JPH0723374B2

JPH0723374B2 - 抗−気管支痙攣活性のｎ−アルキル−ノルトロピンエステル類およびその第四級誘導体類

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Publication number: JPH0723374B2
Application number: JP62029447A
Authority: JP
Inventors: ルイジ・トウルバンテイ; グイド・チエルバイ
Original assignee: ラボラトリ・ギドツチ・エス・ピ−・エイ
Priority date: 1986-02-11
Filing date: 1987-02-10
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: DE3766377D1; ZA87983B; DK170254B1; KR870007929A; EP0234400A1; EP0234400B1; IT8619371A0; KR940009783B1; NO166861B; AR244225A1; PH25652A; DK66587D0; CA1303043C; IN165884B; DK66587A; JPS62246572A; US4780467A; ATE58734T1; NO870515L; NO166861C

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗−気管支痙攣（anti−bronchospastic）活
性を有する一連の新規なＮ−アルキル−ノルトロピン類
のフェニル−シクロヘキセン−カルボン酸およびフェニ
ル−シクロヘキセン−酢酸とのエステル類並びにそれら
のハロゲン化アルキル類および硫酸アルキル類との第四
級アンモニウム誘導体類、それらの製造方法、並びにそ
れらを含有している薬学的組成物類に関するものであ
る。

本発明の生成物類は下記の一般式［式中、ｎ＝０、１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は２
−３−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は１−２位
置にある）、Ｒ＝−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、 −CH(CH₃)₂であり、Ｒ′＝−Ｈ、−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、−CH（CH₃)₂、 −CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-(CH₃)₂であり、Ｘ＝C1、Br、Ｊ、CH₃SO₄であり、ｎ＝１の場合のみＲは−CH₃である］に相当している。

より詳細には、本発明は一連のＮ−エチル、Ｎ−イソプ
ロピル−、Ｎ−プロピル−ノルトロピンの２−フェニル
−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸および２−フェ
ニル−１−シクロヘキセン−１−酢酸とのエステル類、
並びに後者とトロピンとのエステル類、並びに一般式Ｉ
から生じるハロゲン化アルキル類および硫酸アルキル類
との関連第四級アンモニウム誘導体類が包含される。

本発明の化合物類、特に第四級アンモニウム誘導体類、
は試験管内試験および動物中での静脈および吸入法によ
る投与後の成体内試験の両者において主としてムスカリ
ン働筋群（muscarinic agonists）により生じる痙攣（s
pasma）に関して顕著な抗−気管支痙攣活性を有する。

これらの性質を、この第四級アンモニウム誘導体類が胃
腸管および肺臓気管によりほとんど吸収されないことや
これらが血液と脳との障壁を通過できないことと組み合
わせることにより、本発明の化合物類はその結果として
特に吸入法（inhalatory route）による投与用に適して
おりかつアトロピン型の副作用または二次的な薬学的作
用が事実上全くない気管閉鎖症形（bronho−obstructiv
eforms）の治療で使用される有効な薬剤である。

上記の治療における本発明の化合物類に対する興味は、
気管支活動過剰における迷走神経によりなされる有効な
役割がほとんど異議なく容認されているため、現在増大
しつつある（グロス（Gross）およびスコロジン（Skoro
din）、Am.Rev.Resp.Dis.、129、856、1984）。

天然アルカロイド類、アトロピンおよびスコポラミンの
構造に他の化学的改変を導入させるあらゆる種類の抗ム
スカリン型化合物類に関する最近の興味から、抗−気管
支痙攣薬としてのアトロピン誘導体類の使用も最近発見
されており、その結果新規なＮ−アルキル−ノルトロピ
ン類およびＮ−アルキル−ノルスコポラミン類並びに関
連第四級アンモニウム誘導体類が発見されており、それ
らの中で例えば臭化イプラトロピウム（Arzneim.Forsc
h.、23、468、1973;Postgrad.Medic.J.、51、補７、8
2、−４、1975）および臭化オキシトロピウム（Arznei
m.Forsch.、35、217、1985;同上、35、435）の如きいく
つかの化合物類が抗−気管支痙攣薬として選択されそし
て開発されており、両者とも最初は胃の抗−分泌化合物
として研究され（Arzneim.Forsch.、23、1334;同上、2
6、960;同上、26、974）、そして二つのそれぞれの特許
に記されているが特許請求はされていない（米国特許3,
505,337および2,472,861）。

天然のアルカロイド類の構造とは化学的に異なつている
化合物類であるフェニル−シクロヘキセン−カルボン酸
またはフェニル−シクロヘキセン−酢酸のエステル類が
包含されているため、本発明の化合物類は上記の化合物
類とはまず化学的観点で区別される。

これらの酸類とＮ−アルキル−ノルトロピン類とのエス
テル化およびその後の数種のハロゲン化アルキル類また
は硫酸アルキル類を用いる第三級塩基類の第四級化によ
り、気管−気管支管に関する顕著な鎮痙性を有する多種
の化合物類が提供される。これらの薬学的性質は、胃腸
器管用の鎮痙薬としてすでに開示されている一連の２−
フェニル−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸の塩基
性エステル類には現われなかった（英国特許1194280お
よび米国特許3,699,109）。

薬学的観点からは、本発明の化合物類はある種の気管−
気管支円滑筋中で特に強力かつ長期に継続するムスカリ
ン剤により誘発されるような気管−気管支円滑筋の痙攣
に対して抑制活性を示す。さらに、ある種の化合物類は
PAF−アセサーにより誘発される気管支痙攣に対してさ
え活性であるため抗−ムスカリン型の抗気管支痙攣薬に
関する特徴もあり、該PAF−アセサーとは最近同定され
そして重要性がさらに証明されてきている気管支ぜんそ
くの強力な仲介物質である（ページ（Page）他、TIPS、
５、239、1984;モレリー（Morely）他、Lancet ii、114
2、1984）。この活性によって、それらはPAF−アセサー
誘発性気管支痙攣に関する活性を有していない標準的な
抗−ムスカリン化合物類とは性質的に区別される。

本発明の目的はまた、反応式１に示されている如くアシ
ル炭素原子のところの親核性置換反応を促進させるため
に使用される２−フェニル−２−シクロヘキセン−１−
カルボン酸およびフェニル−１−シクロヘキセン−１−
酢酸から選択される誘導体を、アルコール系ヒドロキシ
ル中にアシル炭素原子と結合可能な親核性の基を有する
トロピン、Ｎ−エチル−ノルトロピン、Ｎ−イソプロピ
ル−ノルトロピン、Ｎ−プロピル−ノルトロピンからな
る群から選択される塩基性アルコールと反応させること
からなるこの種類の化合物類の製造方法である。該反応
は非プロトン性溶媒中で、酸受体の存在下または不存在
下で、実施され、次に反応溶媒を標準的な工程により第
三級アミノエステル５を反応溶媒から単離し、それらを
塩基類として真空分別蒸留によりまたハロゲン化アルキ
ルとの塩類として結晶化により精製し、そして最後にこ
れらの塩基性エステル類を適当なハロゲン化アルキル類
または硫酸アルキル類との処理により転化させて対応す
る第四級アンモニウム誘導体類を与え、それらは冷却ま
たは適当な溶媒の添加による分離後に反応混合物から単
離することにより結晶性生成物類として得られる。

反応式１では、式１中でｎ＝０である場合を説明してい
るが、反応式はｎ＝１であってもすなわち化合物3aから
出発しても変わらない。

上記式中、Ｑ＝−Cl、−OCH₃であり、そしてＲ、Ｒ′お
よびＸは上記の意味を有する。

公知の方法に従い製造される中間生成物であるＮ−アル
キル−ノルトロピン類は式４により示されるエンド配置
を有し、そして科学的にはエンド−８−アルキル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−オール類と
して定義されている。これらのアザビシクロオクタンオ
ール類を実施例２、４、５、６および７中に詳細に記さ
れている実験条件下でエステル化するとエンド配置を有
する式５の塩基性エステル類が生成する。

一方、実施例３中に記されている条件に従ってＮ−アル
キル−ノルトロピン類を適当な溶媒中で金属カリウムで
予め処理することによりエステル化を実施する場合に
は、トロピン酸および擬トロピン酸エステル類の、すな
わちエンドおよびエキソ形（eso form）の、混合物が得
られ、そこから式６のエキソ異性体が得られる。

式５および式６のエステル類の第三級Ｎを第四級化する
と式２および2aの第四級アンモニウム誘導体類が生成
し、それは窒素原子のところのアルキル基の攻撃が赤道
位置で立体特異的に起きることを示している。

第三級塩基性エステル類（５および６）並びにそれらの
第四級アンモニウム誘導体類（１および2a）の配置はス
ペクトル分析により示され、それらは同様な化合物類の
合成に関する文献中の報告によると示されている立体式
に相当している。

２−フェニル−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸は
米国特許3,699,109の方法に従い製造されており、一方
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ
（J.Chem.Soc.）1936、71中に開示されている２−フェ
ニル−１−シクロヘキセン−１−酢酸は公知の方法に従
う合成により製造されている。また、Ｎ−アルキル−ノ
ルトロピン類は文献中に記されている方法に従う合成に
より製造されている（レロイ（Le Roy）、キーグル（Ke
agle）、ハーツング（Hartung）、サ・ジャーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.C
hem.Soc.）、68、1608−10、1946）。

本発明の化合物類は、それらの抗−気管支痙攣性を証明
するのに適している試験管内および成体内試験により薬
学的に研究された。第四級アンモニウム誘導体類が試験
管内でメタコリンにより誘発される気管の痙攣を緩和さ
せる強力な活性を示し、その活性は一般的に第三級塩基
性アミノエステル類に比べて５、６倍程度強いというこ
とが見出された。静脈内および吸入法による投与後の王
体内試験での顕著な抗−気管支痙攣活性は前記の活性に
対応している。さらに、市販の抗−ムスカリン系抗−気
管支痙攣化合物類とは異なり、PAF−アセーターおよび
このぜんそく仲介物質の役割に多分関連しているであろ
うPAF−アセーターの他の生物学的活性により誘発され
る気管支痙攣の抑制における強力な活性も示している。

ある種の系統の力を下表１に報告されているいくつかの
実験要素の比較値により表わすことができ（ヨーロッピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ（Eur.Jour
nal of Pharm.）、126、81、1986参照）：IC₅₀として表
わされる、メタコリンにより誘発されたモルモットの単
離された気管の収縮を緩和させる活性はほとんどの活性
化合物に関して1.1×10^-9Ｍ〜3.0×10^-11Ｍの間程度の
値であり、それと比較してアトロピンおよび臭化イプラ
トロピウムのIC₅₀はそれぞれ6.9×10^-9および2.0×10^-9
Ｍである． ED₅₀として表わされる覚醒モルモット中でアセチルコリ
ンエーロゾルにより誘発される気管支痙攣を抑制する活
性の実験値は表２中に報告されており（ヨーロッピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ（Eur.Journal
of Pharm.）、126、81、1986参照）そしてそれらは８〜
57ノナモルkg^-1の間であり、それと比較してアトロピ
ンおよび臭化イプラトロピウムのED50値はそれぞれ68お
よび12ナノモルkg^-1であった。

さらに、本発明の化合物とすでに公知の抗ムスカリン型
の抵気管支痙攣性化合物類とを明確に区別している性質
は、PAF−アセーターにより誘発される気管支痙攣に対
するそれらの抑制活性である。本発明のある種の化合物
類の抑制活性の実験値を表３に示す（エージェント・ア
ンド・アクション（Agent and Action）、19、246頁、1
986、Subissi A参照）。

この意味において最も強力な化合物である実施例21の化
合物は麻酔をかけられたモルモット中でPAF−アセータ
−により誘発される気管支痙攣を0.8μモル／kg^-1のED
₅₀で実際に抑制するが、アトロピンおよび臭化イプラト
ロピウムは３μモル／kg^-1まで完全に不活性である。

次の表４は表３の化合物類の急性毒性を示している。

該化合物はさらにこのぜんそく仲介物質の役割に多分関
連しているであろうPAF−アセーターの他の生物学的活
性も示す。これらの薬学的結果は、胃腸管および気管支
−肺管中での第四級アンモニウム誘導体類の劣悪な吸収
と組み合わされて、本発明の化合物に有利な薬学的毒性
および薬力学的特徴を与え、それによりそれらは吸入法
による投与に適している実質的に副作用のない気管−閉
鎖形の治療において使用できる薬として提唱される。

本発明の化合物類、それらの製造方法、およびそれらの
薬学的使用のための薬学的調合物を下記の実施例に示す
が、それらは主題を説明するためのものであり限定する
ためのものではない。

実施例１エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂）である式５） 6.5g（0.038モル）のエンド−８−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−オールおよ
び3.87g（0.038モル）のトリエチルアミンの77mlの1,2
−ジクロロエタン中の35℃に加熱されている溶液を攪拌
しながら、8.37g（0.038モル）の２−フェニル−２−シ
クロヘキセン−カルボン酸クロライドの溶液に滴々添加
した。

塩化物の添加が完了した時に外部浴の温度を90℃にし、
そして反応混合物の加熱を攪拌下で20時間続けた。反応
混合物を放置して室温に冷却し、次に冷蔵庫中で０℃に
12時間静かに保った。真空下での過により結晶性沈澱
を集め、それをフィルター上でエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。残渣は反応中に生成した理論重量の約80％
のトリエチルアミン塩酸塩からなっていた。液を次に
真空下で蒸発乾固し、そして油状残渣を80mlのエーテル
で処理した。得られたエーテル懸濁液を50mlの10％希HC
lで抽出し、そして酸性水溶液を攪拌しながら数部分のNaHCO₃で中和
が完了するまで処理した。生成した懸濁液を数部分のエ
ーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、無水Na₂S
O₄上で脱水し、そして真空下で蒸発させた。油状残渣
（8.0g）を真空下で蒸留して、0.2mmHgにおいて171℃で
沸騰する留分を集めた。8.22g（収率6.0％）の98％の
純度（GLC,CSS）を有する単一アミノエステル得られ
た。構造を元素分析およびNMRスペクトルにより確認す
ると、エンド配置を有する異性体だけの存在が示され
た。（気体状HClで処理された塩基のエーテル溶液の沈
澱により製造された）塩酸塩は（イソプロパノールか
ら）196℃で融解した。

実施例２エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂）である式５）機械的攪拌機を有しそして蒸留機と連結している反応容
器に、順番に、7g（0.032モル）の２−フェニル−２−
シクロヘキセン−１−カルボン酸メチル、22mgの製造し
たてのCH₃ONa（0.4ミリモル）および4g（0.0236モル）
のＮ−イソプロピル−ノルトロピンを充填した。連続的
に攪拌しながら、均質懸濁液状の反応混合物を35−40mm
Hgの圧力に保ちながら徐々に140℃に加熱した。10時間
の加熱後に反応混合物を40mlのトルエンと一緒にし、そ
して生成した懸濁液を真空下で過して未反応のＮ−イ
ソプロピル−ノルトロピンを回収した。トルエン濾液を
25mlの10％HClで抽出し、そして酸の水性抽出物を飽和N
aHCO₃溶液で中和し、そして20mlのジクロロメタンで抽
出した。脱水および有機溶液の真空下での蒸発後に、希
望するアミノエステルが98％以上の純度で得られた。

実施例３エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂）である式６） 1.15g（0.0068モル）のエンド−８−イソプロピル−８
−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン−３−オールお
よび0.27g（0.0069g原子）の金属カリウムの18mlのトル
エン中懸濁液を攪拌しながら、アミノアルコールのカリ
ウム塩の生成が完了するまで、窒素雰囲気下で110℃に
８時間保った。反応混合物を室温に冷却した時点で、氷
で外部から冷却されている懸濁液に攪拌しながら1.49g
の２−フェニル−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸
クロライドの5mlのトルエン中溶液を加えた。

懸濁液を120℃において攪拌しながら５時間還流させ
た。無機沈澱を濾過により除去し、トルエン濾液を真空
蒸発させて、油状残渣を得、それをエーテル中へ溶解さ
せ、10％希HClで抽出し、該水溶液をNaHCO₃で中和し、
そして再び得られた濃い油をエーテルで抽出することに
より精製した。

1.1g（収率45％）の単一のアミノエステルが0.05mmHg下
165℃で沸とうする濃い油状で得られ（GLCおよびCSS分
析）、それは元素および化学物理分析（IRおよびNMRス
ペクトル）により希望するアミノエステルのエキソ形で
あると固定された。

実施例４エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−アザビ
シクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃である式５） 25mlの1,2−ジクロロエタン中で1.5g（0.01モル）のエ
ンド−８−エチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン−３−オール、1.01g（0.01モル）のトリエチル
アミンおよび2.25g（0.01モル）の２−フェニル−２−
シクロヘキセン−１−カルボン酸クロライドから出発し
て、実施例１に記されている方法に従い、この化合物を
製造した。エーテル抽出物の蒸発により得られた生成物
は実施例１とは異なり分解のために真空蒸留することは
できず、従って濃い油であるアミノエステルは分析的
（GLC、CSS）に純粋となるまで、ガラス状の固体である
塩酸塩への転化およびその後のNaHCO₃を用いる塩基へ戻
すことを繰り返して精製した。構造および配置は元素分
析およびNMRスペクトルにより確認された。純粋な最終
的生成物（純度98％）の収率は58.7％であった。m.p
（ハイドロクロライド）:161〜162℃（分解）実施例５エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８−アザ
ビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃である式５）それは、60mlの1,2−ジクロロエタン中で4.3g（0.25モ
ル）のエンド−８−プロピル−８−アザビシクロ−［3.
2.1］−オクタン−３−オール、2.52g（0.025モル）の
トリエチルアミンおよび5.50g（0.025モル）の２−フェ
ニル−２−シクロヘキセン１−カルボン酸クロライドか
ら実施例１に記されている方法に従い製造された。

最終的化合物の精製は、イソプロパノールから結晶化し
た塩酸塩の気体状HClを用いる処理によりエーテル溶液
から塩基性アミノエステルを沈澱させることにより行な
われた。水溶液中でのNaHCO₃を用いる置換およびエーテ
ルを用いる抽出により、希望する純粋なアミノエステル
が樹脂状の油の形状で47％の収率（元素分析、GLCおよ
びCSS）で得られ、それの配置はIRおよびNMRスペクトル
により示された。（イソプロパノールからの）結晶性沈
澱は158℃で融解した。

実施例６エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセン−１
−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−アザビシクロ
−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH₃、Ｒ′＝Ｘ＝−である式１）それは、実施例１に記されている方法に従い100mlの1,2
−ジクロロエタン中で5.5g（0.039モル）のエンド−８
−メチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン−
３−オール、3.95g（0.039モル）のトリエチルアミンお
よび13.8g（0.039モル）の２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−酢酸クロライドから製造された。粗製反応生成
物を、0.1mmHgにおいて176−178℃で沸騰する留分を蒸
留収集することにより、精製した。9gの油（収率68％）
が得られ、それは希望する化合物に相当していた（GL
C、CSSおよび元素分析）。配置はIRおよびNMRスペクト
ルにより確認された。

実施例７エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセン−１
−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−アザビ
シクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−、Ｘ＝−である
式１）それは、実施例１に記載されている方法に従い25mlの1,
2−ジクロロエタン中で2.5g（0.015モル）のエンド−８
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タン−３−オール、1.52g（0.015モル）のトリエチルア
ミンおよび5.3g0015モル）の２−フェニル−２−シクロ
ヘキセン−１−酢酸クロライドから製造された。希望す
るアミノエステルは（ヘキサンから）84℃で融解する結
晶性固体生成物の形状で、54％の収率で得られた。純
度、構造および配置は、GLC、CSS、元素分析並びにIRお
よびNMRスペクトルにより確認された。無水の気体状HCl
で処理された塩基のエーテル溶液から沈澱した塩酸塩は
205℃で（イソプロパノールから）沈澱した。

実施例８ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−8,8−ジメチル−８−アゾニア
ビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝Ｒ′＝
−CH₃、Ｘ＝Ｊである式１） 4g（11.78モル）のエンド−３−（２−フェニル−１−
シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル
−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン（実施例
６）を20mlのアセトニトリル中に溶解させ、9.2g（4ml
のヨウ化メチル（64.2ミリモル）で処理し、そして生成
した溶液を閉鎖容器中で50℃に10時間加熱した。冷却に
より結晶性固体が瞬間的に沈澱し、それを濾過により集
め、フィルター上でエーテルで洗浄し、そして253℃の
一定融点となるまでメタノールからの結晶化により精製
した。希望する純粋な生成物が76％の収率で得られた。
構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例９ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−エチル
−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH₃、Ｒ′＝−C₂H₅、Ｘ＝Ｊである式
１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−メチ
ル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンおよびヨ
ウ化エチルから製造されて、（エタノールから）196℃
で融解する結晶性生成物を与えた。構造は元素分析並び
にIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例10 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−プロピ
ル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH₃、Ｒ′＝−CH₂CH₃、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−メチ
ル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンおよびヨ
ウ化エチルから製造されて、（イソプロパノールから）
194℃で融解する結晶性生成物を与えた。構造は元素分
析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例11 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−イソプ
ロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH₃、Ｒ′＝−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−メチ
ル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンおよびヨ
ウ化イソプロピルから製造されて、（イソプロパノール
から）228℃で融解する結晶性生成物を与えた。構造は
元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認され
た。

実施例12 ヨウ化エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Ｊである式2a）それは実施例８に従いエキソ−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化メチルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）213℃で融解する結晶性生成物を与えた。
構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例13 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化メチルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）237℃で融解する結晶性生成物を与えた。
構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例14 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化エチルから製造されて、（無水エタノ
ールから）232−232℃で融解する結晶性固体を与えた。
構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例15 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−プロピル−８−アゾニアビシクロー［3.2.1］−
オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２） 0.6g（1.7ミリモル）のエンド−３−（２−フェニル−
２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シ
ン−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（実施例１）を3mlのプロピルアルコール中に溶
解させ、そして0.58g（3.4ミリモル）のヨウ化ｎ−プロ
ピルで処理した。生成した溶液を閉鎖容器中で80℃に15
時間加熱した。室温に冷却後に、反応混合物を０℃に12
時間静かに保つと、その間に結晶性沈澱が生成し、それ
を真空濾過により集めた。濾液を真空下で蒸発乾固し、
油状残渣（0.3g、0.85ミルモル）を2mlのプロパノール
中に溶解させ、0.29g（1.7ミリモル）のヨウ化ｎ−プロ
ピルで処理し、そして上記の如く24時間加熱した。冷却
しそして０℃に24時間静かに保った後に、第二部分の沈
澱が得られ、それを集めそして第一部分と一緒にした。
このようにして得られた固体をｎ−プロピルアルコール
から再結晶化させると、0.42g（47％）の177℃で融解す
る結晶性生成物が得られた。元素分析および物理化学的
分析（CSSおよびNMRスペクトル）が固体の構造および配
置を確認した。

実施例16 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジ−イソプロピル
−８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝Ｒ′＝−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化イソプロピルから製造されて。（イソ
プロパノールから）175−177.5℃で融解する結晶性固体
を与えた。構造は元素分析並びににIRおよびNMRスペク
トルにより確認された。

実施例17 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］
−オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化ｎ−ブチルから製造されて、（アセト
ニトリルから）184℃で融解する結晶性固体を与えた。
構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例18 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−イソ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.
1］−オクタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよびヨウ化イソブチルから製造されて、（アセト
ニトリルから）166℃で融解する結晶性固体を与えた。
構造は元素分析並びににIRおよびNMRスペクトルにより
確認された。

実施例19 臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
８−シクロプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.
1］−オクタンそれは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよび臭化シクロプロピルから製造されて、（アセ
トニトリル／エーテル1:1から）193−195℃で融解する
結晶性固体を与えた。構造は元素分析並びにIRおよびNM
Rスペクトルにより確認された。

実施例20 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジ−エチル−アゾ
ニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−エチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化エチルから製造されて、（アセトニトリルか
ら）238℃で融解する結晶性固体を与えた。構造は元素
分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例22 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
ｎ−プロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例15に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−エチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化ｎ−プロピルから製造されて、（ｎ−プロパ
ノールから）178℃で融解する結晶性固体を与えた。構
造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認
された。

実施例23 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−エチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化イソプロピルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）183−185℃で融解する固体を与えた。構造
は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認さ
れた。

実施例24 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-(CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−エチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化イソプロピルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）184〜186℃で融解する結晶性固体を与え
た。構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルによ
り確認された。

実施例25 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化メチルから製造されて、（イソプロパノー
ルから）227℃で融解する固体を与えた。構造は元素分
析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例26 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化エチルから製造されて、（アセトニトリル
から）172−174℃で融解する固体を与えた。構造は元素
分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例27 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジ−プロピル−8,8
−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化ｎ−プロピルから製造されて、（アセトニ
トリルから）165−166℃で融解する結晶性固体を与え
た。構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルによ
り確認された。

実施例28 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−
オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化イソプロピルから製造されて、（アセトニ
トリルから）168−170℃で融解する結晶性固体を与え
た。構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルによ
り確認された。

実施例29 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化ｎ−ブチルから製造されて、（アセトニト
リルから）187℃で融解する固体を与えた。構造は元素
分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例30 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−イソブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
およびヨウ化イソブチルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）153−155℃で融解する固体を与えた。構造
は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認さ
れた。

実施例31 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−イソ
プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化メチルから製造されて、（メタノールから）
248ー250℃で融解する結晶性固体を与えた。構造は元素
分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例32 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−イソ
プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化エチルから製造されて、（メタノールから）
256−259℃で融解する結晶性固体を与えた。構造は元素
分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認された。

実施例33 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８ーシン−イソプロピル−８−
プロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例15に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−イソ
プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化ｎ−プロピルから出発して製造されて、（ｎ
−プロパノールから）249℃で融解する結晶性固体を与
えた。構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルに
より確認された。

実施例34 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−8,8−ジ−イソプロピル−８−
アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH（CH₃)₂、Ｘ＝Ｊである式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−イソ
プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よびヨウ化イソプロピルから製造されて、（イソプロパ
ノールから）248℃で融ニアる結晶性固体を与えた。構
造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確認
された。

実施例35 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−
８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オク
タン（Ｒ＝−CH−CH₃、Ｒ′＝Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝−CH₃SO₄である式２） 0.72g（2.12ミリモル）の実施例４の塩基性アミノエス
テルの2mlのベンゼン中溶液を室温において0.504g（0.3
8ml）の硫酸ジメチル（４ミリモル）で処理した。混合
物を室温において12時間静かに保つと、その間に２時間
めから結晶性生成物が沈澱し、それを集め、ベンゼンか
らの結晶化により精製すると、それは129℃の融点（分
解を伴う）を有する無色の結晶形であった。

実施例36 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジ−メチル−
８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₃、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝−CH₃SO₄である式２）それは実施例35に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−メチル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタンお
よび硫酸ジメチルから出発して製造されて、（ベンセン
から）220℃で融解する結晶性の麦わら黄色の固体を与
えた。

構造は元素分析並びにIRおよびNMRスペクトルにより確
認された。

実施例37 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロ
ピル−８−メチル−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝−CH₃SO₄である式２）それは実施例35に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オク
タンおよび硫酸ジメチルから出発して製造された。それ
はベンゼンからの融点132℃を有する結晶性固体であっ
た。元素分析は求めていた構造に相当していた。

実施例38 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−シン−プロピル−８
−メチル−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝−CH₃SO₄である式２）それは実施例35に従いエンド−３−（２−フェニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン
および硫酸ジメチルから出発して製造された。それは融
点121〜123℃（ベンゼンから）を有する結晶性固体であ
った。元素分析は求めていた構造に相当していた。

実施例39 臭化エンド−３−（２−フエニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3,2,1］−オク
タン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Brである式２）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フエニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3,2,1］−オク
タン及び臭化メチルより出発して製造された。融点262
℃（エタノールから）を有する結晶性固体。構造は元素
分析及びIRとNMRスペクトルにより確認された。

実施例40 臭化エンド−３−（２−フエニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3,2,1］−オク
タン（Ｒ＝−CH（CH₃)₂、Ｒ′＝−CH₂-CH₃、ｘ＝Brである式
２）それは、実施例８に従い、エンド−３−（２−フエニル
−２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−
シン−イソプロピル−８−アザビシクロ−［3,2,1］−
オクタン及び臭化エチルより製造された。融点182〜183
℃（絶対エタノールから）を有する結晶性固体。構造は
元素分析及びIRとNMRスペクトルにより確認された。

実施例41 臭化エンド−３−（２−フエニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−メ
チル−８−アゾニアビシクロ−［3,2,1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₃、Ｘ＝Brである式２）それは実施例８に従い、エンド−３−（２−フエニル−
２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シ
ン−エチル−８−アザビシクロ−［3,2,1］−オクタン
及び臭化メチルより製造された。融点226〜228℃（エタ
ノールから）を有する結晶性固体。構造は元素分析によ
り確認された。

実施例42 臭化エンド−３−（２−フエニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジエチル−８−アゾ
ニアザビシクロ−［3,2,1］−オクタン（Ｒ＝−CH₂-CH₃、Ｒ′＝−CH₂−CH₃、Ｘ＝Brである式
２）それは、実施例８に従い、エンド−３−（２−フエニル
−２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−
シン−エチル−８−アザビシクロ−［3,2,1］−オクタ
ン及び臭化メチルから製造された。融点198℃（エタノ
ールから）を有する結晶性固体が得られた。構造は元素
分析並びにIR及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例43 推奨投与量の本発明化合物の吸入法による投与に適した
薬学的組成物の例実施例21の化合物 mg 12 ソルビタントリオレエート mg ３（Arlace185） Freon11 mg 5253 Freon12 mg 15750 合計 mg 21000 投与弁を備えている噴霧装置中に含有されているこのよ
うな薬学的調合物は20〜40μｇの活性成分の単一測定投
与量を可能にする。

同様の薬学的組成物が本発明のその他の化合物について
調整され得る。

治療学的使用に対する１日の薬量は１日当り各単一投与
量で２〜３スプレーし、３〜４回である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、ｎ＝０、１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は２
−３−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は１−２−
位置にある）、Ｒ＝−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、 −CH（CH₃)₂であり、Ｒ′＝−Ｈ、−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、−CH（CH₃)₂、−CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、CH₂
−CH（CH₃)₂であり、Ｘ＝C1、Br、Ｉ、CH₃SO₄であり、ｎ＝１の場合のみＲは−CH₃である］を有する、フェニル−シクロヘキセン−カルボン酸およ
びフェニル−シクロヘキセン−酢酸とのＮ−アルキル−
ノルトロピンエステル類並びにそれらの第四級アンモニ
ウム誘導体類。
【請求項２】エンド−３−（２−フェニル−２−シクロ
ヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプ
ロピル−８−アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン、エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［3.2.1］−オクタン、エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−アザビ
シクロ−［3.2.1］−オクタン、エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８−アザ
ビシクロ−［3.2.1］−オクタン、エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセン−１
−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−アザビシクロ
−［3.2.1］−オクタン、エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセン−１
−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−アザビ
シクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−8,8−ジメチル−８−アゾニア
ビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−エチル
−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−プロピ
ル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−プロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−
オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジイソプロピル−
８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］
−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−イソ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.
1］−オクタン、臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
８−シクロプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.
1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
メチル−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジエチル−８−ア
ゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
ｎ−プロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オク
タン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジプロピル−８−
アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−
オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−イソブチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
プロピル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタ
ン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−8,8−ジイソプロピル−８−ア
ゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−8,8−ジメチル−８
−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オクタン、メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−メチル−
８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オク
タン、メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロ
ピル−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］
−オクタン、メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル
−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［3.2.1］−オ
クタン、臭化エンド‐3-（2-フエニル‐2-シクロヘキセン‐1-カ
ルボニルオキシ）‐8-シン‐イソプロピル‐8-メチル‐
8-アゾニアビシクロ‐［3.2.1］‐オクタン、臭化エンド‐3-（2-フエニル‐2-シクロヘキセン‐1-カ
ルボニルオキシ）‐8-シン‐イソプロピル‐8-エチル‐
8-アゾニアビシクロ‐［3.2.1］‐オクタン、臭化エンド‐3-（2-フエニル‐2-シクロヘキセン‐1-カ
ルボニルオキシ）‐8-シン‐エチル‐8-メチル‐8-アゾ
ニアビシクロ‐［3.2.1］‐オクタン、臭化エンド‐3-（2-フエニル‐2-シクロヘキセン‐1-カ
ルボニルオキシ）‐8,8-ジエチル‐8-アゾニアビシクロ
‐［3.2.1］‐オクタンであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の
エステル類。
【請求項３】（ａ）アシル炭素原子のところの親核性置
換反応を促進させるために使用される２−フェニル−シ
クロヘキセン−１−カルボン酸および２−フエニル−１
−シクロヘキセン−１−酢酸から選択される酸の誘導体
を、トロピン、Ｎ−エチル−ノルトロピン、Ｎ−イソプ
ロピル−ノルトロピン、Ｎ−プロピル−ノルトロピンを
含む群から選択される塩基性アルコールと反応させ、こ
こで該反応を非プロトン性溶媒中で実施し、（ｂ）生成した第三級アミノエステルを反応溶媒から単
離し、（ｃ）該第三級アミノエステルを精製し、そして
（ｄ）適宜、ハロゲン化アルキルまたは硫酸アルキルを
用いて第四級アンモニウム誘導体に変えることを特徴と
する、一般式：［式中、ｎ＝０、１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は２
−３−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は１−２−
位置にある）、Ｒ＝−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、 −CH（CH₃)₂であり、Ｒ′＝−Ｈ、−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、−CH(CH₃)₂、−CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、CH₂-
CH(CH₃)₂であり、Ｘ＝C1、Br、Ｉ、CH₃SO₄であり、ｎ＝１の場合のみＲは−CH₃である］を有する、フェニル−シクロヘキセン−カルボン酸およ
びフェニル−シクロヘキセン−酢酸とのＮ−アルキル−
ノルトロピンエステル類並びにそれらの第四級アンモニ
ウム誘導体類の製造方法。
【請求項４】段階（ａ）を酸受体の存在下で実施するこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項５】酸受体がトリエチルアミンであることを特
徴とする、特許請求の範囲第４項記載の方法。
【請求項６】２−フェニル−シクロヘキセン−１−カル
ボン酸又は２−フェニル−シクロヘキセン−１−酢酸の
誘導体が酸塩化物およびアルキルエステルから選択され
ることを特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の方
法。
【請求項７】第三級アミノエステルの精製を塩基状で真
空分別蒸留により実施することを特徴とする、特許請求
の範囲第３項記載の方法。
【請求項８】第三級アミノエステルの精製を水素化ハロ
ゲンとの塩状で結晶化により実施することを特徴とす
る、特許請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項９】第四級アンモニウム誘導体を冷却または溶
媒添加による分離後に反応混合物から単離することを特
徴とする、特許請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項１０】一般的な賦形薬類と一緒にされた、活性
成分としての一般式：［式中、ｎ＝０、１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は２
−３−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は１−２−
位置にある）、Ｒ＝−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、 −CH（CH₃)₂であり、Ｒ′＝−Ｈ、−CH₃、−CH₂-CH₃、 −CH₂-CH₂-CH₃、−CH（CH₃)₂、−CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、CH₂
-CH(CH₃)₂であり、Ｘ＝C1、Br、Ｉ、CH₃SO₄であり、ｎ＝１の場合のみＲは−CH₃である］を有する、フェニル−シクロヘキセン−カルボン酸およ
びフェニル−シクロヘキセン−酢酸とのＮ−アルキル−
ノルトロピンエステル類並びにそれらの第四級アンモニ
ウム誘導体類を含有してなることを特徴とする抗気管支
痙攣活性を有する薬学的組成物。
【請求項１１】吸入法による投与に適している形状であ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第10項記載の薬学
的組成物。