PL91809B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(heteroarylometylo)-dezoksy-normor- fin i -norkodein, scislej N-(heteroarylometylo)-de- zoksy-dwuhydro-ncrmcrfin i -norkodein o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa i X oznacza tlen lub siarke oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne i sluza do wytwarzania leków.Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Wedlug wynalazku N-(heteroarylometylo)-dwu- hydro-dezoksynormorfiny i -norkodeiny o wzorze 1 wytwarza sie przez uwodornienie odpowiednich N-(heteroarylometylo)-A7-dezoksy-normorfin i -nor¬ kodein o wzorze ogólnym 1.Uwodornienie prowadzi sie za pomoca katali¬ tycznie pobudzonego wodoru, w obecnosci zwykle stosowanych katalizatorów uwodornienia. Reakcje prowadzi sie normalnie w temperaturach od —20° do +60°C, zwlaszcza w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej. Zwykle uwodornienie za¬ chodzi pod normalnym cisnieniem, jednak mozna stosowac cisnienie 1—5 atn. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik, odpowiedni do katalitycznego uwodornienia, zwlaszcza jednak stosuje sie alkohole. Po reakcji produkty reakcji znanymi metodami wyodrebnia sie, oczyszcza, kry¬ stalizuje i ewentualnie przeprowadza w odpowied¬ nie zwiazki addycyjne.Wytwarzanie zwiazków wyjsciuwych przeprowa¬ dza sie przez alkilowanie zwiazków o wzorze ogól- nym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie., zwiazkami o wzorze 3, w którym R' i X maja znaczenie podane wyzej, a Y oznacza latwo od- szczepialna anicnowo grupe, np. chlorowiec,, zwla¬ szcza chlor, brom lub jod albo grupe arylosulfo- nyloksylowa, aralkilosulfonyloksylowa lub alkilo- sulfonyloksylowa.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je w znany sposób przeprowadzic w ich sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli sa kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organicz¬ ne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, wa- lerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoeso¬ wy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, ftalowy, tereftalowy, cynamonowy, salicylowy, as- 2_ korbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfono- wy, benzenosulfonowy, etanofosfonowy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku de- zoksy-normorfiny i -norkodeiny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wywieraja terapeutycznie pozyteczny wplyw centralny na 91 8093 uklad nerwowy. Wykazuja one wybitny antago¬ nizm wobec morfiny w badaniu na myszach i mozna je przeto stosowac jako antidotum przy zatruciach lekami zawierajacymi opium i d» zwal¬ czania nalogu morfinizowania sie. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami posiadaja dzialanie analgetyczne i przeciw- kaszlowe.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie i pozajeli- towo. Dawka do stosowania doustnego wynosi —300 mg, zwlaszcza 50—150 mg. Zwiazki o wzo¬ rze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako dodatek do leków zawie¬ rajacych opium lub laczyc je z innego rodzaju substancjami czynnymi, np. z srodkami usmierza¬ jacymi, uspokajajacymi^ nasennymi. Odpowiedni¬ mi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki. Do ich wytwarzania stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub substancje powodujace prze¬ dluzone dzialanie. Wytwarzanie tego rodzaju ga¬ lenowych form uzytkowych przeprowadza sie zna¬ nymi metodami.Przyklad. Chlorowodorek N-[furylometylo- -(3)]-dwuhydrodezoksy-norkodeiny. 500 mg (1,3 mmola) chlorowodorku N-[furylome- tylo-(3)]-A7-dezoksy-norkodeiny (temperatura top¬ nienia 232—234°C) rozpuszcza sie w 60 ml meta¬ nolu i uwodornia w obecnosci 0,5 g 5% palladu na weglu, pod normalnym cisnieniem, w tempe¬ raturze 20°C. Po pobraniu wyliczonej ilosci wo¬ doru przerywa sie uwodornianie, usuwa katali¬ zator przez odsaczenie i zateza metanolowy roz¬ twór pod próznia. Pozostalosc doprowadza sie ace¬ tonem do krystalizacji i przekrystalizowuje z ukla¬ du acetonitryl/eter. Wydajnosc: 310 mg (61,6% wy- 809 4 dajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 225—228°C.Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: A. Pochodne dwuhydrodezoksy R -H -CH3 -H -H -COCH3 -H -H wzór 11 -CH3 -CH3 -CH3 N-pod- stawnik wzór 4 wzór 5 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 9 wzór 12 Zasada sól HCl wzór 6 HCl HCl HCl zasada zasada wzór 6 HCl HCl HCl Temperatura topnienia °C 190 — 193 180 —182 190 (rozklad) 190 (rozklad) 185 —187 166 —167 165 — 167,5 128 — 131 (rozklad) 233 — 235 (rozklad) 220 — 223 1 207 — 209 (rozklad) PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-(heteroarylo- metylo)-dezoksy-normorfin i -norkodein o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, 'R' oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze N- (heteroarylometylo)-A7-dezoksy-normorfine lub -norkodeine poddaje sie uwodornieniu i otrzy^- many zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.91 809 N-CH, ¦R" y/ WZÓR 1 RO O WZÓR 2 Y-CH, WZÓR 3 -R' H2C- -H2C- *0' WZÓR 4 WZÓR 591809 HOOC-CH -H2C-a ^ HC-COOH Vs, WZÓR 6 WZÓR 7 -H2C -H2C^SX H3C xO' WZÓR 8 WZÓR 9 O -h2c er -c-ch3 WZÓR 10 WZÓR 11 H3CT WZÓR 12 -H2C O RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16 z. 603-77/O —105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL