JPH058196B2 - - Google Patents

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JPH058196B2
JPH058196B2 JP59111096A JP11109684A JPH058196B2 JP H058196 B2 JPH058196 B2 JP H058196B2 JP 59111096 A JP59111096 A JP 59111096A JP 11109684 A JP11109684 A JP 11109684A JP H058196 B2 JPH058196 B2 JP H058196B2
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ether
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Nelson Research and Development Co
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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、一般的に置換２−アミノテトラリン
類及びその様な化合物の調製方法に関する。更に
詳しくは、本発明は、特に、中枢神経、循環器、
及び内分泌器系の病気の治療に有用な化合物類及
び化合物の調製方法に関する。 （従来の技術） 一般式 （式中、R1及びR2は飽和アルキル基であり、
ｎは１又は２である） で表される各種水酸化２−アミノテトラリン類
はドバミン受容体作用薬であることが知られてい
る（Mc Dermed等、J.Med.Chem.18、362、
1975年；Feenstra等、Arch、Pharmacol.313、
213、1980年）。 （発明が解決しようとする問題点） 我々は下記構造式を有する新規化合物を見出し
た： 〔式中、R2，R3及びR4は各々Ｈ及びOH｛Ａは
Ｈ又は
【式】である（R5はアルキル及び芳 香族残基よりなる群から選ばれる）｝よりなる群
から選ばれ、 ｎは２又は３であり、及び R1は３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキ
シフエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、フエ
ニル、
【式】
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】 （式中、ＸはＳ，Ｏ又はNHである）よりなる
群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、R2，
R3及びR4の少なくとも１つはＨであり、R2，R3
及びR4の少なくとも１つはＨではなく、及びR2
及びR4が共にOAであることはない）。 この化合物類は、パーキンソン病及び関連する
症状、高血圧症、高プロラクチン血症のような中
枢神経系、循環器系、内分泌系の病気の治療のた
めのドパミン受容体作用薬として有用である。 我々は又、下記構造を有する新規化合物の合成
方法を見出した： 式中R2，R3及びR4は各々Ｈ及びOAより選ばれ
る（〓にＡはＨ或いは
【式】であり、R5は アルキル又は芳香族残基より選ばれる）；ｎは２
又は３であり；R1は３−ヒドロキシフエニル、
４−ヒドロキシフエニル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、フエニル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】及び
【式】 （式中、ＸはＳ，Ｏ又はNHである）よりなる群
より選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、R2，
R3及びR4の少なくとも１つはＨであり、R2，R3
及びR4の少なくとも１つはＨではなく、及びR2
及びR4が共にOAであることはない）。 本発明は従つて次の構造式を有する化合物を提
供する： 〔式中、R2，R3及びR4は各々Ｈ、及びOAより
選ばれる（ＡはＨ又は
【式】であり、R5は アルキル及び芳香族残基より選ばれる）；ｎは２
又は３であり；及びR1は３−ヒドロキシフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、３−ピリジル、４
−ピリジル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】及び
【式】 （式中、ＸはＳ，Ｏ又はNHである）よりなる
群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、R2，
R3及びR4の少なくとも１つはＨであり、R2，R3
及びR4の少なくとも１つはＨではなく、及びR2
及びR4が共にOAであることはない）。 本発明は又は、該化合物の製造方法を提供す
る。 更に詳しくは、本発明は、次の構造式を有する
化学化合物： 〔式中、R2，R3及びR4は各々Ｈ及び−OHよ
り選ばれ、（−OH基は位置５，６及び７にあり
得るが、しかし５及び７の両者であることはな
い）；ｎは２又は３であり；及びR1は、フエニ
ル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシフ
エニル、３−ピリジル、４−ピリジル、
【式】
【式】
【式】 【式】
【式】及び
【式】 （式中、ＸはＳ，Ｏ又はNHである）よりなる
群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩、 の合成方法であつて、次の工程を含んでなるこ
とを特徴とする方法を提供する： (a) 式R0―／−（CH2）o−NH2の一級アミンと式 のβ−テトラロンを縮合する工程 （式中、ｍは１又は２であり、ｎが３である場
合にはR0―はR1であり、ｎが２である場合には
R0はCH3又はR1である）； (b) 工程(a)の生成物を還元して次式の二級アミ
ン： に形成する工程； (c) 工程(b)の生成物を、 塩基の存在下に式R6−（CH2）p−Ｙの化合物
と又は還元剤の存在下に式R6−（CH2）0−
COOHの化合物と反応させて三級アミンを形
成するか、或いは式
【式】の 化合物と反応させてアミンを形成し、そのアミ
ンを還元して三級アミンに形成する工程 （式中、ＹはCl、Br、Ｉ、チソレート、又は
メシレートである。R0がR1である場合はR6は
CHA3、０は１、及びｐは２であり、及びR0が
CH3である場合にはR6はR1、０は１又は２、及
びｐは２又は３である。三級アミンは式 で表される）； (d) 三級アミンのエーテル結合を脱メチル化して
目的生成物を得る工程。 我々は又、前記合成された化合物のエステルの
合成方法を見出した。 上記化合物類は、以下に概説する一般的方法に
より調製される。中間体に付した括弧内の数字は
下記の構造式番号に対応する。 一般式の化合物のエステル類及び酸付加塩類は
常法により調製される。酸付加塩としては、治療
法上許容される塩例えば塩酸、酢酸、プロピオン
酸、より好ましくは、二又は多塩基酸例えばホス
ホン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、ク
エン酸、グルタル酸、シトラコン酸、グルタコン
酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸、より
誘導された塩類を使用することができる。 方法 β−テトラロン(1)はTsOHのような酸触媒の存
在下に一級アミンと縮合される。得られた中間体
を次いで（例えばH2／PtO2、NaBH3CHなどと
共に）還元し、二級アミン(2)を得た。これを次い
でプロピオニルクロライドでアシル化し、アミド
(3)を得た。このアミドを次いで三級アミンに還元
し、この三級アミンをHBr又はBBr3のいずれか
（R1基の性質に応じて）を用いて脱メチル化し、
一般式(4)のフエノール或いはカテコールを得る。 方法 化合物(5)は、プロピルアミンと縮合後還元を行
う公知の方法により調製される。中間体(5)は２つ
の方法により化合物(6)に転換することができる： Ａ 酸クロライドでアシル化し、続いてLiAlH4
で還元する； Ｂ 適当なアルキルハロゲン化物により直接アル
キル化する。 化合物(4)は化合物(6)をHBr又はBBr3で処理す
ることにより調製される。 方法 化合物(5)を適当なカルボン酸及びホウ水素化ナ
トリウムで処理して一工程で化合物(6)にする
（Hacksell等、J.Med.Chem.22，1469、1979年参
照）。化合物(6)を前記と同様にHBr又はBBr3を用
いて化合物(4)に転換する。 −OH基がエステルで置換された場合、即ちＡ
が
【式】である場合のこれらの化合物類のプ ロドラツグは、化合物を所望の対応する酸クロラ
イドで処理して調製することができる（Horn
等、J.Med.Chem.25、993、1982年）。 （発明の作用） 本発明の方法により製造された化合物は、前記
化合物類の治療法上有効量の投与により、医薬治
療に使用することができる。通常、日々の投与量
は１日当り0.01mg／Kg〜100mg／Kgであり、好ま
しくは１日当り0.1mg／Kg〜50mg／Kgである。勿
論、いずれの場合にも、患者の体重、健康状態、
代謝、年令、及び薬物に影響を与えるような他の
要因を考慮して、適当な投与量が選ばれる。 又、本発明の方法により製造された化合物は、
上式の化合物の約１mg〜100mgを含む投与単位形
態において、薬学的組成物として有用である。 この薬学的組成物は、経口用に適した形態即ち
錠剤、水性又は油性懸濁液、粉末又は顆粒エマル
ジヨン、硬又は軟カプセル、又はシロツプ又はエ
リキシルである。経口的に用いられる組成物は、
薬学的組成物の製造技術として知られている如何
なる方法に従つて製造されてもよく、その様な組
成物は、薬学的に温和で、口あたりの良い調剤と
されるために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保恒
剤よりなる群から選ばれた１以上の試剤を含有し
てもよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適当な、
非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物と
して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不
活性は希釈剤例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸
ナトリウム：コーンスターチ、又はアルギン酸の
ような顆粒化及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又
はアカシアのような結合剤及びステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑
剤である。錠剤は被覆されなくてもよく、或いは
胃腸系において崩壊と吸収を遅らせる公知の技術
により被覆されそれにより長期間の活性を維持す
ることができる。 又、経口用配合物としては、不活性固体希釈剤
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカ
オリンと混合した活性因子の入つた硬ゼラチンカ
プセル、或いは、油状媒体例えばピーナツツ油、
液体パラフイン又はオリーブ油と混合した活性因
子を含む軟ゼラチンカプセルであつてもよい。 水性懸濁液は水性懸濁液を製造するのに適当な
賦形剤との混合物として活性化合物を含有する。
その様な賦形剤としては、懸濁剤例えばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム。メチルセルロー
ス、ヒドロキシブロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントガム及びアカシアガム；分散或いは湿潤
剤は天然のホスフアチド、例えばレシチン、或い
はアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物
例えばポリオキシエレンステアレート、或いはエ
リレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールとの縮合
生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、或いはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキ
シトールから得られた部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、或いはエチレンオキサイドと脂肪酸
及びヘキシトール無水物から得られた部分エステ
ルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、などが挙げられる。該水
性懸濁液は又１種以上の保恒剤例えばエチル或い
はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、
１種以上の着色剤、１種以上の風味剤及び１種以
上の甘味剤例えば蔗糖、サツカリン或いはナトリ
ウム或いはカルシウム、シクラメートなどを含有
することもできる。 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適し
た分散性粉末及び顆粒は活性成分を分散或いは湿
潤剤、懸濁剤及び１種以上の保恒剤の混合物とし
て与える。適当な分散或いは湿潤剤及び懸濁剤は
既に述べられたものにより例示する。更にその他
の賦形剤例えば甘味剤、風味剤及び着色剤も又存
在することもできる。 シロツプ及びエリキシルは甘味剤例えばクリセ
ロール、ソルビトール或いは蔗糖と共に配合する
ことができる。その様な配合物は又緩和剤、保恒
剤、風味剤及び着色剤などを含むこともできる。
薬学的組成物は無菌の注射可能な調剤例えば無菌
の注射可能な懸濁液の形態であり得る。この懸濁
液は上記の適当な分散或いは湿潤剤及び懸濁剤を
用いて公知の方法に従つて配合することができ
る。無菌の注射可能な調剤は又、非毒性の非経口
的に許容可能な希釈剤或いは溶媒中の無菌な注射
可能な溶液或いは懸濁液例えば１，３−プタンジ
オールの溶液であり得る。 これらの薬学的組成物は組成物の100重量部当
り５〜95重量部の活性成分、好ましくは25〜85重
量部の活性成分が存在するように錠剤化或いはそ
の他の配合を行うことができる。投与単位形態は
通常上記式の活性成分を約１mg〜100mg含有する。 前記配合についての説明から本発明の組成物が
経口的或いは非経口的に投与可能であることが明
らかである。ここに用いる非経口的という用語は
皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射或いは注
入技術を包含する。 （実施例） 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 ７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−
Ｎ−２−チエニルエチル）−アミノテトラリン
の調製 この化合物を方法に従つて調製した。 ７−メトキシ−２−テトラロン3.75ｇ）及びβ
（２−チエニル）エチルアミン（3.27ｇ）を50ml
の乾燥トルエン中に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.19ｇ）を添加した。この混合物を、水を
連続除去しながら（Dean−Stark法）、窒素雰囲
気中で2.5時間還流した。トルエンを次いで減圧
下に除去し、残渣を、メタノール（４ml）及び
T.H.F.（60ml）の混合物中に溶解した。この混合
物のpHをHCl−エーテルを添加しながらほぼ５
に調製した。次いでシアノホウ水素化ナトリウム
（1.16ｇ）を加え、混合物を室温で２時間窒素雰
囲気下で攪拌した。溶媒を次いで減圧下に除去
し、残渣をエーテル（50ml）中に溶解し、水（50
ml）で抽出した。この水層をエーテル（50ml）で
再抽出した。結合エーテル面分を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、エーテル層を次いで無水
MgSO4で乾燥した。減圧下にエーテルを除去し、
6.96ｇの遊離塩基を得、これをHCl塩（6.11ｇ、
90％）に転換した。エタノール／エーテルより再
結晶し分析試料を生成した、融点224−225℃。 上記二級アミンのHCl塩（3.40ｇ）をジクロロ
メタン（40ml）中に溶解し、トリエチルアミン
（2.52ｇ）を添加した。この攪拌溶液に、室温で
プロピオニルクロライド（1.14ml）を滴加した。
上記全操作中、溶液の温度は５℃に保たれた。こ
の混合物を、プロピオニルクロライド添加終了後
更に30分間攪拌した。反応混合物を次いで過
し、次いで液を減圧下に蒸発した。エーテル−
HClが次いで添加され、得られた沈殿アミン塩酸
塩類は過され、廃棄された。エーテル溶液は次
いで乾燥され、中間体アミド（2.75ｇ、76％）を
得た。 上記アミンをT.H.F.（25ml）中に溶解し、これ
を窒素ガス中で、T.H.F.（40ml）中LiAlH4（0.50
ｇ）の混合物中にゆつくり添加した。３時間還流
後、混合物を冷却し、次いで水（3.0ml）及び15
％NaOH溶液（2.75ml）を、次に追加水（３×３
ml）を添加する。溶液を過し、T.H.F.画分を
乾燥した。残渣をエーテル（50ml）中に溶解し、
水（20ml）で抽出した。無水MgSO4で乾燥後エ
ーテル層を蒸発させ遊離塩基（2.06ｇ）を得た。
HCl塩に転換し、再結晶化後白色固体（1.80ｇ、
72％）を得、分析試料を得た、融点159−160℃。 上記生成物（270ml）を乾燥ジクロロメタン中
に溶解し、約−30℃に冷却し、1NBBr3（７ml）
を注射器により添加した。この混合物をこの温度
において２時間攪拌し、次いで更に室温において
２時間攪拌した。十分量のメタノールを次いで添
加し、透明溶液を生成した。次いでこれを
NaHCO3の飽和溶液（15ml）及び水（20ml）で
抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。
乾燥し、HCl塩に転換して白色固体19.0ml（73
％）を得た。構造はIR、MS、NMR及び元素分
析により確認した。 実施例 ５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−
Ｎ−２−チエニルエチル）−アミノテトラリン
の調製 調製 この化合物は方法に従つて調製した。 ５−メトキシ−２−テトラロン（9.9ｇ、51ミ
リモル）及びβ（２−チエニル）エチルアミン
（7.8ｇ、62ミリモル）を乾燥トルエン（225ml）
中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（0.19ｇ）
を添加した。この混合物を窒素雰囲気下に、水を
連続除去しながら（Dean Stark法）、2.5時間還
流した。次いでトルエンを減圧下に除去し、メタ
ノール（15ml）及びT.H.F.（225ml）の混合物中
に溶解した。この混合物のpHをHCl−エーテル
を添加することによりほぼ５に調製した。次いで
シアノホウ水素化ナトリウム（2.0ｇ、32ミリモ
ル）を添加し、混合物を窒素ガス下に室温で２時
間攪拌した。溶媒を次いで減圧下に除去し、残渣
をエーテル（50ml）に溶解し、水（50ml）で抽出
した。この水層をエーテル（50ml）で再抽出し
た。結合エーテル画分を飽和NaCl溶液（50ml）
で洗浄し、エーテル層を無水MgSO4で乾燥した。
エーテルを除去し、減圧下（0.03mmHg155−160
℃）に蒸発により油状物を得た。HCl−塩に転換
し、分析試料を得た（融点201−202℃）。 上記遊離塩基（5.1ｇ、17.8ミリモル）をトリ
エチルアミン（2.0ｇ）を含有するジクロロメタ
ン（40ml）中に溶解し、この攪拌溶液に５℃にお
いてプロピオニルクロラド（1.85ｇ、20.0ミリモ
ル）を滴加した。後の添加が完了後、混合物を更
に30分間攪拌した。次いでジクロロメタンの大部
分を減圧下に除去し、エーテル−HClを添加し、
沈殿したアミンの塩酸塩を過し、廃棄した。エ
ーテル溶液を次いで乾燥し、中間体アミド（5.9
ｇ）を得た。 アミド（5.9ｇ、17.2ミリモル）を乾燥T.H.F.
（50ml）中に溶解し、これを窒素雰囲気下に乾燥
T.H.F.（75ml）中LiAlH4（1.0ｇ、26.3ミリモル）
の懸濁液にゆつくり添加した。３時間還流後、混
合物を冷却し、次いで水（5.0ml）及び15％
NaOH溶液（5.0ml）を添加し、次に追加水（３
×５ml）を添加した。溶液を過し、T.H.F.画
分を乾燥する。残渣をエーテル（100ml）に溶解
し、水（50ml）で抽出する。無水MgSO4で乾燥
後エーテル層を乾燥し、遊離塩基（5.0ｇ、85％）
を得た。HCl塩の分析試料は融点148〜150℃であ
つた。 上記生成物（500mg）は乾燥ジクロロメタン中
に溶解し、約−30℃に冷却し、次いで1NBBr3
（７ml）を注射器により添加した。混合物をこの
温度で２時間攪拌し、次いで室温において更に２
時間攪拌した。十分量のメタノールを次いで添加
し、透明溶液を生成した。次いで、これを
NaHCO3の飽和溶液（15ml）及び水（20ml）で
抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。乾燥し、
HCl塩に転換して300mg（62.5％）の白色固体を
得た。構造はIR，MS，NMR及び元素分析によ
り確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記構造式を有する化合物： 〔式中、−OH基は位置５又は７にあり、 R1は【式】又は【式】である〕、 及びその薬学的に許容可能な塩。 ２ ７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−
    Ｎ−２−エチニルエチル）−アミノテトラリンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−
    Ｎ−２−チエニルエチル）−アミノテトラリンで
    ある特許請求の範囲第１記載の化合物。 ４ 下記構造式を有する化合物： 〔式中、−OH基は位置５又は７にあり、 R1は【式】又は【式】である〕、 及びその薬物的に許容可能な塩、 の合成方法であつて、次の工程を含んでなるこ
    とを特徴とする方法： (a) 下記式のβ−テトラロン 〔式中、−OCH3基は位置５又は７にある〕を
    β（２−又は３−チエニル）エチルアミンと反応
    させる工程、 (b) 工程(a)の生成物を還元して下記式の二級アミ
    ンを形成する工程： 〔式中、R1は上記と同じである〕 (c) 工程(b)の生成物を、 塩基の存在下のプロピオニルクロライドと反
    応させてアミドを形成し、そのアミドを三級ア
    ミンにする工程、 (d) 三級アミンのエーテル結合を脱メチル化し、
    目的生成物を形成する工程。
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