NO166861B

NO166861B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-alkyl-nortropinestere med fenylcykloheksenkarbonyl- og fenylcyklohekseneddiksyrer og kvaternaere ammoniumsalter derav.

Info

Publication number: NO166861B
Application number: NO870515A
Authority: NO
Inventors: Luigi Turbanti; Guido Cerbai
Original assignee: Guidotti & C Spa Labor
Priority date: 1986-02-11
Filing date: 1987-02-10
Publication date: 1991-06-03
Also published as: CA1303043C; KR870007929A; DE3766377D1; DK170254B1; EP0234400B1; IT8619371A0; GR3001228T3; DK66587A; IN165884B; EP0234400A1; NO166861C; NO870515L; ATE58734T1; DK66587D0; KR940009783B1; NO870515D0; AR244225A1; ZA87983B; IL81519A0; JPH0723374B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en serie nye estere av N-alkyl-nortropiner med fenylcykloheksenkarbonyl-og fenylcyklohekseneddiksyrer og deres kvaternære ammoniumderivater med alkylhalogenider og alkylsulfater, med antibronkospastisk virkning.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel:

der

n = 0 eller 1 (og når n=0, er dobbeltbindingen i 1-2-posisjon, og når n-1, er dobbeltbindingen i 2-3-posi-sjon);

Mere spesielt er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en serie estere av N-etyl-, N-isopropyl-, N-propyl-nortropin med 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksyl- og 2-fenyl-l-cykloheksen-l-eddiksyre, altså er esteren av den sistnevnte med tropin inkludert, og relaterte kvaternære ammoniumderivater med alkylhalogenider og alkylsulfater slik disse oppstår fra den generelle formel I.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, spesielt de kvaternære ammoniumderivater, har en bemerkelsesverdig antibronkospastisk virkning som tilkjennegis både i in vitro-prøver og i dyr in vivo efter venøs eller inhalatorisk administrering hovedsakelig med henblikk på spasmer som induseres av muskarine agonister.

Ved å kombinere disse egenskaper med det faktum at disse kvaternære ammoniumderivater meget dårlig absorberes i den gastroenteriske kanal og i den bronkopulmonære, og at de ikke er i stand til å passere den hematoencefaliske barriere, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et resultat effektive farmakologiske midler for anvendelse i terapien av bronko-obstruktive former, spesielt egnet for administrering ved inhalasjon, og i særdeleshet fri for bivirkninger av atropintypen eller av sekundære farmakologiske virkninger.

Interessen for forbindélser som fremstilles ifølge oppfinnelsen ved den ovenfor nevnte terapi økes ldag ved den så og si enstemmige anerkjennelse av den rolle som spilles av den vagøse nerve i bronkialhyperaktivitet (Gross og Skorodin, "Am. Rev. Resp. Dis.", 129, 856, 1984).

Bruken av atropinderivater som antibronkospastiske medika-menter har vært oppdaget igjen i de senere år på grunn av en fornyet interesse for klassen av antimuskariniske forbindelser som fører til å innføre andre kjemiske modifiseringer i strukturen til de naturlige alkaloider, atropin og skopola-min: således er det utviklet nye N-alkylnortropiner og N—alkylnorskopolaminer så vel som deres relaterte kvaternære ammoniumderivater, blant hvilket enkelte forbindelser er valgt å utviklet som antibronkospastiske midler som ipratropiumbromid ("Arzneim. Forsch.", 23, 468, 1973; "Postgrad, Medic. J.", 51l,, suppl. 7, 82-4, 1975) og oksytropiumbromid ("Arzneim, Forsch..", 35, 217, 1985; ibidem, 35, 435), der begge først er studert som gastriske antisekresjonsforbin-delser ("Arzneim., Forsch.", 23, 1334; 26, 960; 26, 974) og beskrevet i to respektive patenter selv om de ikke er krevet, nemlig US-PS 3 505 337 og 2 472 861).

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen adskiller seg med henblikk på de ovenfor nevnte forbindelser, hovedsakelig fra et kjemisk synspunkt fordi estere av fenyl-cykloheksenkarboksyl- eller fenylcyklohekseneddiksyre er involvert, nemlig forbindelser som er kjemisk forskjellige fra strukturen til de naturlige alkaloider.

Forestringen av disse syrer med N-alkyl-nortropiner og den derefter følgende kvaternisering av de tertiære baser med flere alkylhalogenider eller alkylsulfater tillot å tilveie-bringe en vid klasseforbindelse med bemerkelsesverdige spasmolytiske egenskaper med henblikk på trakiobronkial-kanalen. Disse farmakologiske egenskaper er ikke påvist for en serie basiske estere av 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksyl-syre som tidligere er beskrevet som spasmolytiske midler for gastrointestinalapparturer (GB-PS 1194280 og US-PS 3 699 109).

Fra et farmakologisk synspunkt viser forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en inhiberende virkning mot spasmer i de glatte, trakeobronkiale muskler som indusert av muskarinmidler som er spesielt kraftige og lengevirkende i enkelte av dem. Videre karakteriseres enkelte forbindelser med henblikk på antibronkospastiske midler av antimuskarin-typen ved aktivitet også mot bronkospasmer som indusert av PAF-aceter, som er en nylig identifisert kraftig mediator for bronkialastma, og viktigheten av hvilken stadig blir mere erkjent (Page et al., "TIPS", 5, 239, 1984; Morely et al., "Lancet" ii, 1142, 1984). Ved denne virkning er de kvalita-tivt forskjellige fra de vanlige antlmuskarinforbindelser som ikke har noen aktivitet med henblikk på PAF-aceterindusert bronkospasmer.

De nye N-alkyl-nortropinestere ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at

a) et derivat av en syre valgt blant 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyre og 2-fenyl-cykloheksen-l-eddiksyre, tilpas-set til å fremme en reaksjon med nukleofil substituering på det sure karbonatom, omsettes med en basisk alkohol valgt innen gruppen tropin, N-etyl-nortropin, N-isopropylnortropin, N-propyl-nortropin, hvorved reaksjonen gjennom-føres i et aprotisk oppløsningsmiddel, b) den resulterende tertiære aminoester isoleres fra reak-sjonsoppløsningsmidlet;

c) den tertiære aminoester renset; og

d) eventuelt omdannes til et kvaternært ammoniumderivat med

et alkylhalogenid eller et alkylsulfat.

Reaksjonen under a) gjennomføres som nevnt i et aprotisk oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syreakseptor, ved å isolere de tertiære aminoestere 5 fra reaksjonsoppløs-ningsmidlet ved hjelp av standard prosedyrer, ved å rense disse som baser ved fraksjonert destillasjon under vakuum, eller som salter med hydrogenhalogenider ved krystalllsering og til slutt ved å omdanne disse basiske estere ved behandling med egnede halogenider eller alkylsulfater til de tilsvarende kvaternære ammoniumderivater som oppnås som krystallinske produkter ved isolering fra reaksjonsblandingen efter separering ved avkjøling eller ved tilsetning av et egnet oppløsningsmiddel.

I skjema 1 vises det tilfellet der i formel 1 n=0, men reaksjonsskjemaet forblir uendret også for n=l, nemlig da ut fra forbindelse 3a:

der Q - -Cl, -0CH3 og

R, R' og X har den ovenfor angitte betydning.

De mellomliggende N-alkyl-nortropiner som fremstilles ifølge kjente prosedyrer har den endokonfigurasjon som antydes av formel 4 og er kjemisk definert som endo-8-alkyl-8-azabi-cyklo-[3,2,1]-oktan-3-oler. Forestringen av disse azabicyklo-oktanoler under forsøksbetingelsene er detaljer beskrevet i eksemplene 2, 4, 5, 6 og 7 og fører til dannelsen av de basiske estrene med formel 5 med endokonfIgurasjon.

Hvis, på den annen side forestringen gjennomføres ved på forhånd å behandle N-alkylnortropinene med metallkalium og de egnede oppløsningsmidler I henhold til de betingelser som beskrives i eksempel 3, oppnås en blanding av tropin- og pseudotropinestrene, nemlig med endo- og esoformer, hvorfra esoisomeren med formel 6 oppnås.

Kvaternæriseringen av den tertiære N i estrene med formel 5 og også de med formel 6 fører til dannelse av kvaternære ammoniumderivater med formel 2 og 2a, noe som antyder at angrepet av alkylgruppen på nitrogenatomet skjer på stereo-spesifikk måte i ekvatorialposisjon.

Konfigurasjonen av de tertiære basiske estere, 5 og 6, og disses kvaternære ammoniumderivater, 1 og 2a, er vist ved spektralanalyse: de tilsvarer i henhold til det som er angitt i litteraturen i forbindelse med syntese av tilsvarende forbindelser, den antydede steriske formel.

2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyren er fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge US-PS 3.699.109 mens 2-fenyl-l-cykloheksen-l-eddiksyren som beskrevet i "J. Chem. Soc", 1936, 71, er fremstilt ved en syntese ifølge den kjente metode. Videre er N-alkylnortropiner fremstilt ved syntese ifølge det som er beskrevet 1 litteraturen (Le Roy, Keagle, Hartung; "J. Am. Chem. Soc", 68, 1608-10, 1946).

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er farmakologisk studert ved hjelp av in vitro- og in vivo-prøver, egnet til å påvise forbindelsenes antibronkospasmiske egenskaper. Det er funnet at de kvaternære ammoniumderivater in vitro viser en kraftig virkning for relaksering av spasmer i trakea, indusert av metakolin, en virkning som generelt er flere størrelsesgrader mere intens med henblikk på de tertiære basiske aminoestere. Til denne virkning svarte det en bemerkelsesverdig antibronkospastisk virkning i prøvene in vivo efter administrering på intravenøs eller inhalatorisk måte. Videre, og til forskjell fra de tilgjengelige antimuskariniske antibronkospastiske forbindelser, viste enkelte forbindelser som antydet ovenfor, nemlig den mere aktive i de to antydede prøver, en intens virkning med henblikk på inhibering av bronkospasmer indusert av PAF-aceter eller annen biologisk virkning av PAF-aceter, eller annen biologisk virkning av et PAF-aceter, eventuelt relatert til rollen til denne astmamediator.

Virkningen til enkelte i serien kan uttrykkes ved sammenlig-ningsverdiene for enkelte eksperimentelle parametre som angitt i den følgende tabell 1: (se "Eur. Journal of Pharm.", 126, 81, 1986) for den mest aktive forbindelse legger relak-seringsaktiviteten for kontraksjon av den isolerte trakea for marsvin, indusert med metakolin, uttrykt som IC501 mellom verdier i størrelsesorden 1,1 x 10-<9>M og 3,0 x 10-<1>1M sammenlignet med ICsø-verdier på 6,9 x 10-<9>M; for atropin og ipratropiumbromid.

Forsøksverdiene for aktiviteten som inhiberer bronkospasmer indusert ved acetylkolinaerosol i voksne marsvin, uttrykt som EDsø-verdier, er angitt i tabell 2 (se "Eur. Journal of Pharm.", 120, 81, 1986) og ligger mellom 8 og 57 nmol/kg-<1 >intravenøst sammenlignet med en EDsQ-verdi på 68 og 12 nmol/kg~<l> for atropin henholdsvis ipratropiumbromid.

Videre er den egenskap med hvilken forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen definert skiller seg fra de antibronkospastiske forbindelser av antimuskarinisk type som allerede er kjent, deres inhiberende evne mot bronkospasmer som indusert av PAF-aceter. Forsøksverdien for den inhiberende virkning av visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist I tabell 3 (se "Agent and Action", 19, side 246, 1986, Sublssi A.). Den kraftigste forbindelse I denne henseende, forbindelsen ifølge eksempel 21, inhiberer bronkospasmer indusert av PAF-aceter i anestetiserte marsvin med en EDsg-verdi på 0,8 jjmol/kg mens atropin og ipratropiumbromid er helt inaktive opptil 3 jjmol/kg.

Tabell 4 viser i sin tur den akutte giftighet for forbindelsene med formel 3.

En slik forbindelse inhiberer videre visse andre biologiske virkninger av PAF-aceter som eventuelt er relatert med rollen til denne astmamediator. Disse farmakologiske resultater i kombinasjon med den dårlige absorpsjon av de kvaternære ammoniumderivater 1 den gastrointestinale og bronkopulmonære kanal gir rom for forbindelsene Ifølge oppfinnelsen til en meget fordelaktig farmakotoksikologisk og farmakokinetisk profil ved hvilke de foreslås som brukbare midler I en terapi av bronkoomstruktive form, egnet for administrering på inhalatorisk måte og praktisk fri for bivirkninger.

Forbindelsene fremstilles som beskrevet nedenfor.

EKSEMPEL 1

Endo-3- ( 2-f enyl-2-cykloheksen-1 -karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan.

(Formel 5 med R—CH(CH3)2)

En oppløsning av 6,5 g (0,038 m,ol) endo-8-lsopropyl-8-azabicyklo-[3,2,l,]-oktan-3-ol og 3,87 g (0,038 mol) trietylamin I 77 ml 1,2-dikloretan oppvarmet til 35°C, tilsettes dråpevis under omrøring efter en oppløsning av 8,37 g (0,038 mol) 2-fenyl-2-cykloheksen-karboksylsyreklorid.

Efter at kloridtilsetningen er ferdig, bringes temperaturen i det eksterne bad til 90° C og oppvarmingen av reaksjonsblandingen fortsettes under omrøring i 20 timer. Reaksjonsblandingen settes hen til avkjøling til romtemperatur og holdes så i ro i kjøleskap ved 0"C i ca. 12 timer. Ved filtrering under vakuum samles et krystallinsk presipitat og dette vaskes på filter med eter og tørkes. Resten består av ca. 80 av den teoretiske vekt av trietylaminhydroklorid dannet under reaksjonen. Filtratet fordampes så til tørr tilstand under vakuum og den oljeaktige rest behandles med 80 ml eter. Etersuspensjonen. som oppnås ekstraheres med 50 ml 10#-ig fortynnet HC1 og den sure vandige oppløsning behandles under omrøring med andeler av NaHC03 inntil total nøytralisering. Den resulterende suspensjon ekstraheres med flere andeler eter og eterekstraktene kombineres, dehydratiseres over vannfri Na2S04 og fordampes under vakuum. Den oljeaktige rest på 8,9 g destilleres under vakuum ved oppsamling av fraksjonen som koker ved 171 'C og 0,2 mm Hg. Man oppnår 8,22 g tilsvarende 60,6# enhetlig aminoester med en renhetsgrad på i98# (GLC, CSS). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og NMR-spektroskopi, og som viser nærvær kun av isomerene med endokonfigurasjon. Hydrokloridet, fremstilt ved presipitering av eteroppløsningen av basen behandlet med gassformig HC1, smelter ved 196*C. fra isopropanol.

EKSEMPEL 2

Endo-3-( 2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2, 1]-oktan.

(Formel 5 med R=-CH(CH3)2)

En reaksjonsbeholder med mekanisk røreverk og forbundet med en destillator chargeres i rekkefølge med 7 g (0,032 mol) metyl-2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylat, 22 mg nyfremstilt CH30Na (0,4 mmol) og 4 g (0,0236 mol) N-isopropylnortropin. Under kontinuerlig omrøring blir reaksjonsblandingen i form av en homogen suspensjon gradvis oppvarmet til 140"C og holdt ved et trykk på 35-40 mm Hg. Efter 10 timers oppvarming blir reaksjonsblandingen tatt opp med 40 ml toluen og den resulterende suspensjon filtrert under vakuum for å gjenvinne ikke-omsatt N-isopropylnortropin. Toluenfiltratet ekstraheres med 25 ml lOSé-lg HC1 og den sure vandige ekstrakt nøytralise-res med en mettet NaHC03-oppløsnlng og ekstraheres med 20 ml diklormetan. Efter dehydratisering og fordamping under vakuum av den organiske oppløsning oppnås den ønskede aminoester med en renhetsgrad på over 98%.

EKSEMPEL 3

Eso-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan.

(Formel 6 med R=-CH(CH3)2)

En suspensjon av 1,5 g (0,0068 mol) endo-8-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,l,]-oktan-3-ol og 0,27 g (0,0069 g. atomer) metallisk kalium i 18 ml toluen holdes under omrøring ved 100° C i 18 timer under nitrogen Inntil dannelsen av kalium-saltet av aminoalkoholen er ferdig. På dette tidspunkt blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og suspensjonen, utvendig avkjølt med is og under omrøring, tilsettes en oppløsning av 1,49 g 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksyl-syreklorid i 5 ml toluen.

Suspensjonen kokes under tilbakeløp ved 120°C under omrøring i 5 timer. Det uorganiske presipitat fjernes ved filtrering og toluenfIltratet vakuumfordampes for derved å oppnå en oljeaktig rest som renses ved oppløsning i eter, ekstrahering med 105É fortynnet HC1, nøytralisering av den vandige oppløs-ning med NaHCC-3 og ekstrahering igjen med eter av den oppnådde olje med høy densitet.

1,1 g tilsvarende 455É enhetlig aminoester oppnås i form av en tykk olje som koker ved 165°C og 0,05 ml Hg, bekreftet ved GLC— og CSS-analyse, og som identifiseres ved element- og kjemikofysikalsk analyse, nemlig IR- og NMR-spektra som esoformen av den ønskede aminoester.

EKSEMPEL 4

Endo-3- ( 2-f enyl - 2-cy kloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-ety1-8-azablcyklo-[3,2,l]-oktan.

(Formel 5 med R--CH2-CH3)

Denne forbindelse ble fremstilt ved å gå ut fra 1,5 g (0,01 mol) endo-8-etyl.-8-azabicyklo-[3,2 ,1,]-oktan-3-ol, 1,01 g (0,01 mol) trietylamin og 2,25 g (0,01 mol) 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyreklorid i 25 ml 1,2-dikloretan, i henhold til det som er beskrevet i eksempel 1. Produktet som ble oppnådd ved fordamping av eterekstrakten kan ikke vakuumdestilleres til forskjell fra det i eksempel 1, på grunn av dekomponering, produktet renses derfor ved gjentatt omdanning til hydrokloridsaltet, et glassaktig faststoff og efterfølgende tilbakeføring til basen ved hjelp av NaHC03 inntil aminoesteret som er en tett olje ikke er analytisk ren (GLC, CSS). Strukturen og konfigurasjonen er bekreftet ved elementanalyse og NMR-spektroskopi. Utbyttet av rent slutt-produkt (tittelforbindelsen 198%) er 58,7# og med smeltepunkt som hydroklorid på 161-162°C fra isopropanol.

EKSEMPEL 5

Endo-3 - ( 2-f enyl-2-cy kl oheksen-1-karbonyl oksy )-8-sin-propyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan.

(Formel 5 med R--CH2-CH2-CH3)

Forbindelsen fremstilles i henhold til prosessen ifølge eksempel 1 fra 4,3 g (0,25 mol) endo-8-propyl-8-azabicyklo-

[3,2,1,]-oktan-3-ol, 2,52 g (0,025 mol) trietylamin og 5,50 g (0,025 mol) 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyreklorid 1 65 ml 1,2-dikloretan.

Rensing av sluttforbindelsen gjennomføres ved utfelling fra eteroppløsningen av den basiske aminoester ved behandling med gassformig CHC1 av hydrokloridet som krystalliseres fra isopropanol. Ved fortrengning i vandig oppløsning med NaHC03 og ekstrahering med eter oppnås den rene aminoester (elementanalyse, GLC og CSS) i form av en harpikslignende olje i et utbytte på 47# og der konfigurasjonen vises ved IR- og NMR-spektra. Det krystallinske hydroklorid som oppnås fra isopropanol smelter ved 158"C.

EKSEMPEL 6

Endo-3-(2-f enyl-1-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan.

(Formel 1 med n=l, R=-CH3, R<*=>X=-)

Forbindelsen fremstilles ifølge eksempel 1 fra 5,5 g (0,039 mol) endo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1,]-oktan-3-ol, 3,95 g (0,039 mol) trietylamin og 13,8 g (0,039 mol) 2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetylsyreklorid i 100 ml 1,2-dikloretan. Det urene reaksjonsprodukt renses ved destillasjon og oppsamling av fraksjonen som koker ved 176-178"C ved 0,1 mm Hg. Det oppnås 9 g olje tilsvarende b8% og med en konfigurasjon som den ønskede forbindelse (GLC, CSS og elementanalyse); konfigurasjonen ble videre bekreftet ved en NMR-spektroskopi.

EKSEMPEL 7

Endo-3 - ( 2-f enyl -1-cyk lohek sen-1-aceton )-8-sin-i sopropy 1-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan.

(Formel 1 med n=l, R=-CH(CH3)2, R'—, X—)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 1 fra 2,5 g (0,015 mol) endo-8-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1,]-oktan-3-ol, 1,52 g (0,015 mol) trietylamin og 5,3 g (0,015 mol) 2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetylsyreklorid i 25 ml 1,2-dikloretan. Den ønskede aminoester oppnås i form av et krystallinsk stoff som smelter ved 84 °C fra heksan og med et utbytte på 545É. Renhet, struktur og konfigurasjon er bekreftet ved GLC, CSS, elementanalyse og IR- og NMR-spektra. Hydrokloridet som felles ut fra eteroppløsningen fra basen, behandlet med vannfrl gassformlg HC1, smelter ved 205°C (fra Isopropanol).

EKSEMPEL 8

Endo-3-(2-fenyl-1-cykloheksen-1-acetoksy)-8,8-dimetyl-8-azonlablocyklo-[3,2,1]-oktan1odld.

(Formel 1 med n-=l, R=R'=-CH3, X=J)

4 g (11,78 mmol) endo-3-2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy-8-sln-metyl-8-azablcyklo-[3,2,1,]-oktan, (eksempel 6) oppløses i 20 ml acetonltril, behandles med 9,2 g (4 ml) metyliodld (64,2 mmol) og den resulterende oppløsning oppvarmes til 50°C i en lukket beholder i 10 timer. Ved avkjøling felles det spontant ut et krystallinsk faststoff og dette samles ved filtrering, vaskes på filteret med eter og renses ved krystallisering fra metanol inntil konstant smeltepunkt på 253° C. Det ønskede produkt oppnås med et utbytte på 7656. Strukturen ble bekreftet ved elementanalyse og IR-- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 9

Endo-3-(2-fenyl-1-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sln-metyl-8-etyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med n=l, R=-CH3, R'=-C2H5, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1,]-oktan og etyliodid, noe som gir et krystallinsk produkt som smelter ved 196°C (fra etanol). Strukturen er bekrefter ved elementanalyse og ved IR- og NMR-spektroskopi.

EKSEMPEL 10

Endo-3-(2-f enyl-1-cykloheksen-1-acetoksy)-8-sin-metyl-8-propyl-8-azoniablcyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med n-1, R—CH3, R'—CH2-CH3, X-J ).

I henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1,]-oktan og etyllodld, og man oppnår et krystallinsk produkt som smelter ved 194 °C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og ved IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 11

Endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-a,cetoksy)-8-sin-metyl-8-isopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med n=l, R=-CH3, R'=-CH(CH3)2, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl -1-cykloheksen-1-acetoksy)-8-sin-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1,]-oktan og isopropyliodid, og man oppnår et krystallinsk produkt som smelter ved 228"C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 12

Eso-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2a; R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl-1-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-i sopropyl-8-azablcyklo-[3,2,1,]-oktan og metyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 213<0>C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 13

Endo-3 - ( 2-f enyl -2 -cykl oheksen-1 -karbonyl oksy)-8-sin-isopropyl-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=J).

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy) -8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,l,]-oktan og metyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 237"C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 14

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cy kl oheksen-1-karbonyl oksy )-8-sln-isopropyl-8-etyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R—CH(CH3)j R'=-CH2-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-( 2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,l,]-oktan og etyliodld, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 232-232'C (fra absolutt etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 15

Endo-3 - ( 2-f enyl-2-cykl oheksen-l-karbonyl oksy )-8-sln-isopropyl-8-propyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2, R'—CH2-CE2-CH3, X=J ).

0,6 g (1,7 mmol) endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan (eksempel 1) oppløses i 3 ml propylalkohol og behandles med 0,58 g (3,4 mmol) n-propyliodid. Den resulterende oppløsning oppvarmes i en lukket beholder til 80'C i 15 timer. Efter avkjøling til romtemperatur holdes reaksjonsblandingen i ro ved 0°C i 12 timer i løpet av hvilke det dannes et krystallinsk presipitat som samles ved vakuumfiltrering. Filtratet fordampes til tørr tilstand under vakuum og den oljeaktige rest (0,3 g; 0,85 mmol) oppløses i 2 ml propanol behandlet med 0,29 g (1,7 mmol) n-propyliodid og behandles som ovenfor i 24 timer.

Efter avkjøling og ved å ha vært holdt i ro ved 0'C i 24 timer oppnås en andre andel presipitat som samles og kombineres med den første del. Således oppnådde produkt omkrystal-liseres fra n-propylalkohol og man oppnår 0,42 g tilsvarende 4756 krystallinsk produkt som smelter ved 177'C. Element- og kjemisk-fysikalsk analyse (CSS- og NMR-spektra) bekrefter produktets struktur og konfigurasjon.

EKSEMPEL 16

Endo-3-(fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8.8-di-isopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=R'=-CH(CH3)2, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra éndo-3-(2-f enyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sln-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og isopropyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 175-177,5°C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR-og NMR-spektra.

EKSEMPEL 17

Endo-3-( 2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-sin-isopropyl-8-n-butyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2, R *=-CH2-CH2-CH3, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-s in-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og n-butyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 184°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 18

Endo-3 - ( 2-f enyl -2 -cykl oheksen-1-karbonyl oksy)-8-s in-i sopro-pyl-8-lso-butyl-8-azonlablcyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med R=-CH(CH3)2, R *=-CH2-CH(CH3)2, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,l]-oktan og isobutyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 166°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 19

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-s in-1 sopr o-pyl-8-cyklopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanbromid.

(Formel 2 med: R—CH(CH3)2, R'- -< I , X=Br)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og cyklopropylbromid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 193-195°C (fra acetonitril:eter 1:1). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 20

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-sln-e ty 1-8-metyl-8-azoniabicyklo-[l,2,3]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH3, R'=-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 - fra endo-3(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og metyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 219°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 21

Endo-3-( 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8.S-di-etyl-S-etyl-S-azoniabicyklo-CS ,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med R=-CH2-CH3, R'=-CH2-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-s in-etyl-8-azab i-cyklo-[3,2,1]-oktan og etyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 238°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 22

Endo-3-( 2-f enyl -2 -cykl oheksen-1 -karbonyl oksy )-8-sin-etyl -8-n-propyl-8-azonlablcyklo-[l,2,3]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH3, R'--CH2-CH2-CH3, X-J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-etyl-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og n-propyllodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 178'C (fra n-propanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 23

Endo-3-( 2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-sin-etyl-8-isopropyl-8-azonlabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R—CH2-CH3, R'=-CH(CH3)2, X-J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og isopropyllodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 183-185°C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 24

Endo-3-( 2-f enyl -2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-sin-etyl-8-isopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH3, R<*-->CH2-(CH3)2, X-J)^ Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-( 2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]-oktan og isopropyllodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 184-186'C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR-og NMR-spektra.

EKSEMPEL 25

Endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-propyl-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R<*=->CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-s in-propyl -8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og metyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 227°C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 26

Endo-3 - ( 2-f enyl- 2-cykl oheksen-1 -karbonyl oksy )-8-sin-propy 1-8-etyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH3, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy ) - 8-s in-propyl -8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og etyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 172-174°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR-og NMR-spektra.

EKSEMPEL 27

Endo-3 -( 2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8,8-dl-propyl-8,8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R'—CH2-CH2-CH3, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl - 2-cykloheksen-l - karbonyl oksy )-8-sin-propyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og n-propyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 165-166°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR-og NMR-spektra.

EKSEMPEL 28

Endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-propyl-8-isopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R*—CH(CH3)2, X=J ) Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy) -8-s in-propyl -8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og isopropyllodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 168-170'C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR-og NMR-spektra.

EKSEMPEL 29

Endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-propyl-8-n-butyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH2-CH2-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-propyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og n-butyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 187°C (fra acetonitril). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 30

Endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sln-propyl-8-isobutyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R<*=->CH2-CH(CH3)2, X=J ) Forbindelsen fremstilles 1 henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl- 2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8-s in-propyl-8-azabicyklo-[3,2,l]-oktan og isobutyliodid, og man oppnår et faststoff som smelter ved 153-155°C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 31

Endo-3 -( 2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-i sopropyl-.8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med: n= 1, R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-Isopropyl -8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og metyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 248-250"C (fra metanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 32

Endo-3 -( 2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-isopropyl-8-etyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med n=l, R=-CH(CH3)2, R<*=->CH2-CH3, X=J)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-i sopropyl - 8-azablcyklo-[3,2,1]-oktan og etyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 256-259°C (fra etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 33

Endo-3 - ( 2-f enyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-isopropy1-8-propyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktaniodid.

(Formel 1 med n-1, R=-CH2-CH2-CH3, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-sin-isopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og n-propyliodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 249°C (fra n-propanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 34

Endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8,8-di-isopropyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1,]-oktaniodid.

(Formel 1 med n=l, R=-CH(CH3)2, R'—CH(CH3)2, X=J )

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-l-cykloheksen-l-acetoksy)-8-s in-i sopropyl -8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og isopropyllodid, og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 248°C (fra isopropanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL .35

Endo-3 - ( 2-f enyl -2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-metyl-8-azonlbicyklo-[3,2,1]-oktanmetylsulfat.

(Formel 2 med R=-CH2-CH3, R'=R'=-CH3, X=-CH3S04)

En oppløsning av 0,72 g (2,12 mmol) av den basiske aminoester fra eksempel 4 I 2 ml benzen behandles ved romtemperatur med 0,504 g (0,38 ml) dimetylsulfat (4 mmol). Blandingen holdes i ro ved romtemperatur i 12 timer i løpet av hvilke, fra og med den andre time, et krystallinsk produkt presipiterer, og som, efter oppsamling og rensing ved krystallisering fra benzen, oppnås i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 129°C (under dekomponering). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 36

Endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8,8-di-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanmetylsulfat.

(Formel 2 med: R=-CH3, R'=-CH3, X=-CH3S04)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 35 fra endo-3-(2-fenyl - 2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-s in-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og dimetylsulfat, og man oppnår et krystallinsk, strågult faststoff som smelter ved 220°C (fra benzen). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 37

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-i sopro-pyl -8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanmetylsulfat.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2), R'=-CH3, X=-CH3S04) Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 35 fra endo-3-(2-fenyl-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og dimetylsulfat. Det er et faststoff som smelter ved 132°C fra benzen. Elementanalysen tilsvarer den ventede struktur.

EKSEMPEL 38

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-sin-propy 1-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanmetylsulfat.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH3, X=-CH3S04)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 35 fra endio-3- (2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-propyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og dimetylsulfat. Det er et krystallinsk faststoff som smelter (under dekomponering) ved 121-123<*>C (fra benzen). Elementanalysen tilsvarer den ventede struktur.

EKSEMPEL 39

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-i sopr o-pyl-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanbromid.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2, R<*=->CH3, X=Br)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og metylbromid; og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 262°C (fra etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 40

Endo-3 - ( 2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-isopropyl-8-etyl-8-azoniabicyklo-[3, 2,1]-oktanbromid.

(Formel 2 med: R=-CH(CH3)2, R'--CH2-CH3, X-Br)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-fenyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-i sopropyl-8-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og etylbromid; og man oppnår et krystallinsk faststoff som smelter ved 182-183<*>C (fra absolutt etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

EKSEMPEL 41

Endo-3 - ( 2-f enyl-2-cykl oheksen-1-karbonyl oksy )-8-sin-ety 1-8-metyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanbromid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH3, R'=-CH3, X=Br)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-(2-f enyl - 2-cykloheksen-l-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-azabi-cyklo-[3,2,1]-oktan og metylbromid; et krystallinsk faststoff som smelter ved 226-228"C (fra etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse.

EKSEMPEL 42

Endo-3-( 2-f enyl-2-cykloheksen-l-karbonyloksy )-8,8-dietyl-8-azoniabicyklo-[3,2,1]-oktanbromid.

(Formel 2 med: R=-CH2-CH3, R'"=-CH2-CH3, X=Br)

Forbindelsen fremstilles i henhold til eksempel 8 fra endo-3-( 2-f enyl-2-cykloheksen-1-karbonyloksy)-8-sin-etyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]-oktan og etylbromid; et krystallinsk faststoff som smelter ved 198°C (fra etanol). Strukturen bekreftes ved elementanalyse og IR- og NMR-spektra.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-alkyl-nortropinestere med fenylcykloheksenkarbonyl- og fenylcyklohekseneddiksyrer og kvaternære ammoniumsalter derav og med den generelle formel:

der

n - 0 eller 1 (og når n-0, er dobbeltbindingen i 1-2-

posisjon, og når n=l, er dobbeltbindingen i 2-3-posi-sjon);

R - -CH3, -CH2-CH3f -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2; R'- -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2CH3> -CH(CH3)2,

CH2-CH2-CH2-CH3, - CH2 -CH(CH3)2;

X = Cl, Br, J, CH3S04; og

R er -CH3 kun hvis n=l,

karakterisert ved at a) et derivat av en syre valgt blant 2-fenyl-2-cykloheksen-l-karboksylsyre og 2-fenyl-cykloheksen-l-eddiksyre, tilpas-set til å fremme en reaksjon med nukleofil substituering på det sure karbonatom, omsettes med en basisk alkohol valgt innen gruppen tropin, N-etyl-nortropin, N-isopropylnortropin, N-propyl-nortropin, hvorved reaksjonen gjennom-føres i et aprotisk oppløsningsmiddel, b) den resulterende tertiære aminoester isoleres fra reak-sjonsoppløsningsmldlet; c) den tertiære aminoester renset; og d) eventuelt omdannes til et kvaternært ammonlumderlvat med et alkylhalogenld eller et alkylsulfat.