 171-172°C.
Eksempel 2a
1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)-xantin
2,4 g (0,014 mol) 1,4-dioksaspiro[4,4]nonan-7-karboksylsyre ble oppløst i 56 ml metylenklorid og etter tilsetning av 2,2 g (0,014 mol) karbonyldiimidazol omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 3,2 g (0,014 mol) 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil tilsatt og omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, det oljeaktige residuum tilsatt 70 ml vann og 4,5 g Ca(OH)2 og
omrørt i 1 time ved 70°C. Blandingen ble tilsatt 100 ml 50% NaOH, omrørt i ytterligere 1 time ved 7 0°C og 16 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble oppløsningen innstillet på pH 6 med HC1 og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ga etter tørking og inndampning i vakuum, et krystallinsk residuum som ble omkrystallisert med aktivkull fra etanol. Det ble oppnådd 0,8 g (16%) hvite krystaller med smp. 147-148°C.
Dioksolan-beskyttelsesgruppen ble deretter hydrolysert med syre etter metodikk kjent fra litteraturen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
Eksempel 2b
1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin
a) Fremstilling av 3-okso-cyklopentankarboksylsyre
100,0 g 3-oksocyklopentankarboksylsyremetylester
(0,7 mol) bie tilsatt 1000 ml 2molar saltsyre og omrørt i 10 timer ved koketemperatur. Oppløsningen ble avkjølt og inndampet fullstendig i vakuum. Det gjenværende vann ble drevet av med 3 x 50 ml porsjoner toluen (toluen tilsatt til residuet og avdestillert på rotasjonsfordamper under fullt vannstrålevakuum og en H20-badtemperatur på 60°-70°C) . Råutbyttet ble fraksjonert destillert i høyvakuum.
1. fraksjon: Kp0 02 20° - 110°C (ga: 1,2 g olje)
2. fraksjon: Kp0 02 110° - 116°C
Ga: 4,7 g delvis krystallinsk olje
3. fraksjon: Kp0 002 116° - 121°C
Ga: 74,0 g farveløs olje, utkrystalliserte senere Utbytte 74,0 g (82,1% av det teoretiske)
8,8 g 3-oksocyklopentankarboksylsyre (0,072 mol) i 240 ml absolutt metylenklorid ble under omrøring ved 2 0-25°C tilsatt 11,6 g karbonyldiimidazol og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt 16,0 g 1,6-diamino-1,3-di-n-propyl-uracil (0,072 mol) ved 20-25°C og omrørt videre i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble tilsatt 3200 ml destillert vann og 35 g kalsiumhydroksyd og omrørt i
0,5 timer ved 80°C. Blandingen ble deretter avkjølt il 5°C og tilsatt kons. saltsyre til pH 1-2 og ekstrahert 3 x med 100 ml porsjoner CH2C12. De samlede organiske fasene ble vasket 1 x med 100 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, frafiltrert og inndampet til tørrhet. Råutbyttet ble renset over 350 g kiselgel S160 med ca. 4 liter eluent CH2C12:CH30H 99:1. De rene fraksjonene ble inndampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble utgnidd med 100 ml eter og frafiltrert.
Utbytte: 11,5 g grå krystaller (50,2% av det teoretiske)
Smp.: 164-168°C
Generell forskrift III: ringslutning med syreklorid
Eksempel 3
1,3-dipropyl-8-(4,7,7-trimetyl-2-oksa-bicyklo[2.2.l]heptan-3-on-l-yl)xantin
1,2 g (5,4 mmol) 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil og 1,0 g trietylamin (10 mmol) ble oppløst i 50 ml absolutt metylenklorid. Etter dråpevis tilsetning av 1,2 g (5,5 mmol) kamfansyreklorid ble blandingen omrørt i 20 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 28 ml vann og 1,7 g kalsiumhydroksyd og omrørt i 3 timer ved 80°C. Den avkjølte suspensjonen ble surgjort under isavkjøling og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørket og inndampet, residuet renset ved kromatografi på kiselgel (CH2C12/CH30H 99:1).
Det ble oppnådd 200 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller (10% av det teoretiske), smp. 200-201°C.
Generell forskrift IV: Vilsmeier-reaksjon
Eksempel 4
1,3-dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xantin
Til 400 ml absolutt dimetylformamid ble det ved 0-10°C
dråpevis tilsatt 16,4 g (0,11 mol) fosforoksyklorid. Ved 5-15°C ble en oppløsning av 15,0 g (0,05 mol) 1,3-dipropyl-8-furanyl-xantin i 330 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt
i 1 time ved romtemperatur og 7 timer ved 85°C. Den ble deretter helt over på 500 ml is og ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske ekstraktene ble tørket og inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble krystallisert fra eter.
Det ble oppnådd 12,1 g av tittelforbindelsen som brune krystaller (73% av det teoretiske), smp. 215-217°C.
Generell forskrift V: oksydasjon av et aldehyd til syre
Referanse- eksempel 2
1,3-dipropyl-8-(2-karboksyfuran-5-yl)xantin
En oppløsning av 0,26 g (1,5 mmol) sølvnitrat i 2 ml vann ble ristet med en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 1 ml vann i 5 minutter. Det gråsorte sølvoksyd-bunnfall ble suget av og vasket med vann, deretter tatt opp i 5 ml vann og tilsatt 1,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantin. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og en oppløsning av 0,1 g natriumhydroksyd i 2 ml vann langsomt dryppet inn. Tilsetningen ble omrørt i 15 minutter ved 50°C og i 1 time ved romtemperatur og filtrert. Filtratet ble surgjort og tilsatt metylenklorid, hvoretter det utfelte bunnfall ble suget av og vasket med metylenklorid og eter.
Det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller (77% av det teoretiske).
Generell forskrift VII: generell fremstilling av amider
Eksempel 5
1,3-dipropyl-8-[2-(N,N-dietylaminokarbonyl)furan-5-yl]xantin
1,0 g (2,9 mmol) 1,3-dipropyl-8-[2-karboksyfuran-5-yl)]xantin ble oppløst i absolutt dimetylformamid og ved 0-5°C tilsatt 0,38 g trietylamin og 0,45 g (3,3 mmol) isobutylklor-formiat. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0-5°C, tilsatt 0,34 g (2,9 mmol) N,N-dietylaminoetylamin og omrørt videre i ca. 12 timer i smeltende isbad. Blandingen ble inndampet i høyvakuum, tilsatt metylenklorid og vann, gjort alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. De organiske faser ble kassert,
de vandige faser surgjort og ekstrahert om igjen. De samlede organiske ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet, hvorpå residuet ble krystallisert fra etylacetat.
Det ble oppnådd 0,25 g av tittelforbindelsen som gulaktige krystaller, smp. 247-250°C.
Generell forskrift VIII: reduksjon av et keton eller aldehyd til alkohol
Eksempel 6
1,3-dipropyl-8-(l-hydroksycyklopent-3-yl)xantin
0,5 g (1,6 mmol) 1,3-dipropyl-8-(l-okso-3-cyklopentyl)-xantin, 10 ml etanol og 0,1 g (2,6 mmol) natriumtetrahydridoboranat ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dag. Blandingen ble inndampet i vakuum og tilsatt vann og metylenklorid, hvoretter den vandige fase ble surgjort og ekstrahert. De samlede
organiske ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble spaltet i de respektive isomerer ved kromatografi på kiselgel (CH2C12/CH30H 95:5). Det ble derved oppnådd 1. fraksjon: 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller
(39% av det teoretiske), smp. 174-176°C og som
2. fraksjon: 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (39% av det teoretiske), smp. 191-193°C.
Generell forskrift IX: acylering av en alkohol
Eksempel 7
1,3-dipropyl-8-[1-((4,7,7-trimetyl-2-oksa-bicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-l-yl)karbonyloksy)cyklopentan-3-yl]xantin
0,2 g (0,6 mmol) 1,3-dipropyl-8-(l-hydroksy-3-cyklopentyl)xantin og 0,24 g (3 mmol) pyridin i 10 ml absolutt metylenklorid ble blandet og etter tilsetning av 0,2 g (0,9 mmol) kamfansyreklorid omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt vann og den vandige fase fraskilt.
Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel (CH2Cl2/CH3OH 95:5).
Det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen som gulaktig olje.
Generell forskrift X: Wittig-Horner-reaksjon
Eksempel 8
1, 3-dipropyl-8-(l-cyanometylencyklopent-3-yl)xantin
0,28 g (1,6 mmol) cyanmetanfosfonsyre-dietylester ble oppløst i 20 ml absolutt benzen og kokt med 0,13 g (3,2 mmol) av en 60% natriumhydrid-dispersjon i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble inndampet i vakuum og tatt opp i metylenklorid og vann og deretter surgjort. Den vandige fase ble ekstrahert og de samlede organiske ekstrakter tørket og inndampet. Den etterfølgende kromatografi av residuet på kiselgel (CH2C12/CH30H 97:3) ga 0,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje (18% av det teoretiske).
Generell forskrift XI: hydrering av dobbeltbindinger
Eksempel 9
1,3-dipropyl-8-(norbornan-2-yl)xantin
1,0 g (3,1 mmol) 1,3-dipropyl-8-(5-norbornen-2-yl)xantin i 30 ml etanol ble hydrert under tilsetning av palladium/kull under trykk inntil hydrogenopptak ikke lenger kunne iakttas. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet og residuet kromatografert på kiselgel (CH2Cl2/CH3OH 99:1).
Det ble oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (39% av det teoretiske), smp. 136-138°C.
Generell forskrift XIII: reduksjon av en ester til alkohol
Esteren 1,7 mmol ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumaluminat (0,04 g, 1,1 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 3 6 timer ved romtemperatur og tilsatt mettet diammoniumtartrat-oppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter tørket og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved krystallisasjon eller ved
kromatografi på kiselgel.
Generell forskrift XIV: N-alkylering
Referanse- eksempel 3
l-benzyl-3-propyl-6-aminouracil
3,0 g (0,014 mol) l-benzyl-6-aminouracil ble omrørt med 2,2 g (0,018 mol) n-propylbromid, 4,2 ml 15% natronlut og 7 ml etanol i 3 timer ved 7 0°C. Blandingen ble helt over på is og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og metanol.
Det ble oppnådd 1,62 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (47% av det teoretiske), smp. 189-192°C.
Generell forskrift XV: nitrosering
Referanse- eksempel 4
l-benzyl-3-propyl-5-nitroso-6-aminouracil
2,0 g (7,7 mmol) 6-amino-l-benzyl-3-propyluracil ble oppvarmet i 15 ml vann til 80°C og tilsatt en oppløsning av 0,55 g natriumnitritt i 3 ml vann. Etter tilsetning av 1 ml iseddik utfeltes et rødt faststoff. pH ble justert til 4 og suspensjonen omrørt i ytterligere 30 minutter ved 80°C. Etter avkjøling ble krystallene suget av og vasket med vann.
Det ble oppnådd 1,9 g av tittelforbindelsen som rødfiolette krystaller (86% av det teoretiske), smp. 208-212°C (dekomp.).
Generell forskrift XVI: hydrering av nitrosoforbindelsen
Det 3-substituerte 6-amino-l-benzyl-5-nitrosouracil ble tatt opp i metanol og etter tilsetning av Raney-nikkel hydrert under trykk.
Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet inndampet og residuet renset ved krystallisasjon eller kromatografi.
Generell forskrift XVII: foretring
Foretringer av alkoholer skjedde ved deprotonering av hydroksyfunksjonen med en sterk base (f.eks. natriumhydrid i tetrahydrofuran eller dimetylf ormamid., natriumhydroksyd) og omsetning med en elektrofil av type R-X, hvor X kan være halogen, tpsyl, mesyl og lignende.
Generell forskrift XVIII:
Eksempel 10
(+) 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin
a) 2,0 g (6,2 mmol) racemisk 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin ble suspendert i 2 liter
absolutt toluen og under sterk omrøring med 64 0 mg acetanhydrid og 2,0 g lipase fra Candida cylindracea. Etter 6 timer ved romtemperatur ble enzymet frafiltrert og vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet kromatografert med
CH2C12/CH30H 95:5 på kiselgel.
b) Det ble oppnådd 0,6 g acetylert produkt som ble oppløst i 22 ml absolutt THF og etter tilsetning av 7 0 mg litiumaluminiumhydrid omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble det deretter foretatt hydrolyse ved dråpevis tilsetning av 5 ml H20, surgjøring og ekstraksjon med metylenklorid.
Den organiske fase ble tørket og inndampet og residuet kromatografert med CH2C12/CH30H 95:5 på kiselgel. Det ble oppnådd 490 mg alkohol med optisk dreining [a]D<20> = +12°
(c = 0,4, metanol).
c) Den optisk anrikede alkohol ble oppløst i 490 ml absolutt metylenklorid og tilsatt 490 mg acetanhydrid og 1,5 g
lipase "Amano P". Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, enzymet frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum til tørrhet. Kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H 95:5 ga 480 mg av alkoholen av tittelforbindelsen med optisk dreining [a]D<20> = +18,2° (c = 0,5, CH30H); optisk renhet ifølge HPLC >99%.
Generell forskrift XIX:
Eksempel 11
(-)-1,3-dipropyl-8-(3-hydroksy-cyklopentyl)xantin
a) 1,0 g racemisk 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin ble suspendert i 1 liter
absolutt toluen og omrørt med 32 0 g acetanhydrid og 1,0 g lipase fra Candida cylindracea i 8 timer ved romtemperatur. Enzymet ble frafiltrert, vasket med metanol og filtratet inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatograf ert med CH2Cl2/CH3OH 95:5 på kiselgel. Det ble oppnådd 0,45 g krystallinsk residuum som ble utgnidd med eter og frafiltrert. Det ble oppnådd 350 mg krystaller med optisk dreining [a]D<20> = - 13,7
(c = 0,4, CH3OH).
b) Den optisk anrikede alkohol ble på ny omrørt i toluen med 110 mg acetanhydrid og 350 mg lipase fra Candida
cylindracea i 16 timer ved romtemperatur. Porsjonen ble opparbeidet som ovenfor beskrevet. Det ble oppnådd 2 00 mg f arveløse krystaller med optisk dreining [a]D<20> = - 20 ,2 (c = 0,5, CH3OH), enantiomer-renhet ifølge HPLC >99,5%.
Generell forskrift XIX:
(+) og (-) 1,3-dipropyl-8-(3-oksopentyl)xantin
1,0 g optisk ren alkohol 28 ble oppløst i 30 ml absolutt metylenklorid og etter tilsetning av 1,1 g
pyridiniumklorkromat omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble vasket to ganger med H20, hvoretter vannfasene ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede organiske faser tørket og inndampet i vakuum. Rensingen ble foretatt ved kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H 99:1, 92:2 og 97:3.
Avhengig av den anvendte optiske rene alkohol oppnås følgende forbindelser.
(+) alkohol gir
(-)- 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin
[a]D2<0>= -8,3 (c = 0,5, metanol);
(-) alkohol gir
(+) 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin
[a]D<20> = + 8,0 (c = 0,5, metanol).
Den offisielle nomenklatur ifølge Chemical Abstracts av disse forbindelser er: 8-(3-oksocyklopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6 dion.
Analogt med de beskrevne arbeidsforskrifter eller kjente analogifremgangsmåter kan forbindelsene oppført i Tabell I fremstilles.
En eller flere av forbindelsene med den generelle formel I, eventuelt i kombinasjon med andre farmakologiske virkestoffer, kan benyttes som legemidler. Egnede administrasjonsformer er eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsniger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoff(ene) med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depoteffekt, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan drasjeer fremstilles ved overtrekking av kjerner, fremstillet på tilsvarende måte som tablettene, med midler som vanligvis benyttes til drasjering, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å forhindre uforlikelighet, kan kjernen bestå av flere skikt. Likeledes kan også drasjeringen bestå av flere skikt for å oppnå depoteffekt, og til dette formål benyttes de hjelpestoffer som ovenfor er nevnt for tabletter.
Safter av virkestoffene, respektivt virkestoff-kombinasjonene, kan dessuten inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaks-forbedrende middel, f.eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt.
De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat eller stabilisatorer som alkalisalter av
etylendiamintetraeddiksyre, og fylles over på hetteglass eller
ampuller.
Kapsler som inneholder ett eller flere virkestoff eller virkestoffkombinasjoner, kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler som melkesukker eller sorbitt, og påfylles gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande passende bæremidler som nøytralfett eller polyetylen-glykol eller derivater av disse.
Farmasøytiske formuleringseksempler:
Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blandes med hverandre. Blandingen siktes, hvorpå den fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knas, granuleres i fuktig tilstand og tørkes. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet siktes og blandes med hverandre. Blandingen presses deretter til tabletter av egnet form og størrelse.
Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes med hverandre, hvorpå blandingen siktes og bearbeides med resten av maisstivelsen og vann til et granulat som så tørkes og siktes. Dette tilsettes natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet og blandes og presses til tabletter av egnet størrelse.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive xantiner med den generelle formel I
hvor
Rx kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;
R2 kan bety en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;
R3 kan bety en tetrahydropyran- eller ditiolanring;
R3 kan bety en furan- eller tiofenring som eventuelt
kan være substituert med en av følgende rester,
Ci til CA alkyl, -CHO, -CH2ORA, -CH2OR7, eller CONR5R6,
R3 kan bety et C5 og C6 cykloalkanon eller en C5 og C6 cyklo-
alkanol;
R3 kan bety cyklobutan eller cyklooktan;
R3 kan bety et C3 til C8 - fortrinnsvis C5 eller C6 cyklo
alkan, som er substituert med C1 til C6 - fortrinnsvis Cj til Ci, alkyl, =CH2, =N-NH-fenyl, hvor fenylresten kan være N02-substituert, =NOH, -0R<,, -0R7, - (CH2) e-COOR4, - (CH2) ^-NR^R,, (R4 like eller forskjellige), -(CH2)<£->CONR5R6, -(CH2)e<->ORA, -(CH2)e-OR7,
hvor i betyr ett av tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, eller en rest =CAH - hvor A kan ha betydningen COOR,, eller CN,
eller cykloalkanet er substituert med Cx til C6, fortrinnsvis Cx til CA alkyl eller fenyl, og som en ytterligere substituent har en hydroksylgruppe i geminal posi-sjon til den første substituent;
R3 kan bety en rest med formelen
R3 kan bety en eventuelt substituert rest med formel R3 kan bety en rest med formel og
RA kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer
eller en tritylrest,
R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbon
atomer,
R6 kan bety hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
en eventuelt substituert benzylgruppe, en rest med den generelle formel - (CH2)n-NR5R5, med n = 2 - 8,
en C-tilknyttet piperidinylrest som eventuelt er substituert med Cx til C4 alkyl eller med en N-tilknyttet benzylrest, eller
R5 og R6 danner sammen med nitrogenatomet en morfolin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt er substituert med Ci-C^-alkyl, hvor nitrogenatomet kan være substituert med metyl;
R7 kan bety CO-C2-CA-alkyl, mentoksyacetyl, via en karbonyl-
gruppe tilknyttet kamfansyrerest, benzoyl, trimetoksybenzoyl, en rest med den generelle formel CO-B, hvor B er en eventuelt C-tilknyttet pyridinylrest,
samt deres racemater, deres optisk aktive forbindelser og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
hvor Rx og R2 er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R3 CHO, hvor R3 er som tidligere definert, hvorunder eventuelle funksjonelle grupper i R3 må beskyttes, og deretter cykliseres med N,N-dimetylhydraz in;
eller b) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel R3CHO, R3COOH eller deres reaktive derivater - hvor eventuelle funksjonelle grupper i R3 eventuelt må beskyttes, og deretter cykliseres til xantinet med den generelle formel I;
eller c) en forbindelse med den generelle formel hvor Rlf R2 og R3 er som tidligere definert, cykliseres til en forbindelse med den generelle formel I,
og en forbindelse fremstillet ifølge a, b eller c, eventuelt viderebehandles etter kjente fremgangsmåter på følgende måte: d) en forbindelse med den generelle formel I
hvor X betyr xantinresten, overføres 1) i en forbindelse med formel
eller 2) i en forbindelse eller 3) i en forbindelse
eller 4) i en forbindelse eller 5) en forbindelse
som hydreres,
eller 6) ved omsetning med Nozaki-Lombardo-reagenset, i
en forbindelse
som reduseres til metyl-derivatet eller over-føres med BH3 /CH3SCH3/H202/OH~ i den tilsvarende hydroksymetylforbindelse;
eller e) et aldehyd med formel
omdannes i syren, resp. esteren med formel eller dersom A = 0, overføres i amidet med formel
hvor restene RA, R5, R6 og R7 under de ovenfor angitte omsetninger er som tidligere angitt; og
egnede forbindelser med den generelle formel I kan overføres i sine syreaddisjonssalter etter kjente fremgangsmåter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av xantiner
med den generelle formel I, hvor
Ri kan bety en uforgrenet alkylgruppe med 3 karbonatomer;
R2 kan bety en alkylgruppe med 3 karbonatomer;
R3 kan bety en ditiolangruppe eller tetrahydropyran-4-yl,
R3 kan bety en rest valgt blant furan og tiofen, som kan
være substituert med CONR5R6,
R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med
metyl eller etyl, hvor det som geminal substituent er til stede en hydroksygruppe;
R3 kan bety cyklopentan eller cykloheksan, substituert med
hydroksy, metoksy, -CH2-COOCH3, =CH-COOCH3, -CH2-OH -CH2-CH2-OH, =CH-CN, -(CH2)2NH2
=CH2,
=NOH, -CH2OH,
0R7 hvor R7 er COCH3, COC2H5, COC3H7, CO-t-butyl, -CO-fenyl eller CO-trimetoksyfenyl eller CO-pyridyl,
R3 kan bety en rest
R3 kan bety en cyklopentanol;
R3 kan bety et cyklopentanon eller cykloheksanon,
R3 kan bety et cykloalkan eller cykloalken med 4 eller 8
karbonatomer,
R3 kan bety norbornan eller norbornen -
R5 kan bety hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3
karbonatomer;
R6 kan bety hydrogen, metyl, etyl, propyl, -(CH2)n<->NH2 (n=2-8) , - (CH2)nNEt2 (n=2, 3) eller
N-benzyl-piperidin-4-yl-, eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet utgjør en piperidin-, piperazin- eller morfolinrest som eventuelt kan være substituert med en C 2-CA-alkylrest, fortrinnsvis metyl; og
eventuelt deres syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av 1,3-dipropyl-8-(3-oksocyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av 1,3-dipropyl-8-(3-hydroksycyklopentyl)xantin og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO895168D0 NO895168D0 (no) | 1989-12-21 |
NO895168L NO895168L (no) | 1990-06-25 |
NO173502B true NO173502B (no) | 1993-09-13 |
NO173502C NO173502C (no) | 1993-12-22 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO895168A NO173502C (no) | 1988-12-22 | 1989-12-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive xantin-derivater |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5175291A (no) |
EP (1) | EP0374808B1 (no) |
JP (1) | JP2565576B2 (no) |
KR (1) | KR0165666B1 (no) |
AT (1) | ATE136897T1 (no) |
BG (1) | BG61669B2 (no) |
BR (1) | BR1100527A (no) |
CA (1) | CA2006387C (no) |
CZ (1) | CZ286230B6 (no) |
DD (1) | DD290421A5 (no) |
DE (3) | DE8817122U1 (no) |
DK (1) | DK652689A (no) |
ES (1) | ES2086313T3 (no) |
FI (1) | FI96513C (no) |
GR (1) | GR3019733T3 (no) |
HR (1) | HRP940724A2 (no) |
HU (1) | HU218674B (no) |
IE (1) | IE74205B1 (no) |
IL (1) | IL92829A (no) |
MX (1) | MX9203618A (no) |
NO (1) | NO173502C (no) |
NZ (1) | NZ231901A (no) |
PH (2) | PH31107A (no) |
PL (1) | PL162877B1 (no) |
PT (1) | PT92658B (no) |
RU (1) | RU2057752C1 (no) |
SG (1) | SG46380A1 (no) |
SI (1) | SI8912423B (no) |
SK (1) | SK279525B6 (no) |
UA (1) | UA26427A (no) |
YU (1) | YU47934B (no) |
ZA (1) | ZA899881B (no) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
EP0541120B1 (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for the treatment of dementia |
IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
JPH05294966A (ja) * | 1992-02-17 | 1993-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
TW252044B (no) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
DE69412073T2 (de) * | 1993-02-26 | 1999-02-18 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio | Xanthinderivate als adenosin-a1 rezeptor antagonisten |
WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
AU4527996A (en) * | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
WO1999012546A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remede contre la degenerescence neurale |
US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
ES2273487T3 (es) * | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
US6376521B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-04-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
TR200301062T2 (tr) * | 1999-11-12 | 2003-09-22 | Biogen, Inc. | Adenosin reseptörü antagonistleri ve bu antagonistlerin yapım ve kullanım yöntemleri |
DE60041710D1 (de) * | 1999-11-12 | 2009-04-16 | Biogen Idec Inc | Polycycloalkylpurine als adenosinrezeptorantagonisten |
AU2001230913B2 (en) | 2000-01-14 | 2005-06-30 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
HU229504B1 (hu) | 2001-11-09 | 2014-01-28 | Gilead Sciences | A2B-adenozinreceptor-antagonisták |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US20040106797A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-06-03 | Pascal Druzgala | Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties |
JP2006518390A (ja) | 2003-02-19 | 2006-08-10 | エンダシア,インコーポレイテッド | A1アデノシンレセプターアンタゴニスト |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
WO2004096228A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
NZ543416A (en) * | 2003-05-06 | 2009-01-31 | Cv Therapeutics Inc | Xanthine derivatives as A2B adenosine receptor antagonists suitable for treating conditions such as asthma and diarrhoea |
EP1636229A4 (en) * | 2003-06-06 | 2008-07-30 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
JP2007506804A (ja) * | 2003-06-09 | 2007-03-22 | エンダセア, インコーポレイテッド | A1アデノシンレセプターアンタゴニスト |
TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
US20050239759A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
JP5843778B2 (ja) * | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
EP2507241A1 (en) | 2009-12-02 | 2012-10-10 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
EP0541120B1 (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for the treatment of dementia |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK279525B6/sk unknown
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG098441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive xantin-derivater | |
US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
EP1554278B1 (de) | Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
JP3779319B2 (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
FI80272C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. | |
WO2003037904A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES AMIDES HETEROAROMATIQUES DE 3β-AMINO AZABICYCLOOCTANE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE | |
JPH11322712A (ja) | アザ二環式ロ―トマ―ゼ阻害剤 | |
US3884976A (en) | 7-Amino norbornane derivatives | |
CA1281322C (en) | Substituted pyrimidoindoles | |
EP0329903A1 (en) | Use of quinolizinone and quinolizine derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of glaucoma | |
NO139482B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive normorfin- og norkodeinderivater | |
FR2463142A1 (fr) | Nouveaux composes de purine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
NO161916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av sorbinil. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2001 |