JP2013510138A - 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の置換縮合ピリミジン化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）活性により媒介される状態および疾患を治療する方法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供する。

Description

本発明は、一連の新規な式（Ｉ）の置換縮合ピリミジン化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）活性により媒介される状態および疾患を治療する方法に関する。
Figure 2013510138
これらの化合物は、アデノシン受容体拮抗作用による改善に感受性である可能性がある疾患および障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、および／または自己免疫疾患などの治療、予防または抑制において有用である。
アデノシンは、多数の生理的機能の内因性モジュレーターであることが分かっており、これらの機能はＧタンパク質結合受容体のファミリーに属する様々な膜特異的受容体との相互作用によって媒介される。アデノシンは、心臓血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板で作用を発揮する。いくつかの薬理学的研究と合わせた分子生物学の近年における進歩によって、少なくとも４つのアデノシン受容体のサブタイプ、すなわちＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が同定されている。
中枢神経系においてＡ２ａアンタゴニストは抗うつ作用特性を有し、認知機能を刺激し得る。パーキンソン病に対するカフェインの防御作用には、かなり説得力のありそうな疫学的根拠がある。さらには、動作の制御に重要であることが知られる基底核では、Ａ２ａ受容体密度が非常に高いことがデータで分かっている。したがって、選択的なＡ２ａアンタゴニストは、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病におけるような老年認知症、精神障害および脳卒中による運動障害を改善し得る。Ａ２ａアンタゴニストはまた、注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害などの注意関連障害、例えばジストニア、アカシジア、偽振戦麻痺および遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症候群、ならびにレストレスレッグ症候群および睡眠時周期性四肢運動などの異常運動障害の治療または管理に用いることが可能である。これらの適応のいくつかは特許出願中に開示されている（例えば、ＷＯ ０２／０５５０８３、ＷＯ ０５／０４４２４５およびＷＯ ０６／１３２２７５）。またアデノシンＡ２ａアンタゴニストは、筋萎縮性側索硬化症、肝硬変、および線維症、および脂肪肝の治療に有用な薬剤でもある（ＵＳ２００７０３７０３３、ＷＯ ０１／０５８２４１）。Ａ２ａ受容体アンタゴニストはまた、嗜癖行動の軽減（ＷＯ ０６／００９６９８）ならびに強皮症などの疾患における皮膚線維症の治療および予防（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、５４巻（８号）、２６３２〜２６４２頁、２００６年）にも有用である。
アデノシンシグナル伝達は、アポトーシス機能、血管新生機能および炎症促進機能に働きかけることが分かっており、喘息および慢性閉塞性肺疾患の発病機序に関連している可能性がある（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．８、２００３年８月）。細胞外アデノシンは、体内で、全身的な細胞保護機能を有する局所モジュレーターとして作用する。組織の保護および修復におけるその作用は、以下の４つのカテゴリーに分類される：要求に応じた酸素供給率増加；虚血性障害に対する細胞コンディショニングによる防御；抗炎症反応の誘発；および血管新生の促進。
Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプ（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、Ｉ．、Ｂｉａｇｇｉｏｎｉ、Ｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７年、４９巻、３８１〜４０２頁を参照されたい）は、種々のヒトおよびマウス組織で同定されており、血管緊張、平滑筋増殖、血管新生、肝グルコース産生、腸運動、腸分泌、および肥満細胞脱顆粒の制御に関与している。Ａ２Ｂ受容体は、肥満細胞活性化および喘息や、血管緊張、心筋細胞収縮性、細胞増殖および遺伝子発現の制御、血管拡張、細胞増殖、腸機能の制御、および神経分泌の調節に関わりがあるとされている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ．４９、Ｎｏ．４）。
Ａ２Ｂ受容体は、肥満細胞機能を調節する。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼＣを活性化し、マウス骨髄由来肥満細胞においてメディエーター放出促進を増強する（ＴｉＰＳ−１９９８年４月（Ｖｏｌ．１９））。ＨＭＣ−１ではＡ２Ｂ受容体活性化によってＩＬ−８の放出が増大し、ＰＭＡにより誘導されるＩＬ−８の分泌が増強される。したがって、アデノシンは肥満細胞に作用して炎症促進性メディエーターの放出を増加させることにより、喘息反応に寄与するものと考えられる（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １９９９年、１２巻、１１１〜１１４頁）。ＣＯＰＤでは、肺線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換が、主要なメカニズムと考えられる。Ａ２ＢＡＲの活性化はこのプロセスに関与している。選択的なＡ２Ｂアンタゴニストは、肺線維症に対する有益な効力を有するものと予想される（Ｃｕｒｒ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、２００６年、７巻、６９９〜７０６頁；Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｅｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００５年、３２巻、２２８頁）。Ａ２Ｂアンタゴニストは創傷治癒剤として使用し得る。Ａ２ＢＡＲの活性化によって、血管新生因子の放出が増加することにより血管新生が促進され、Ａ２Ｂアンタゴニストは血管新生の阻害に有用である（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００２年、９０巻、５３１〜５３８頁）。Ａ２ＢＡＲは、心臓線維芽細胞（ＣＦ）増殖の阻害に関与している可能性がある（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、２８７巻、Ｈ２４７８〜Ｈ２４８６）。アデノシンは腸管上皮でのＣｌ分泌を促進し、これは、ＣＦＴＲ変異を有する嚢胞性線維症患者の治療可能性があることを示す（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００８年、３９巻、１９０〜１９７頁）。高親和性Ａ２Ｂアンタゴニストは、痛覚でのＡ２Ｂの役割を示唆するホットプレートモデルにおいて有効であり、鎮痛剤候補として使用し得る（Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４年、３０８巻、３５８〜３６６頁）。
Ａ２Ｂ受容体は、ＩＬ−６の放出に関与している。ＩＬ−６がアルツハイマー病において、疾患に関連する炎症プロセスで役割を果たしていることを示唆する根拠が増加しつつある。したがってＡ２Ｂ受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病に有用な可能性がある。
Ａ２ＢＡＲは、Ｎａ＋に結合したグルコースまたはグルタミンの吸収での一酸化窒素産生の促進に関与している。Ａ２ＢＡＲは、アゴニスト刺激による肝細胞中のグルコース産生に関与している。Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストは、インビボでアデノシントーヌスが高まり、インビトロでインスリン放出を増加させた条件下で、主に血漿インスリン濃度を上昇させることによる抗糖尿病の可能性を示した（Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年１２月；５８巻（１２号）：１６３９〜４５頁）。したがって、Ａ２Ｂアンタゴニストは、この代謝疾患を治療するための新規なターゲットとして役立ち得る。
アデノシン受容体により媒介される生理学的作用の観点から、近年Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストのいくつかが、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患および／または糖尿病の治療または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ ２００８００２９０２、ＷＯ ２００７１４９２７７、ＷＯ ２００７０１７０９６、ＷＯ ２００７１０９５４７、ＷＯ ２００６０９１８９６、ＷＯ ２００６０１５３５７、ＷＯ ２００５０４２５３４、ＷＯ ２００５０２１５４８、ＷＯ ２００４１０６３３７、ＷＯ ２００３０００６９４、ＷＯ ２００３０８２８７３、ＷＯ ２００３００６４６５、ＷＯ ２００３０５３３６１、ＷＯ ２００３００２５６６、ＷＯ ２００３０６３８００、ＷＯ ２００３０４２２１４、ＷＯ ２００３０３５６３９、ＥＰ １２８３０５６、ＷＯ ２０００７３３０７、ＷＯ ２０００１２５２１０、ＷＯ ２００００７３３０７、ＵＳ ２００５０１１９２８７、ＵＳ ２００６０２８１９２７を参照されたい。
本発明の化合物は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の強力なアンタゴニストであり、そのため本明細書中に上述した疾患の治療に使用できることが今や見出された。
通常の生理的条件下では、Ａ１ＡＲは不活性であるが、虚血などのストレス状態、および典型的には、ヒト喘息患者の炎症性気道の関与により代表される炎症状態で、Ａ１ＡＲは上方制御される。ヒト喘息患者の気道上皮および気管支平滑筋において、Ａ１ＡＲは上方制御される。Ａ１ＡＲは、ＡＰＣ、ヒト気道上皮細胞および気管支平滑筋細胞、リンパ球、肥満細胞、好中球、単球、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞などを含む、喘息の病態生理で重要ないくつもの異なるヒト細胞型に関して記載されてきた。これらの異なる細胞型でのＡ１ＡＲの活性化により、気道過敏症、炎症および気道リモデリングにつながるメディエーターおよびサイトカインの放出が誘導される。ヒト喘息患者の気管支組織でのＡ１ＡＲの活性化によっては、気管支収縮が生じる。ヒト気道上皮細胞においては、Ａ１ＡＲの活性化により、粘液分泌過多に関与するＭＵＣ２遺伝子の発現が増加する。さらには、いくつもの異なるヒト細胞におけるＡ１ＡＲ活性化によって、炎症促進作用が生み出される。概括すると、ヒトでのこれらのＡ１ＡＲの作用は、Ａ１ＡＲアンタゴニストが炎症性疾患における治療的役割を果たす可能性を示唆する（Ｃ Ｎ Ｗｉｌｓｏｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．、２００８年、１５５巻、４７５〜８６頁およびその引用文献）。Ａ１ＡＲアンタゴニストは、喘息および炎症のげっ歯類モデルにおいて、効力を有することが示されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５巻、３２９〜３３６頁、２００５年；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５５１巻、１１６〜１２４頁、２００６年）。
Ａ１アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全など、根底のメカニズムが利尿にある疾患の治療可能性を有することも分かっている。これらの適応のために開発中の化合物がいくつか存在する（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０巻、７１４〜７２０頁、１９９９年；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０５巻、１３４８〜１３５３頁、２００２年；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８巻、８４６〜８５６頁、２００４年）。
Ａ１ＡＲアンタゴニストは、梗塞サイズを縮小させることが報告されている。Ａ１ＡＲアンタゴニストによる梗塞サイズを縮小させる能力もまた、Ａ２ＢＡＲでの拮抗作用により媒介されることが示唆されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６年、９巻、９４頁；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２０００年、２９２巻、３号、９２９〜９３８頁）。
Ａ３ＡＲの活性化によって、好塩基球からのプレフォームドメディエーター(preformedmediators)放出が誘導され、動物における気管支収縮、好酸球の気道への遊走、および粘液分泌過多が生じる。Ａ３ＡＲアンタゴニストは抗喘息薬としての開発が推奨されている（ＦｉｓｈｍａｎおよびＢａｒ−Ｙｅｈｕｄａ、２００３年；ＮａｄｅｅｍおよびＭｕｓｔａｆａ、２００６年）。Ａ３ＡＲアンタゴニストはまた、心臓保護（Ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５年、４２巻、２７１頁；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００６年、３１９巻、１２００頁）および癌（ＷＯ ２０００１０３９１）を含む、様々な疾患において治療的役割を果たしていることが分かっている。
いくつかのＡＲが喘息／ＣＯＰＤ疾患の病態生理に関わりがあるとされているので、汎ＡＲアンタゴニストが治療上の利点を有する可能性がある。
本発明の化合物にはＡＲの非選択的アンタゴニストであるものがあり、そのため上述した疾患の治療に使用し得ることが見出された。
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体活性により媒介される状態および疾患を治療する方法を提供する
Figure 2013510138
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲから選択され、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールから選択され、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換であるか、または独立に、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂもしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルは、非置換であるか、または独立に、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアルコキシで置換されており、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで複素環は炭素原子を介して核環に連結されており、
Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで置換されており、Ｂは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２であり、
ただし、
ｉ．Ａが結合であり、ＢおよびＲ４がそれぞれ水素の場合には、Ｚは、結合ではなく、
ｉｉ．Ｚが結合の場合、Ｒ２は、アミノまたは置換アミノで置換されたアルキルではない］。
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書および本開示中に提示される構造式において、以下の用語は、特に具体的な記述がない場合、以下に指定する意味を有している。
本明細書で使用する用語「任意に置換されている」とは、対象の基が非置換であるか、または１個または複数の指定される置換基で置換されていることを意味する。対象の基が複数の置換基で置換されている場合には、その置換基は同一のものであっても、異なるものであってもよい。
用語「アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基が挙げられる。
用語「アルキレン」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基が挙げられる。
用語「置換アルキル」または「置換アルキレン」とは、以下のものを指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上記に定義のアルキル基またはアルキレン基（ここで各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である；あるいは
２）酸素、イオウ、およびＮＲｄから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子によって中断された、上記に定義のアルキル基またはアルキレン基（ここでＲｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される）。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃによってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である；あるいは
３）上記に定義の１、２、３、４または５個の置換基を有し、ならびに上記に定義の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子によって中断された、上記に定義のアルキルまたはアルキレン。
用語「アルケニル」とは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、２、３、４、５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する、モノラジカルの分枝または非分枝の不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルすなわちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンすなわちアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、３、４、５または６個の二重結合（ビニル）、好ましくは１個の二重結合を有する、ジラジカルの分枝または非分枝の不飽和炭化水素基を指す。
用語「置換アルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、ならびに好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上記に定義のアルケニル基（ここで各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは、０、１または２である）を指す。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「アルキニル」とは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、２、３、４、５または６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位、好ましくは１個の三重結合を有する、不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわちプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ホモプロパルギル（すなわちブタ−１−イン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
用語「アルキニレン」とは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、より好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、かつ１、３、４、５または６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位、好ましくは１個の三重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
用語「置換アルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、ならびに好ましくは１、２または３個の置換基を有する、上記に定義のアルキニル基（ここで各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは、０、１または２である）を指す。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「シクロアルキル」とは、特に記載がない限り、飽和または部分的に不飽和であってもよい単環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子の炭素環式基を指す。このようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなどの単環構造体、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）などの多環構造体、またはアリール基が縮合した炭素環式基、例えばインダンなどが挙げられる。
用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、ならびに好ましくは１、２または３個の置換基を有する、シクロアルキル基（ここでＲは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、およびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは０、１または２である）を指す。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、単独または任意の他の用語との組合せにおいて、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）などのハロゲン類を意味する。
「ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のハロアルキル基を指す。アルキル基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表的な例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ’’’−Ｏ−を指し、ここでＲ’’’は、任意に置換されているアルキル、または任意に置換されているシクロアルキル、または任意に置換されているアルケニル、または任意に置換されているアルキニル、または任意に置換されているシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書に定義のとおりである。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、両Ｒ’基は、連結されて複素環式基（例えばモルホリノ）を形成する。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１〜３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’を指し、ここで各Ｒ’’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１〜３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃによってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
「アルコキシアルキル」とは、上記に定義のアルキル基であって、このアルキル基の水素原子のうち少なくとも１つが、上記に定義のアルコキシ基で置き換えられているものを指す。アルコキシアルキル基の代表的な例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
「アリールオキシアルキル」とは、基−アルキル−Ｏ−アリールを指す。アリールオキシアルキルの代表的な例としては、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
「ジアルキルアミノ」とは、１〜６個の炭素原子を有する２つの同一または異なる直鎖または分枝鎖アルキル基が結合しているアミノ基を指す。ジアルキルアミノの代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
「シクロアルキルアルキル」とは、上記に定義のシクロアルキルラジカルにより置換されている、上記に定義のアルキルラジカルを指す。シクロアルキルアルキルの代表的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義の（Ｃ１−６）アルキレンに結合しているアミノ基を指す。アミノアルキルの代表的な例としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。アミノアルキルのアミノ部分を、アルキルで１回または２回置換することによって、それぞれアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを得ることができる。アルキルアミノアルキルの代表的な例としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。ジアルキルアミノアルキルの代表的な例としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
用語「アリール」とは、単環（例えばフェニル）または複数の環（例えばビフェニル）、または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントラニル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「アリーレン」とは、上記に定義のアリール基のジラジカルを指す。この用語の例示としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどの基が挙げられる。
特に制約がない限り、アリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換され、ここで各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから選択される１、２、または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「アリールアルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基を指し、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書に定義されている。
「任意に置換されているアリールアルキル」とは、任意に置換されているアルキレン基に共有結合した任意に置換されているアリール基を指す。このようなアリールアルキル基の例示としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を指し、ここでアリール基は、上記に定義のとおりであり、同様に上記に定義した任意に置換されているアリール基もこれに含まれる。
用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールを指し、ここでアリールは、本明細書に定義のとおりであり、同様に上記に定義した任意に置換されているアリール基もこれに含まれる。
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃから独立に選択される１、２または３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「カルボキシアルキル」とは、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「アルキルカルボキシアルキル」とは、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄを指し、ここでＲｄは、アルキル、シクロアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキルは、本明細書に定義のとおりであり、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃによってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素およびイオウから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族環式基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが挙げられるがこれらだけに限らない。
用語「ヘテロアリーレン」とは、上記に定義のヘテロアリール基のジラジカルを指す。
特に制約がない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換され、ここで各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃから選択される１〜３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書に定義されている。
「任意に置換されているヘテロアリールアルキル」とは、任意に置換されているアルキレン基に共有結合した任意に置換されているヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアリールアルキル基の例示としては、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、単環または複数の縮合環を有し、特に記載がない限り、環中に、１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、イオウ、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の基を指す。複素環式基は、単環または複数の縮合環を有し得るものであり、このような複素環式基としてはテトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。特に複素環式置換基に関する定義によって制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択される１、２、３、４または５個、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換され、ここでＲは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、およびシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂであり、ここでＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは０、１または２である。特に定義によって制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃから選択される１〜３個の置換基によってさらに任意に置換され、ここでＲｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を指し、ここでヘテロシクリルおよびアルキレンは、本明細書に定義されている。
「任意に置換されているヘテロシクリルアルキル」とは、任意に置換されているアルキレン基に共有結合した任意に置換されているヘテロシクリル基を指す。
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
用語「チオール」とは、基−ＳＨを指す。
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
用語「ヘテロアリールチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここでヘテロアリール基は、上記に定義のとおりであり、同様に上記に定義した任意に置換されているヘテロアリール基もこれに含まれる。
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）を指す。
「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書に定義の置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。
用語「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
本発明の化合物は、２つ以上の形態で結晶化する能力、すなわち多形性として知られる特性を有することがあり、このような多形形態（「多形体」）はすべて本発明の範囲に包含される。一般的に多形は、温度または圧力、あるいはその両方の変化に対する反応として生じることもあり、また結晶化プロセスの変化の結果として生じることもある。多形体は、様々な物理的特性から識別することができ、典型的には化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動、および融解点を用いて多形体を識別する。
本明細書に記載の化合物は、１個または複数のキラル中心および／または二重結合を含むことがあり、それ故に、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、位置異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書に記載する化学構造は、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋、エナンチオマーとして純粋、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物を含む、説明または特定した化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術またはキラル合成技術を用いて、これらの構成要素であるエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。この化合物はまた、エノール型、ケト型、およびそれらの混合形態を含む、いくつかの互変異性型で存在し得る。したがって、本明細書に記載する化学構造は、説明または特定した化合物のすべての可能な互変異性型を包含する。
化合物はまた、非溶媒和形態、ならびに水和形態などの溶媒和形態において、ならびにＮ−オキシドとして存在し得る。一般に化合物は、水和しても、溶媒和しても、またはＮ−オキシドであってもよい。化合物には複数の結晶形または非結晶形で存在し得るものもある。本発明の範囲で企図されるものとしてまた、この化合物の同族体、類似体、加水分解生成物、代謝物、および前駆体またはプロドラッグがある。一般に、特に指示がない限り、すべての物理的形態は本明細書で企図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることを意図している。
「プロドラッグ」とは、例えばエステル、カルボナート、カルバマート、尿素、アミド、またはホスファートなど、活性薬物を放出するのに体内での変換を必要とする、薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、親薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性なものであることが多い。プロドラッグは、プロモイエティ（本明細書に規定される）を、典型的には官能基を介して薬物に結合させることにより得ることができる。
「プロモイエティ」とは、特定の使用条件下で切断可能である結合（複数可）を介して、薬物、典型的には薬物の官能基に結合される基を指す。薬物とプロモイエティとの間の結合（複数可）は、酵素的または非酵素的手段により切断し得る。例えば患者への投与後などの使用条件下で、薬物とプロモイエティとの間の結合（複数可）は切断されて、親薬物を放出し得る。プロモイエティの切断は、加水分解反応などによって自然発生的に進行し得るか、あるいは酵素、光、酸など他の要因により、または温度、ｐＨ等の変化などの物理的もしくは環境的なパラメータの変化、またはそのようなパラメータへの曝露によって、触媒または誘発し得る。この要因は、プロドラッグが投与される体循環中に存在する酵素、または胃の酸性条件など、使用条件に対して内因的なものであってもよく、あるいはこの要因は外因的に加えてもよい。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸または塩基との付加塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など、無機酸および有機酸の双方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびに例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンなどの有機塩基が挙げられる。
本発明による他の好ましい塩は、陰イオン（Ｘ−）の等価体がＮ原子の正電荷に結合した第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、様々な鉱酸の陰イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、あるいは有機酸の陰イオン、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などであってよい。Ｘ−は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、またはトリフルオロ酢酸から選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸である。
本発明は、式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体活性により媒介される状態および疾患を治療する方法を提供する
Figure 2013510138
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲから選択され、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールから選択され、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換であるか、または独立に、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルは、非置換であるか、または独立に、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアルコキシで置換されており、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで複素環は炭素原子を介して核環に連結されており、
Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで置換されており、Ｂは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２であり、
ただし、
ｉ．Ａが結合であり、ＢおよびＲ４がそれぞれ水素の場合には、Ｚは、結合ではなく、
ｉｉ．Ｚが結合の場合には、Ｒ２は、アミノまたは置換アミノで置換されたアルキルではない］。
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物に関する
［式中、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルから選択され、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２である］。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される
［式中、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
Ｚは、−Ｏ−であり、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルから選択され、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２である］。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される
［式中、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、ｐは、０、１または２から選択され、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルから選択され、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２である］。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される
［式中、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、アルキルであり、
Ｚは、結合、−Ｏ−または−ＮＲａから選択され、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルから選択され、
Ｘは、
Figure 2013510138
から選択され、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
Ａは、結合または（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２である］。
本発明の特定の実施形態は、以下のものである式（Ｉ）の化合物である：
８−アダマンタン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−エトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−メチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−ジメチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸、
（８−アダマンタン−１−イル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−フェネチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル、
４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸、
８−シクロヘキシル−２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルオキシ−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
４−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸、
｛４−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルオキシ−８−シクロプロピル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
Ｎ−［４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド、
２−シクロヘキシル−５−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−プロピル−１，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オン、
８−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
８−シクロペンチル−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
８−シクロペンチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
６−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−３−プロピル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
８−シクロペンチル−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
［３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
［４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸、
８−シクロペンチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
８−シクロペンチル−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル、
２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−クロロ−８−シクロペンチル−１−イソブチル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−ｏ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（８−クロロ−キノリン−２−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ブタ−２−イニルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−エタンスルホニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロヘキシルスルファニル−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
２−ベンジルオキシ−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−ベンジルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−シクロヘキシルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルスルファニル−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−メチル−ベンジルオキシ）−８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−シクロペンチルスルファニル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−ベンジルアミノ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェノキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
［４−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキシル］−酢酸、
２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（８−アダマンタン−１−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル］−プロピオン酸、
３−（８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオンアミド、
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ］−チアゾール−５−カルボン酸、
１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ベンジル−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−酢酸、
｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ｝−酢酸、
１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
６−｛４−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
２−エチル−１−プロピル−８−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−エチル−１−プロピル−８−［４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
６−［４−（６−オキソ−１−プロピル−２−ｐ−トリルアミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルオキシメチル］−ニコチン酸、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルアミノ｝−ニコチン酸、
２−シクロペンチルオキシ−８−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルオキシ）−アダマンタン−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−シクロヘキシルオキシ−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−２−ｐ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ベンジル−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−｛３−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−安息香酸、
８−［３−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−エチル−８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−｛３−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、および
２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
本発明の一実施形態において、Ａ１受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる実施形態は、Ａ２Ａ受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、Ａ２Ｂ受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、アデノシンＡ１およびＡ２Ａアンタゴニスト、またはアデノシンＡ１およびＡ２Ｂアンタゴニスト、またはＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアンタゴニストであることにより、追加的効力または／および相乗的効力による二重拮抗活性または汎拮抗活性(pan antagonistic activity)が得られる、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、アデノシン受容体により媒介される状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに別の実施形態は、有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる別の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の第２の治療活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。第２の治療活性薬剤は、抗炎症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤または抗脂質異常症剤から選択される。
本発明の別の実施形態は、第２の治療活性薬剤が、抗コリン剤、抗ムスカリン剤、ステロイド、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）アンタゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、インスリン、インスリン誘導体および模倣体、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１模倣体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２阻害剤、および終末糖化産物の分解剤、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、レニン阻害剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、変力剤、カルシウムチャネル遮断剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、およびアルドステロン合成酵素阻害剤、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤などのＨＤＬを増加させる化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、ファルネソイドＸ受容体および肝臓Ｘ受容体リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、またはアスピリンから選択される、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜５に概略するとおり調製し得る：
Figure 2013510138
上記のスキーム１に例示するとおり、市販で入手可能であるか、または当技術分野でよく知られた方法により調製され得る式（１ａ）のピリミジン誘導体（式中、Ｒ２は本明細書中上記に定義されている）を、ベンジルアミン、アリルアミンなどのＰＧ−ＮＨ２と反応させて、式（１ｂ）の化合物を得ることができる。反応は、不活性雰囲気中において、エタノール、メタノール、ＴＨＦなどの溶媒中で行い得る。反応温度は４０℃〜７０℃の範囲でよい。反応時間は６〜２０時間の範囲でよい。
式（１ｂ）の化合物を、適切な溶媒または複数溶媒の混合物の存在下、好ましくは酢酸とＴＨＦとの混合物存在下で、式（１ｃ）のアルデヒドと縮合させ、次いでギ酸と還流させて、式（１ｄ）の化合物（式中、ＰＧは保護基であり、他の記号はすべて本明細書中上記に定義のとおりである）を得ることができる。反応温度は８０℃〜１２０℃の範囲でよい。反応時間は１２〜３６時間の範囲でよい。
式（１ｄ）の化合物を、Ｒ１−Ｈａｌ（式中、Ｒ１は本明細書中上記に定義されている）と反応させることによって、式（１ｅ）の化合物に変換することができる。反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、またはＤＢＵなどの適切な有機塩基の存在下で、アセトンまたはＤＭＦなどの溶媒中で行い得る。反応温度は２０〜４０℃の範囲でよい。
（１ｅ）の化合物の保護基を、当技術分野でよく知られた手段により除去して式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＨである）を得て、これをＲ３−Ｈａｌ（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨではなく、他の記号はすべて本明細書中上記に定義のとおりである）を得ることができる。
Ａにおける置換基としての官能基は、例えばエステル官能基から酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒド、ならびにエステルへの変換のように、異なる官能基へと変換することが可能である。この変換は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて行い得る。
Figure 2013510138
式（１ｄ）の化合物はまた、式（２ａ）の酸塩化物を（１ｂ）と反応させて（２ｂ）を得ることによっても調製可能である。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの適切な有機塩基の存在下で、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノンなどの塩基性溶媒中、あるいはＴＨＦ、ＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中で行い得る。反応温度は０℃〜室温の範囲でよい。反応時間は４〜４８時間の範囲でよい。酸ハロゲン化物（２ａ）は市販のものでもよく、また当業者によく知られた従来の方法により調製することもできる。次いで中間体（２ｂ）を、ギ酸、酢酸などの弱酸中で還流させることによって、またはイソプロパノール、トルエンなどの適当な溶媒中で硫酸と還流させることによって環化して、式（１ｄ）の化合物を得ることができる。反応時間は６〜３６時間の範囲でよい。
式（１ｄ）の化合物を、上記のスキーム１に記載のとおりに、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ａにおける置換基としての官能基は、例えばエステル官能基から酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒド、ならびにエステルへの変換のように、異なる官能基へと変換することが可能である。この変換は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて行い得る。
また、Ｒ３がベンジル、アリルなどの保護基の場合には、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて脱保護することにより式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素である）を得て、これをさらに式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）に変換することができる。
Figure 2013510138
式（３ａ）の化合物（式中、すべての記号は上記にに定義されている）を、当技術分野でよく知られた手段（ＵＳ ２００８／０１９４５９３）により調製する。
式（３ａ）の化合物を、（市販で入手可能であるか、または当技術分野でよく知られた手段により調製される）式（３ｂ）のカルボン酸（式中、すべての記号は上記に定義されている）と反応させて、式（３ｃ）の化合物を生成する。ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤を用いて、メタノール、エタノール、プロパノールなどのプロトン性溶媒、またはＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、２０〜３０℃の範囲の温度で４〜１６時間反応を行って、式（３ｃ）の化合物を得ることができる。
化合物（３ｃ）はまた、（３ａ）と（３ｂ）の酸ハロゲン化物との反応からも調製可能である。反応は、トリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中で行う。反応温度は０℃〜使用する溶媒（複数可）の還流温度の範囲でよい。反応時間は４〜４８時間の範囲でよい。反応完了後、式（３ｃ）の生成物を従来の方法により単離する。
式（３ｃ）の化合物を環化反応によって環化して、式（３ｄ）の化合物を得ることができる。反応は、ヘキサメチルジシラザンおよび硫酸アンモニウムの存在下、約２４〜４８時間、還流温度で行い得る。
化合物（３ｄ）はまた、（３ｃ）と適切な脱水試薬、好ましくは五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）との反応からも調製可能である。一般的には、式（３ｃ）の化合物をＤＭＦに溶解し、これに過剰のＰ４Ｏ１０を１回で加える。反応温度は８０〜１２０℃の範囲でよいが、１００℃がより好ましい。反応時間は５〜４０分間の範囲でよい。反応完了後、式（３ｄ）の生成物を従来の方法により単離する。
式（３ｄ）の化合物を、ＰＯＣｌ３、またはＰＯＣｌ３とＰＣｌ５との組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化アンモニウムとの組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化テトラメチルアンモニウムとの組み合わせなどの脱水剤を用いて、還流温度で約２４〜４８時間処理することによって、式（３ｅ）の化合物に変換することができる。あるいは（３ｃ）を、ＰＯＣｌ３、またはＰＯＣｌ３とＰＣｌ５との組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化アンモニウムとの組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化テトラメチルアンモニウムとの組み合わせなどの脱水剤と、還流温度で約２４〜４８時間反応させることによって、式（３ｅ）の化合物に変換することができる。
式（３ｅ）の化合物を、当技術分野でよく知られた方法により、Ｒ２−ＮＨ２、Ｒ２Ｒ２ＮＨ、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｒ２ＺｎＣｌ、Ｒ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２ＳＨ等（式中、Ｒ２は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＨであり、他の記号はすべて本明細書中上記に定義されている）を得ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換し、これをさらにＲ３−Ｈａｌ（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨではなく、他の記号はすべて本明細書中上記に定義のとおりである）を得ることができる。
Ａにおける置換基としての官能基は、例えばエステル官能基から酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒド、ならびにエステルへの変換のように、異なる官能基へと変換することが可能である。この変換は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて行い得る。
また、Ｒ３がベンジル、アリルなどの保護基の場合は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて脱保護することにより式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素である）を得て、これをさらに式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）に変換することができる。
Figure 2013510138
式（４ａ）の化合物（式中、すべての記号は上記に定義のとおりである）を、当技術分野でよく知られた手段（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、２４２０〜２４３１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、６５巻、２６０３〜２６０５頁）により調製する。式（４ａ）の化合物を、式（４ｂ）の適当なイソシアナート（式中、すべての記号は上記に定義されている）と反応させることによって、化合物（４ｃ）に変換することができる。反応は、例えばトルエン、ベンゼンなどの不活性溶媒中で行い得る。反応温度は室温〜使用する溶媒の還流温度の範囲でよいが、室温が好ましい。反応時間は１〜２４時間の範囲でよい。反応完了後、式（４ｃ）の生成物を従来の方法により単離する。
次いで式（４ｃ）の化合物を、環化反応によって、一般式（４ｄ）の化合物に変換する。反応は、塩基の存在下、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは水酸化カリウム水溶液の存在下において、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのプロトン性溶媒中、好ましくはメタノール中で、５０〜１００℃の温度、好ましくは８０℃で行い得る。反応時間は１〜１２時間の範囲でよいが、約６〜１０時間が好ましい。反応完了後、式（４ｄ）の生成物を従来の方法により単離する。
式（４ｄ）の化合物を、ＰＯＣｌ３またはＰＯＣｌ３−ＰＣｌ５の組み合わせによる脱水剤で、還流温度で約２４時間処理することによって、式（４ｅ）の化合物に変換することができる。反応完了後、（４ｅ）を従来法で単離する。
式（４ｅ）の化合物を、当技術分野でよく知られた方法により、Ｒ２−ＮＨ２、Ｒ２Ｒ２ＮＨ、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｒ２ＺｎＣｌ、Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＨであり、他の記号はすべて本明細書中上記に定義されている）を得ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換し、これをさらにＲ３−Ｈａｌ（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨではなく、他の記号はすべて本明細書中上記に定義のとおりである）を得ることができる。
Ａにおける置換基としての官能基は、例えばエステル官能基から酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒド、ならびにエステルへの変換のように、異なる官能基へと変換することが可能である。この変換は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて行い得る。
また、Ｒ３がベンジル、アリルなどの保護基の場合は、文献中に詳しい記載のある試薬および条件を用いて脱保護することにより式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は水素である）を得て、これをさらに式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されているとおりである）に変換することができる。
Figure 2013510138
市販で入手可能であるか、または当技術分野でよく知られた手段により調製される５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５ａ）を、化合物（３ｂ）、ならびにＰＯＣｌ３、またはＰＯＣｌ３とＰＣｌ５との組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化アンモニウムとの組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化テトラメチルアンモニウムとの組み合わせなどの脱水剤で、還流温度で約２４〜４８時間処理することによって、式（５ｃ）の化合物に変換することができる。あるいは（５ａ）を、化合物（３ｂ）、ならびにＰＯＣｌ３、またはＰＯＣｌ３とＰＣｌ５との組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化アンモニウムとの組み合わせ、またはＰＯＣｌ３と塩化テトラメチルアンモニウムとの組み合わせなどの脱水剤と、還流温度で約２４〜４８時間反応させることによって、式（５ｃ）の化合物に変換することができる。
式（５ｃ）の化合物（式中、すべての記号は本明細書中上記に定義されている）を、トリメチルメチルシリルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）などのような適切な保護基を用いて、ＤＭＦなどのような溶媒を用いて、式（５ｄ）の化合物に変換することができる。式（５ｄ）の化合物を、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などのような適切な無機塩基、およびＴＨＦ、アセトン、メタノールなどの溶媒を用いて、式（５ｅ）の化合物に変換することができる。式（５ｅ）の化合物を、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨなどの塩基、およびＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの溶媒の存在下において、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシラート（mesulate）などのアルキル化剤Ｒ１−ＬＧ（式中、Ｒ１は本明細書中上記に定義されており、ＬＧは脱離基である）と反応させて、式（５ｆ）の化合物（式中、すべての記号は本明細書中上記に定義されている）を得ることができる。式（５ｆ）の化合物を、当技術分野でよく知られた方法により、Ｒ２−ＮＨ２、Ｒ２Ｒ２ＮＨ、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｒ２ＺｎＣｌ、Ｒ２ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２ＳＨ（式中、Ｒ２は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、式（５ｇ）の化合物（式中、すべての記号は本明細書中上記に定義されている）を得ることができる。式（５ｇ）の化合物を、メタノール、エタノールなどの溶媒の存在下で、ＨＣｌ、ＴＦＡなどの適切な脱保護剤を用いて、式（５ｈ）の化合物に変換することができる。式（５ｈ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨであり、他の記号はすべて本明細書中上記に定義されている）に変換して、これをさらにＲ３−Ｈａｌ（式中、Ｒ３は本明細書中上記に定義されている）と反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨではなく、他の記号はすべて本明細書中上記に定義のとおりである）を得ることができる。
上述した方法のいずれにおいても、望ましい場合または必要な場合には、いずれの式（Ｉ）の化合物も、薬学的に許容される塩への変換、またはその逆、あるいは１つの塩形態から薬学的に許容される別の塩形態への変換が可能である。
一実施形態によれば、本発明の化合物はアデノシンＡ１受容体アンタゴニストである。したがって、本発明は哺乳動物においてアデノシンＡ１受容体活性を調節する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態によれば、本発明の化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。したがって、本発明は哺乳動物においてアデノシンＡ２Ａ受容体活性を調節する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態によれば、本発明の化合物はアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストである。したがって、本発明は哺乳動物においてアデノシンＡ２Ｂ受容体活性を調節する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、アデノシンＡ１およびＡ２Ａアンタゴニスト、またはアデノシンＡ１およびＡ２Ｂアンタゴニスト、またはＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアンタゴニストであり、そのことによって追加的／相乗的効力による二重拮抗活性または汎拮抗活性が得られる。したがって、本発明は哺乳動物においてアデノシンＡ１およびＡ２Ａ、またはＡ１およびＡ２ＢまたはＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体活性を調節する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、アデノシン受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害の予防的または治癒的な治療方法を提供する。
本明細書および特許請求の範囲での使用において、用語「治療」とは、当業者に既知のあらゆる様々な治療形態および治療方式を包含するものであり、特に予防的、治癒的、進行遅延的、および対症的な治療が含まれる。
本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、研究者または臨床医により求められている、組織、系、または動物（ヒトを含む）の所望の生物学的応答または医学的応答を誘発する、薬剤または治療剤の量を指す。
用語「哺乳動物」または「患者」は、本明細書においては互換的に使用され、この哺乳動物または患者としてはヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ウサギ、マウス、および実験動物が挙げられる（これらだけに限らない）。好ましい哺乳動物はヒトである。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、アデノシンＡ１受容体、またはアデノシンＡ２Ａ受容体、またはアデノシンＡ２Ｂ受容体により媒介される状態を治療するための、ヒトを含む哺乳動物に対する、経口または直腸内などの経腸投与、経皮投与、および非経口投与に適したものである。このような状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、および／または自己免疫疾患が挙げられる（これらだけに限らない）。
一般的に、ローションなどの液体組成物における本発明の化合物（複数可）の濃度は、約０．０１〜約２５ｗｔ％、好ましくは約０．１〜約１０ｗｔ％となる。ゲルまたは粉末などの半固形または固形組成物中での濃度は、約０．１〜約５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜約２５ｗｔ％となろう。
治療で使用するのに必要となる本発明の化合物の量は、選択した具体的な塩のみならず、投与経路、治療する状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には投与を行う医師または臨床医の判断となる。一般的には、適切な投与量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。例えば、投与量は１日当たり約０．００２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重でもよく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日でもよく、また約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。
この化合物は、例えば、単位剤形当たり５〜１０００μｇ、約１０〜約７５０μｇ、約５０〜約５００μｇの有効成分を含有する単位剤形において投与されるのが好都合である。
所望の投与量は、１回用量中に、あるいは適当な間隔で投与される分割用量、例えば、１日当たり２回、３回、または４回以上の小分け用量（sub-dose）として存在し得るのが好都合である。小分け用量自体をさらに分割して、例えば、吸入器からの複数回の吸入、あるいは点眼液の複数回の適用など、数回の不連続で大まかに分けた投与とすることも可能である。本明細書中上記に挙げた範囲を超えるかまたは下回る投与量も、本発明の範囲内であり、望ましい場合および必要な場合には個々の患者に対して投与することが可能である。
したがって様々な実施形態において、本発明は、アデノシン受容体により媒介される状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、および／または自己免疫疾患などを治療するための上述の医薬組成物を提供する。
様々な実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗炎症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、および抗脂質異常症剤から選択される、治療有効量の別の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
一実施形態によれば、医薬組成物は、上記に定義の治療有効量の本発明の化合物を、単独で、または別の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれを当技術分野で報告されている有効治療量で含むことが可能である。このような治療剤としては、ａ）抗炎症剤、例えば抗コリン剤または抗ムスカリン剤；ステロイド；ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）アンタゴニスト；ドパミン受容体アゴニスト；ＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤；およびベータ２アドレナリン受容体アゴニスト；ｂ）抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進剤；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；チアゾリドン誘導体；ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１模倣体；ＰＰＡＲモジュレーター（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；およびＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤；ｃ）抗高血圧剤、例えばループ利尿剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；レニン阻害剤；β−アドレナリン受容体遮断剤；変力剤；カルシウムチャネル遮断剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロン合成酵素阻害剤；ならびにｄ）抗脂質異常症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤などの、ＨＤＬを増加させる化合物；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンが挙げられる。
上述のように、本発明の化合物は、別の有効成分と同時にあるいはその前後に、同一のまたは異なる投与経路により別々に投与してもよく、あるいは同一の医薬製剤中にまとめて投与してもよい。
本発明はさらに、医薬として使用するための上述の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、アデノシン受容体により媒介される状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、および／または自己免疫疾患などを治療する医薬を調製するための、上述の医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
一実施形態によれば、本発明は、アデノシン受容体により媒介される状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、アデノシン受容体により媒介される状態の治療に有用な医薬の調製に使用するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は以下の実施例によってさらに例示されるが、これらはいかなる場合もさらに限定的に解釈されるべきではない。記載されている具体的方法および結果は単に例示的なものであることを、当業者は容易に理解するものである。中間体ならびに最終化合物の構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）およびＬＣＭＳによって確認した。
調製１：２−クロロ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
ステップ１：シクロペンタンカルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド
５，６−ジアミノ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、シクロペンタンカルボン酸（０．３１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで１−エチル−３（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（０．７８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解した。固形物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで十分に洗浄した。得られた生成物を高真空下で乾燥させた。粗生成物（０．４０ｇ）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの調製
ステップ１から得られたシクロペンタンカルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド（０．４０ｇ、粗製物）のオキシ塩化リン（２５ｍＬ）中懸濁液に、五塩化リン（０．１０ｇ）を加え、得られた反応混合物を一晩還流させた。オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣を水でゆっくりとクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水、次いでブラインで十分に洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン、メタノール（９：１）を溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、０．０７５ｇ（２ステップで１９％）の生成物を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．８２（ｍ，８Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
調製２〜７は、調製１で示した実験手順に従って調製した。
調製２：２−クロロ−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
調製３：２−クロロ−８−シクロプロピル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
調製４：２−クロロ−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
調製５：８−ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタ−２−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
調製６：８−アダマンタン−２−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
調製７：３−［４−（２−クロロ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸。
実施例１：８−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、次いで３，４−ジフルオロフェノールを加え、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中３％のメタノールを用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０１５ｇ、１９％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
実施例２〜６９は、実施例１で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
実施例７０：８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中に入れた。これにＮａＢＨ４（０．０２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％のメタノールを溶媒系として用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をオフホワイトの固形物（０．０４ｇ）として８５％の収率で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．９２〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（ｍ＋１）＝３８３。
実施例７１：８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に入れた。これに臭化メチルマグネシウム（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下し、２時間撹拌した。もう１回、臭化メチルマグネシウム（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濃縮してＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０２７ｇ）をオフホワイトの固形物として３２％の収率で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．５６〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．９２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、１２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（ｍ＋１）＝３９７。
実施例７２：８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
ステップ１：２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７Ｈ−プリン：
５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン硫酸塩（１０ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）とシクロペンタンカルボン酸（８．０２ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３中に入れ、不活性条件下、還流温度で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７Ｈ−プリン（３．５ｇ、２０％）を褐色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５〜１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．９８〜２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．４２〜３．４５（ｍ，１Ｈ）；１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−プリン：
２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７Ｈ−プリン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に入れ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−プリン（０．１２ｇ、４０％）を黄色の油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−０．００４〜（−０．０１）（ｍ，９Ｈ）；０．９〜０．９７（ｍ，２Ｈ）；１．７５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９６〜２．０（ｍ，２Ｈ）；２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；３．４０〜３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．５６〜３．６６（ｍ，２）；５．６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３：２−クロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
２，６−ジクロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−プリン（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．０１２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、水４ｍＬ中）の水溶液を加えた。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を濃縮し、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄して、２−クロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１ｇ、８７％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−０．１２〜（−０．０２）（ｍ，９Ｈ）；０．７９〜０．８７（ｍ，２Ｈ）；１．５６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．７０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．９１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）；３．２０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４：２−クロロ−８−シクロペンチル−１−イソブチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
２−クロロ−８−シクロペンチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れ、臭化イソブチル（０．０５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を撹拌し、６０℃で一晩加熱し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−８−シクロペンチル−１−イソブチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０８ｇ、６９％）を黄色の油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−０．０３７〜０．００（ｍ，９Ｈ）；０．８２〜０．９３（ｍ，２Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）；１．７０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．８８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０３〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．２５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）；３．３３〜３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．３６〜４．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．５６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５：８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
２−クロロ−８−シクロペンチル−１−イソブチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１１ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（１ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、および２−メチル−３−ヒドロキシピリジン（０．０３４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５〜９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１１ｇ、７５％）を粗製油状物質として得た。
ステップ６：８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの調製
８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、２ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０１ｇ）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５〜０．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）；１．６０〜１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．９８〜２．０８（ｍ，３Ｈ）；２．０７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；３．１２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；４．１８〜４．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）；８．３４〜８．３５（ｍ，１Ｈ）；１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３：８−シクロペンチル−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．０８５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０１３ｇ、２２％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．８５〜０．８９（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｂｒ．ｄ，４Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４〜８８は、実施例７３で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
実施例８９：８−アダマンタン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
８−アダマンタン−２−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．２ｍＬ）溶液に、エタノールアミン、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（０．０１ｇ、１５％）をオフホワイトの固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，９Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、１２．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例９０〜１０５は、実施例８９で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
Figure 2013510138
実施例１０６：８−アダマンタン−１−イル−２−メチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
８−アダマンタン−１−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、得られた混合物を脱気した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチルアミンを加え、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物を黄色の固形物（５ｍｇ、２０％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．８６〜０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．４８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．６７〜１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８１〜２．０６（ｍ，９Ｈ）；２．８〜２．８５（ｍ，３Ｈ）；３．８２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）；６．６〜６．９５（ｍ，１Ｈ）；１２．１６〜１２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７：８−アダマンタン−１−イル−２−ジメチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
この化合物は、実施例１０６と類似の手順を用いて得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．８６〜０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．４８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．６７〜１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８２〜２．０６（ｍ，９Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．７３８（ｓ，３Ｈ）；３．９８〜４．０６（ｍ，２Ｈ）；１２．５８〜１２．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０８：８−シクロペンチル−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に、アニリン（０．２０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％のメタノールを用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０３４ｇ、４７％）を褐色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１（ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０９〜１１１は、実施例１０８で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
Figure 2013510138
実施例１１２：３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸：
Figure 2013510138
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸エチルエステル（実施例１と同様の手順に従って調製、０．０７３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）混合物中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空化で濃縮してＴＨＦを除去した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中５％のメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．０４１ｇ、５９％）をオフホワイトの固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、１．７５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３〜１１５は、実施例１１２で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
実施例１１６：４−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸：４３６６
Figure 2013510138
２−クロロ−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いで４−トリフルオロメチルフェノールを加え、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中５％のメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．０１３ｇ、９％）を褐色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，４Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ．，ｓ，２Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，２Ｈ）、１２．７（ｓ，１Ｈ）、１２．９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１７：４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸：
Figure 2013510138
ステップ１：４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル：
８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に、メチル−４−（アミノメチル）ベンゾアート塩酸塩（０．２１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２４２ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．１１ｇ、５０％）をオフホワイトの固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８〜１．８３（ｍ，８Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸の調製：
４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（０．０８１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（各５ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（０．０２４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、１ＮのＨＣｌで中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで繰り返し洗浄を行い精製して、生成物（０．０２５ｇ、３２％）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．９９（ｓ，１Ｈ）、２．０６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１８：（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸：
Figure 2013510138
ステップ１：（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル：
８−シクロペンチル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．１０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液に、グリシンエチルエステル（０．０７４ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。反応混合物に酢酸エチル、次いで水を加えた。層を分離した。酢酸エチル層を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶媒系として用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０６０ｇ、４８％）をオフホワイトの固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｂｒ．ｓ，１Η）、１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸：
先のステップで調製した（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（０．０５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０〜６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２ｍＬの水に溶解した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌで中和した。形成された固形物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／エーテル／メタノール混合物を用いた再結晶によって精製して、生成物（０．００６ｇ、１３％）を淡黄色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１９：２−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸：
Figure 2013510138
２−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（１１２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。得られた固形物を濾過し、乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４ｍｇ（約２％）の純粋な生成物をピンク色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２０：８−（３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
ステップ１：シクロペンタ−３−エンカルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド：
調製１のステップ１と同じ。
ステップ２：シクロペンタ−３−エニル−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：
シクロペンタ−３−エンカルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１００℃のＤＭＦ溶液に、五酸化リン（０．６４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらに０℃まで冷却した。これに氷冷水を加え、１０分間撹拌して沈殿物を得た。この沈殿物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた沈殿物を高真空下で乾燥させた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）；１３．０２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：２−クロロ−８−シクロペンタ−３−エニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
調製１のステップ２と同じ。
ステップ４：８−シクロペンタ−３−エニル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
実施例１と同じ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：８−（３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
８−シクロペンタ−３−エニル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０３６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトン、ｔ−ブタノールおよび水の６０：１：１の割合での混合物中の溶液に、触媒量の四酸化オスミウム（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌させた。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中３％のメタノールを用いた分取ＴＬＣにより精製して、生成物（０．０１４ｇ、１３％）を淡緑色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９４（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｂ．ｓ，１Ｈ）、６．８４〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１：８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
ステップ１：４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：
調製１のステップ１と同じ。
ステップ２：４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：
実施例１１のステップ２と同じ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８７（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９４（ｍ，１２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、１１．７２（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１２．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：
４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、メタノール（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物に、水素化ホウ素リチウム（１．４５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでクエンチした。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，２Ｈ）、１．３３〜１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、３．０４５（ｄ，４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、１１．６７（ｂ．ｓ，１Ｈ）、１２．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンの合成：
８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．０７９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで２−ブロモ−５−クロロ−ピリジンを加え、１２０℃で一晩維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８〜１．５７（ｍ，８Ｈ）、１．８４〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５：２−クロロ−８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成：
調製１のステップ２と同じ。
ステップ６：８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成：
実施例１と同じ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ０．９４（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｂ．ｓ，１Ｈ）。
実施例１２２および１２３は、実施例１２１で示した実験手順に従って調製した。
Figure 2013510138
実施例１２４：８−シクロペンチル−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン：
Figure 2013510138
ステップ１：８−シクロペンチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成：
実施例１と同じ。
ステップ２：８−シクロペンチル−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成：
ｍ−クロロ過安息香酸（０．０４ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、８−シクロペンチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％の水酸化ナトリウムを加え、化合物をジクロロメタン中に抽出した。このＤＣＭ画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中３％のメタノールを用いた分取ＴＬＣにより精製して、褐色の固形物（２ｍｇ、収率４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ０．９６（ｔ，８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２５：３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンズアミド：
Figure 2013510138
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）と７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（０．０３４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、ＴＨＦ中に入れた。これにＬｉｑ．ＮＨ３（約３ｇ）を、セプタムを通して、封管中において−７８℃で加え、次いで５０℃で一晩加熱した。粗反応混合物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物を白色の固形物（０．０４ｇ）として６０％の収率で得た。
本開示の化合物のその他の非限定的な例としては、以下のものがある：
２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ブタ−２−イニルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−エタンスルホニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロペンチル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロヘキシルスルファニル−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
２−ベンジルオキシ−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸、
８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−ベンジルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−シクロヘキシルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルスルファニル−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−メチル−ベンジルオキシ）−８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−シクロペンチルスルファニル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−（２−ベンジルアミノ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェノキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
４−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
［４−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキシル］−酢酸、
２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−（８−アダマンタン−１−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル］−プロピオン酸、
３−（８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオンアミド、
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ］−チアゾール−５−カルボン酸、
１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ベンジル−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−酢酸、
｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ｝−酢酸、
１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
６−｛４−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
２−エチル−１−プロピル−８−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−エチル−１−プロピル−８−［４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
６−［４−（６−オキソ−１−プロピル−２−ｐ−トリルアミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルオキシメチル］−ニコチン酸、
６−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルアミノ｝−ニコチン酸、
２−シクロペンチルオキシ−８−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルオキシ）−アダマンタン−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸、
２−シクロヘキシルオキシ−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−２−ｐ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−ベンジル−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
３−｛３−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−安息香酸、
８−［３−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−エチル−８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−８−｛３−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
１−プロピル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン。
（生物学的活性）
Ａ２Ｂアデノシン受容体の放射性リガンド結合
ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞に安定にトランスフェクションした。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いたトリプシン処理により回収し、１Ｘ ＰＢＳ中、１５００ｒｐｍで５分間、室温で洗浄した。細胞を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む洗浄バッファー中、１５００ｒｐｍで１０分間、室温で２回洗浄し、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む超音波処理バッファー中、１０分間４℃でインキュベーションした。細胞を氷上で６分間、それぞれ９秒の間欠パルス６回で超音波処理し、１０００Ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で遠心分離した。タンパク質ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を含むバッファーに再懸濁し、３０分間室温でインキュベーションした。ライセートを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含むバッファーで、４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で２回洗浄し、タンパク質ペレットを、１ユニット／ｍＬのＡＤＡおよび１０％のスクロースを添加した５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４に再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。
競合アッセイは、１Ｕ/ｍＬのアデノシンデアミナーゼを添加した反応バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ６．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、１．６ｎＭの［３Ｈ］−ＭＲＳ−１７５４を、様々な濃度の試験化合物および１０μｇの膜タンパク質と混合して開始した。アッセイ反応物を９０分間室温でインキュベーションし、９６ウェルプレートハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた濾過によって終了させ、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。２００μＭのＮＥＣＡの存在下で、非特異的結合を測定した。放射性リガンド結合を、液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定し、化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて計算した。
試験化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。
Ａ１アデノシン受容体の放射性リガンド結合
ヒトＡ１アデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞に安定にトランスフェクションした。ＨＥＫ−Ａ１細胞を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いたトリプシン処理により回収し、１Ｘ ＰＢＳ中、１５００ｒｐｍで５分間、室温で洗浄した。細胞を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む洗浄バッファー中、１５００ｒｐｍで１０分間、室温で２回洗浄し、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む超音波処理バッファー中、１０分間４℃でインキュベーションした。細胞を氷上で６分間、それぞれ９秒の間欠パルス６回で超音波処理し、１０００Ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で遠心分離した。タンパク質ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を含むバッファーに再懸濁し、３０分間室温でインキュベーションした。ライセートを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含むバッファーで、４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で２回洗浄し、タンパク質ペレットを、１ユニット／ｍＬのＡＤＡおよび１０％のスクロースを添加した５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）に再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。
競合アッセイは、１ユニット/ｍＬのＡＤＡを添加した反応バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸを、様々な濃度の試験化合物および５μｇの膜タンパク質と混合して開始した。アッセイ反応物を９０分間室温でインキュベーションし、９６ウェルプレートハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた濾過によって終了させ、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。２００μΜのＮＥＣＡの存在下で、非特異的結合を測定した。放射性リガンド結合を、液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定し、化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて計算した。
試験化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。
Ａ２Ａアデノシン受容体の放射性リガンド結合
ヒトＡ２Ａアデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞に安定にトランスフェクションした。ＨＥＫ−Ａ２Ａ細胞を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いたトリプシン処理により回収し、１Ｘ ＰＢＳ中、１５００ｒｐｍで５分間、室温で洗浄した。細胞を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む洗浄バッファー中、１５００ｒｐｍで１０分間、室温で２回洗浄し、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含む超音波処理バッファー中、１０分間４℃でインキュベーションした。細胞を氷上で６分間、それぞれ９秒の間欠パルス６回で超音波処理し、１０００Ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で遠心分離した。タンパク質ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含み、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を添加したバッファーに再懸濁し、３０分間室温でインキュベーションした。ライセートを、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含むバッファーで、４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で２回洗浄し、タンパク質ペレットを、１ユニット／ｍＬのＡＤＡおよび１０％のスクロースを添加した５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４に再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。
競合アッセイは、１ユニット/ｍＬのＡＤＡを添加した反応バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、２ｎＭの［３Ｈ］−ＺＭ−２４１３８５を、様々な濃度の試験化合物および５μｇの膜タンパク質と混合して開始した。アッセイ反応物を９０分間室温でインキュベーションし、９６ウェルプレートハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた濾過によって終了させ、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。２００μΜのＮＥＣＡの存在下で、非特異的結合を測定した。放射性リガンド結合を、液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定し、化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて計算した。
試験化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。
Ａ３アデノシン受容体の放射性リガンド結合
ヒトＡ３アデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞に安定にトランスフェクションした。ＨＥＫ−Ａ３細胞を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いたトリプシン処理により回収し、１Ｘ ＰＢＳ中、１５００ｒｐｍで５分間、室温で洗浄した。細胞を、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む洗浄バッファー中、１５００ｒｐｍで１０分間、室温で２回洗浄し、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む超音波処理バッファー中、１０分間４℃でインキュベーションした。細胞を氷上で６分間、それぞれ９秒の間欠パルス６回で超音波処理し、１０００Ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で遠心分離した。タンパク質ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含み、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を添加したバッファーに再懸濁し、３０分間室温でインキュベーションした。ライセートを、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むバッファーで、４９，０００Ｘｇで４５分間、４℃で２回洗浄し、タンパク質ペレットを、１ユニット／ｍＬのＡＤＡおよび１０％のスクロースを添加した１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含むバッファーに再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。
競合アッセイは、１ユニット/ｍＬのＡＤＡを添加した反応バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中で、２ｎＭの［３Ｈ］−ＨＥＭ−ＡＤＯを、様々な濃度の試験化合物および５μｇの膜タンパク質と混合して開始した。アッセイ反応物を９０分間室温でインキュベーションし、９６ウェルプレートハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた濾過によって終了させ、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。２００μΜのＮＥＣＡの存在下で、非特異的結合を測定した。放射性リガンド結合を、液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定し、化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて計算した。
試験化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2013510138
     またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩
    ［式中、
    Ｙは、ＮまたはＣＲから選択され、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールから選択され、
    Ｒ１は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
    ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、非置換であるか、または独立に、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
    Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアリールアルキルは、非置換であるか、または独立に、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアルコキシで置換されており、
    Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで複素環は炭素原子を介して核環に連結されており、
    Ｒ４は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
    Ａは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
    ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
    ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
    各Ｒａは、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｄは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２であり、
    ただし、
    ｉ．Ａが結合であり、ＢおよびＲ４がそれぞれ水素の場合には、Ｚは、結合ではなく、
    ｉｉ．Ｚが結合の場合、Ｒ２は、アミノまたは置換アミノで置換されたアルキルではない］。
  2. Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１が、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
    Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、
    Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され、
    Ｘが、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
    Ａが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
    ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
    ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
    各Ｒａが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂが、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｄが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎが、１または２であり、ｐが、０、１または２である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１が、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
    Ｚが、−Ｏ−であり、
    Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂもしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され、
    Ｘが、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
    Ａが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
    ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
    ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
    各Ｒａが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｄが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎが、１または２であり、ｐが、０、１または２である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１が、アルキルであり、ここで１個または複数のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＲａＲａ、または−Ｃ（Ｏ）から選択される基で任意に置換され、ここでヘテロ原子は環中のＮに隣接しておらず、ｐは、０、１または２から選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、もしくはニトロで置換されており、
    Ｚが、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−ＮＲａＳ（Ｏ）２−から選択され、ｐが、０、１または２から選択され、
    Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され、
    Ｘが、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
    Ａが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
    ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
    ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    ここで各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されており、
    各Ｒａが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｄが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎが、１または２であり、ｐが、０、１または２である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１が、アルキルであり、
    Ｚが、結合、−Ｏ−、または−ＮＲａから選択され、
    Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され、
    Ｘが、
    Figure 2013510138
     から選択され、
    Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択され、
    Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択され、ここで１〜４個のメチレン基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される基で任意に置換され、
    ここでＡは、Ｂで任意に置換され、Ｂは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
    ここでヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立に、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、−ＳＯ３Ｈ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃで置換されており、
    各Ｒａが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒｂが、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｄが、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｎが、１または２であり、ｐが、０、１または２である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩。
  6. ８−アダマンタン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−エトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−メチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−ジメチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    （８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、
    （８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−クロロ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    （８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル、
    （８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酢酸、
    （８−アダマンタン−１−イル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−酢酸、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−フェネチルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル、
    ４−［（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−メチル］−安息香酸、
    ８−シクロヘキシル−２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−フルオロ−フェノキシ）−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロペンチルオキシ−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
    ４−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−安息香酸、
    ｛４−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酢酸、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロペンチルオキシ−８−シクロプロピル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    Ｎ−［４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド、
    ２−シクロヘキシル−５−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−６−プロピル−１，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
    ８−シクロペンチル−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
    ８−シクロペンチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ６−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−３−プロピル−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ［３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸、
    ［４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−酢酸、
    ８−シクロペンチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
    ４−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
    ８−シクロペンチル−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル、
    ２−（３−アセチル−フェノキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−安息香酸、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
    ８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−クロロ−８−シクロペンチル−１−イソブチル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−ｏ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−イソブチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（８−クロロ−キノリン−２−イルオキシ）−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−ブタ−２−イニルオキシ−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−エタンスルホニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロペンチル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロヘキシルスルファニル−８−シクロペンチル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    （８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
    ８−シクロペンチル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
    ２−ベンジルオキシ−８−シクロヘキシル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    （８−シクロヘキシル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル）−酢酸、
    ８−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−ベンジルオキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−３−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−アダマンタン−１−イル−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−２−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−エチルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−シクロヘキシルスルファニル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−プロピル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロペンチルスルファニル−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（チアゾール−２−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−８−ピペリジン−４−イル−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルオキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−メチル−ベンジルオキシ）−８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−プロピル−２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
    ３−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
    ３−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
    ３−（２−シクロペンチルスルファニル−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
    ３−（２−ベンジルアミノ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロペンタンカルボン酸、
    ８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェノキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−２−フェニルアミノ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ４−（６−オキソ−２−フェニルアミノ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−（６−オキソ−２−フェノキシ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキサンカルボン酸、
    ［４−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−シクロヘキシル］−酢酸、
    ２−ベンジルオキシ−８−シクロペンチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−（８−シクロペンチル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
    ３−（８−シクロヘキシル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
    ３−（８−アダマンタン−１−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
    ３−［８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル］−プロピオン酸、
    ３−（８−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−６−オキソ−２−フェノキシ−６，７−ジヒドロ−プリン−１−イル）−プロピオン酸、
    ３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−プロピオン酸、
    ３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸、
    ３−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオンアミド、
    ２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
    ２−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
    ２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ］−チアゾール−５−カルボン酸、
    １−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−ベンジル−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−酢酸、
    ｛６−オキソ−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ｝−酢酸、
    １−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−１−プロピル−８−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ６−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛４−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
    ２−エチル−１−プロピル−８−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−エチル−１−プロピル−８−［４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ６−［４−（６−オキソ−１−プロピル−２−ｐ−トリルアミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルオキシメチル］−ニコチン酸、
    ６−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルアミノ｝−ニコチン酸、
    ２−シクロペンチルオキシ−８−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−シクロペンチルオキシ−１−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    １−プロピル−８−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    １−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルオキシ）−アダマンタン−１−イル］−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
    ２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸、
    ２−シクロヘキシルオキシ−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−８−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−２−ｐ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−ベンジル−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（３−フルオロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ３−｛３−［６−オキソ−１−プロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−アダマンタン−１−イルオキシメチル｝−安息香酸、
    ８−［３−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−２−メトキシ−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−エチル−８−｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１−プロピル−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    １−プロピル−８−｛３−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−２−ｍ−トリルオキシ−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−プロピル−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、
    １−プロピル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−８−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン、および
    ２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−１−プロピル−８−［３−（チアゾール−２−イルメトキシ）−アダマンタン−１−イル］−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オン
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩。
  7. Ａ１受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  8. Ａ２Ａ受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ａ２Ｂ受容体拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  10. アデノシンＡ１およびＡ２Ａアンタゴニスト、またはアデノシンＡ１およびＡ２Ｂアンタゴニスト、またはＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアンタゴニストであることにより、追加的効力または／および相乗的効力による二重拮抗活性または汎拮抗活性が得られる、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  11. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管新生、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  12. アデノシン受容体により媒介される状態の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 有効成分として請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
  14. 請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の第２の治療活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  15. 第２の治療活性薬剤が、抗炎症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、または抗脂質異常症剤から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 第２の治療活性薬剤が、抗コリン剤、抗ムスカリン剤、ステロイド、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）アンタゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、インスリン、インスリン誘導体および模倣体、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１模倣体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２阻害剤、および終末糖化産物の分解剤、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、レニン阻害剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、変力剤、カルシウムチャネル遮断剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、およびアルドステロン合成酵素阻害剤、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤などのＨＤＬを増加させる化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、ファルネソイドＸ受容体および肝臓Ｘ受容体リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、またはアスピリンから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
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