NO132141B

NO132141B -

Info

Publication number: NO132141B
Application number: NO3560/68A
Authority: NO
Inventors: D H Martini; Iii F O Snow; Der Laan R W Van
Original assignee: Hewitt Robins Int Sa
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-10
Publication date: 1975-06-16
Also published as: NL162872C; GB1175937A; FR1579853A; NL162872B; US3455467A; DE1781221A1; NL6812912A; NO132141C

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 6,7-dihydro-5H-dibenz (c,e)

azepiner og deres salter.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en

ny fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av sympatolytisk virksomme 6,7-di-hydro-5H-dibenz[c,e]azepiner med den generelle formel

i hvilken R, betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller aralifatisk hydrocarbon-reist, spesielt allylresten. Disse forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:

i hvilken R, har den ovenfor nevnte betyd-ning og R2 betyr hydrogen eller formylresten, med difenyldialdehyd-(2,2'), reduserer

reaksjonsproduktet som danner seg, avspalter formylresten ved hydrolyse på i og

for seg kjent måte fra den ved omsetning

med formamid oppstående N-formylforbindelse, eventuelt substituerer en tilsvar-

ende fri iminogruppe ved nitrogenatomet og overfører den erholdte dibenzazepinbase eventuelt til et salt.

Særlig egnede forbindelser med oven-stående generelle formel II er ammoniakk, mettede eller umettede lavere alkylaminer, som f. eks. metylamin, etylamin, n-butylamin, allylamin; arylaminer, som f. eks. anilin; cykloalkylaminer, som f. eks. cykloheksylamin, cyklopentylamin; aralkylami-ner, som f. eks. benzylamin; hydroksy-alkylaminer, som f. eks. p-hydroksyetylamin, fS-hydroksy-n-butylamin; dialkylaminoal-kylaminer, som f. eks. dietylaminoetylamin; og formamid eller dets substitu-sjonsprodukter, som f. eks. N-allyl-formamid. Omsettes i det første reaksjonstrinn difenyldialdehyd-(2,2') med ammoniakk eller formamid, innfører man med fordel etterpå en mettet eller umettet lavere al-kyl-, aryl-, cykloalkyl-, aralkyl-, hydroksy-alkyl- eller dialkylaminoalkylsubstituent. Fra det amerikanske patentskrift nr. 2 619 484 er det kjent å fremstille 6,7-dihy-dro-5H-dibenz[c,e]azepin ved at o,o'-bis-(brommetyl)-bifenyl omsettes med ammoniakk eller en primær amin. Videre er det i det amerikanske patentskrift nr. 2 693 465 beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av samme klasse forbindelser, hvilken består i at difenimid reduseres aned litium-aluminium og reduksjonsproduktet eventuelt N-substitueres. Foreliggende fremgangsmåte utmerker seg overfor disse kjente metoder ved at den er betydelig mere økonomisk.

I det første trinn ved fremgangsmåten etter oppfinnelsen omsettes dif enyldialde-hyd-(2, 2') hensiktsmessig med litt mere enn en ekvivalent av den nitrogenholdige reaksjonspartner. Med fordel ledes den ved denne omsetning oppstående reaksjons-varme bort slik at romtemperaturen ikke vesentlig overskrides. Nærværet av et oppløsningsmiddel ved dette reaksjonstrinn er ikke nødvendig.

Reduksjonen av de dannede produkter kan skje såvel katalytisk som kjemisk. Ved katalytisk reduksjon oppløses de dannede produkter fortrinnsvis i en lavere alkohol, og dette oppløsningsmiddel kan også inneholde vann. Egnet katalysator er f. eks. palladium- eller platinkatalysatorer. Den katalytiske reduksjon kan skje såvel ved normalt som ved forhøyet trykk. Den kje-miske reduksjon foretar man f. eks. ved behandling med konsentrert eller vandig maursyre ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 40—140°. Hensiktsmessig ut-fører man denne reaksjon under anvend-else av to eller flere ekvivalenter maursyre, beregnet på dialdehydet i samme medium som ved det første reaksjonstrinn. Reduksjonen med maursyre skjer under sterk kulldioksydutvikling. Avslutningen av omsetningen kan derfor erkjennes på opp-høret av gassutviklingen. Ifølge en særlig utførelsesform for oppfinnelsen tilsettes de til reaksjonen nødvendige midler allerede før det første reaksjonstrinn. Anvendes maursyre som reduksjonsmiddel, så kan denne også tjene som oppløsningsmiddel for omsetningen av difenyldaldehydet med nitrogenforbindelsen.

Ble i det første trinn etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen difenyldialdehyd omsatt med formamid, så behandles det etter den reduktive behandling erholdte 6-formyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin på i og for seg kjent måte for avspaltning av formylresten hydrolytisk, f. eks. ved oppvarmning med saltsyre eller behandling med alkoholisk saltsyre.

Det etter den beskrevne arbeidsmåte erholdelige, i 6-stilling ikke-substituerte 6, 7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin kan substitueres i 6-stilling på i og for seg kjent måte. En særlig hensiktsmessig utførelses-form består i at man foretar innføringen av en substituent ved behandling med et alkyleringsmiddel i et hydroksylholdig opp-løsningsmiddel.

Eksempel 1:

En oppløsning av 21 g difenyldialdehyd-(2,2') i 100 ml metanol tilsettes under omrøring i løpet av 2 minutter 20 ml 25 %'s vandig ammoniakkoppløsning, hvorved oppvarmning inntrer. Ved avkjølingen av reaksjonsoppløsningen skiller fargeløse nåler seg ut. Man kjøler isbad, filtrerer bunnfallet fra og vasker dette med kald alkohol og eter. Etter tørking i vakuum får man 18 g 5-hydroksy-5H-dibenz[c,e]azepin med smeltepunkt 139—140°. Etter tilsetning av 40 ml vann til moderluten skiller ytterligere 2,5 g av dette produkt seg fra. Det utvinnes således ialt 20,5 g 5-hydroksy-5H-dibenz[c,e]azepin. Etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter denne forbindelse ved 141—142°.

Oppløsningen av 6,4 g 5-hydroksy-5H-dibenz[c,e]azepin i 18,4 g 99 %'s maursyre oppvarmes til 100—200° inntil avslutningen av kulldioksydutviklingen. Varighet ca. 90 minutter. Reaksjonsoppløsningen konsentreres derpå ved vannstrålevakuum ved 70°, resten kokes med 30 ml 10 %'s etanolsk saltsyre i 45 minutter under tilbakeløp og avkjøles derpå. Fargeløse nåler med smeltepunkt 285—288° skiller seg av fra opp-løsningen. Ved konsentrering av moderluten kan ytterligere materiale utvinnes, slik at ialt 5,8 g 6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin-hydroklorid oppnås. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasj on fra alkohol ved 288—291°.

En suspensjon av 21 g 5-hydroksy-5H-dibenz[c,e]azepin og 2 g palladiumsvamp i 400 ml metanol rystes ved romtemperatur i hydrogenatmosfære, hvorved oppløsning inntrer med tiltagende hydrogenopptagelsie. Etter at gassopptagelsen er kommet til stillstand filtrerer man av fra katalysatoren og damper inn filtratet på vannbad. Destillasjonen av resten gir 17,6 g 6,7-di-hydro-5H-dibenz[c,e]azepin i form av en praktisk talt fargeløs, seigtf ly tende olje med kokepunkt 113—115°/0,03 mm. Etter tilsetning av alkoholisk saltsyre til en alkoholisk oppløsning av denne base skiller 6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin-hydroklorid seg fra, som smelter ved 288—291°. Det nøytrale oksalat, som fremstilles ved tilsetning av en halv ekvivalent oksalsyre til den alkoholiske oppløsning av basen, viser et spaltningspunkt ved 252—254°.

Eksempel 2:

30 g difenyldialdehyd-(2,2') oppvarmes med 6,45 g formamid og 20 g 99 %'s maursyre 3y2 time under tilbakeløp. Man får som krystallinsk rest rått 6-formyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin, som etter omkrystallisasj on fra etanol har et smeltepunkt på 179—180°. Den rå formylforbindelse kokes med 210 ml 5-n saltsyre i 24 timer under tilbakeløp. De flyktige deler fjernes derpå i vakuum ved 50°, resten behandles med 300 ml vann og spaltes med overskytende 30 %'s natronlut, hvorved en oljeaktig utskillelse finner sted. Man ryster ut tre ganger med eter, tørker over kaliumkarbonat og fjerner oppløsningsmidlet. Det fåes 15,5 g 6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin som seigtflyt'ende brunlig olje, som koker ved 113—115°/0,03 mm.

Eksempel 3:

Til 1 g forhydrert platinoksyd i 100 ml alkohol tilsetter man 52,5 g difenyldialdehyd-(2,2'). Derpå tilsetter man med 500 ml alkohol, som inneholder 4,26 g ammoniakk, hvorved fullstendig oppløsning av dialde-hiydet inntrer ved svak selvoppvarmning. Man ryster nå i hydrogenatmosfære ved romtemperatur inntil avslutningen av hydreringen, hvilket krever ca. 26 timer. Man filtrerer av fra katalysatoren, damper inn filtratet og destillerer resten i høyvakuum. Derved får man 45 g 6,7-dihydro-5H-di-benz[c,e]azepin som fargeløs, seigtflytende olje med kokepunkt 112—114°/0,03 mm.

Eksempel 4:

10,5 g difenyldialdehyd-(2,2') og 4 g n-butylamin omsettes under kjøling med 16 g 70 %'s maursyre. Reaksjonsoppløsningen holdes derpå inntil avslutningen av kulldioksydutviklingen ved en temperatur på 80—140°. Etter ca. 80 minutter opphører gassutviklingen, derpå kjøles oppløsningen av, blandes med 100 ml vann, ekstraheres med 50 ml eter og den vandige fase bringes ved tilsetning av konsentrert natronlut på pH 10. Oljen som skiller seg fra trekkes ut ved togangers utrystning med 80 ml eter hver gang. De forenede eteriske oppløsnin-ger tørkes over vannfritt kaliumikarbonat, filtreres og befries for oppløsningsmidlet, hvorved fåes 6-n-butyl-6,7-dihydro-5H-di-benz[c,e]azepin som svakt grønlig, seigtflytende olje. Denne olje opptas i 40 ml alkohol og den erholdte oppløsning tilsettes 5 ml 60 %'s bromhydrogensyre. 15 g av hydrobromidet av 6-n-butyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin skiller seg fra. Spaltningspunkt 168—170°. Etter krystallisasjon fra alkohol smelter saltet ved 172—173° under spaltning.

Eksempel 5:

En oppløsning av 10,5 g difenyldialdehyd-(2,2') og 3,65 g n-butylamin i 100 ml alkohol rystes i hydrogenatmosfære i nærvær av 300 mg platinoksyd ved romtempe ratur inntil avslutning av hydreringen. Man fiitnerer av fra katalysatoren og konsentrerer filtratet på vannbad. Den som rest forblivende olje gir etter opptagelse i 40 ml alkohol ved tilsetning av 5 ml 60 %'s bromhydrogensyre 10,5 g hydrobromid av 6-n-butyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin som fargeløse krystaller. Ved konsentrering av moderluten kan ytterligere 4,4 g av produktet isoleres. Etter omkrystalliser-ing to ganger fra alkohol smelter den erholdte forbindelse ved 172—173° under spaltning.

Eksempel 6:

En under kjøling av 21 g difenyldialdehyd-(2,2'), 6,2 g allylamin og 30 g 75 %'s maursyre tilberedt suspensjon oppvarmes til 60—120° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Den avkjølte reaksjonsopp-løsning tilsettes 200 ml vann og ekstraheres med 50 ml benzol. Derpå gjøres, under avkjøling, den sure vandige fase fe-nolftalinalkalisk ved tilsetning av konsentrert natronlut og den fraskilte oljeaktige base trekkes ut ved to gangers ekstraksjon med hver gang 100 ml benzol. De forenede benzolekstrakter tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og dampes inn. Den rå rest destilleres i høyvakuum, hvorved utvinnes 18,2 g 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin nesten fargeløs olje med kokepunkt 114—116°/0,03 mm. Hydrokloridet danner seg ved tilsetning av etanolsk saltsyre til en alkoholisk oppløsning av basen. Det krystalliserer i form av fargeløse nåler med smeltepunkt 213—214°.

Ved tilsetning av 85 %'s fosforsyre til den alkoholiske oppløsning av basen får man fosfatet med smeltepunkt 210—212°.

Eksempel 7:

10,5 g difenyldialdehyd-(2,2') smeltes sammen med 4,7 g maursyreallylamid (som fremstilles av maursyreetylester og allylamin; kokepunkt 101—103°/13 mm) og oppvarmes under tilbakeløp etter tilsetning av 11,5 g 99 %'s maursyre inntil opphøret av kulldioksydutviklingen. Etter ca. 24 timer opphører gassutviklingen, derpå befries reaksjonsblandingen for flyktige andeler ved 50° i vakuum, resten tilsettes 100 ml vann og renses ved utrystning to ganger med eter. Den vandige oppløsning tilsettes nå 30 %'s natronlut i overskudd, hvorved en oljeaktig utskillelse finner sted. Man ryster tre ganger ut med eter, tørker over kaliumkarbonat og damper oppløs-ningsmidlet av. Man får 9 g 6-allyl-6,7-di-hydro-5H-dibenz[c,e]azepin, som, som beskrevet i eksempel 6, behandlet med fosforsyre, hvorved man får 12 g fosfat med smeltepunkt 210—212°.

Eksempel 8:

7,5 g difenyldialdehyd-(2,2'), 4,8 g anilin og 15 g 70 %'s maursyre oppvarmes til 80—150° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen opptas den gummiliknende rest i 80 ml benzol og denne oppløsning vaskes to ganger med 2-n natronlut, hver gang med 60 ml og derpå med vann. Man tørker benzoloppløsningen over vannfritt kaliumkarbonat, filtrerer av og damper inn filtratet på vannbad. Den oljeaktige rest oppvarmes nå med 50 ml høytkokende petroleter og den erholdte oppløsning helles av fra uoppløst materiale. Ved avkjølingen skiller 6 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 82-84° seg fra den konsentrerte pe-troleteroppløsning. Ytterligere andeler kan utvinnes fra den ennå engang konsentrerte moderlut. Etter omkrystallisasj onen fra høytkokende petroleter smelter det erholdte 6-fenyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin ved 85,5—86,5°. Ved tilsetning av basen til alkoholisk bromhydrogensyre faller det tilsvarende hydrobromid ut, som har et smeltepunkt på 230—232°.

Eksempel 9:

En oppløsning av 10,5 g difenyldialdehyd-(2,2') og 4,7 g anilin i 200 ml alkohol rystes i hydrogenatmosfære i nærvær av 400 mg platinoksyd ved romtemperatur inntil avslutning av hydrogenopptagelsen. I løpet av 26 timer opptas ca. 2,4 liter hydrogen. Derpå filtrerer man av fra katalysatoren og damper inn filtratet. Den oljeaktige rest opptas i 500 ml varm, høytkok-ende petroleter. Ved avkjøling krystalliserer 2,2'-di-(hydroksymetyl)-difenyl med smeltepunkt 112—113° seg ut som bipro-dukt. Man filtrerer av, damper oppløsnings-midlet av og opptar resten i 10 ml benzol. Benzoloppløsningen filtreres gjennom en søyle av 200 g nøytralt aluminiumoksyd av aktivitetstrinnet III. Søylen elueres nå med petroleter og petroleter/benzolblandinger (1:1). De forenede eluater konsentreres, hvoretter krystalldannelse skjer ved av-kjøling. Bunnfallet filtreres fra og omkry-stalliseres fra høytkokende petroleter, hvorved 6-fenyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin fåes med smeltepunkt 85,5—86,5°. Basen gir med alkoholisk bromhydrogensyre'' et hydrobromid med smeltepunkt 230 —232°.

Eksempel 10:

5,25 g difenyldialdehyd-(2,2'), 2,9 g benzylamin og 10 g 99 %'s maursyre oppvarmes til 80—130° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Etter at gassutviklingen er opphørt etter ca. 60 minutter av-kjøles reaksjonsoppløsningen og tilsettes konsentrert natronlut inntil alkalisk reaksjon. Nå tas det utskilte oljeaktige materiale opp i eter, den eteriske oppløsning vaskes med litt vann og tørkes over vannfritt kaliumkarbonat. Etter filtrering og inndampning av filtratet på vannbad blir en svak grønlig farget olje tilbake, som oppløses i 20 ml alkohol og som ved tilsetning av 10 ml 25 %'s alkoholisk saltsyre fel-les som hydroklorid. Det fåes således 5,9 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 198— 200°. Ved konsentrering av moderluten kan ytterligere 0,8 g av saltet erholdes. Etter omkrystallisasj on fra alkohol smelter hydrokloridet av 6-benzyl-6,7-dihydro-5H-di-benz[c,e]azepin ved 201—202°.

Eksempel 11:

En oppløsning av 5,25 g difenyldialdehyd-(2,2') og 2,7 g benzylamin i 50 ml alkohol rystes i nærvær av 200 mg platinoksyd ved romtemperatur i hydrogenatmosfære inntil avslutning av gassopptagelsen. I lø-pet av 2y2 time opptas ca. 1,2 liter hydrogen. Derpå filtrerer man av fra katalysatoren og damper inn. Den som rest tilbakeblivende olje opptas i 20 ml alkohol og fel-les som hydroklorid ved tilsetning av 10 ml 25 %'s etanolsk saltsyre. Man får 6,2 g far-geløse nåler med smeltepunktet 198—200°. Ved konsentrering av moderluten kan ytterligere 1,2 g substans med samme smeltepunkt utvinnes. Hydrokloridet av 6-benzyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin smelter etter krystallisasjon fra alkohol ved 201— 202°.

Eksempel 12:

5,25 g difenyldialdehyd-(2,2'), 1,73 g aminoetanol og 10 g 99 %'s maursyre oppvarmes til 100—130° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Etter ca. 60 minutter er gassutviklingen kommet til stillstand, derpå lar man reaksjonsoppløsningen av-kjøle og tilsetter med 80 ml vann. Ved ekstraksjon med eter fjernes ubetydelige mengder nøytrale andeler. Den vandige oppløsning gjøres derpå alkalisk ved tilsetning av konsentrert natronlut, og den oljeaktige base, som skiller seg fra, opptas i eter. Den eteriske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og filtratet konsentreres på vannbad. Den erholdte grønlig fargede, seigtflytende olje opptas i 20 ml alkohol, tilsettes en oppløs-ning av 3 g fosforsyre i 10 ml alkohol og holdes derpå 15 minutter ved 70°, hvorved krystallisasjon allerede inntrer. Etter av-kjølingen filtreres krystallisatet fra. Man får således 7,6 g 6-(p-hydroksyetyl)-6,7-di-hydro-5H-dibenz[c,e]azepin-fosfat som fargeløst krystallpulver med smeltepunkt 183—184°. Etter omkrystallisasj on fra vandig alkohol smelter dette fosfat ved 185— 186°.

Eksempel 13:

En oppløsning av 5,25 g difenyldialdehyd-(2,2') og 1,53 g p-aminoetanol i 50 ml alkohol rystes ved romtemperatur i hydrogenatmosfære i nærvær av 200 mg platinoksyd inntil avslutning av gassopptagelsen. I løpet av 3 timer opptas ca. 1,18 liter hydrogen. Man filtrerer av fra katalysatoren og konsentrerer filtratet. Den som rest tilbakeblivende olje gir etter opptagelse i 20 ml alkohol og tilsetning av en oppløsning av 3 g 85 %'s fosforsyre i 10 ml alkohol 7,7 g fargeløse krystaller med smeltepunkt 182 —183°. Etter omkrystallisasj on fra vandig alkohol får man 6-((3-hyldroksyetyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin-fosfat med smeltepunkt 185—186°.

Eksempel 14:

5,25 g difenyldialdehyd-(2,2'), 3,2 g 2-dietylaminoetylamin og 15 g 99 %'s maursyre oppvarmes til 80—130° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Etter ca. 1 time kjøler man reaksjonsoppløsningen av og tilsetter 100 ml vann. Tilstedeværende nøytrale andeler fjernes ved ekstraksjon med eter. Den vandige, sure oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert natronlut og den oljeaktige base som skiller seg fra ved dette opptas i eter. Den eteriske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres. Man får 6- (p-dietylaminoetyl) -6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepinet som svakt grønlig farget olje. Denne opptas i 20 ml alkohol og tilsettes en oppløsning av 6 g 85 %'s fosforsyre i 15 ml alkohol, hvorved difosfatet av basen faller ut. Etter omkrystallisasj onen fra vann/aceton smelter dette difosfat ved 238—239°.

Eksempel 15:

En oppløsning av 5,25 g difenyldialdehyd-(2,2') og 2,9 g 2-dietylaminoetylamin i 50 ml alkohol rystes ved romtemperatur i hydrogenatmosfære i nærvær av 200 mg platinoksyd inntil avslutning av gassopptagelsen. I løpet av 2 timer opptas ca. 1,15 liter hydrogen. Men filtrerer av fra katalysatoren og konsentrerer filtratet. Den som rest tilbakeblivende olje opptas i 30 ml alkohol og tilsettes en oppløsning av 6 g 85 %'s fosforsyre i 50 ml alkohol. Man får således 11,7 g 6-(p-dietylaminoetyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin-difosfat med smeltepunkt 237—238°. Etter krystallisa-sjonen fra vann/aceton smelter dette produkt ved 238—239°.

Eksempel 16:

5,25 g difenyldialdehyd-(2,2'), 2,7 g cykloheksylamin og 10 g 99 %'s maursyre oppvarmes til 120—140° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen. Den avkjølte oppløsning tilsettes derpå 100 ml vann, befries for nøytrale andeler ved ekstraksjon med eter og den vandige fase gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert natronlut. Den oljeaktige base som skiller seg ut ved dette opptas i eter, den eteriske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres. Man får således 6-cykloheksyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e] azepin som svakt 'gulig farget, seigtflytende olje. Fra en alkoholisk oppløsning av denne base skiller ved tilsetning av alkoholisk bromhydrogensyre hydrobromidet seg fra med smeltepunkt 262—263°.

Eksempel 17:

En oppløsning av 5,25 g difenyldialdehyd-(2,2') og 2,5 g cykloheksylamin i 50 ml alkohol rystes ved romtemperatur i hydrogenatmosfære i nærvær av 200 mg platinoksyd inntil avslutning av gassopptagelsen. I løpet av 18 timer opptas ca. 1,2 liter hydrogen. Man filtrerer av fra katalysatoren og damper filtratet inn. Resten opptas i 40 ml fortynnet saltsyre, ekstraheres med eter og den vandige sure fase gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert natronlut. Oljen som skiller seg ut ved dette opptas i eter, den eteriske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres fra og konsentreres. Det som svakt grønligfarget olje tilbakeblivende 6-cykloheksyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin oppløses i alkohol og tilsettes alkoholisk bromhydrogensyre, hvorved hydrobromidet med smeltepunktet 262—263° skiller seg ut.

Eksempel 18: Oppløsningen av 2,3 g natrium i 160 ml absolutt alkohol tilsettes 19,5 g 6,7-di-

hydro-5H-dibenz[c,e]azepin i 20 ml abso-

lutt alkohol. Til denne tilsetter man dråpe-

vis, ved romtemperatur og i løpet av 40 mi-

nutter en oppløsning av 12,1 g friskt de-

stillert allylbromid i 20 ml absolutt alkohol. Reaksjonsoppløsningen røres derpå 24 ti-

mer ved romtemperatur, filtreres herpå av fra utskilt natriumbromid og filtratet inn-

dampes ved forminsket trykk. Den oljeak-

tige, med krystallinske andeler oppblandede rest tilsettes 150 ml vann og den dannede emulsjon ekstraheres to ganger med ben-

zol, hver gang med 100 ml. De forenede benzolske oppløsninger vaskes med 50 ml vann og tørkes derpå over vannfritt kaliumkarbonat. Man filtrerer av og fjerner oppløsningsmidlet. Den oljeaktige rest opp-

tas i 20 ml alkohol og tilsettes 30 g 25 %'s etanolsk saltsyre, hvoretter en fargeløs krystallgrøt faller ut i kulden. Ved filtrer-

ing og tørking av resten får man 23 g 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin-

hydroklorid, som etter krystallisasjon fra alkohol smelter ved 213—214°.

20 g av dette hydroklorid oppløses i 100

ml vann, tilsettes 25 ml 4-n natronlut og den utskilte base tas opp i 100 ml benzol.

Den benzolske oppløsning tørkes over vann-

fritt kaliumkarbonat og dampes derpå inn.

Ved dette får man som rest 17 g av en far-

geløs olje, som i høyvakuum koker ved 124 —126°/0,08 mm. Det tilsvarende fosfat smelter ved 210—212°.

Eksempel 19:

En oppløsning av 10,5 g difenyldialdehyd-(2,2'), 7 g 30 %'s vandig metylamin-oppløsning og 20 g 99 %'s maursyre opp-

varmes til en temperatur på 80—130° inntil avslutning av kulldioksydutviklingen, kjø-

les derpå av, tilsettes 120 ml vann og eks-

traheres med 50 ml eter. Derpå bringes den vandige fase på pH 10 ved tilsetning av konsentrert natronlut og den utskilte olje trekkes ut ved to gangers utrystning med eter, hver gang med 50 ml. De forenede eteriske oppløsninger tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og befries for oppløsningsmidlet. Destillasjonen av resten gir 9,2 g 6-metyl-6,7-dihydro-5H-dibenz [c,e]azepin i form av en praktisk talt far-

geløs, seigtflytende olje med kokepunkt 125—127°/0,2 mm. Etter tilsetning av alko-

holisk saltsyre til en alkoholisk oppløsning av denne base skiller klorhydratet seg fra,

hvilket smelter ved 226—227°. På samme måte fremstiller man med alkoholisk bromhydrogensyre bromhydratet med smelte-

nnnkt 223—223.5°.

Eksempel 20:

En blanding av 10,5 g difenyldialdehyd-

(2,2') og 20 g 90 %'s maursyre tilsettes un-

der kjøling 7,3 g dietylaminopropylamin. Reaksjonsopløsningen oppvarmes derpå til

en temperatur på 70—130° inntil avslut-

ningen av kulldioksydutviklingen. Etter ca. 40 minutter opphører gassutviklin-

gen, hvorpå oppløsningen kjøles av, til-

settes 100 ml vann, ekstraheres med 50 ml eter og den vandige fase brin-

ges til pH 10 ved tilsetning av konsen-

trert natronlut. Oljen som skiller seg fra trekkes ut ved to gangers utrystning med eter, hver gang med 60 ml. De forene-

de eteriske oppløsninger tørkes over vann-

fritt kaliumkarbonat, filtreres og befries for oppløsningsmidlet, hvorved 6-(y-dietyl-aminopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]

azepin fåes som svakt grønlig farget, seigt-

flytende olje. Denne olje opptas i 60 ml me-

tanol og den erholdte oppløsning tilsettes 6

g 85 %'s fosforsyre. 19,8 g difosfat med smeltepunkt 220—222° skiller seg fra. Etter krystallisasjon fra vandig metanol smelter saltet ved 223—225° under spaltning.

Claims

1.Fremgangsmåte for fremstilling av 6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azepiner med den generelle formel

i hvilken R, betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller aralifatisk hydrocarbon-rest, samt deres salter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den gerenelle formel i hvilken R, har den ovenfor nevnte betyd-ning og R2 betyr hydrogen eller formylresten, med difenyldialdehyd-(2,2'), reduserer reaksjonsproduktet som danner seg, avspalter formylresten på i og for seg kjent måte fra den ved omsetning med formamid oppstående N-formylforbindelse, substituerer eventuelt en tilstedeværende fri iminogruppe på i og for seg kjent måte ved nitrogenatomet og overfører den erholdte dibenzazepinbase til et salt.

2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved atman reduserer katalytisk.

3. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved atman reduserer ved behandling med maursyre ved 40—140°.