NO139482B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive normorfin- og norkodeinderivater - Google Patents

Description

Gjenstand for oppfinnelsen er fremstillingen av nye N-(heteroarylmetyl)-A^-desoksynormorfiner og -norkodeiner, hen-

holdsvis tilsvarende dihydroforbindelser, med den generelle formel

hvor R betyr hydrogen> metyl eller acetyl, R<*> betyr hydrogen eller ;metyl, og X betyr oksygen eller svovel, og syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske egenskaper. ;Forbindelser med formel I hvor R betyr hydrogen, foretrekkes. ;Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen etter forskjellige fremgangsmåter: a) Ved alkylering av forbindelser med den generelle formel hvor R er som ovenfor angitt, med forbindelser med formelen ;hvor R' og X er som ovenfor angitt, og Y betyr en lett anionisk avspaltbar gruppe, for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en arylsulfonyloksy-, aralkylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksy-gruppe. ;Omsetningen av en norforbindelse med den generelle formel II blir gjennomført med den beregnede mengde eller med et lite overskudd av alkyleringsmidlet med den generelle formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer. Anvendbar som syrebindende middel er aminer, så som trietylamin eller dicyklo-heksyletylamin, eller metallkarbonater, som for eksempel natrium-karbonat eller kaliumkarbonat, eller metallhydrogenkarbonater, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, eller metallhydroksyder eller metalloksyder. Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført i et inert oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Det blir fortrinnsvis anvendt blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. ;Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser, og det foretrekkes temperaturer mellom 0°C bg kokepunktet til opp-løsningsmidlet, henholdsvis oppløsningsmiddelblandingen. Etter omsetningen blir reaksjonsproduktet isolert etter kjente metoder og om ønskes overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;b) Ved i reduks jon av forbindelser med den generelle formel ;;hvor R, R' og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr ;oksygen eller svovel. ;Reduksjonen av karbonamidet kan gjennomføres etter forskjellige metoder. Spesielt egnet er reduksjonen med tilsvarende komplekse hydrider, særlig litiumaluminiumhydrid. Man tilsetter hydridet i den beregnede mengde eller i et overskudd, fortrinnsvis inntil det dobbelte av den beregnede mengde. Omsetningen blir hensiktsmessig foretatt i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter, diisopropyleter og særlig, tetrahydrofuran. Reak-sjons tempera turen kan varieres innen vide grenser, og ligger fortrinnsvis mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet. Reaksjonsproduktet blir etter kjente metoder isolert, renset, krystallisert og eventuelt overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;Ved reduksjonen av O-acyl-derivater (formel I, R: acyl-rest) med komplekse metallhydrider blir ved siden av reduksjonen av karbonylgruppen samtidig også O-acyl-resten avspaltet, og man erholder i dette tilfelle forbindelser med formel I hvor R betyr et hydrogenatom. ;Reduksjonsmetodene for tioamider er kjente. Man kan re-dusere med komplekse hydrider, nascerende hydrogen (for eksempel Zn/eddiksyre eller alumihiumamalgam/vann) med Raney-nikkel eller elektrokjemisk. ;c) Ved omsetning av forbindelser med den generelle formel II etter Leuckart-Wallach med aldehyder med den generelle formel ;;hvor R' og X har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av maursyre. ;Omsetningen av en norforbiridelse med formel II med aldehyder med formel V i nærvær av maursyre blir fortrinnsvis gjennom-ført i vandig oppløsning, men den kan også foregå i egnede organiske oppløsningsmidler eller i; smelte uten oppløsningsmiddel. Av aldehydene med formel V anvender man beregnede mengder eller et overskudd, fortrinnsvis 1 k til 2 mol aldehyd pr. mol norforbindelse med formel II. Maurjlyre -tilsettes hensiktsmessig i overskudd, fortrinnsvis inntil 10 mol. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved 80 til 150°C. Reaksjonsproduktet blir etter kjente metoder isolert, renset og krystallisert og eventuelt overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;d) Ved omsetning av forbindelser med den generelle formel II etter Mannich med forbindelser med den generelle formel ;;.hvor X betyr oksygen, i nærvær av formaldehyd. ;Omsetningen foregår i sur, særlig svakt sur og fortrinnsvis eddik-sur oppløsning, i egnede oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger, så som vann, alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan og andre. Man kan tilsette de frie baser med formel II eller salter derav, for eksempel hydrokloridet. Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig oppløsning (formalin) i den beregnede mengde eller i et overskudd. Furanene blir anvendt i den beregnede mengde eller i et lite overskudd. Som reaksjons-temperaturer kommer det i betraktning temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, og det blir fortrinnsvis ar-beidet mellom 20 og 40°C. Etter omsetningen blir reaksjonsproduktet etter kjente metoder isolert, renset og krystallisert, og eventuelt overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;e) Ved reduksjon av alkyleringsprodukter av forbindelser med formel IV, med den generelle formel ;;hvor R, R' og X har de ovenfor angitte betydninger, W betyr oksygen eller svovel, Ax (-) ' betyr anionet av en uorganisk syre, og R<2 >betyr en lavere alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl. ;Reduksjonen kan foregå etter forskjellige fremgangsmåter. Fordelaktig er anvendelsen av komplekse metallhydrider med forminsket reduksjonskraft, for eksempel natriumhydrid. Det er videre mulig å bevirke reduksjonen med nascerende hydrogen eller med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator for eksempel Raney-nikkel, hvorved sistnevnte tilfelle resulterer i dihydroksy-forbindelser. Side-reaksjoner blir unngått i det man arbeider i inerte oppløsningsmidler og eventuelt gir avkall på isoleringen av forbindelsene med formel VII. Reaksjonsproduktene blir etter kjente metoder isolert, renset, krystallisert og eventuelt over-ført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;f) Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr et hydrogenatom, kan erholdes ved eter- eller esterspalting av forbindelser med den generelle formel ;;hvor R' og X har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr en lavere alkylgruppe. ;Eterspaltningen foregår ved hydrolyse med mineralsyrer, fortrinnsvis bromhydroqen eller jodhydrogen eller Lewis-syrer, f.eks. aluminiumklorid eller borbromid. Eterspaltingen under anvendelse av pyridinhydroklorid har også hevdet seg godt. En spalting i alkalisk miljø er likeledes mulig, for eksempel med NaOH eller KOH ;i dietylenglykol. Reaksjonsproduktet blir etter kjente metoder isolert, renset, krystallisert og eventuelt overført til egnede syreaddis jonsforbihdelsér- , •...<. - g) Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en metyl-eller acetylgruppe, kan bli fremstilt ved metylering eller acetyl-ering av forbindelser med den generelle formel I hvor R er hydrogen . ;Acetyleringen foregår ved omsetning med aktivert eddiksyre-derivater, for eksempel acetylhalogenider, fortrinnsvis acetyl-klorid eller acetanhydrid. Metyleringen kan foregå med metylerings-midler så som dimetylsulfat, metyljodid eller diazometan. Reaksjonsproduktene blir etter kjente metoder isolert, renset og krystallisert og eventuelt overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;h) N-(heteroarylmetyl)-dihydro-desoksy-normorfiner og -norkodeiner med formel I er tilgjengelig ved hydrogenering av de tilsvarende ;N-(heteroarylmetyl)-A 7-desoksynormorfiner og -norkodeiner med formel I. ;Hydrogeneringen foregår med katalytisk dannet hydrogen ;i nærvær av vanlige hydrogeneringskatalysatorer. Omsetningen blir vanligvis gjennomført ved temperaturer fra -20 til +60°C, fortrinnsvis ved temperaturer som ligger noe over romtemperatur. Vanligvis foregår hydrogeneringen ved normalt trykk, men trykk fra 1 til 5 ato kan likevel anvendes. Som oppløsningsmiddel kan anvendes alle løsningsmidler som er egnet til katalytisk hydrogenering. ;Man arbeider fortrinnsvis i alkanoler. Etter omsetningen blir re-aks jonsproduktene etter kjente metoder isolert, renset, krystallisert og eventuelt overført til egnede syreaddisjonsforbindelser. ;Utgangsforbindelsene med formel II er i stor utstrek-ning kjente. Hittil ikke kjente norforbindelser kan fremstilles etter tradisjonelle fremgangsmåter. Således kan man for eksempel tosylere kodein og så overføre til A 7-desoksy-kodein med litiumaluminiumhydrid. Avmetylering i tilknytning til dette, for eksempel ved bromcyanavbygning, gir A 7-desoksy-norkodein, hvilket ved hydrpgenering av dobbeltbindingen kan omdannes til det tilsvarende dihydrodesoksy-norkodein. Ved eterspalting av A <7> -desoksy-norkodein, hhv. dihydrodesoksy-norkodein, er de tilsvarende normorfin-derivater tilgjengelige. ;Forbindelser med formel IV erholder man ved acylering av forbindelser med formel II med karboksylsyre- hhv. tiokarbok-sylsyré-derivater. Tioamider.med formel IV er videre tilgjengelig ved tionering, for eksempel med fosforpentaklorid, av tilsvarende karbonamidderivater. ;Utgangsforbindelser med formel VII kan syntetiseres ved alkylering av forbindelser med formel IV med alkylhalogenider eller ;-tosylater. ;Derivater av formel X kan fremstilles ved ;alkylering av forbindelser med formel I hvoriiR betyr hydrogen. ;Forbindelsene med den generelle formel I i henhold til oppfinnelsen er baser, og kan på vanlig måte bli overført til deres fysiologiske forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse, er mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogen-syre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og saltpetersyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, propion-syre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, kaprinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, ' eplesyre, benzosyre, p-aminobenzosyre >■• p-hydroksy-benzosyre, ftalsyre, tereftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askor-binsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, etan-fosfonsyre og lignende. ;Desoksynormorfinene og -norkodeinene med den generelle formel I, og syreaddisjonssalter derav, i henhold til oppfinnelsen, utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. De fremviser en utpreget morfinantagonisme på mus og kan derfor anvendes som motgift ved opiatforgiftinger og til bekjempelse av opiathunger. Dessuten ..fremviser forbindelsene med den generelle formel I og syreaddis jonssalter derav' Bgså':an^lgeti''s^e''og "antltusvsivé' virk-ninger. ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med den generelle formel I og syreaddisjonssalter derav, kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for oral anvendelse er på 10 til 300, fortrinnsvis mellom 50 og 150 mg. ;Følgende eksempler belyser oppfinnelsen. ;A. Fremstillingseksempler ;Eksempel 1 ;N-[ furylmetyl-( 3)]- nordesomorfin- hydroklorid ;En suspensjon av 7,2 g "(0,03 mol) nordesomorf in (dihydro-desoksynormorfin) i 210 ml metanol blir under kraftig omrøring tilsatt en oppløsning av 7,5 g kaliumkarbonat i 12 ml vann. Dertil setter man i løpet ay 15 minutter 4,31 g (0,033 mol) furan-(3)-karboksylsyreklorid. Reaksjonsblandingen blir rørt i enda 4 timer, ;i tilslutning til dette blir metanolen fjernet i.v. og resten blir ristet med kloroform og vann. Den organiske fase blir fraskilt, utristet med 2 n saltsyre og deretter vasket to ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat blir kloroformoppløsningen inndampet i.v. ;Resten som består, av N-[furoyl-(3)]-nordesomorfin, og som inneholder små mengder N,0-di-[furoyl-(3)]^nordesomorfin, kan redu- ;seres uten ytterligere rensing. For dette oppløser man den i 200 ;ml absolutt tetrahydrofuran og drypper denne oppløsning under røring og avkjøling ved 5-10°C inn i en suspensjon av 2,3 g ;(0,06 mol) litiumaluminiumhydrid i 75 ml absolutt tetrahydrofuran. ;I tilslutning til dette, blir reaksjonsblandingen kokt i en time under omr,øring og,;tilt>akelØpskjøring. Man ,avkjøler i isbad> tilsetter forsiktig 4,5 ml vann under kraftig omrøring og tilsetter i tilknytning til dette 250 ml mettet diammoniumtartrat-oppløsning. Etter en times omrøring blir tetrahydrofuransjiktet (øvre fase) fraskilt og inndampet i vakuum. Det vandige sjikt blir utristet 3 ganger, hver gang med 50 ml kloroform. Man oppløser resten fra tetrahydrofuranoppløsningen i de samlede kloroform-ekstrakter, og vasker kloroformoppløsningen med vann. Etter tørking med natriumsulfat blir det inndampet i.v. ;Utbytte: 6,8 g (67,3 % av teoretisk), s.p. 165 - 169°C. ;Det rene N-[furylmetyl-(3)]-nordesomorfin har elter omkrystallisering fra eddikester et smeltepunkt på 169 - 171°C. Det på vanlig måte fremstilte hydroklorid krystalliserer fra vann som monohydrat. S.p. 190-193°C. ;Eksempel 2 ;N-[ furylmetyl-( 3)]- A 7- desoksy- normorfin- hydroklorid ;7,2 g (0,028 mol)A<7->desoksy-normorfin, 3,54 g (0,042 mol) natriumhydrogenkarbonat og 3,6 g (0,031 mol) 3-klormetylfuran blir kokt i 3 timer under omrøring ved tilbakeløpskjøling i en blanding av 40 ml tetrahydrofuran og 20 ml dimetylformamid. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v., og resten blir ristet med kloroform og vann. Den organiske fase blir fraskilt, vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten blir oppløst i litt metanol og blir så vidt surgjort ved tilset- ;ning av metanolisk saltsyre. Ved inndamping i.v. erholder man det urensede hydroklorid, hvilket blir brakt til krystallisering med aceton. Utbytte: 6 g (57,2 % av teoretisk). S.p. 245-247°C. ;(Metanol/eter). ;Eksempel 3 ;N-( 3- tienylmetyl)- dihydrodesoksy- norkodein- maleinat ;9,2 g (0,034 mol) dihydrodesoksy-norkodein, 4,3 g natrium-bikarbonat og 6,75 g (0,038 mol) 3-brommetyltiofen blir oppvarmet ;i 2 timer under tilbakeløpskjøling i 50 ml tetrahydrofuran og 25 ml ;dimetylformamid. I tilslutning til dette blir det inndampet i.v. og resten blir ristet med metylenkldrid og vann. Metylenklorid-oppløsningen blir vasket flere ganger med vann, tørket over natrium-sulf at og inndampet. For ytterligere rensing blir basen opptatt i 2 n metansulfonsyre og eter. Den vandige fase blir fraskilt, gjort alkalisk under avkjøling' og N-(3-tienylmetyl)-dihydrodesbksy-nor-kodéniet blir utristet med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat blir oppløsningsmidlet fjernet i.v. Utbytte: 9,2 g (73,8% av teoretisk). For å overføres til maleinatet blir basen oppløst i metanol under tilsetning av 3,25 g maleinsyre, og opp-løsningen blir inndampet i vakuum. S.p. 180-182°C (H20).' ;Eksempel 4 ;N-( 3- tienylmetyl)- norde somorfin- hydroklorid ;3,6 g (0,009 mol) N-(3-tienylmetyl)-dihydrodesoksy-norkodein-hydroklorid blir oppvarmet med 17,5 g pyridin-hydroklorid på oljebad ved 190°C i 30 minutter. Etter avkjøling blir smeiten opp-løst i vann, tilsatt 20 g soda og pyridinet blir fjernet ved vann-dampdestillasjon. Deretter avkjøler man, opptar resten i metylenklorid og inndamper den med natriumsulfat tørkede metylenklorid-oppløsning. Utbytte: 1,9 g (62 % av teoretisk). Det på vanlig måte fremstilte hydroklorid ble først omkrystallisert fra alkohol/aceton ;og så i tilslutning til dette fra vann. Det erholdte monohydrat blir spaltet over 190°C. ;Eksempel 5 ;N-( 2- tienylmetyl)- nordesomorfin- hydroklorid ;5,14 g (0,02 mol) nordesomorfin blir sammen med 2 g (0,04 mol) 98 %-ig maursyre rørt (ca. 15 minutter) til en homogen smelte i et oljebad på 150°C. Derpå blir 2,5 g (0,022 mol) tiofen-2-aldehyd tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt i enda 30 minutter ved 150°C med oppsatt tilbakeløpskjøler. Etter avkjøling blir harpiksen behandlet med fortynnet metansulfonsyre, den sure oppløsning blir avdekantért fra uoppløste bestanddeler og blir utristet med eter. Den vandige fase blir behandlet med kull, gjort alkalisk med ammoniakk og basen blir ekstrahert med eter. De samlede eter-ekstrakter blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i.v. Man erholder 1,72 g (24,2 % av teoretisk) N-(2-tienylmetyl)-nordesomorfin. For å fremstille hydrokloridet blir basen løst i aceton og tilsatt metanolisk saltsyre inntil akkurat svakt sur reaksjon. De avsatte ;krystaller blir omkrystallisert fra butanon/eddikester og i tilslutning til dette omkrystallisert fra vann under tilsetning av kull. Det erholdte monohydrat blir spaltet over 190°C. ;Eksempel 6 N-[ 2- metyl- furylmetyl-( 3)]- Q- acetyl- nordesomorfin Ved omsetning av N-[2-métyl-furylmétyl-(3)]-nordesomorfin med eddiksyreanhydrid i pyridin erholder man ovennevnte forbindelse, hvis hydroklorid smelter ved 185 - 187°C. ;Etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir følgende forbindelser fremstilt. ;a) Dihydrodesoksy- normorfiner hhv, - kodeiner ;b) Å 7- desoksy- normorfiner bzw. - kodeiner. ;Eksempel 21 ;N- furfuryl- dihydrodesoksy- norkodein- hydroklorid ;( etter fremgangsmåte b) ved reduksjon av tioamidet) ;a) N-( 2- furoyl)- dihydrodesoksy- norkodein ;6,16 g (0,02 mol) dihydrodesoksy-norkodein-hydroklorid ;blir oppløst i 150 ml metanol, en oppløsning av 5,2 g kaliumkarbonat i 8 ml vann blir tilsatt og under omrøring ved 20°C blir det i løpet av.l0 minutter tildryppet 2,6 g (0,022 mol) furan-2-karbok-sylsyreklorid. Det blir etterrørt i enda 30 minutter ved romtemperatur, og i tilslutning til dette blir oppløsningen inndampet i.v. Resten blir ristet med 150 ml kloroform og 100 ml vann. Den organiske fase blir fraskilt og utristet, først med 50 ml 2 n saltsyre og så to ganger med hver gang 70 ml vann, og den blir inndampet i.v. etter tørking over natriumsulfat. Man erholder derved reaksjonsproduktet (8,2 g), hvilket i det følgende reaksjonstrinn blir viderebearbeidet. ;b) N-( 2- tiofuroyl)- dihydrodesoksy- kodein ;Produktet fra foregående reaksjonstrinn blir oppløst ;i 100 ml abs. pyridin og oppløsningen blir oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling etter tilsetning av 5 g fosforpentasul-fid. Oppløsningsmidlet blir inndampet i.v. og resten blir opptatt i 200 ml kloroform og 100 ml H20. Den vandige fase blir ekstrahert enda to ganger, hver gang med 50 ml kloroform. De samlede kloro- ;formoppløsninger blir utristet med 100 ml 2 n saltsyre i nærvær av is, og i tilslutning til dette vasket flere ganger med vann. _Ettér tørking over natriumsulfat blir det inndampet i.v. i en rotasjons-fordamper. ;Utbytte: 8,95 g. ;c) N- furfuryi- dihydrodésoksy- horkodeih- hydrokrorid ;En oppløsning av 2,5 g av det etter 21 b) erholdte reaksjonsprodukt i 40 ml absolutt tetrahydrofuran blir under omrøring ,inndryppet.i en. med is avkjølt suspensjon av 0,5 g LiAlH^ i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. I tilslutning til dette blir reaksjonsblandingen kokt en time under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man igjen med is, tilsetter dråpevis under omrøring 4 ml vann og tilfører tilsist 140 ml mettet diammpniumtartrat-oppløsning. Etter god risting i skilletrakt fraskiller man tetrahydrofuran-fasen (øvre) og inndamper den i.v. Den vandige fase blir utristet tre ganger, hver gang med 80 ml kloroform. Man oppløser inndampings-resten fra tetrahydrofuran-oppløsningen i de samlede kloroform-ekstrakter, og vasker kloroform-oppløsningen med 100 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat blir det inndampet i.v. ;Resten (1,6 g) blir ved kromatografi renset med aluminiumoksyd. For dette blir en mest mulig konsentrert oppløsning av det urensede N-furfuryl-dihydrodesoksynorkodein i kloroform anbrakt på en søyle med 40 g aluminiumoksyd (aktivitet III, nøytral), og søylen blir eluert med kloroform. Etter tynnsjiktkromatografisk undersøkelse blir fraksjonene med ren substans samlet og inndampet i.v. Basen blir på vanlig måte overført til hydrokloridet. Utbytte: 1,35 g, s.p. 233 - 235°C (fra metanol/eter). ;Eksempel 22 ;N-furfuryl-dihydrodesoksy-norkodein-hydroklorid (etter fremgangsmåte e) ved reduksjon av N-(2-tiofuroyl)-dihydrodesoksy-norkodein-metojodid)..;a) N-( 2- tiofuroyl)- dihydrodesoksy- norkodein- metojodid ;En oppløsning av 6,4 g N-(2-tiofuroyl)-dihydrodesoksy-norkodein (se eksempel 21 b) i 100 ml absolutt aceton blir tilsatt 14,2 g (0,1 mol) metyljodid og oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Etter ca. 2 timer begynner reaksjonsproduktet å utskille seg i -krystallinsk form. iReaksjonsblandingen blir avkjølt, tilsatt 250 ml eter, og krystallisatet blir avsugd. ;Råutbytte: 4,8 g, s.p. 146 - 150°C (tørket over ?2<0>5^<*>

b) N- furfuryl- dihydrodesoksy- norkodein- hydroklorid

Det etter a) erholdte metojodid blir porsjonsvis tilsatt en oppløsning av 1,85 g natriumborhydrid i en blanding av 36 ml etanol. og. 18 ml vann. Temperaturen stiger derved til 45°C.

For å fullføre omsetningen blir det etterrørt i enda en time.

I tilslutning til dette blir det forsiktig dråpevis tilsatt 45 ml 2 n saltsyre og det blir kokt i 15 minutter under til-bakeløpskjøling. Man lar dette bli avkjølt, bli gjort ammoniakkalsk og ristet ut tre ganger, hver gang med 100 ml kloroform. Den organiske fase blir vasket med loo ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i.v. Resten (3,2 g) ble på samme måte som i eksempel 21 c) renset ved søylekromatografi og overført til hydrokloridet.

Utbytte: 2,6 g, s.p. 233 - 235°C.

Eksempel 23

N-( 5- metyl- furfuryl)- desoksy- norkodein

( etter fremgangsmåte d)

En oppløsning av 2,3 g (7,5 mmol) desoksy-norkodein-hydroklorid i 100 ml 50 %-ig eddiksyre blir tilsatt 0,83 g 30 %-ig formalin og 0,68 g (8,3 mmol) 5-metyl-furan og rørt i 12 timer ved romtemperatur. I tilslutning til dette blir det gjort alkalisk med ammoniakk og utrystet tre ganger, hver gang med 70 ml kloroform. Den organiske fase blir inndampet i.v. etter tørking over natriumsulfat. Resten består av det urensede reaksjonsprodukt, hvilket blir renset kromatografisk på samme måte som i eksempel 21 c). Utbytte: 1,6 g, s.p. 140 - 141°C.

Eksempel 24

N-[ furylmetyl-( 3)]- dihydrodesoksy- norkodein- hydroklorid

500 mg (1,3 mmol) N-[furylmetyl-(3)]-A <7->desoksynorkodein-hydroklorid (eksempel 19) blir oppløst i 60 ml metanol og hydro-genert i nærvær av 0,5 g 5 %-ig Pd/C ved normalt trykk og 20 C. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen blir hydrogeneringen av-brutt, katalysatoren blir fjernet ved filtrering og den metanoliske oppløsning blir inndampet i.v. Resten blir brakt til å krystalli-sere med aceton, og blir omkrystallisert fra acetonitril/eter. Utbytte: 310 mg (61,6 % av teoretisk), s.p. 225 - 228°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte i henhold til patent 138.06 3 samt en videreutvikling av denne for fremstilling av terapeutisk

   aktive N-(heteroarylmetyl)-/V 7-desoksy-normorfiner og -norcodeiner og tilsvarende dihydroforbindelser med den. generelle, formel.

   hvor R betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R' betyr hydrogen eller metyl, og X betyr oksygen eller svovel, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen

   hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med et derivat med formelen

   hvor R' og X har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en alkylsulfonyloksy-, arylsulfonyloksy eller ar.alkylsulfonyloksygruppe; eller b) en forbindelse med formelen

   hvor R, R' og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr oksygen eller svovel, reduseres; eller c) en forbindelse med formel il omsettes med et aldehyd med formelen

   hvor R' og X har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av maursyre; eller d) en forbindelse med formel II omsettes med en heterocyklisk forbindelse med formelen

   hvor X er som ovenfor angitt, og formaldehyd; eller e) en kvartær ammoniumforbindelse med formelen hvor.R, R' og X har de ovenfor angitte betydninger, W betyr oksygen eller svovel, A betyr anionet av en uorganisk eller organisk 2 syre , og R betyr alkyl med 1 til 6 karbonatomer,. reduseres;

   eller f) forbindelser med den generelle formel

   hvor R' dg X har de- ovenfor angitte betydninger og R<5> betyr en lavere alkylgruppe, dealkyleres;

   eller g) forbindelser med formel I, hvor R betyr hydrogen, acetyleres eller metyleres; eller h) N-(heteroarylmetyl)-desoksy-normorfiner og -norcodeiner hydrogeneres, og eventuelt overføres forbindelsen fremstilt ved en av de ovenstående fremgangsmåter til syreaddisjonssaltet derav.