NO131149B

NO131149B -

Info

Publication number: NO131149B
Application number: NO657/73A
Authority: NO
Inventors: Jardar Vartdal
Original assignee: Jardar Vartdal
Priority date: 1970-06-30
Filing date: 1973-02-19
Publication date: 1975-01-06
Also published as: NO131149C; GB1348649A; SE366633B; CA957461A; NO129074B; DK129187C; CA949321A; IS2014A7; DK129187B; IS2169A7

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye skopinetere.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye skopinetere med den alminnelige formel I

hvor R, er lavere alkyl, med rett eller for-grenet kjede, og R2 er et hydrogen eller halogenatom, og deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumforbindelser.

Syreaddisjonssaltene av de nye skopinbenzhydryletere med formel er stabile krystallinske salter og kan fremstilles ved å bringe de basiske skopinbenzhydryletere til å reagere med farmakologisk anvendelige anorganiske eller organiske syrer, f. eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svo-velsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzoesy-re, benzensulfonsyre, naftalensulfonsyre, naftalen-l,5-disulfonsyre, salicylsyre, gly-kolsyre, eddiksyre, ravsyre, mandelsyre, ni-kotinsyre, tartarsyre, levulinsyre, stearin-syre, myresyre, palminsyre, sitronsyre, iso-sitronsyre, maleinsyre, glutarsyre, maleinsyre, pimelinsyre, melkesyre o. 1.

De frie skopineterbaser som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen lar seg lett omdanne til kvaternære amoniumsalter. I denne hensikt omsettes N-alkyl-6,7-p-epoksy-nortropin-3-benzhydryleterbasen med et lavere derivat av et farmakologisk an-vendelig anion f. eks. metylbromid, metyl-klorid, metyljodid, dimetylsulfat, dietylsul-fat o. 1. Da den farmakologiske aktivitet for det kvaternære ammoniumsalt av N-alkyl-6,7-(3-epoksy-nortropin-3-benzhydryl skyldes kationet, kan det brukes hvilket som helst anion som er farmakologisk an-vendelig.

Tropinbenzhydryletere er eksempelvis kjent fra U.S. patent nr. 2 595 405 som beskriver fremstillingen av eteren ved å brin-

ge tropin til å reagere med difenyldiazo-metan og fra U.S. patent nr. 2 706 198 som viser fremstillingen av denne eter ved å bringe tropin til å reagere med difenylha-lometan i et surt miljø og videre beskriver reaksjonen mellom tropin- og ring-halo-gensubstituerte difenylhalometaner.

Disse kjente tropinbenzhydryletere i form av sine sure salter har forskjellige farmakodynamiske egenskaper. Ved siden av acetylcholin-hemmende virkning har de også utpreget antihistamin-virkning.

Disse tidligere tropinetere er først og fremst karakteristiske ved den lange va-righet av antihistamin-aktiviteten, men mindre ved intensiteten, se U.S. patent nr.

2 782 200, spalte 2, linjene 10—12. I denne

henseende er deres virkning overlegen overfor virkningen av de typiske antihist-aminer som anvendes som terapeutika.

Det var derfor å vente at de nye N-al-tyl-6,7-p-epoksy-nortropin-3-benzhydryletere (skopinetere) ville ha lignende farmakodynamiske egenskaper som benzhy-dryltropineterne.

De nye etere som er utledet fra N-alkyl-6,7-(3-epoksynortropin-3-benzhydryl-

eter (skopineter) og som er fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har nye og fullstendig ukjente farmakodynamiske egenskaper da de på den ene

side bare har svak atropin- eller skopol-aminlignende aktivitet, men på den annen side skiller de seg fullstendig fra de nevnte alkaloider ved sin utpregete stimulerende aktivitet på spinalreflekser.

Intravenøs administrering av 2—10 mg/kg skopinbenzhydryleter øker utpregete mono-og polysynaptiske spinalreflekser på spinale såvel som intakte narkoti-serte katter. Muskelkontraksjonen som fremkalles ved direkte stimulering av mo-tornerven blir ikke påvirket av denne for-bindelse. Disse eksperimenter viser at den nye og hittil ukjente skopinbenzhydryleter fremmer spinalreflekser på grunn av direkte påvirkning av spinalsynapsis.

De tidligere ukjente skopinbenzhydryletere som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan derfor anvendes f. eks. i tera-pien av lidelser i ryggmargen hvor spinal-refleksene er svekket. På grunn av den fremmende virkning på reflekser og på grunn av denne stimulerende og opphis-sende virkning kan forbindelsene også brukes som centralstimulanter for å behandle lidelser i det centrale nervesystem, spesielt tilstander av psykisk depresjon.

De nye skopinbenzhydryletere med formel I kan fremstilles ved at et difenylmetanderivat med den alminnelige formel II

hvor R., har samme betydning som i formel I, X er et hydrogenatom og Y er et klor- eller bromatom eller XY er en diazorest, N.,, omsettes med N-alkyl-nortro-pinderivater som har en epoksydring og har den alminnelige formel III hvor R, har samme betydning som ovenfor. En annen måte for fremstilling av de nye skopinbenzhydryletere med formel I består i at difenylmetanderivatet med formel II omfattes med de stereoisomere former av eventuelt acylerte N-alkyl-6-hydroksy-nortropiner som har formel IV hvor R, har samme betydning som ovenfor og A er et hydrogenatom eller en acylrest som lett lar seg avspalte etterpå, hvoretter epoksydringen innføres i de dannete benzhydryletere, idet den eventuelle til-stedeværende acylgruppe avspaltes, de re-sulterende stereoisomere former av N-alkyl-6-hydroksy-nortropin-3-benzhydryletere med formel V hvor R, og R2 har samme betydninger som i fromel I blir reagert med sulfonsyreklorider med formel VI hvor Z er en alifatisk eller alkylaromatisk rest for å danne sulfonsyreestere med formel VII

hvor Z hår samme betydning som i formel VI og R, og R2 har samme betydning som i formel I.

Sulfonsyreesterne med formel VII blir omdannet ved behandling med en orga-nisk base og de oppnådde stereoisomere former av 6,7-tropenyl-3-benzhydryletere med formel VIII hvor R, og R., har samme betydning som i formel I epoksyderes med trifluorpered-diksyre og de oppnådde forbindelser over-føres eventuelt til sine syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumforbindelser.

I de foregående forbindelser angir fortegnene a og p de stereoisomere former av de 7-leddete cykloalkaner som bærer 1,5-imino-broen-N-R,, og forbindelser som

I

er merket p i forhold til substituenten inneholder denne substituent på samme side av planet for den 7-leddete ring i forhold til festepunktet for 1,5-cyklo-iminobroen, mens forbindelser som er merket « i forhold til substituenten inneholder denne substituent på den annen side av planet for den 7-leddete ring i forhold til festepunktet for 1,5-cyklo-iminobroen.

I nortropin er hydroksylet i 3-stillingen på den annen side av planet for den 7-leddete ring i forhold til den side hvor 1,5-cykloiminobroen er festet, og nomenklaturen blir Nortropan-3a-ol, mens i Nor-pse-udo-tropin ligger hydroksylet i 3-stillingen på samme side av planet for den 7-leddete ring i forhold til festepunktet for 1,5-cyk-loiminobroen, og nomenklaturen blir i dette tilfelle Nor-tropan-3p-ol.

Denne nomenklatur for identifisering av de stereoisomere former for de forbindelser som er beskrevet her, deriblant de nye forbindelser som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen, følger den som er fore-slått for nomenklaturen for stereoidene og triterpenoidene og er beskrevet i Journal of the Chemical Society (London) 1953 på side 721.

Fremstillingen av de nye forbindelser som oppnås ved fremgangsmåten kan illu-streres ved følgende eksempler hvor alle temperaturverdier er i Celsiusgrader.

Eksempel 1: Skopinbenzhydryleter :

(6,7|5-epoksy-tropin-3a-benzhydryleter)

En oppløsning av 3 g skopin i 5 cm:! vannfri benzen ble oppvarmet under til-bakeløp til 80—85° i 5 timer med difenyl-diazometan (fremstilt av 7,5 g benzofenon-hydrazon og 8,5 g kvikksølv-(II)-oksyd). Den avkjølte blanding ble så behandlet med 45 cm» benzen og 600 cm» 0,5 pst. vandig iskjølet saltsyre.

Etter omhyggelig rysting ble benzenlaget skilt fra og den vandige saltsyre-oppløsning ble deretter vasket med 60 ems benzen og med tilsammen 120 cm» eter. Det vandige lag ble så kjølet sterkt og gjort alkalisk med 30 pst. vandig natriumhy-droksyd og den alkaliske vandige oppløs-ning ekstrahert med tilsammen 500 cm» benzen.

De kombinerte benzenekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, benzen ble fjernet i vakuum og hydrokloridet fremstillet fra den oljeaktige rest av skopinbenzhydryleter ved behandling med meta-nolsk saltsyre under kjøling. Skopinbenzhydryleter-hydrokloridet ble krystallisert ved oppløsning i metanol og tilsetning av eter og deretter omkrystallisert fra metanoleter.

Smp. 212—214° (sp) fra metanol/eter.

Eksempel 2: Skopinbenzhydryleter.

(6,7p-epoksy-3a-benzhydryleter).

En oppløsning av 13,6 g difenyl-brommetan i 6 cm» abs. benzen ble satt dråpevis ved 110° under røring i løpet av en time til en blanding av 10 g 6 p-acetoksy-tropin og 2,6 g natriumkarbonat. Deretter ble blandingen holdt på 125° i ytterligere 4 timer med ytterligere røring. Etter av-kjøling ble 100 cm» vann og 100 cm» benzen tilsatt, blandingen ble rystet, benzenlaget skilt fra og den vandige del ekstrahert igjen med tilsammen 160 cm» benzen. De kombinerte benzenekstrakter ble så rystet ut med tilsammen 240 cm» is-kjølet vandig 2N-saltsyre, den vandige saltsyreekstrakt ble vasket med 90 cm» eter og gjort alkalisk under kjøling med 30 pst. vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Den ble rystet ut med tilsammen 380 cm» benzen, de kombinerte benzenekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og benzenen fordampet i vakuum. Resten, 6p-acetoksy-tropin-3ra-benzhydryleter ble krystallisert fra benzen/petroleumeter.

Smp. 109—111° fra benzen.

En oppløsning av 10,0 g 6p-acetoksy-tropin-3a-benzhydryleter i 40 cm» etanol og 20 cm» vandig 3N-natriumhydroksyd-oppløsning ble varmet i en time til 70°. Etanol ble så fjernet i vakuum hvorpå en olje skilte seg ut. Den vandige alkaliske destilleringsrest ble rystet ut med tilsammen 100 cm» kloroform, de forente kloroformekstrakter vasket med 40 cm» mettet natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat og kloroform fjernet i vakuum. Resten, 6p-hydroksy-tropin-3«-benzhydryleter ble krystallisert fra benzen og omkrystallisert fra benzen/petroleumeter eller benzen. Smp. 134—136°.

6|3-mesyloksy-tropin-3a-benzhydryleter ble fremstillet ved at en oppløs-ning av 12,0 g 6|3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter i 36 cm» vannfri kloroform og 3,0 cm.3 abs. pyridin ble behandlet med 2,88 cm» metansulfonsyreklorid, hvorved den ble varm. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 50 min., ble så holdt svakt kokende under tilbakeløp i 5 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med 85 ems kloroform og rystet ut med tilsammen 200 ems vann i fem omganger. Kloroformoppløsningen ble så tørket over magnesiumsulfat, kloroformen fjernet i vakuum, og resten 6(3-mesyl-oksy-tropin-3a-benzhydryleter krystallisert fra litt benzen ved tilsetting av petroleumeter. Smp. 87—89° fra benzen/petroleumeter.

Forestringen med metansulfonsyreklorid kunne også utføres i nærvær av trietylamin:: 0,24 cm3 metansulfonsyreklorid ble satt til oppløsning av 1,0 g 6(3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter i 2 cm.3 abs. kloroform og 0,13 g trietylamin, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble den varmet til svak koking under tilbakeløp i nye 5 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med 6 cm3 kloroform og rystet ut med tilsammen 21 cm» vann i fem omganger. Kloformoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og kloroformen fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert over aluminiumoksyd, hvorved 6(3-mesyl-oksy-tropin-3a-benzhydryleter ble vasket med en oppløsningsmiddelblanding av benzen/petroleumeter (4 : 1). Smp. 88— 90° fra benzen/petroleumeter.

Ved å behandle en metanoloppløsning av 6(3-mesyloksy-tropin-3a-benzhydryleter med den beregnete mengde naftalen-1,5-disulfonsyre, oppløst i metanol, ble det oppnådd 6(3-mesyloksy-tropin-3a-benzhydryleter-naftalen-l,5-disulfonat. Smp. 194

—195° (sp) fra metanol/eter. 6(3-mesyloksy-tropin-3a-benzhydryleter ble omdannet til 6,7-tropenyl-3a-benzhydryleter ved at 2,25 g 6|3-mesyloksy-tropin-3a-benzhydryleter, 4,5 cm3 trietylamin og 0,3 cm3 dietylanilin ble lukket inn under nitrogen i et trykkrør og oppvarmet til 125—135° i to timer. Innholdet i trykk-røret ble så kjølet sterkt og den flytende del dekantert. Den lysegule oppløsning ble konsentrert i vakuum, opptatt i 50 cm3 kloroform og vasket to ganger med 20 cm3 vandig mettet natriumkarbonatoppløsning. Kloroformoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og kloroformen og det gjenværende trietylamin ble fjernet i vakuum. 6.7 tropenyl-3a-benzhydryleter kunne bare destilleres med delvis spalting. Kp. 175—185° ved et trykk på 0,05 mm Hg. 6,7-tropenyl-3a-benzhydryleter ble epoksydert ved at 420 mg trifluoreddiksyre under kjøling ble satt til en oppløsning av 125 g 6,7-tropenyl-3a-benzhydryleter i 20 cm» acetonitril, hvorpå blandingen ble behandlet ved en høyeste temperatur på 25° i 30 min. under røring, med en oppløsning av trifluor-pereddiksyre fremstillet av 1,56 g trifluoracetanhydrid og 0,22 g 90 pst. hydrogenperoksyd, i 10 cm3 metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 min. ved romtemperatur og så rystet ut med tilsammen 100 ems vann. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med 30 pst. vandig natriumhydroksydopp-løsning, og ekstrahert med tilsammen 150 ems kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og kloroformen fordampet i vakuum. Hydrokloridet ble fremstillet fra den oljeaktige rest med den beregnete mengde metanolisk saltsyre, idet skopinbenzhydryleterhydrokloridet krystalliserte ut ved tilsetting av en liten mengde eter. Etter omkrystallisering fra metanol/eter, smeltet forbindelsen ved 212 —214° (sp).

Etter tilsetting av den beregnete mengde oksalsyre til en metanoloppløsning av skopinbenzhydryleter (fremstillet fra hydrokloridet), krystalliserte det sure oksa-lat av skopinbenzhydryleter med 1 mol krystalliserings-metanol ved tilsetting av litt eter.

Skopinbenzhydryleter, fremstillet fra 1 g hydroklorid på den vanlige måte, ble

oppløst i 3 cm» aceton og behandlet med 3 cm3 metylbromid for å fremstille det

kvaternære ammoniumsalt. Etter henstand i 15 timer ved romtemperatur, be-gynte skopinbenzhydryleter-brommetylat å skille seg ut som krystaller etter noen tid. Det ble filtrert av og omkrystallisert fra metanol/aceton/eter. Smp. 214—215° (sp).

Det 6|3-acetoksytropin som ble benyttet som utgangsmaterial ble fremstillet på følgende måte: 25 g 6(3-hydroksy-tropinon ble oppløst i 150 cm3 rent vannfritt pyridin og 100 ems eddikanhydrid og fikk stå ved romtemperatur (20—25°) i 48 timer. Derpå ble ho-veddelen av pyridinet og overskudd av eddikanhydrid fjernet i vakuum, og resten opptatt i 150 cm» kloroform og vasket to ganger med 50 cm.3 iskjølet mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning. Kloro-formoppløsningen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, kloroformen fjernet i vakuum og resten destillert i høyvakuum hvoretter 6(3-acetoksy-tropinon gikk over mellom 129° og 132° ved 0,8 mm Hg.

Hydrobromid: Smp. 192—194° (sp) fra metanol/eter.

Hydrokloridet av 6|3-acetoksy-tropinon etter krystallisering fra metanol/eter hadde et smp. på 199—200° (sp).

En oppløsning av 5,6 g 6|3-acetoksy-tropinon i 15 cm» ren vannfri metanol ble hydrert i en autoklav i 8 timer ved 45c med Raneynikkel ved et utgangs-vann-stofftrykk på 60 atm.

Katalysatoren ble filtrert av, oppløs-ningsmidlet fjernet i vakuum og rester destillert i høyvakuum, hvorpå 6[3-acetoksytropin gikk over mellom 130° og 133c ved 0,08 mm Hg. Forbindelsen var litt hy-groskopisk.

6|3-acetoksy-tropin-naftalen-l,5-di-sulfonat: Smp. 237—239° (sp) fra metanol/eter.

Eksempel 3.

Skopinbenzhydryleter.

( 6, 7fi- epoksy- tropin- 3a- benzhydryleter).

En oppløsning av 4,0 g (1/50 mol) 6(3-acetoksy-tropin, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 5 cm3 benzen ble varmet under tilbakeløp til 85—90° i 5 timer med difenyl-diazo-metan, fremstillet fra 7,9 g benzofenon-hydrazon og 8,8 g kvikksølv-(II)-oksyd. Den kjølte reaksjonsblanding ble så behandlet med 100 cm» benzen og 850 cm» 0,5 pst. vandig iskjølt saltsyre. Etter rysting ble benzenlaget skilt fra og det vandige lag ble deretter vasket med nye 100 cm» benzen og så med tilsammen 250 cm» eter. Deretter ble den sure vandige oppløsning gjort alkalisk med 30 pst. vandig natriumhydroksydoppløsning under sterk kjøling og deretter ekstrahert med tilsammen 800 cm3 benzen. De kombinerte benzenekstrakter ble tørket over magne-simsulfat og benzenen ble fjernet i vakuum. Resten, 6|3-acetoksy-tropin-3a-benzhydryleter ble krystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter. Smp. 109—110°. Det blandete smeltepunkt med et produkt fremstillet fra 6(3-acetoksy-tropin med difenyl-brommetan viste ingen synking.

Videre opparbeiding ble utført slik som beskrevet i eksempel 2. Sluttproduk-

tet, skopinbenzhydryleterhydroklorid smeltet ved 212—214° (sp).

Eksempel 4.

Skopinbenzhydryleter.

(6,7-epoksy-tropin-3a-benzhydryleter).

En oppløsning av 2,47 g difenyl-brommetan i 6 cm» abs. benzen ble langsomt, under omrøring ved 110° i løpet av en time satt til en blanding av 2,76 g 6(3-fenyl-karbamoyloksy-tropin, fremstillet som angitt av G. Fodor m. fl. i J. Chem: Soc. 1957, 1349, og 0,53 g natriumkarbonat. Deretter ble reaksjonsblandingen, under videre røring holdt på 125° i ytterligere 5 timer. Så ble 100 cm3 benzen og 100 cm» vann tilsatt, hvorved utskilling av krystaller fant sted. Etter kort henstand i kulde ble den filtrert, filtreringsresten ble opp-løst i 40 cm» kloroform og rystet med 20 ems 30 pst. vandig natriumhydroksydopp-løsning. Kloroformdelen ble skilt fra, tør-ket over kaliumkarbonat, og kloroformen fjernet i vakuum. Etter rensing via hydrokloridet og frigjøring av basen på vanlig måte, smeltet 6(3-fenyl-karbamoyl-oksy-tropin-3a-benzhydryleter ved 154—156° etter omkrystallisering fra benzen/petroleumeter. 6(3-fenyl-karbamoyloksy-tropin-3a-benzhydryleter ble ved vakuumoppvarm-ning omdannet til 6(3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter på følgende måte: 1,5 g 6(3-fenyl-karbamoyloksy-tropin-3a-benzhydryleter ble langsomt varmet i en destilleringskolbe ved høyvakuum ved 0,05 mm Hg. Ved en temperatur på 195° kunne det legges merke til gassutvikling i de smeltete stoff, og samtidig minsket va-kuumet til 0,3 mm Hg. Ved en temperatur på mellom 230 og 240° ved 0,15 mm Hg destillerte 6(3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter som en f arveløs olje som størknet som krystaller i den kjølete mottager. Smp. 132—134° etter omkrystallisering fra benzen /petroleumeter.

Det blandete smeltepunkt ved 6(3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter fremstillet fra 6(3-acetoksy-tropin-3a-benzhydryleter ved forsåping med etanolisk natrium-hydroksydoppløsning (eksempel 2) viste ingen synking.

De videre reaksjoner kan utføres på samme måte som beskrevet i eksempel 2, hvorved det oppnås skopinbenzhydryleterhydroklorid som smelter ved 212—214°

(sp).

Eksempel 5.

Skopinbenzhydryleter.

(6,7-epoksy-tropin-3a-benzhydryleter).

En oppløsning av 9,4 g difenylbrom-metan i 6 ems abs vannfri benzen ble langsomt, under røring, ved 110° i løpet av en time satt til en blanding av 3,0 g 3a, 6|3-dihydroksy-tropan og 0,1 g natriumkarbonat. Deretter ble blandingen holdt på 125° i ytterligere 5 timer hvorved det langsomt dannet seg en hard masse. Etter kjøling ble 100 cm» vann og 100 cm» benzen satt til reaksjonsblandingen og rystet godt. En krystallinsk del som er uoppløse-lig i denne oppløsningsmiddelblanding, og som er 6|3-hydroksy-tropin-3a-benzhydryleter-hydrobromid ble filtrert av og omkrystallisert fra metanol/eter. Smp. 237 —239° (sp).

Den fri base ble fremstillet fra hydro-bromidet på kjent måte: Smp. 134—135° fra benzen/petroleumeter.

Det blandete smeltepunkt med et produkt fremstillet fra 6(3-acetoksy-tropin og difenyl-brommetan og etterfølgende forsåping for å fjerne acetylet i 6(i-stillingen viste ingen synking.

Den isomere 3a-hydroksy-tropin-6(3-benzhydryleter ble oppnådd fra filtratet (benzen/vann-blanding) på vanlig opp-arbeidingsmåte, og etter omkrystallisering fra en blanding av aceton og petroleumeter, smeltet det ved 146—148°.

Hydrobromid: Smp. 217—219° (sp) fra metanol/eter.

6p-hydroksy-tropm-3a-benzhydryleter som ble oppnådd i dette eksempel ble videre bragt til å reagere slik som beskrevet i eksempel 2. Sluttproduktet, skopinbenzhydryleterhydroklorid, hadde smp. 212— 214° (sp).

Eksempel 6.

N- etyl- norskopin- benzhydryleter.

(N-etyl-6,7(3-epoksy-nortropin-3a-benzhydryleter).

En oppløsning av 3,7 g difenylbrom-metan i 6 cm<3> abs. benzen ble satt dråpevis ved 110° under røring i løpet av en time til en blanding av 3,2 g N-etyl-6p-acetoksy-nortropin og 0,8 g natriumkarbonat. Deretter ble blandingen holdt på 125° i ytterligere 4 timer under videre røring. Etter kjøling ble 50 cm1 vann og 50 cm3 benzen tilsatt, blandingen ble rystet omhyggelig, benzenlaget skilt fra og den vandige del ekstrahert med tilsammen 80 cm3 benzen. De kombinerte benzenekstrakter ble rystet ut med en samlet mengde på 150 cm<3> iskjølet vandig 2N-saltsyre, den vandige saltsure ekstrakt ble vasket med 50 cm3 eter og gjort alkalisk under kjøling med 30 pst. vandig natriumhydroksydopp-løsning. Det alkaliske vandige miljø ble rystet ut med tilsammen 200 cm3 benzen, de kombinerte benzenekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og benzenen fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 50 cm<3> vannfri eter og behandlet med tørr hydrogenbromidgass inntil det ble oppnådd sur reaksjon med pH-3. Bunnfallet ble snart krystallinsk og ble oppsamlet på et filter og tørket. Etter omkrystallisering fra en metanol-eterblanding var smeltepunktet for N-etyl-6p-acetoksy-nortropin-3a-benzhydryleter-hydrobromid 186—189° (sp).

En oppløsning av 1,0 g N-etyl-6p-acetoksy-nortropin-3a-benzhydryleter i 12 cm» etanol og 10 cm» vandig 3N-natrium-hydroksydoppløsning ble kokt i 2 timer, hvoretter det ble oppnådd en klar oppløs-ning. Så ble etanol fjernet i vakuum, resten opptatt i 20 cm3 vann og ekstrahert med en samlet mengde på 100 cm3 kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med 20 cm3 mettet natriumklo-ridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og kloroformen fordampet i vakuum. Resten, N-etyl-6p-hydroksy-nortropin-3a-benzhydryleter ble krystallisert fra benzen/ petroleumeter. Smp. 129—131°.

En oppløsning av 3,0 g N-etyl-6(3-hydroksy-nortropin-3a-benzhydryleter i 9 cm3 abs. kloroform og 0,72 cm'1 abs. pyridin ble behandlet med 0,67 cm<3> metansulfonsyreklorid, hvorved den ble varm. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time og ble deretter holdt svakt kokende under tilbakeløp i 3 timer. Etter kjø-ling ble reaksjonsblandingen behandlet med 21 cm3 kloroform og rystet ut med tilsammen 40 cm5 8 pst. vandig natrium-karbonatoppløsning i 6 porsjoner. Kloro-formoppløsningen ble så tørket over magnesiumsulfat, kloroformen fjernet i vakuum og resten kromatografert over aluminiumoksyd, hvorved N-etyl-6p-mesyl-oksy-nortropin-3a-benzhydryleter ble frigjort med en oppløsningsmiddelblanding av benzen/petroleumeter (1 : 1).

For identifisering ble naftalen-1,5-disulfonatet fremstillet. Smp. 180—191°

(sp) fra metanol/eter.

Naftalen-l,5-disulfonat kunne også fremstilles fra den rå N-etyl-6p-mesyl-oksy-nortropin-3a-benzhydryleter uten rensing ved kromatotgrafering over alu- i miniumoksyd. Etter fjerning av kloroform i vakuum, ble 1,86 g av den oljeaktige rest 1 oppløst i 1 cm3 abs. metanol og behandlet i med en oppløsning av 0,89 g 76 pst. nafta-len-l,5-disulfonsyre i 1 cm3 abs. metanol. 1 Etter å ha stått i flere timer i kulden, ble ( det krystallinske bunnfall av saltet filtrert av og omkrystallisert fra metanol. Smp. 1 180—181° (sp). ]

5,2 g N-etyl-6|3-mesyloksy-nortropin- i 3a-benzhydryleter, 10,4 g trietylamin og 0,4 cm3 dietylanilin ble innelukket under 1 nitrogen i et trykkrør og varmet til 125— ( 135° i 2 timer. Innholdet i trykkrøret ble

så kjølet sterkt og den flytende del ble de- i kantert. Denne lysebrune oppløsning ble < konsentrert i vakuum,- opptatt i 50 cm<3>] kloroform og vasket to ganger, hver gang med 25 cm3 vandig mettet natriumkarbo- 1 natoppløsning. Kloroformoppløsningen ble i tørket over magnesiumsulfat og kloro- 1 formen og den gjenværende trietyl- i amin fjernet under nedsatt trykk. 610 i mg trifluoreddiksyre ble under kjøling ! satt til en oppløsning av 1,9 g av i resten, N-etyl-6,7-nortropenyl-3a-benz- i hydryleter i 20 cm3 metylenklorid og blan- i dingen ble så behandlet med en høyeste : temperatur på 25° i løpet av 30 min., under i røring med en oppløsning av trifluorper- ] eddiksyre, (fremstillet av 2,25 g trifluor-eddikanhydrid og 0,32 g 90 pst. vandig hydrogenperoksyd) i 10 cm<3> metylenklorid. Røringen ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 30 min., reaksjonsblandingen i ble ekstrahert med tilsammen 100 cm3 vann, den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med 30 pst. vandig natriumhy-droksydoppløsning og ekstrahert med tilsammen 150 cm<3> kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og kloroformen fjernet i vakuum. Den oljeaktige rest, 714 mg, ble kromatografert over aluminiumoksyd, hvorved N-etyl-norskopin-3a-benzhydryleter ble frigjort med en blanding av benzen/petroleumeter (1 : 4). For identifisering ble det fremstilt N-etyl-norskopin-3a-benzhydryleter-naftalen-l,5-disulfonat. Smp. 234—236° (sp) fra metanol/eter.

Det N-etyl-6(3-acetoksy-nortropin som ble benyttet som utgangsmaterial ble fremstillet på følgende måte: En vandig saltsur oppløsning av maur-syredialdehyd, fremstillet ved hydrolyse av 88,0 g 2,5-dietoksy-3-hydroksy-tetrahydro-furan med 2 liter vandig 0,1 N-saltsyre, ble satt til en oppløsning av 150 g aceton di-karboksylsyre, 82,0 g etylaminhydroklorid og 340,0 g natriumacetat i 10 liter vann. DH-verdien for blandingen ble innstillet på 1,0. Etter å ha stått i 48 timer ved romtemperatur, var den utvikling av CO., som fant sted sluttet og pH-verdien hadde ste-det til 5,0. 2,5 kg kaliumkarbonat ble opp-øst i den mørkebrune reaksjonsblanding, 3g oppløsningen ekstrahert med tilsammen 1 liter kloroform. Kloroformekstrakten ble

:ørket over magnesiumsulfat, oppløsnings-midlet ble fordampet og resten destillert ander høyvakuum, hvorved N-etyl-6(3-hydroksy-nortropin gikk over ved 100—112° ved et trykk på 0,8 mm Hg som en lysegul olje som krystalliserte i mottageren. For videre rensing kan N-etyl-6p-hydroksy-nortropinon omkrystalliseres fra en blanding av benzen og petroleumeter eller sub-limeres i vakuum. Smp. 94—96°.

5,0 g N-etyl-6|3-hydroksy-nortropinon ble oppløst i 30 cm<3> abs. pyridin og 100 cm<3 >acetanhydrid og fikk stå ved romtemperatur i 48 timer. Deretter ble den største del av pyridinet og overskuddet av acetanhy-dridet fjernet i vakuum, resten opptatt i 50 cm3 kloroform og vasket to ganger hver

gang med 20 cm<3> iskjølet, mettet vandig natriumkarbonatoppløsning. Kloroform-oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, kloroform ble fordampet i vakuum og resten destillert i høyvakuum hvorpå N-etyl-6|3-acetoksy-nortropinon destillerte mellom 120—123° ved 0,01 mm Hg.

Hydrobromid: Smp.: 187—188° (sp)

fra metanol/eter.

En oppløsning av 4,5 g N-etyl-6p-acetoksy-nortropinon i 15 cm<3> abs. metanol ble hydrert i en autoklav ved 45° i 8 timer med Raneynikkel ved et begynnelsestrykk på 55 atm. Katalysatoren ble fjernet ved filt-rering, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten destillert i høyvakuum hvorpå N-etyl-6|3-acetoksy-nortropin gikk over mellom 124—128° ved 0,03 mm Hg.

Eksempel 7.

Skopin-( 4'- klorbenzhydryl) eter.

[6,7(3-epoksy-tropin-3«-(4'-klor-benzylhydryl) eter. ]

En oppløsning av 9,4 g 4-klor-difenyl-klormetanol i 6 cm<3> abs. benzen ble satt dråpevis ved 110° under røring i løpet av 2 timer til en blanding av 7,9 g 6p-acetoksy-tropin og 2,0 g natriumkarbonat. Deretter ble reaksjonsblandingen holdt på 125° i ytterligere 5 timer. Etter kjøling ble det tilsatt 100 cm<3> vann og 100 cm<3> benzen, blandingen ble rystet omhyggelig, benzenlaget ble skilt fra og den vandige del ble ekstrahert igjen med tilsammen260 cm» benzen. De kombinerte benzenekstrakter ble rystet ut med tilsammen 360 cm<3> is-kjølt vandig 2N-saltsyre, den vandige saltsure ekstrakt ble vasket med 200 cm3 eter og gjort alkalisk under kjøling med 30 pst. vandig natriumhydroksydoppløsning. Det alkaliske vandige miljø ble rystet ut med tilsammen 500 cm<3> benzen, de forente benzenekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og benzen fjernet under nedsatt trykk. Den gjenværende 6(3-acetoksy-tropin-3a-(4'-klor-benzhydryl)eter ble iden-tifisert som naftalen-l,5-disulfonat. Smp. 234—235° (sp).

Fra den benzenoppløsning som ble ekstrahert med vandig 2N-saltsyre kunne det oppnås en annen porsjon 6(3-acetoksy-tropin-3a-(4'-klor-benzhydryl)eter under anvendelse av følgende fremgangsmåte: Benzenoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, og benzenen fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i vann, den vandige oppløsning vasket med eter og mettet under kjøling med kaliumkarbonat. Den alkaliske blanding ble filtrert og filtratet deretter ekstrahert flere ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, kloroformen fjernet i vakuum. Den oljeaktige rest ble oppløst i vannfri metanol og behandlet med tørr hydrogenbromidgass inntil det ble oppnådd sur reaksjon med pH = 2. Eter ble tilsatt og blandingen holdt i noen tid i kulden, hvor 6[3-acetoksy-tropin-3a-(4'-klor-benzhydryl)eterhydro-bromid krystalliserte ut. Smp. 242—243°

(sp) fra metanol/eter.

En oppløsning av 2,1 g 6(3-acetoksy-tropin-3a- (4'-klor-benzhydryl) -eter-naf-talen-l,5-disulfonat i 10 cm3 etanol og 20 cm3 vandig 3N-natriumhydroksydoppløs-ning ble kokt i 4i/2 time på dampbad, hvorpå en klar oppløsning ble oppnådd. Deretter ble etanol fjernet under nedsatt trykk, resten opptatt. i 20 ems vann og 30 cm3 kloroform. Noe biprodukt med smp. over 300° ble filtrert fra. Kloroformlaget av filtratet (kloroform/vannblanding) ble skilt fra og den vandige del ble ekstrahert igjen med tilsammen 100 cm<3> kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tør-ket over magnesiumsulfat og kloroformen fjernet i vakuum. Den gjenværende 6(3-hydroksy-tropin-3a- (4'-klor-benzhydryl) - eter ble krystallisert fra en blanding av benzen/petroleter. Smp. 96—98°.

En oppløsning av 4,7 g 6|3-hydroksy-tropin-3a-(4'-klor-benzhydryl)eter i 19 cm3 abs. pyridin ble behandlet med 1,0 cm<3> metansulfonsyreklorid hvorved den ble varm. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time og ble så holdt svakt kokende under tilbakekjøling i 2 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med 45 cm<3> kloroform og rystet ut med en samlet mengde på 90 cm3 8 pst. vandig natriumkarbonatoppløsning i 6 porsjoner. Kloroformoppløsningen ble så tørket over magnesiumsulfat og kloroformen fjérnet i vakuum. Resten ble behandlet med den beregnete mengde av en metanoloppløs-ning av naftalen-l,5-disulfonsyre hvoretter 6(5-mesyloksy-tropin-3a-(4'-klorbenzhydryl)eter-naftalen-l,5-disulfonat ble skilt ut i krystallinsk form. Smp. 185—187° (sp) etter omkrystallisering fra metanol.

3,0 g 6|3-mesyloksy-tropin-3a-(4'-klor-benzyhydryl)eter, 5,8 g trietylamin og 0,2 cm3 dietylanilin ble innelukket under nitrogen i et trykkrør og oppvarmet til 125— 135° i 2 timer. Innholdet i trykkrøret ble så kjølet sterkt og den flytende del dekantert. Denne gule oppløsning ble konsentrert i vakuum, opptatt i 40 cm3 kloroform og vasket to ganger, hver gang med 20 cm3 vandig mettet natriumkarbonat-oppløsning. Kloroformoppløsningen ble tør-ket over magnesiumsulfat, og kloroformen og den gjenværende trietylamin ble fjernet under nedsatt trykk. 300 mg trifluoreddiksyre ble satt under kjøling til en oppløsning av 0,98 g av den gjenværende 6,7-tropenyl-3a-(4'-klor-benzhydryl)eter i 10 cm3 metylenklorid, og blandingen ble

deretter behandlet ved en høyeste temperatur på 25° i løpet av 30 min., under rø-ring med en oppløsning av trifluorpered-diksyre (fremstillet av 1,1 g trifluoreddik-anhydrid og 0,15 g 90 pst. vandig hydrogenperoksyd) i 5 cm<3> metylenklorid. Røring ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 30 min., reaksjonsblandingen ble ekstrahert med en samlet mengde på 40 cm<3> vann, den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med 30 pst. vandig natriumhydroksydopp-løsning og ekstrahert med en samlet mengde på 100 cm<3> kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og kloroformen fjernet i vakuum. Fra den oljeaktige rest ble skopin-(4'-klorbenzhydryl)eter isolert på vanlig måte som naf talen-1,5-disulfonat. Smp. 223—228° (sp) fra metanol/eter.

Eksempel 8.

Skopinbenzhydryleter.

(6,7-epoksy-tropin-3a-benzhydryleter).

En oppløsning av 0,96 g difenylbrom-metan i 3 cm<3> vannfri benzen ble satt dråpevis ved 110° under røring i løpet av iy2 time til en blanding av 0,6 g skopin og 0,3 g natriumkarbonat. Deretter ble reaksjonsblandingen holdt på 125° i ytterligere 3 timer med videre røring. Etter kjøling ble 50 cm<3> vann og 50 cm3 benzen satt til, blandingen ble rystet omhyggelig, benzenlaget skilt fra, og den vandige del ekstrahert igjen med nye 200 cm3 benzen. De forente benzenekstrakter ble rystet ut med tilsammen 250 cm<3> iskjølet vandig 2N-saltsyre, den vandige ekstrakt ble vasket med 50 cm3 eter og gjort alkalisk under kjøling med vandig 30 pst. natriumhydroksydopp-løsning. Det alkaliske vandige miljø ble rystet ut med tilsammen 350 cm3 benzen, de kombinerte benzenekstrakter tørket over magnesiumsulfat, og benzenen fjernet i vakuum. Resten av skopinbenzhydryleter ble behandlet med en beregnet mengde metanolvannstoffklorid, hvorpå hydrokloridet krystalliserte ut etter tilsetting av eter. Etter rekrystallisering fra metanol/ eter smeltet skopinbenzhydryleterhydrokloridet ved 209—212° (sp) og viste ingen synking i blandet smeltepunkt med en prøve som var fremstillet i henhold til eksempel 1.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye skopinetere, som stimulerer de spinale reflekser, og som har den alminnelige formel

samt deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumforbindelser, hvor R, er en lavere alkylgruppe og R2 er et hydrogen-eller halogen-atom, karakterisert ved at et difenylmetanderivat med for- mel hvor R, har samme betydning som ovenfor, X er et hydrogenatom, og Y er et klor-eller brom-atom, eller XY er en diazorest, N„ omsettes enten med N-alkyl-nortropin-derivater, som allerede har en epoksydring, og har den alminnelige formel hvor R, har samme betydning som ovenfor, eller med de stereo-isomere former av eventuelt acylerte N-alkyl-6-hydroksy-nortropiner med den alminnelige formel hvor R, har samme betydning som ovenfor, og A er et hydrogenatom eller en acylrest som lett lar seg avspalte etterpå, hvoretter epoksydringen innføres i de dannete benzhydryletere, idet den eventuelle til-stedeværende acylgruppe avspaltes, de dannete stereoisomere former av N-alkyl-6-hydroksy-nortropin-3-benzhydryl-eteren med formel reageres med sulfonsyreklorider med den alminnelige formel Z - so2ci hvor Z er en alifatisk eller alkylaromatisk rest, for å danne sulfonsyreestere med formel hvor R7, R2 og Z har samme betydning som ovenfor, disse behandles med organiske baser, og de oppnådde stereoisomere former av 6,7-tropenyl-3-benzhydryleteren med formel hvor R, og R2 har samme betydning som ovenfor, epoksyderes med trifluorpered-diksyre, og de oppnådde forbindelser eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumforbindelser.