PL91837B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-/heteroarylometylo/-dezoksy-normorfin i -nor¬ kodein, scislej N-/heteroarylometylo/-A7-dezoksynormorfin i-norkodein wzglednie odpowiednich dwuhydro- zwiazków, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke i ich soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te wykazuja warto¬ sciowe wlasciwosci terapeutyczne i znajduja zastosowanie w wytwarzaniu leków.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami o wzorze 1 sa takie, w których R oznacza wodór.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, metoda Leuckart-Wallach'a, z aldehydem o wzorze ogólnym 3, w którym R' i X maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu mrówkowego.Reakcje zwiazku nor o wzorze 2 z aldehydem o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci kwasu mrówkowego, zwlaszcza w wodnym roztworze, mozna jednak reakcje prowadzic równiez w odpowiednim organicznym roz¬ puszczalniku lub w stopie bez rozpuszczalnika. Aldehyd o wzorze 3 stosuje sie w wyliczonej ilosci lub w nadmia¬ rze, zwlaszcza wynoszacym 1,5-2 moli aldehydu na 1 mol nor-zwiazku. Kwas mrówkowy stosuje sie skutecznie w nadmiarze, zwlaszcza wynoszacym do 10 moli. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-200°C, zwlaszcza 8O-150°C. Produkty reakcji w znany sposób wyodrebnia sie, oczyszcza i ewentualnie przeprowadza w zwiazki addycyjne z kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane w szerokim zakresie. Nie znane dotychczas nor- zwiazki mozna wytwarzac odpowiednimi sposobami, np. mozna tozylowac kodeine i nastepnie za pomoca wodorku litowoglino- wego przeprowadzic w A7-dezoksy-kodeine. Te ostatnia nastepnie odmetylowuje sie, np. przez rozklad brom¬ kiem cyjanu i uzyskana A7-dezoksy-norkodeine przeksztalca sie przez uwodornienie podwójnego wiazania w od¬ powiednia dwuhydrodezoksy-norkodeine. Przez eterowe rozszczepienie A7-dezoksy-norkodeiny wzglednie dwu- hydro-dezoksy-norkodeiny otrzymuje sie odpowiednie pochodne normorfiny.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je w znany sposób przeprowadzac w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami two¬ rzacymi sole sa kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy,2 91837 fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, 'szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, ftalowy, tereftalowy,.cynamonowy, salicy¬ lowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, etanofosfonowy itp.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku dezoksy-normorfiny i -norkodeiny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja pozyteczne dzialanie terapeutyczne na centralny uklad nerwowy. Odznacza¬ ja sie one wybitnym antagonizmem wobec morfiny, w badaniach na myszach i. moznaje wskutek tego stosowac jako antidotum przy zatruciach lekami zawierajacymi opium i do zwalczania morfinizmu. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie analgetyczne i przeciw kaszlowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymywane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole addycyjne z kwasa¬ mi mozna stosowac dojelitowo lub pozajelitowo. Dawka do stosowania doustnego wynosi 10-300 mg, zwlaszcza 50-^150 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako dodatek do leków zawierajacych opium lub laczycje z innymi, równiez usmierzajacymi srodkami lub innego rodzaju substancjami czynnymi, np. uspokajajacymi, znieczulajacymi, nasennymi. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa, np. table¬ tki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki, przy czym do ich wytwarzania stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub przedluzajace dzialanie. Wymie¬ nione formy uzytkowe sporzadza sie w znany sposób.Przyklad. Chlorowodorek N-/2-tienylometylo/-nordezomorfiny ,14 g (0,02 mola) nordezomorflny z 2 g (0,04 mola) 98% kwasu mrówkowego w lazni olejowej o tempera¬ turze 150°C miesza sie do uzyskania jednorodnego stopu (okolo 15 minut). Nastepnie dodaje sie 2,5 g (0,022 mola) tiofeno-2-aldehydu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 150°C pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu otrzymana zywice traktuje sie rozcienczonym kwasem metanosulfonowym i kwasny roztwór defc&ntuje sie znad nierozpuszczalnych czesci i wytrzasa z eterem. Faze wodna traktuje sie weglem, alkalizuje amotiiakiem i zasade ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Otrzymuje sie 1,72 g (24,2% wydajnosci teoretycznej) N-/2-tienylometylo/-nor- dezomorfiny. Dla wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza sie zasade w acetonie i zadaje wprost do kwasnej reakcji metanolowym roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly przekrystalizowuje sie z ukladu biita- non/octan etylu i nastepnie z wody z dodatkiem wegla. Otrzymany monowodzian rozklada sie powyzej 190°C.Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie nastepujace zwiazki: A. Pochodne dwuhydrodezoksy R^ -H -CH3 -H -COCH3 -H -H wzór 9 CH3 -CH3 -CH3 CH3 N-podstawnik wzór 4 wzór 5 wzór 5 wzór 7 wzór 8 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 4 wzór 7 wzór 10 Zasada Sól HCl wzór 6 HCl HCl zasada zasada wzór 6 HCl HCl HCl HCl Temperatura topnienia °c 190-193 180-182 190 (rozklad) 185-187 166-167 165-167,5 128—131 (rozklad) 233-235 (rozklad) 225-228 220-223 • 207-209 (rozklad) B. Pochodne dezoksy R -H -H -H -H -CH3 -CH3 -CHj -CH3 -CH3 N-podstawnik wzór 4 wzór 10 wzór 7 wzór 8 wzór 11 wzór 8 wzór 4 wzór 10 wzór 12 Zasada Sól HCl zasada HCl zasada HC1-C2H50H HCl HCl HCl zasada Temperatura topnienia °C 245-247 147-149 240-242 196-198 190 221-223 232-234 213-214 (rozklad) 140-14191837 3 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-/heteroarylometylo/-dezoksy-normorfin i-norkódein, scislej N-/hetero- arylometylo/-A7-dezoksy-normorfin i-norkódein i odpowiednich dwuhydrozwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylbwa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z aldehydem o wzorze ogólnym 3, w którym R' i X maja wyzej podane znaczenie w obecnosci kwasu mrówkowego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza wjego sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego roz¬ puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. n-cHjHFIM' WZÓR 1 WZÓR2 0 V ,-€R' i-r / ^x WZ0R3 •H20 O ^0 WZÓR 491837 HOOC-CH H2C WZÓR 6 WZÓR 7 HC-COOH -H3C O II -C-CH3 WZÓR 8 WZÓR 9 ¦H2c^cr -h2c^sx WZÓR 10 WZÓR 11 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL