PL87721B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- , nia ilowych N-/heteroaryloii^ylo/-dezoksynormor- fin i -norkodein, scislej N-/heteroarylometylo/-A7- -dezoksy-normorfin d -norkodein lub odpowiednich dwuhydrozwrazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa, X oznacza tlen lub siarke,, oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycz¬ nych. Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza wo¬ dór wyrózniaja sie szczególna aktywnoscia.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane wyzej zwiazkami o wzorze 3, w którym R' i X maja wyzej podane znaczenie i Y oznacza grupe latwo odszczepialna anionowo, na przyklad chlorowiec, przede wszy¬ stkim chlor, brom lub jod, lub grupe arylosulfony- loksylowa, aralkilosulfonyloksylowa lub adkilasul- fonyloksylowa.Reakcje zwiazku .^or" o wzorze ogólnym 2 prze¬ prowadza sie z obliczona iloscia lub z niewielkim nadmiarem srodka alkilujacego o wzorze ogólnym 3, korzystnie w obecnosci substancji wiazacych kwas. Jako irodki wiazace kwas nadaja sie aminy, na przyklad trójetyloamina, dwucykioheksyloetylo- amina lub weglany metali, na przyklad weglan so¬ dowy, lub weglan potasowy lub wodoroweglany, przede wszystkim wodoroweglan sodowy, lub wo¬ dorotlenki metali lub tlenki metali. Reakcje prze- 2 prowadza sie korzystnie w niereagujacym rozpusz¬ czalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, na przy¬ klad czterohydrotfuranie, dioksanie, chlorku mety¬ lenu, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku.Z korzyscia stosuje sie mieszaniny czterohydrofu- ranu i dwumetyloformamddu. Temperatura reakcji waha sie w szerokich granicach, zaleca sie jednak temperatury miedzy 0°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika, lub mieszaniny rozpuszczalników. io Po przereagowaniu produkty reakcji wyodrejbnia sie za pomoca znanych sposobów i w razie potrze¬ by przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki addy¬ cyjne z kwasami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa szeroko znane.Dotychczas nie znane zwiazki „nor" mozna wytwo¬ rzyc odpowiednimi sposobami. Tak na przyklad, kodeine tozyluje sie i nastepnie przeprowadza wo¬ dorkiem lltawoglinowym w A7-dezoksykodeine.¦Nastepnie odmetylowanie, na przyklad przez de- sfcrukeje tawnocyjanowa daje A7-dezoksy-norko- deine, która mozna przeksztalcic przez uwodornie¬ nie podwójnego wiazania w odpowiednia dezoksy- norkodeine. Przez rozszczepienie eterowe A7-dezo- ksy-noikodeiny lub dwuhydrodezoksy^norkodeiny otrzymuje sie odpowiednie pochodne normorfmy.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je prze¬ prowadzac w znany sposób w dopuszczalne fizjolo¬ gicznie sole addycyjne z kwasami. Kwasami odpo- wiednimi do tworzenia soli sa kwasy mineralne, 87 7213 jak kwas solny, ibromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne jak octowy,propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoeso¬ wy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, ftalowy, tereftalowy, cynamonowy, salicylowy, as¬ korbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfono- wy, benzenosulfonowy, etanosulfonowy itp. iDezoksy^noTimorfiny i -norkodeiny o wzorze ogól- nym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wywieraja korzystne dzialanie terapeutyczne na centralny u- klad nerwowy. Wykazuja wyrazny antagonizm mor¬ finowy na myszachd moga byc z tego powodu sto¬ sowane jako antidotum przy zatruciach lekami o- piumowymi i przy zwalczaniu nalogu uzywania opium. , Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie przeciw¬ bólowe i usmierzajace kaszel.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ich sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane dojelitowo i poza- jelitowo. Dozowanie przy stosowaniu doustnym wynosi 10—300, korzystnie 50—150 mg. 'Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami moga byc równiez stosowane jako dodatki do leków o- piumowych lub tez kombinowane z innymi srod¬ kami lagodzacymi bóle lub innymi substancjami czynnymi, na przyklad uspokajajacymi i nasenny¬ mi. Nadajacymi sie galenowymi formami uzytko¬ wymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki, przy tym do ich wytwarza¬ nia stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub po¬ slizgowe lub substancje do uzyskania przedluzone¬ go dzialania. (Wytwarzanie tego rodzaju galenowych foilm uzytkowych zachodzi znanymi metodami.Przyklad. Maleinian N-/3-tienylometylo/- -dwuhydrodezoksy-norkodeiny Mieszanine 9$ g {0y034 mola) dwuhydrodezoksy- -norkodeiny, 4,3 g wodoroweglanu sodowego i 6,75 g <0,038 mola) 3-bromometylotiofenu ogrzewa sie w 50 ml czterohydrofuranu i 25 ml dwumetyloforma- midu dwie godziny pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie zateza sie w prózni i pozostalosc wytrzasa sie z chlorkiem metylenu i woda. Roztwór chlor¬ ku metylenu przemywa sie kilkakrotnie wada, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza.W celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie za¬ sade w 2n kwasie metanosulfonowym i eterze. Od¬ dziela sie faze wodna, alkalizuje chlodzac i N-/3- -tienylametylo/-dwuhydrodezoksynorkodeine wy¬ trzasa z chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym usuwa sie w prózni rozpusz¬ czalnik.Wydajnosc: 9,2 g (73,fi0/o wydajnosci). W celu przeprowadzenia w maleinian rozpuszcza sie za¬ sade z dodatkiem 3,25 g kwasu maleinowego w me¬ tanolu i zateza roztwór w prózni. Temperatura topnienia 180—1®2°C (H^O). 721 4 Opisanym w przykladzie sposobem wytwarza sie nastepujace zwiazki: A. Dwuhydrodezoksy-normorfine lub kodeine R —H —H —H —OOCHg -^H —H wzór 9 —CH, —CHj —CH3 —CH8 R' wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 4 wzór 7 wzór 11 Zasada sól Ha HC1 HC1 HC1 • zasada zasada wzór 10 HC1 HC1 HC1 HQ Tempera¬ tura top.°C 190^H93 190 (roz¬ klad) 190 (roz¬ klad) 185^187 166-^167 t 165-rt67,5 128^131 (rozklad) 233—235 (rozklad) 2!25—228 220—223 207^209 (rozklad) B. Dezoksy — pochodne R —H —H —H —CH8 1 —CHa 1 —CA —CH, —CH8 R' wzór 11 wzór 7 wzór 8 wzór 6 wzór 8 wzór 4 wzór 11 wzór 12 7jA sól zasada Ha zasada HC1X XCfH5OH aa HIC1 HC1 zasada Tempera¬ tura top. ¦ °c 147—149 240—242 196—198 190 221—223 232—234 213—214 (rozklad) 1 140—141 1 40 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-/heteroaryio- metylo/-dezoksy-normorfin i -norkodein scislej N- /heteroarylometylo/-A7^dezoiksy-normorfHi i -nor¬ kodein i odpowiednich dwuhydrozwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylówa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa, X oznacza tlen lub siarke, i ich addycyjnych soli z 'kwasami, znamienny tym, ze 50 zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna o wzorze 3, w którym R' i X maja wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza chlorowiec, przede wszystkim chlor lub brom, lub grupe alkilosullfonyloksylowa, 55 arylosulifonyloksylowa lub aralkiilosultfonyloksylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego roz- 60 puszczalnika, lub mieszaniny rozpuszczalników, przede wszystkim mieszaniny dwumetyloformamidu i czterohydrofuranu.87 721 N-CH 2^?R' KO G WZÓR 1 fWs NH y-^ RO O WZÓR 2 Y-CK WZÓR 3 H2C O ^0 WZÓR 4 WZÓR 587 721 -H2C Sy WZdR 6 V H3C O WZdR 7 H2C WZdR 8 0 II C-CH3 WZdR 9 HOOC-CH HC-COOH WZdR 10 H3C er WZdR U h2c H2C A *CT CK WZdR 12 Bltk 2265/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL PL