KR940009783B1 - 항-기관지경련성 활성이 있는 n-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법 - Google Patents

항-기관지경련성 활성이 있는 n-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940009783B1
KR940009783B1 KR1019870001130A KR870001130A KR940009783B1 KR 940009783 B1 KR940009783 B1 KR 940009783B1 KR 1019870001130 A KR1019870001130 A KR 1019870001130A KR 870001130 A KR870001130 A KR 870001130A KR 940009783 B1 KR940009783 B1 KR 940009783B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclohexene
phenyl
endo
octane
cin
Prior art date
Application number
KR1019870001130A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870007929A (ko
Inventor
투르반티 루이기
써바이 구이도
Original Assignee
라보라토리 구이도리 쏘시에떼 퍼 아찌오니
에쓰. 구이도리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리 구이도리 쏘시에떼 퍼 아찌오니, 에쓰. 구이도리 filed Critical 라보라토리 구이도리 쏘시에떼 퍼 아찌오니
Publication of KR870007929A publication Critical patent/KR870007929A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940009783B1 publication Critical patent/KR940009783B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

항-기관지경련성 활성이 있는 N-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법
본 발명은 항-기관지경련성(痙攣性)활성이 있는 페닐-시클로헥센-카르복시와 페닐-시클로헥센-아세트산을 가진 신규의 N-알킬-노르트로핀 및 할로겐화 알킬과 황산알킬을 가진 이들의 제 4 급암모늄 유도체, 이들의 제조방법 그리고 이들을 포함하는 약조성물에 관한 것이다.
본 발명의 생성물은 아래의 일반 구조식에 상응한다 :
Figure kpo00001
여기서 n=0.1(그리고 n=0이면 이중결합은 2-3위치에 있고 n=1이면 이중결합은 1-2위치에 있다) R=-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, R'=-, -H, -CH3,-CH2-CH3,-CH2-CH2-CH3,-CH(CH3)2,-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-(CH3)2, X-=Cl, Br, I, CH3SO4만일 n=1이면 R는 -CH3이다.
보다 정밀하게는, 본 발명의 화합물은 일반구조식(Ⅰ)로부터 수득될 때, 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시 및 2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트산을 가진 일련의 N-에틸, N-이소프로필-, N-프로필-노르트로핀의 에스테르 할로겐화 알킬과 황산알킬을 가진 관련된 제 4 급암모늄 유도체를 포함하며, 또한 트로핀을 가진 후자의 에스테르도 포함된다.
본 발명의 화합물, 특별히 제 4 급암모늄 유도체는 현저한 항-기관지경련성 작용이 부여되며 이 작용은 주로 무스카린동근(動筋)으로 유발되는 경축(痙縮)과 관련하여, 정맥과 흡입기경로로 투여한 후의 인공조건시험과 동물의 생체내 모두에서 나타난다.
이러한 성질을 이 제 4 급암모늄 유도체가 위장관과 기관지 폐(肺)관에 의해서 국소량 흡수되고, 이들이 혈액-엔세팔의 장벽을 통과하지 못한다는 사실과 결부시키면, 본 발명의 이 화합물은 결과적으로 기관지-폐쇄형태의 치료에 사용되고, 특별히 흡입경로로 투여하기에 적합하며, 특히 아트로핀의 부작용이나 속발성의 약리학적 작용이 실제로 없는 효능이 있는 약리학제가 된다. 전술한 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 중요성은 현재 기관지의 기능항진에서의 미주(迷走)신경에 의한 주요한 역할이 거의 만장일치로 확인됨으로 더욱 강조된다(Gross and Skorodin, Am.Rev.Resp.Dis, 129, 856, 1984).
항-기관지경련성 약물로서 아트로핀의 유도체의 용도가 항무스카린 화합물의 전체 종류에 대한 중요성이 새로워짐에 따라 그후에 개발되었으며, 이는 아트로핀과 스코폴라민과 같은 천연의 알카로이드의 구조에 다른 화학적 변경을 가하는 것으로서 : 이리하여 신규의 N-알킬-노르트로핀과 N-알킬-노르-스코폴라민은 물론 이와 관련되는 제 4 급암모늄 유도체가 개발되었으며, 이중 몇 화합물은 브롬화 이프라트로피움(Arzneim. Forsch., 23, 468, 1973 ; Postgrad.Medic.J., 51, Suppl. 7, 82-4, 1975), 및 브롬화 옥시트로피움(Arzneim. Forsch., 35, 217, 1985 ; ibidem, 35, 435)과 같은 항-기관지경련제로서 선택되고 개발되었으며, 이들은 모두 처음에는 위장의 항-분비화합물로서 연구되고(Arzneim. Forsch., 23, 1334 ; ididem, 26, 960 ; ididem 26, 974) 청구범위에 포함시키지는 않았으나 두가지 특허(미국특허 제3,505,337호 및 제 2,472,861호)에 기술되어 있다.
본 발명의 이 화합물은 화학적 견지에서 앞에서 첫번째로 기술한 화합물과는 구별이 되는데, 그 이유는 페닐-시클로헥센-카르복시 또는 페닐-시클로헥센-아세트산의 에스테르가 말하자면 천연 알카로이드의 구조와는 화학적으로 상이한 화합물에 포함되기 때문이다.
이러한 산을 N-알킬-노르트로핀으로 에스테르화하고 다음에 제 3 급염기를 여러가지의 할로겐화 알킬 또는 황산 알킬로 제 4 급염기화 하면 이러한 광범위한 종류의 화합물에 기관기관지와 관련하여 현저한 진경제(鎭痙劑)성질이 부여된다. 이러한 약리학적 성질은 위장관 장치용의 진경제로서 앞서 개시된 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산의 염기성 에스테르에는 나타나지 않았다(영국특허 제 1194280호 및 미국특허 제 3,699,109호).
약리학적 견지에서 본 발명의 화합물은 무스카린제로서 유발될때 평활한 기관기관지 근육의 경축에 대항하여 억제력을 나타내며, 이것은 특별히 그중 몇몇에서 강력하게 장시간 지속된다. 더욱이 몇몇 화합물은 근래에 확인된 기관지경출의 강력한 미디에이터이고 그 중요성이 더욱 분명해지고 있는 PAF-아세트에테르(acether)에 의해서 유발될때의 기관지경축에 대해서까지 있는 활성도에 의한 항-무스카린 형체의 항기관지경련제에 관련되는 특징이 있다(Page et al., TIPS, 5, 239, 1984 ; Morely et al., Lancet ii, 1142, 1984). 이 작용에 의해서 PAF-아세트에테르로 유발된 기관지경축과 관련하여 활성도가 없는 표준항-무스카린 화합물과 정성적으로 구분된다.
또한 본 발명의 목적은 도식 1과 같이 산염화물이나 알킬에스테르와 같은 아실탄소원자에서의 구핵치환반응을 촉진시키는데 적합한, 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시 및 2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트산에서 선택된 산의 유도체를 알코올형 수산기에 아실탄소원자를 결합할 수있는 구핵그룹을 가지는 트로핀, N-에틸-노르트로핀, N-이소프로필-노르트로핀, N-프로필-노르트로핀을 포함하는 그룹에서 선택된 염기성 알코올과 반응시키는 것으로 구성되는 화합물의 이런류의 제조방법을 제공하는 것이다. 이러한 반응은 중성용매에서 산수용체가 존재하거나 존재치 않는 상태에서 표준방법으로 제 3 급 아미노에스테르(5)를 반응용매로부터 분리하고, 이것을 진공하에서 분류증류를 통해 염기로서 또는 결정에 의하여 할로겐화수소가 있는 염으로서 정제하고, 최종적으로 이러한 염기성 에스테르를 적합한 할로겐화 알킬로서 상응하는 제 4 급암모늄 유도체를 전환시켜 실시되며, 이 제 4 급암모늄 유도체는 냉각하거나 적합한 용매를 첨가하여 분리한 후 반응혼합물로부터 단리하여 결정체생성물로서 수득된다.
도식(1)에서는 구조식(1)에서 n=0인 경우가 설명되었지만, n=1, 즉 화합물(3a)로부터 출발하는 경우에도 반응도식은 변하지 않고 남는다 :
Figure kpo00002
여기서 Q=-Cl, -OCH3이고 R, R' 및 X는 상기한 의미를 갖는다.
공지의 방법에 따라 제조된 중간물질 N-알킬-노르트로핀은 구조식(4)로 지칭되는 엔도(endo)형을 가지며 화학적으로는 엔도-8-알킬-8-아자비시클로-3.2.1-옥탄-3-올로서 정의된다. 실시예 2,4,5,6 및 7에서 상세하게 기술된 실험조건하에서 이러한 아자비시클로의 에스테르화는 엔도형을 가지는 구조식(5)의 염기성 에스테르를 형성케한다.
반대로, 만일 실시예 3에 기술된 조건에 따라 적합한 용매의 존재하에서 금속칼륨을 가진 N-알킬-노르트로핀을 먼저 처리하여 에스테르화하면, 트로핀과 슈도트로핀 에스테르의 혼합물을 수득하며, 다시 말하자면 엔도와 엑소(exo)형이 수득되고 여기에서 구족식(6)의 엑소이성체가 수득된다.
구조식(5)의 에스테르의 제 3 급 N과 구조식(6)의 에스테르의 제 3 급 N 을 제 4 급화하면 구조식(2) 및 (2a)의 제 4 급암모늄 유도체가 형성되어서 질소원자에 있는 알킬그룹의 공격으로 적도위치에서 입체규칙성 방법으로 발생된다.
제 3 급염기성 에스테로(5 및 6)과 이들의 제 4 급암모늄 유도체(1 및 2a)의 형상이 스펙트럼 분석으로 나타나 있으며 ; 이들은 유사한 화합물의 합성에 관한 문헌에 보고된 바에 따라서 표시되는 입체형상에 상응한다.
2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산은 미국특허 제 3,669,109호의 방법에 따라서 제조되는데 반하여 J.Chem.Soc.1936, 71에 개시된 2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트산은 공지의 방법에 따른 합성으로 제조되었다. 또한 N-알킬-노르트로핀은 문헌( Le Roy, Keagle, Hartung ; J.Am.Chem.Soc., 68, 1608-10, 1946)에 기술된 방법에 따른 합성으로 제조되었다.
본 발명의 이 화합물을 인공조건과 생체내 시험의 방법으로 약리학 연구를 한 바 이 화합물에 항-기관지경련성을 입증하기에 적합하였다. 발견된 바로는 제 4 급암모늄 유도체가 메타콜린으로 유발된 것 같은 기관(氣管)의 경축을 이완시키는 강력한 작용을 나타내며, 이 작용은 일반적으로 제 3 급염기성 아미노에스테르와 관련하여 몇차수(次數)나 더 강하다. 이 작용에는 생체시험에서 현저한 항-기관지경련 작용이 i.v.와 흡입구경로에 의해서 투여된 후에 일치하였다. 더욱기, 상응되는 항-무스카린 항-기관지경련 화합물과는 달리, 상기한 몇화합물, 즉 두 가지의 나타낸 시험에서 더욱 활성이 있는 몇화합물도 또한 아마도 이 천식 미디에이터의 역할과 관련된 PAF-아세트에테르의 다른 생리학적 작용과 아세트에테르에 의해서 유발된 것 같은 기관지경축을 억제하는 강한 활성도를 나타내었다.
일련의 몇몇 용어의 누승은 가장 활성도가 큰 화합물에 대해서 아래의 표 1에 보고된(Eur.Journal of Pharm.126, 81, 1986참조) 몇몇 실험의 매개변수의 비교치에 의해서 표현될 수도 있다 : 메타콜린으로 유발되었을 때의 기니피그(guinea pig)의 단리된 기관의 수축을 이완시키는 활성도는 IC50로 표현하여 1.1×10-9M 내지 3.0×10-11M 범위의 차수의 값으로 이루어지며 이것은 아트로핀과 브롬화 이프라트로피움(ipratropium bromide)의 6.9×10-9및 2.0×10-9M의 IC50와 비교된다.
각성 기니피니에 아세틸 콜린 에어로졸로 유발될때의 기관지경축을 억제하는 활성도의 ED50으로 표현된 실험값은 표 2에 보고되어 있으며(Eur.Journal of Pharm.126, 81, 1986) 이는 8 및 57nmol/kg i.v.가 되며 아트로핀과 브롬화 이 프라트로피움의 68 내지 12nmol/kg의 ED50값과 각각 비교된다.
더욱이 본 발명의 화합물이 항무스카르 형태의 이미 공지된 항기관지경련 화합물과 확실히 구분되는 성질은 PAF-아세트에테르에 의해서 유발된 것과 같은 기관지경축에 대한 억제작용이다. 본 발명의 몇 화합물의 억제작용에 대한 실험값은 표 3에 표시되어 있다.(Agent and Action 19, Page 246, 1986, Subissi A). 이런 뜻에서 가장 강력한 화합물, 즉 실시예 21의 화합물은 실제로 0.8μmol/kg의 ED50로 마취한 기니피그 PAF-아세트에테르에 의해서 유발된 기관지경축을 억제하는 반면에 아트로핀과 브롬화 이프라토로피움은3μmol/kg정도로 완전히 비활성이다. 차례로 표 4는 표3의 화합물의 급성독성을 나타낸다.
[표 1]
메타콜린(IC50M)으로 사전수축시킨 기니피그의 단리된 기관
Figure kpo00003
황산아트로핀 6.9×10-9
브롬화이프라트로필 2.0×10-9
[표 2]
기니피그에 아세틸톨린에어러졸로 유발된(ED50nmol/kg i. v.) 기관지경련의 억제
Figure kpo00004
황산아트로핀 68
브롬화이프라트로필 12
[표 3]
PAF-아세트에테르로 유발된 기관지경련의 억제
Figure kpo00005
[표 4]
급성 독성
Figure kpo00006
더우기 이러한 화합물은 아마도 이 천식 미디에타의 역할과 관련된 PAF-아세트에테르의 몇몇 다른 생리학적 작용을 억제한다. 이러한 약리학적 결과는 위장관과 기관지-폐동맥관의 제 4 급암모늄 유도체의 낮은 흡수율과 협동하여 본 발명의 화합물에 매우 유리한 약물-독성학 및 약물속도론적 형상을 부여하여서 이 화합물이 흡입구경로에 의해서 투여하기에 적합하고 실제로 부작용이 없는 기관지-폐쇄형태를 치료의 유용한 치료제로 제시되게 한다.
본 발명의 화합물, 제조방법 및 이들의 치료학적 용도의 약학적 제제형의 아래에 설명하지만 비제한적인 실시예에 기술되어 있다.
[실시예 1]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(R=-CH(CH3)2)인 구조식 5).
77ml의 1,2-디클로로에탄에 6.5g(0.038몰)의 엔도-8-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1.]-옥탄-3-올과 3.87g(0.038몰)의 트리에틸렌 아민을 넣고 35℃로 가열시킨 용액을 8.37g(0.038몰)의 2-페닐-2-시클로헥센-카르본산염화물에 교반하면서 방울로 첨가한다.
염화물 첨가가 완료되면, 외측중량의 온도를 90℃로 높이고 교반하면서 20분간 가열을 계속한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 방치한 다음 약 12시간동안 냉장고에서 0℃로 유지한다. 진공하에서 여과하여 결정체 침전물을 수거하고 이것을 여과기에서 에테르로서 세척하고 건조한다. 잔사는 반응중에 생성된 트리에틸아민 염화수소의 이론 수율중량의 약 80%를 함유하였다. 그리고 여액을 진공하에서 증발시켜 건조시키고 기름 같은 잔사를 80ml의 에테르로 처리한다. 수득된 에테르 현탁액을 10%로 희석된 HCl 50ml로 추출하고 산성수용액은 교반하면서 완전히 중화될때까지 일부의 NaHCO3로 처리한다. 수득되는 현탁액을 여러부의 에테르로 추출하고 에테르 추출물은 혼합하여 일부의Na2SO4무수물로 탈수하고 진공하에서 증발한다. 기름같은 잔사(8.9g)를 진공하에서 증류하여 0.2mmHg, 171℃의 비점을 가지는 유분을 수거한다. 순도
Figure kpo00007
98% (GLC,CSS)의 일원성 아미노에스테르를 8.22g(수율 60.6%)를 수득하였다. 이의 구조는 원소분석과 NMR스펙트럼으로 확인한 바, 엔도형만의 이성체가 존재하는 것으로 나타내었다. 이 염화수소염(염기를 기상의 HCl로 처리한 에테르용액의 침전으로 제조된)은 196℃에서 용융한다(이소프로판올부터).
[실시예 2]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(R=-CH(CH3)2)인 구조식 5).
기계식 교반기가 있고 증류기에 연결되어 있는 반응조에 7g(0.032몰)의 메틸-2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산염, 22mg의 방금 제조한 CH3ONa(0.4mmol), 4g(0.0236몰)의 N-이소프로필-노르트로핀을 차례대로 주입한다. 계속 교반하면서, 균질의 현탁액 형태로 된 반응혼합물을 35-40mmHg의 압력에서 140℃까지 서서히 가열한다. 10시간 가열한 후, 40ml의 톨루엔을 가하고 수득되는 현탁액을 진공하에서 여과하여 미반응 N-이소프로필-노르트로핀을 회수한다. 톨루엔 여액을 25ml의 10% HCl로 추출하고 산수용액 추출물을 NaHCO3포화수용액으로 중화시키고 20ml의 디클로로케탄으로 추출하였다. 이 유기용액을 진공하에서 탈수하고 증발시킨후에 순도가 98% 이상인 소요의 아미노에스테르를 수득하였다.
[실시예 3]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(R=-CH(CH3)2)인 구조식 6).
18ml의 톨루엔이든 1.15g(0.0068몰)의 엔도-8-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-3-올과 0.27g(0.0069그램원자)의 금속칼륨을 질소분위기에서 아미노알코올의 칼륨염의 형성이 완결될때까지 110℃에서 8시간동안 유지한다. 이 시점에서 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 교반하면서 외측에서 얼음으로 냉각시킨 이 현탁액에 5ml의 톨루엔에든 1.49g의 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산 염화물을 추가한다.
이 현탁액을 교반하면서 120℃에서 5시간동안 환류시킨다. 이 무기침전물을 제거하고 여과하여 제거하고 톨루엔 여과물을 진공증발하여 기름같은 잔사를 수득하며 이 잔사를 에테르에 용해시킨 다음 10%로 희석된 HCl로 추출하고, NaHCO3수용액으로 중화하고 다시 이 수득한 진한 기름같은 에테르로 추출한다.
0.05mmHg에서 비점이 165℃인 진한 기름 형태의 일원성 아미노에스테르 1.1g(수율 45%) (GLC 및 CSS분석)을 수득하고 이것을 원소분석 및 물리-화학적 분석( IR 및 NMR 스펙트라)하여 소요의 엑소형의 아미노에스테르임을 확인하였다.
[실시예 4]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(R=-CH2-CH3인 구조식 5).
이 화합물은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서, 25ml의 1,2-디클로로에탄에든 1.5g(0.01몰)의 엔도-8-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄 -3-올, 1.01g(0.01몰)의 트리에틸렌아민과 2.25g(0.01몰)의 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산염화물을 출발물질로 하여 제조한다. 에테르 추출물의 증발로 수득된 이 생성물은 분해되기 때문에 실시예 1 과는 달리 진공증유가 불가능하여 진한 기름인 이 아미노에스테르가 분석적으로(GLC, CSS) 순수하지 않을때까지 염화수소염, 기름기 많은 고체 및 그 다음의 NaHCO3가 있는 염기로의 전환을 반복하여 정제한다. 이 물질의 구조와 형태는 원소분석과 NMR스펙트럼을 통하여 확인되었다. 순수한 최종생성물(표시물
Figure kpo00008
90%)의 수율은 50.7%(염화수소)이고, 융점은 161-162℃(이소프로판으로부터).
[실시예 5]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(R=-CH2-CH2-CH3인 구조식 5).
이것은 실시예 1에 기술된 방법에 있어서, 65ml의 1,2-디클로로에탄에든 4.3g(0.25몰)의 엔도-8-프로필-아자비시클로-[3,2,1]-옥탄-3-올, 2.52g(0.025몰)의 트리에틸아민과 5.50g(0.025몰)의 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산염화물로부터 제조한다.
최종제품의 정제는 염화수소의 기체 HCl로 처리한 염기성 아미노에스테르의 에테르용액으로부터 침전시키고 이소프로판올로부터 결정화하여 정제한다. NaHCO3수용액에서 변위시키고 에테르로 추출하여 잔사 기름형태의 소요의 순수한 아미노에스테르(원소분석, GLC 및 CSS)를 수율 47%로 수득하여 형태는 IR와 NMR스펙트라로 확인되었다. 결정체의 염화수소(이소프로판올에서된)는 158℃에서 용융한다.
[실시예 6]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(n=1, R=-CH3, R'=X=-로 된 구조식 1).
이 제품은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 100ml의 1,2-디클로로에탄에탄 5.5g(0.039몰)의 엔도-8-메틸-8-아자비시클로-[3,2,1]-옥탄-3-올, 3.95g(0.039몰)의 트리에틸아민 및 13.8g(0.039몰)의 2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트산 염화물로부터 제조한다. 이 반응의 조생성물을 증류하여 정제하면 비점이 0.1mmHg에서 176-178℃인 유분을 수거하였다. 9g의 기름(수율 68%)을 소요의 화합물(GLC, CSS 및 원소분석)에 상응하게 수득하였으며, 형태는 IR및 NMR스펙트럼으로 확인하였다.
[실시예 7 ]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(n=1, R=-CH(CH3)2, R'=-X=-이 되는 구조식 1).
이 제품은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 25ml의 1,2-디클로로에탄 2.5g(0.015몰)의 엔도-8-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-3-올, 1.52g(0.015몰)의 트리에틸아민 및 5.3g(0.015몰)의 2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트염화물로부터 제조한다. 소요의 아미노 에스테르는 융점이 84℃(헥산으로부터) 결정체 고체 생성물의 형태로 수득되며 수율은 54%가 된다. 순도, 구조 및 형태는 GLC, CSS 원소분석 및 IR 및 NMR스펙트럼을 통하여 확인한다. 기체 HCl무수물로 처리한 염의 에테르 용액으로부터 결정화하는 염화수소는 205℃(이소프로판올로부터)에서 용융한다.
[실시예 8]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄 옥화물(n=1, R=R'=-CH3, X=I로 된 구조식 1).
4g(11.78몰)의 엔도-3-2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시-8-신-메틸-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄, (실시예 6)을 20ml의 아세토니트릴에 용해하고, 9.2g(4ml)의 요오드화메틸(64.2mmol)로 처리하고 수득되는 용액을 밀폐된 용기에서 50℃로 10시간동안 가열한다. 결정체 고체를 냉각시키면 자연히 침전이 생기고 이것을 여과하여 수거하고 여과기에서 에테르로 세척하고 메탄올로부터 결정화하여 정제하면 융점이 253℃로 일정케된다. 이 순수한 소요의 생성물은 수율 76%로 수득되었으며 구조는 원소분석 및 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인하였다.
[실시예 9]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH3,R'=-C2H5, X=I로 된 구조식 1.)
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄 및 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 196℃(에탄올로부터)인 결정체 생성물을 얻는다.
구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 10]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-8-프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH3, R'=-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 1).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 194℃(이소프로판올로부터)인 결정체 생성물을 얻는다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 11]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-이소프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH3, R'=-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 1).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-메틸-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 228℃(이소프로판올로부터)인 결정체 생성물을 얻는다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 12]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=I로 된 구조식 2a).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엑소-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 213℃(이소프로판올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 13]
엔도-3-(2-페닐-시클로헥센-2-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화메틸로부터 제조하며 융점이 237℃(이소프로판올로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 14]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-8-이소프로필-8-에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 232-232℃(무수 에탄올로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 15]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
0.6g(1.7mmol)의 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄(실시예 1)을 3ml의 프로필 알코올에 용해시키고 0.58g(3.4mmol)의 n-옥화프로필로 처리한다. 수득되는 용액을 밀폐된 용기에서 80℃로 15시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응혼합물을 0℃로 12시간동안 유지하면 이 기간에 결정체 침전물이 형성되며 이것은 진공여과하여 수거한다. 여액은 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 기름같은 잔사(0.3g ; 0.85mmol)를 0.29g(1.7mmol)의 n-옥화프로필로 처리한 2ml의 프로판올에 용해시키고 상기와 같이 24시간동안 가열한다. 냉각시키고 0℃에서 24시간 방치하면 침전물의 두번째 부분을 수득하며 이것을 첫번째부분과 혼합하여 수거한다. 이렇게 수득된 생성물을 n-프로필알코올로부터 재결정하면 0.42g(47%)의 융점이 177℃인 결정체 생성물을 수득한다. 생성물의 구조와 형태는 원소 및 물리-화학적 분석(CSS 및 NMR스펙트럼)으로 확인한다.
[실시예 16]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8,8-이소프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=R'=-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 175-177.5℃(이소프로판올로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 17]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-8-이소프로필-8-n·부틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화 n·부틸로부터 제조하며 융점이 184℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 18]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-이소-부틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소부틸로부터 제조하며 융점이 166℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 19]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-시클로프로필-8-아자니오비시클로-[3.2.1]-옥탄브롬화물(R=-CH(CH3)2, R'=
Figure kpo00009
, X=Br인 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 브롬화 시클로프로필로부터 제조하며 융점이 193-195℃(브롬화 시클로프로필로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 20]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-메틸-8-아자니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화메틸로부터 제조하며 융점이 219℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 21]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8, 8-신-디에틸-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH20CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 238℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 22]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-n·프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 15에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화 n-프로필로부터 제조하며 융점이 178℃(n-프로필로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 23]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-이소프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 183-185℃(이소프로판올로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 24]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH2-(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 184-186℃(이소프로판올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 25]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-메틸-8-아자니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화메틸로부터 제조하며 융점이 227℃(이소프로판올로부터)인 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 26]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하며 융점이 172-174℃(아세토니트릴로부터)인 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 27]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8,8-디프로필-8,8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화 n·프로필로부터 제조하며 융점이 165-166℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 28]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-이소프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 168-170℃(아세토니트릴로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 29]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-n·부틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 187℃(아세토니트릴로부터)인 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 30]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-이소부틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH2-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소부틸로부터 제조하며 융점이 153-155℃(이소프로판올로부터)인 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 31]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH2(CH3)2, R'=-CH3, X=I로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화메틸로부터 제조하여 융점이 248-250℃(메탄올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 32]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 1).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화에틸로부터 제조하여 융점이 256-259℃(에탄올로부터)인 결정체고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 33]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-프로필-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH2-CH3, X=I로 된 구조식 1).
이 생성물은 실시예 15에 따라서 엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화 n·프로필을 출발물질로 하여 제조하여 융점이 249℃(n·프로판올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 34]
엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8, 8-디이소프로필-8-아자니아비시클로-[3.2.1]-옥탄옥화물(n=1, R=-CH(CH3)2, R'=-CH(CH3)2, X=I로 된 구조식 1).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-1-시클로헥센-1-아세트옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 옥화이소프로필로부터 제조하며 융점이 248℃(이소프로판올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 35]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-메틸-8-아조니아클로-[3.2.1]-옥탄메틸황산염(R=-CH2-CH3, R'=R'=-CH3, X=-CH3SO4로 된 구조식 2).
2ml의 벤젠에 실시예 4의 염기성 아미노에스테르 0.72g(2.12mmol)을 용해시킨 용액을 0.504g(0.38ml)의 황산디메틸(4mmol)로 실온에서 처리한다. 이 혼합물은 실온에서 12시간동안 방치하되, 그중 2시간부터 시작하여 결정체생성물이 침전하며, 이를 수거하고 벤젠으로부터 결정화하여 정제하면 융점이 129℃(분해하면서)인 무색의 결정이 된다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 36]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8, 8-디메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄메틸황산염(R=-CH3, R'=-CH3, X=-CH3SO4로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 35에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 황산디메틸을 출발물질로 하여 제조하여 융점이 220℃(벤젠으로부터)인 담황색의 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 37]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄메틸황산염(R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=-CH3SO4로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 35에 따라서, 엔도-3-(2-페닐-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 황산디메틸을 출발물질로 하여 제조한다. 이것은 수지성질의 고체(융점은 측정되지 않음)로서 공중에서 흡습성이 크다. 원소분석 결과 찾고자하던 구조에 상응하였다.
[실시예 38]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-신-프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄메틸황산염(R=-CH2-CH2-CH3, R'=-CH3, X=-CH3SO4로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 35에 따라, 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 황산디메틸을 출발물질로 제조한다. 이는 융점(분해함)이 121-123℃(벤젠으로부터)인 결정체 고체이다. 원소분석결과는 예측한 구조와 상응하였다.
[실시예 39]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄브롬화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH3, X=Br로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 브롬화메틸로부터 제조하며, 융점이 262℃(에탄올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 40]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄브롬화물(R=-CH(CH3)2, R'=-CH2-CH3, X=Br로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-이소프로필-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 브롬화에틸로부터 제조하며 ; 융점이 182-183℃(무수에탄올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 41]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-메틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄브롬화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH3, X=Br로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 브롬화메틸로부터 제조하며 ; 융점이 226-228℃(에탄올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석으로 확인한다.
[실시예 42]
엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8, 8-디에틸-8-아조니아비시클로-[3.2.1]-옥탄브롬화물(R=-CH2-CH3, R'=-CH2-CH3, X=Br로 된 구조식 2).
이 생성물은 실시예 8에 따라서 엔도-3-(2-페닐-2-시클로헥센-1-카르보닐옥시)-8-신-에틸-8-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄과 브롬화에틸로부터 제조하며 ; 융점이 198℃(에탄올로부터)인 결정체 고체를 수득한다. 구조는 원소분석과 IR 및 NMR스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 43]
본 발명의 화합물의 권고하는 투여의 흡입경로를 투여하기 위해 적합한 약조성물의 실시예.
실시예 21의 화합물 12mg
소르비탄트리올레인(Arlacel 85) 3mg
프레온 11 5235mg
프레온 12 15750mg
총 21000mg
투여밸브가 부착된 해부장치에 포함된 이러한 제약으로 활성성분이 20 내지 40㎍가 되는 당일측정 투약이 가능해진다. 유사한 약조성물도 본 발명의 다른 화합물로 제조할 수 있다.
치료용도의 일일 약량학은 2 내지 3의 분모가 된고, 각 단위투여는 하루에 3 내지 4회가 된다.

Claims (6)

  1. 페닐-시클로헥센-카르보닐 및 페닐-시클로헥센-아세트산을 가지는 N-알킬-노르트로핀 에스테르의 4급 암모늄 유도체의 제조방법에 있어서, a) 출발물질로써 2-페닐-2-시클로헥센-1-카르복시산이나 2-페닐-2-시클로헥센-1-아세트산 염화물 또는 알킬에스테르와 트로핀, N-알킬-노르트로핀, N-이소프로필-노르트로핀, N-프로필-노르트로핀에서 선택된 염기성 알코올을 친핵치환반응을 시키고, b) a)반응으로부터 수득된 반응산물에서 제 3 급 아미노에스테르를 분리하고, c) b)에서 분리된 제 3 급 아미노에스테르를 정제하고, d) c)에서 정제된 제 3 급 아미노에스테르를 할로겐화알킬이나 황산알킬을 이용하여 아래의 일반구조식을 가지는 제 4 급 암모늄 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00010
    (여기서 n=0.1(그리고 n=0이면 이중결합은 2-3위치에 있고, n=1이면 이중결합은 1-2위치에 있다), R=-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, R'=-, H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2CH3, -CH(CH3)2, CH2-CH2-CH2-CH3, -, X=Cl, Br, I, CH3SO4, n=1일때에만 R는 -CH3가 된다.)
  2. 제 1 항에 있어서, a)단계 반응을 산 수용체의 존재하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 산 수용체가 프리에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, c)단계에서 제 3 급 아미노에스테르는 공지된 분별증류법을 이용하여 진공상태에서 염기로 정제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, c)단계에서 제 3 급 아미노에스테르는 공지된 결정화법을 이용하여 할로겐 수소화물로써 정제되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, d)단계에서 전환된 제 4 급 암모늄유도체는 냉각 또는 용매첨가법에 의해 분리시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019870001130A 1986-02-11 1987-02-11 항-기관지경련성 활성이 있는 n-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법 KR940009783B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8619371A IT1213033B (it) 1986-02-11 1986-02-11 Esteri di n-alchil-nortropine eloro derivati ammonioquaternari aventi attivita'anti-broncospastica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono.
IT19371A 1986-02-11
IT19371A/86 1986-02-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870007929A KR870007929A (ko) 1987-09-23
KR940009783B1 true KR940009783B1 (ko) 1994-10-17

Family

ID=11157123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870001130A KR940009783B1 (ko) 1986-02-11 1987-02-11 항-기관지경련성 활성이 있는 n-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4780467A (ko)
EP (1) EP0234400B1 (ko)
JP (1) JPH0723374B2 (ko)
KR (1) KR940009783B1 (ko)
AR (1) AR244225A1 (ko)
AT (1) ATE58734T1 (ko)
CA (1) CA1303043C (ko)
DE (1) DE3766377D1 (ko)
DK (1) DK170254B1 (ko)
GR (1) GR3001228T3 (ko)
IL (1) IL81519A0 (ko)
IN (1) IN165884B (ko)
IT (1) IT1213033B (ko)
NO (1) NO166861C (ko)
PH (1) PH25652A (ko)
ZA (1) ZA87983B (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2706198A (en) * 1952-03-29 1955-04-12 Merck & Co Inc Benzhydryl ethers of tropine and processes of preparation
FR1444661A (fr) * 1960-10-18 1966-07-08 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Procédé de préparation de dérivés de p-alkyl-benzyl-tropinium
IL30816A (en) * 1967-10-07 1973-04-30 Guidotti & C Spa Labor 2-phenyl-cyclohexene-3-carboxylic acid,its derivatives and the preparation thereof
FR2168881A1 (en) * 1972-01-25 1973-09-07 Synthelabo Tropanol 1-phenylcycloalkane carboxylic ester salts - spasmolytics and cholinergics

Also Published As

Publication number Publication date
DE3766377D1 (de) 1991-01-10
ZA87983B (en) 1987-08-03
DK170254B1 (da) 1995-07-17
KR870007929A (ko) 1987-09-23
EP0234400A1 (en) 1987-09-02
EP0234400B1 (en) 1990-11-28
IT8619371A0 (it) 1986-02-11
NO166861B (no) 1991-06-03
AR244225A1 (es) 1993-10-29
PH25652A (en) 1991-08-21
DK66587D0 (da) 1987-02-10
CA1303043C (en) 1992-06-09
IN165884B (ko) 1990-02-03
DK66587A (da) 1987-08-12
JPS62246572A (ja) 1987-10-27
US4780467A (en) 1988-10-25
ATE58734T1 (de) 1990-12-15
NO870515L (no) 1987-08-12
NO166861C (no) 1991-09-11
IT1213033B (it) 1989-12-07
JPH0723374B2 (ja) 1995-03-15
GR3001228T3 (en) 1992-07-30
IL81519A0 (en) 1987-09-16
NO870515D0 (no) 1987-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
RU2073677C1 (ru) Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергической активностью
PL179673B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych estrów bi- i tricyklicznych aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
KR100225927B1 (ko) 콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체
JPH0625091B2 (ja) ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
KR940009783B1 (ko) 항-기관지경련성 활성이 있는 n-알킬-노르트로핀의 에스테르와 그의 제 4 급유도체의 제조방법
JPH02111776A (ja) 四環式抗うつ剤
JPH01313477A (ja) トランス‐ヘキサヒドロ‐８‐ヒドロキシ‐２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン‐３（４ｈ）‐オンのインドール‐３‐カルボン酸エステル類の製法
IE53525B1 (en) 3-methylflavone-8-carboxylic acid esters
US4956384A (en) 1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2-mononitrate and 5-mononitrate esters and pharmaceutical compositions therefrom
FI71320B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler
US2921938A (en) Certain
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
CA1328106C (en) Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment
US3308129A (en) 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
EP0581767B1 (en) 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
CA1087193A (en) 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds
US4338320A (en) Esters of 6&#39;-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
FI74456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat.
PL144546B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane
AU604677B2 (en) Esters of N-alkyl-nortropines and their quaternary derivatives having anti-bronchospastic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4076937A (en) Dibenzyl glycolic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee