JPS61143396A - Ｎ↑６−置換アデノシン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

米国特許第５，９２２，２６１号明細曹には血清リボプ
ロティン、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの各レベル
を低下させそして動脈血圧または６搏度数を変えずに冠
状動脈流を増大させるためのＨ６−（２−テトラヒドロ
ナフチル）アデノシンが記載されている。本発明には神
経弛緩活性および血圧降下性を有するＨ６−（１−テト
ラヒドロナフチル）−アデノシン類ｔ”−（ベンゾシク
ロアルキル）−アルキルアデノシン類およびＨ６−（ベ
ンゾシクロアルキレニル）−アルキルアデノシン類が記
載されている＠ 例えば米国特許出願筒６６５，２１８号および同第７０
０．１４１号明細書にはＡ１またはム２受容器における
望ましい割合の親和力、非常に望ましい中枢神経系およ
び心臓血管の活性を有する種種のアデノクン縛導体が、
例えば免疫炎症作用のみならず鎮痛作用、抗精神病作用
、鎮静作用または血圧降下作用を有するものとして記載
されている。しかしながら、上記出ＩＡの各場合におい
ての置換基には本発明のアデノシンにおける置換基であ
るＨ６−ベンゾシクロアルキルメチルおよびＨ４−ベン
ゾシクロアルキレニルメチルは教示されていない。例え
ば米国特許出願第６６５．２１９号明細書にはＨ６−３
環式アデノシン類、米国特許出願第６６５，１９５号明
細書にはＨ６−アセナフチルアデノシン類、米国特許出
顯第６６５、１９７号明細書にはＨ６−ペンゾピ２ノア
デノシン類およびＨ６−ペンゾチオピ２ノアデノクン類
、米国特許出願第６６５，２１８号明細書にはＨ６−ｆ
トラヒト四ナフチルアデノシシ類、米国特許出願第７０
０．１４１号明細書には関連のＨ６−ベンゾシクロアル
キルメチルアデノシン類および（Ｈ６−ベンゾシクロア
ルキレンメチルアデノシン類、米国特許出願第６６５，
２１６号明細書にはＨ６−ビシクロ（２，２，１）へブ
チルアデノシン類、米国特許出願第６６５．２２９号明
細書にはＨ６−ジヒドロキシプロピルアデノシン類、米
国特許出願第　　　　　　号明細書には（８）−Ｈ６−
２−ヒドロキシプμビルアデノクン類、米国特許出願第
６．６５，２１７号明細書にはＨ６−置換デオキシリボ
ースアデノシン類、米国特許出願第６６５，２５５号明
細書にはＨ６−置換−５′−デオキシ−５′−クロロア
デノシン類そして米国特許出願第６６５．２５２号明細
書にはＨ６−置換−５′−メチルチオアデノシン類が開
示されている。 さらに、英国特許第１，５２９，７２１号明細書には種
々のＨ６−複素環式アデノシン類が抗増殖剤および冠状
循環活性剤として開示されている。仏画特許第６６５０
Ｍ号（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｎ１３ス９１２）明細書には消
炎剤として使用するためのＨ６−アルキルアデノシン類
、　Ｈ６−アリールアデノクン類、Ｈ６−アルアルキル
アデノシン類、Ｎ’−７／Ｉ’フリルアデノシン類およ
びＨ６−チェニルアデノシン類が開示されている。独国
特許第：１３９，１０７号明細書には多数のＨ６−置換
アルキルアデノシン類例えばアルキル、アルアルキルお
よびベンゾ複素環式縮合環の置換アルキル・アデノシン
類が開示されている。 さらに詳しく云えば、独国特許第２．１５９．１１１７
号明細書には冠状および循環の性質を有するＨ６−〔デ
カリニル、テトラリニル、キノリニルおよびイソキノリ
ニルコメチルアデノシン類が開示されている。また特に
、独国特許第１６７へ１１６号明細書には循環作用を有
するＨ６−ナフチルメチルアデノシン類が開示されてい
る。さらに米国特許第４．５０１７５５号明細書にはに
ンゾシクロアルキル基がアデノシン残基に直接結合して
いるペンゾシクロアルキルアデノシシ類が開示されてい
る。最後に、メルク社による独国特許第２．４０２，８
０４号明細書には、前記の米国特許第４．５０１，７３
５号明細ＩＦＫ記載のナトツリ３ルに関して、そのアデ
ノシンが結合するテトラリニル基上Ｏ位置により相違し
ているテトラリニルアデノシンが開示されている。また
独国特許第２．４０２，８０４号明ｍ書には血液リボプ
ロティンレベルをより低くシ、栓球凝集を抑制しそして
線維素溶解素を活性化させると同様に冠状動脈流および
酸累含量を増加させるという有用性も記載されている。 本発明として後に定義される式■を有する化合物はアデ
ノシンと同一活性のいくらかを有するが、しかし有意に
、より長い作用持続期間を有するアデノシン同族体であ
る。これらの化合物と前記の他のアデノクン同族体とを
区別させる特徴は、本発明の式Ｉを有する１６−（１−
テトラヒドロナフチル）−アデノシンｉ、　Ｎ”−（ベ
ンゾジクロアルキルン−メチルアデノシン類およびＨ６
＋＋　（ベンゾシクロアルキレン）−メチルアデノシン
類が例えば鎮痛剤、抗精神病剤。 鎮静剤または血圧降下剤とし

【有用なような好ましい割
合のＡ１およびム２受容器における親和力および非常に
望ましい中枢神経系ないし心臓血管の活性を有している
ことを発見したことくある。更に、これらのアデノシン
類化合物は免疫炎症活性も有している。 〔式中、Ｒ１は式 （式中、ｎは１〜４であり、２は水素、低級アルキルま
たはヒドロキシであり、Ｙはａ）水素、ｂ）低級アルキ
ルまたはｃ）ＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまた
は低級アルカノイルであるンであり、Ａは１個の結合で
あるか、あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキレンであるが、ただしＲ１が弐■
で表されセしてｎが１である場合にはＡは１個の結合で
あることはできない。ＸおよびＸ′は各々。 独立してａ〕水素、ｂ）低級アルキル、Ｃ）低級アルコ
キシｓ　ｄ）ヒドロキシ、　ｅ）低級アルカノイルｓ　
　’）ニトロｓｇ））リフルオロメチル、ｈ）　ハロゲ
ン、１）アミノ＝　ｊ）モノ低級アルキルアミノまたは
ジ低級アルキルアミノであるかまたはｋ）　ＸおよびＸ
′が一緒になってメチレンジオキシ基を表す）で表され
、　Ｒ２はａ）水８ｓ　　ｂ）ハロゲン、　Ｑ）　ＮＲ
’Ｒ’（ここでＲ′およびＲ′は独立して水素、低級ア
ルキル、フェニルの基であるか、あるいは低級アルギル
、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
基により置換されたフェニル基でおるンまたは（１）　
ＳＲ”’（ここでＲ″′は水素、低級アルキル、低級ア
ルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルである）であり
、Ｒ′２Ｒｊ、およびＲ１５は各々独立してａ）水素、
　　ｂ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖含有の、２
〜１２個の炭素原子を有するアルカノイル、リベンゾイ
ルまたはｄ）低級アルキル置換ベンゾイル、１Ｍ）低級
アルコキシｓ　’）ハロゲンであるか、またはｇ）　Ｒ
’２およびＲｌｓは一緒になって全体で２０個までの炭
素原子を有する５員のプロピリデン環例えばインプロピ
リデンを生成しそしてＲ／６は燐酸塩、燐酸水素または
燐酸二水素あるいはそのアルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩、ジアルカリ金属塩（例えばＰＯＡＮ＆２　）ま
たはジアンモニウム塩である〕の化合物、そのジアステ
レオマーまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩（ただ
し、　Ｒ１が弐…で表され、ムが１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンでありそして
Ｘ％Ｘ’、Ｙおよび２が水素または低級アルキルである
場合にはｎは２であることはできない）に関する。 また、本発明は治療上、有効量の前記式ＩＯ化合物を、
薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的組成物お
よび精神病、睡眠障害、高血圧症、痛みおよび免疫性炎
症を患５＃乳動物に投与量刑形態や、前記定義を有する
式ｉｏ化合物を投与することによるかかる疾患の治療法
にも関する。 式ＩＯ化合物において、「低級アルキル」の用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、メチル、５ｅｃ−ブチル、インブチＡ／、ｔａｒｔ−
ブチル、アミル、イソアミル、ネオペンチル、ヘキシル
などを意味するものである。 ハロゲンの例としては特に弗素、塩素または臭素が挙げ
られる。 低級アルコキクは「低級アルキル」について前述で定義
された１〜６個の炭素原子を有する０−アルキルである
。 低級アルカノイルは前述の定義を有するアルキル鎖中に
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の一
〇−アルキル基である。 式Ｉの化合物は遊離塩基および酸付加塩の両形態におい
て有用である。両形態が本発明の範囲内に入る。実際に
、塩形態の利用は塩基形態の利用と同じである。本発明
範囲内にある適当な薬学的に許容しうる塩は例えば塩酸
および硫酸のような鉱酸および例えばエタンネルホン酸
、ベンゼンスルホン酸％Ｐ−）ルエンスルホン酸等のよ
うな有機酸から誘導される塩であり、それらはそれぞれ
塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を与える。 前記塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含有する水
溶液またはアルコール水溶液または他の適当な溶媒中゛
に遊離塩基を溶解しそしてその溶液を蒸発させることに
より塩を単離させて製造されるか、あるいは有機溶媒中
において遊離塩基と酸を反応させるが、この揚上にはそ
の塩を直接分離させるかまたは溶液の濃縮により製造さ
れる。 本発明化合物は、不斉炭素原子を含有しうる。 本発明は個々のジアステレオマーおよびその混合物を包
含する。個々のジアステレオマーは本技術分野で既知の
方法によって製造されうるかまたは単離されうる。 本発明の好ましい態様は、式中Ｒ１が式■で表され、２
が水素であり、Ａが１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキレンであり、ｍ％Ｙ、　Ｘ％Ｘ
’　、　Ｒ２１，Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ′５が前述の
定義を有する式■の化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、式中Ｒ１が式…で表され
、２が水素であり、Ａが１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキレンであり、Ｘ％Ｘ′およ
びＹが水素でありそして６％Ｒ２，Ｒ’２、Ｒ’！およ
びａｌｓが前述の定義を有する式Ｉの化合物である。 別の好ましい態様は、式中Ｒ１が式Ｈで表され、２が水
素であり、ムが１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキレンでありモしてＹが水素であり、
ｎが１でありそしてＲ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ′５
が前述の定義を有する式Ｉの化合物である。 さらに別の好ましい態様は、式中Ｒ１が弐■で表され、
２が水素であり、ムが１〜４個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキレンであり、Ｘ、Ｘ’および
Ｙが水素であり、ｎが１であり、Ｒ２がａ）水素、１）
）ハロゲン、　ｃ）　ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ′およびＲ
′は独立して水素、低級アルキルまたはフェニルである
）または（Ｌ）　ＥＩＲ（ここでＲは水素、低級アルキ
ルまたはフェニルである）でありセしてＨｌ、　Ｒ／、
およびＲ′５が前述の定義を有する式ＩＯ化合物である
。 さらに別の好ましい態様は、式中Ｒ１が式■で表され、
Ｘ、Ｘ’％２およびＹが水素であり、ｎが１であり、　
Ｒ２が水素、塩素またはアミノであり、ムがメチレンで
ありセしてＲ’２．　Ｒ’！およびＲ’Ｓが前述の定義
を有する式Ｉの化合物である。 さらに好ましい態様は、式中Ｒ１が式■で表され％　”
％　”％　ｚおよびＹが水素であり、　Ｒ２が水素、塩
素またはアミノであり、ＡがメチレンでありそしてＲＪ
　２　、　ＢｕｓおよびＲ７ｓが水素でらる式Ｉの化合
物である。 特に好ましい態様はＨ６−（１−インダニルメチル〕ア
デノシンからなる。 本発明の別の態様は、式中Ｒ１が弐■で表されセしてＡ
が１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルｄＰＶンであり、Ｘ、Ｘ’、ｎ％Ｒ２，Ｒ’２．Ｒ
’３およびＲ’ｓが前述の定義を有する式Ｉの化合物で
ある。 すなわち、本発明の別の好ましい態様は、式中Ｒ１が弐
■で表され、ムが１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキレンであり、Ｘ％Ｘ′および！が
水素であり、ｎが１でありそしてＲ２、Ｒ’２　、　Ｒ
’ｉ％およびＲ′５が前述の定義を有する式ＩＯ化合物
である。 本発明の別の好ましい態様は、式中Ｒ１が弐■で表され
、ムが１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキレンであり、−１およびＸ′が水素であり、
ｎが１であり、Ｒ２がａ）水素、ｂ）ハロゲン、ａ）　
ｌｉＲ’Ｒ’（ここでＲ′およびＲ１は各々、独立して
水素、低級アルキルまたはフェニルである）またはｅＬ
）ＳＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたはフェニル
であるンであり、Ｗ２％Ｒ１ｓおよびＨｌｓが前述の定
義を有する式ＩＯ化合物である。 本発明のさらに別の好ましい態様は、式中Ｒ１が成用で
嚢され、ＸおよびＸ′が水素であり、ｎが１であり、Ｒ
３が水素、ハ冒ゲンまたはアミノであり％Ａがメチレン
でありそしてＲ′２、ＲＪ、、およびＲＪＳが前述の定
義を有する式■の化合物である。 さらに好ましい態様は１式中Ｒ１が式■で表され、Ｘお
よびｒが水素であり、ｎが１であり、ｉ２カ水素、ハロ
ゲンまたはアミノであり、ムがメチレンでありそしてＲ
’２　、Ｒ’３およびＲＪ　５が水素である式ＩＯ化合
物である。 式中Ｒ１が弐ｍで表される式ＩＯ特に好ましい態様はＭ
ｉｓ−［１ｇ−インデン−３−イルメチル〕アデノシン
からなる。 好ましい態様は、式中Ｘ、！’および！が水素であり、
Ｒ［が式■（式中人は１個の結合であり、ｎは２であり
、セして２は水素または低級アルキルであるンで表され
そしてＲ２、Ｒ’２　、Ｒ’！およびｍｌｓが前述の定
義を有する式■の化合物である。 さらに別の好ましい態様は、式中Ｘ、Ｘ’およびＹが水
素であり、Ｒ［が式■（式中人は１個の結合であり、ｎ
は２でありセしてＸまたはＸ′のうちの１つは水素また
は低級アルキルである）で表され、　Ｒ２が水素であり
そしてＺ　、　Ｒ’２．　Ｒ’５およびｍｌｓが前述の
定義を有する式１の化合物である。 別の好ましい態様は、式中ＸおよびＹが水素であり、Ｒ
１が式Ｉｆ（式中人は１個の結合であり、２は水素また
は低級アルキルであるンで表され、Ｒ２が水素でありセ
してＲ’２、Ｒ’！およびＢｕｓが各々。 独立して水素、アセチルまたはベンゾイルであるか、あ
るいはＲＪ２およびＲｌｂが一緒になってインプロピリ
デンを示す式ＩＯ化合物である。 さらに好ましい態様は、式中ＸおよびＹが水素であり、
　Ｒ１が式ＩＩ（式中ムは１結合であり、２は水素また
は低級アルキルである）で表さへＲ２が水素であり、そ
してＲ／２、ｍｌｓおよびＲ／ｓが水素である式１の化
合物である。 特に好ましい態様は１６−（１−テトラヒドロナフチル
）アデノシンまたはその薬学的に許容しうる塩からなる
。 さて、本発明によれば、式中Ｒ１が式■で辰され、Ｘ％
！’　、　ＺおよびＹが水素であり、Ａがメチレンであ
り、Ｒ２、Ｒ’２、ｘｌｓおよびｘＪｓがすべて水素で
ありモしてｎが１である式ＩＯ化合物はＡ１およびＡ２
受容器に関する予想外に優れた親和力を提供することが
見出された。 式夏の化合物は式■ Ｒ’３００Ｒ’２ （式中、Ｈａｊ！はハロゲンでおる）の６−バロプのい
ずれかとして示されるＨ６−（ベンゾシフ算アルキル）
−アルキルアミンおよびＨ６−（ｋンゾシクロアルキレ
ン）−アルキルアミンまたは必須のテトラヒドロナフチ
ルアミンとを不溶性溶媒（例えばアルコール）または非
プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中にお
いて約２５〜約１３０℃で１〜４８時間反応させること
により合成されるのが好都合である。反応０−副生成物
とし【生成されるハロゲン化水素を中和するのに塩基と
してトリエチルアミンを加えるかまたは炭酸カルシウム
を加えるのが有益であるが、しかしこれは余分当量のア
きンを使用することによっても達成されうる。また、必
ずしも必要ではないけれども、　Ｈ６−置換アデノシン
の合成に従って水酸化アンモニウムまたはナトリウムメ
トキシドで除去されうる酢酸エステルまたは安息香酸エ
ステルとして、リボフラノースの水酸基を保護するにも
都合がよい。この反応は弐■、■および％／１（式中Ｈ
ａｍはハロゲン、好ましくは塩素または臭素でありそし
てＡ、Ｘ。 Ｙ、Ｚ、ｎ％　Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’５およびＲ／　５は
式■の場合の定義を有するンを有する後記図式■に説明
されている。 さらに、式中Ｒ２が水素またはハロゲン以外である式■
の化合物もまず式■の化合物を式のＶまたは■に相当す
る必須アミンと反応させて式１０化合物を得、ついでヌ
クレオフィル置換条件を使用してＣ２における塩素原子
を基Ｒ２で置き換えそして保護基を除去することにより
、段階的手段で式■ａの２，６−シクロロブリンリボシ
ドトリアセテートから製造されうる。後記図式■を参照
されたい。 前記の必須なアミン出発物質あるいはこれらアミンが製
造されうる物質は商業的に入手しうるかまたは文献に既
知の方法を使用して製造される。 本発明によれば式Ｉの化合物はアデノシン受容器（便宜
上、Ａ１受容器およびＡ２受容器と記す）に関する相異
なる親和力を有することが見出された。これらの化合物
は主要な精神病、例えば分裂病の治療のために神経弛緩
活性を予言する動物試験において活性である。 また、本発明化合物は鎮静、催眠作用も有しており、ま
たそれ自体で睡眠障害の治療に有用である。また、これ
らの化合物は鎮痛性を有し、それ自体で痛みの治療に有
用である。 さらに本発明化合物は高血圧治療用の降圧剤として有用
である。 薬理学的評価 アデノシン受容体結合−Ａ１受容体親和性（ＲＢＡｌ）
膜の調親 雄Ｌｏｎｇ　ｌ１ｉｖａｎｓラツト（１５０〜２００Ｆ
）の全部から小脳と脳幹を除いたものをＢｒｉｎｋｍａ
ｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎＰＴ−１０を用いて３０容の氷冷
（１０５Ｍ　Ｔｒｉ８−ＨＯ１緩衝液（ｍ　７．７　）
中で均質化しく２０秒間番号６に設定）、そして１０分
間２０．０００Ｘｆ（８０ｒＷａｌｌ　ＲＯ−２）　、
　　４℃で遠心分離した。ｄを捨てそしてベレットを再
懸濁しそして前回同様に遠心分離した。この−！：ｌ／
ットを２国際率位／−のアデノシンデアミナーゼ（修生
腸粘膜からのシグマタイプｍ）を含有する２　０　ｔｄ
　０Ｔｒｉｓ−ＥｔＯｊ！緩衝液に再懸濁し、３７℃で
３０分間インキユベートシ、次いで０℃で１０分間イン
キユベートシた。このホモジネートを再び遠心分離し、
そしてその最終的ベレットを水冷０．０５ＭＴｒｉ　５
−ＨＧｊ！緩衝液ＣｒＭ７．７）にもとの湿組織ｉｔと
して２０■／ｄｏｆｉ度となるよ、う再懸濁し、ただち
に使用した。 検定条件 組織ホモジネート（１０岬／ｗｔ）を供試物質と共にま
たはそれを含まずに、　　１．　ＯｎＭ　［相〕−Ｎ６
−シクロヘキジルアデノシン（（５ａ：ｌ　−ＯＨＡ）
を含有するｌ１０５Ｍ　Ｔｒｉａ−ＨＯＡ　緩衝液（ｐ
Ｈ７，７）中で１時間２５℃でインキエベートした（５
組）。インキュベーション容量は２−とじた。未結合（
！Ｈ〕−ＯＨＡをワットマンガラス叔維（（）ＩＦ／Ｅ
ｌ）フィルタを通して減圧下に高速ｐ遇することにより
分離した。それらフィルタを５ＷＩｔの氷冷α０５ＭＴ
ｒｉ８−　ＨＯＡ緩衝液（關７．７）で３回すすいだ。 フィルタ上に保持された放射標識リガンドを、１０ｗｔ
のベックマン・レディーソルプＨＰシンチレーションカ
クテル中、それらフィルターを１時間またはそれ以上機
械振盪装置上で振振した後液体シンチレーション分光光
度法により測定した。 計算 非特異的結合を１ｍＭテオフィリンの存在下に生じる結
合として定義した。５０チの特異的結合（工Ｃ３０）を
阻害する供試物質濃度を非線型コンピュータ曲線フィツ
トにより測定した。スキャツチャード（Ｓｃａｔｃｈａ
ｒｄ）プロットを放射リガンド結合量（ｐモル／ｆ組織
）をｔ“０１臀１〕遊離放射リカ／ド に対してプロットすることにより得られた線の線型回帰
により計算した。放射リガンド結合量が添加総量のわず
かな一部であるため遊離放射リガンドはインキュベーシ
ョン混合物に添加された放射リガンドの濃度（ｎＭ）と
して定義した。 胆ユｌ係数は結合放射リガンドの対数をトすることＫよ
り得られる線の線型回帰に計算した。結合部位の最大数
（Ｂｍａｘ）をスキャツチャードプロットから計算した
。 アデノシン受容体結合−Ａ２受容体親和性（ＲＢＡ２）
組織標本 ２００〜５００ｆの雌雄の８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラットの脳をＰｏ１．−ＩＩＩ’ｒｅｅｚから購入し
た。Ｌｏｎｇ−Ｆｆｖａｎｓ系のずきん状冠毛のある（
ｈｏｏｄθｄ）雄ラット（Ｂｌｕｅ　５ｐｒｕｃｅ　Ｆ
ａｒｍｓより購入）の新鮮な脳も本質的に同じ結果を与
えた。脳を凍結状態から戻し、次いで氷上に保持して線
条体を解離しｔも線条体を１０容の氷冷５０ｍＭ　Ｔｒ
ｉｓ−Ｈａｉ（２５℃でｐＨ７，７，５℃で−ａ　２６
　）　（Ｔｒｉ８）中で３０秒間Ｐｏ１ｙｔｒＯｎ　Ｐ
Ｔ−１０（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）を用いて（５に設定）
破壊した。その懸濁液を５０．０００Ｘｆで１０分間遠
心分離して上澄を捨て、そのベレットを前述の如き１０
容の水冷Ｔｒｉθに再懸濁し、再び遠心分離し、ＩＦ１
５ｔＩ４ｔの割合で再懸濁し、そして−７０℃でプラス
チック製バイプルに貯蔵した（少くとも６ケ月は安定で
ある）。必要な場合には、組織を凍結状態から室温で戻
し、ＰＯ１７ｔｒＯｎで破壊しそして使用時まで氷上に
保持した。 インキュベーション条件 すべてのインキュベーションは％　５■原組織重量のラ
ット線条体膜、４ａＭの［！Ｈ〕−Ｎ−エチルアデノシ
ンー５′−カルボキサミド（［５Ｈ１］Ｎ　ＦＩＯＡン
、５０℃ＭのＮ６−シク四ペンチルアデノシン（Ａ１受
容体結合を排除するため）、ｊ　ＯｍＭ　ＯＭｇ０Ａ’
２．０．１単位／−のアデノシンデアミナーゼおよび１
％ジメチルスルホキシドと共に１ｄ（ＤＴｒｉｓを含有
するガラス管（１２Ｘ７５ａ＋）中で２５℃で６０分間
行った。Ｎ６−シクロはンチルアデノシンを１０１ＮＨ
ｏＩ−中に１０　ｍＭ　濃度に溶解し、そしてＴｒｉｅ
中で希釈した。Ｎ６−シクロはンチルアデノシンの原液
および希釈液は一２０℃で数ケ月間貯蔵することができ
た。供試化合物を同じ実験日にジメチルスルホキシドに
［ＱｍＭ濃度に溶解し、モしてジメチルスルホキシド中
で１００倍に希釈して最終インキュベーション濃度とし
た。 対照用インキュベーションには等容（１０μｉ）のジメ
チルスルホキシドを用いたが、得られたジメチルスルホ
キシド濃度は結合に影響しなかった。Ｃ５Ｈ：１ＮＴｌ
ｌＯＡをＴｒｉＢ中で４０　ｎＭ　Ｋ希釈した。 膜魅濁液（５ｑ／・ＣＬ７９ｍｔ）は、インキュベーシ
ョンにおける最終濃度をそれぞれ１０ｍＭおよびα１単
位／１１ｔとするのに十分なＭｇ０ｊ！２およびアデノ
シンデアミナーゼを含有していた。１／！４Ｍより低い
工０５Ｇ値を有する供試化合物についての添加順序は供
試化合物（１０μｍ）、１４−シクロペンチルアデノシ
ン（１０（ｌｊＬ）、［！ａ］Ｎ１ｃＡ（１００ｔｄｔ
　）、および膜（０，７９ｍ）　とした。１μＭより大
きい工０５Ｑ値および限られた水溶性を有する供試化合
物についての添加順序（容量は同じ）は供試化合物、膜
、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、および［３ａ、１
ＮｚｏＡとした。すべての添加終了後、管ラックを渦動
させ、そして次にそれらの管を振盪水浴中２５℃で６０
分間インキュベートシタ。 インキュベーションの中途で更に一定時間管ラツクを渦
動させた。 インキュベーションは減圧下に２．４　ｃｍ　ＧＦ／Ｂ
フィルタを通して濾過することにより終結させた。６管
を次のようにして濾過した。すなわち管の内容物をフィ
ルタに注ぎ、４ｗｔ０水冷Ｔｒｉ。 を管に加え、そしてその内容物を前記フィルタに注ぎ、
そしてそのフィルタを４艷の水冷Ｔｒｉａで２回洗浄し
た。濾過は約１２秒間で完了した。 フィルタをシンチレーションバイアルに入れ、８−のＦ
ｏｒｍｕｌａ　９４７シンチレーシヨン液を添加し、そ
してバイアルを一夜放置し、振盪し、そして液体シンチ
レーション計数器で４０１効率にて計数した。 データ分析 非特異的結合は１００μＭ　Ｎ！−シクロにンチルアデ
ノシンの存在下での結合として定義され、そして特異的
結合は全結合から非特異的結合を差引いたものとして定
義した。工ＣＳＯは、次の質量作用式への加重非線型最
小二乗法曲線フィツトによって計算した。 Ｙ禦Ｔ　−８・□ Ｄ＋に 式中、Ｙは結合ａｐｍであり、 Ｔは薬物のないときの全結合ａｐｍ鴫り、Ｓは薬物のな
いときの特異的結合ｃｐｍであり、Ｄは薬物の濃度であ
り、そして Ｘは薬物の工ｏｓｏである。 加重因子は、標準偏差がＹ（Ｄ予測値に比例するという
仮定の下に計算した。このコンピュータ分析では非特異
的結合は極めて高い（無限大の）濃度の薬物として扱っ
た。アデノシンＡ１およびＡ２受容体親和性に対するＩ
Ｃｌ５Ｑ値（ｎＭ）を表に示す。 実施例ＭＩ　　ＲＢＡ−１（ｎＭ）　　ＲＢＡ−２（ｎ
Ｍ）実施例ｍ　　ＲＢＡ−１（ｎＭ）　　　ＲＢＡ−２
（ｎＭ）２２　　　　　　　　　５７　　　　　　　　
　６５．５２４　　　　　　　　１５９　　　　　　　
　　７６．５２８　　　　　　．２０８　　　　　　１
２７０抗精神病作用の評価 本発明の化合物は、精神病治療のための薬剤として有用
な新しい化学物質である。本発明の代表的化合物の抗精
神病活性は下記のマウス活性・スクリーンテスト法（ｔ
ｈｅ　Ｍｏｕｓｅ　ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎＬ　５ｃｒｅ
ｅｎ　Ｔｅ５ｔ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　、略してＭＡｓ
）により確認された。 動物 体７ＩＬ２０〜３０ｆの非絶食５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂａｔ
ｅｒ系雄マウス９匹を各薬物投与量を試験するために、
等しく３群に分ける。すなわち、各投与量水準について
のデータは、各３匹のマウスよりなる５つの別々の群に
より作成した。 薬物 各薬物について最低３つの投与量水準（１０，３０およ
び１００Ｉ＋ｖ／Ｋｅ）を試験する。試験の１時間前に
腹腔内投与して処理を施す。すべての投与量は親化合物
として計算し、そして１〇−／に９の容量で与える。化
合物はＱ、２　％　Ｍｅｔｈｏｃｅｌに溶解または懸濁
する。対照用動物には励ｔｈｏｃｅｌを注射する。 試験：２部式試験法を注射０１時間後に開始する。まず
、スクリーンテスト（ＢＴ）を行う（ｒＰｈａｒｍａａ
　。 ＢｉｏＣｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、Ｊ立、３５１〜３５６．
１９７７参照）。 簡単にいうと、この試験はマウスを個々のワイヤ製のス
クリーンの上に置き、次にそれを６０秒間の観察時間の
開始時に１８０度回転する。 反転させたスクリーンから落下するマウス数を記録する
。 スクリーンテストの直後に最終段階の試験をマウス３匹
よりなる各群を１つのアクト７オトメータ（ａｃｔｏｐ
ｈｏｔｏｍ≧ｔｅｒ）（ｒＬｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
Ｊ　２２．１０６７〜１０７６、（１９７８）参照】に
入れることにより開始する。このアクトフォトメータは
円筒状のチェンバーよりなり、その中心は、チェンバー
の周辺に位置する６個の７オトセルの照射具を含むもう
一つの円筒体に占められている。 光線中断６回で１カウントとする。運動活性はコンピュ
ータにより１０分間隔で６０分間記録する。 データ スクリーンテストから得られたデータはスクリーンから
落下するマウスのパーセントトシテ表わす。薬物処理さ
れたマウスの運動活性から導かれるデータをビイクル処
理動物の活性と比較しそして自発運動の阻害率（イ）と
して表わす。 運動阻害（Ｌ工）について記録されたすべてのチは１時
間に蓄積されたデータに基づく。試験段階鉾価は両者と
も、Ａ−６０〜１００％、Ｃ−３１〜５９ｑｂ１および
Ｎ−０〜３０−とする。全体としての投与量の格付けは
次の基準により得られる。 Ａ　　　　　　　−Ａ　　　　　　　−ＱＯ−Ｎま゛た
はＣ署　　　　ａ その他の全ての組合せ　　　＝　　　　ＮＬＡＤとは格
付ｉＡの得られる竣少投与鴛のことでるる。１００１１
９／Ｗ４以下の投与量で全体としての格付けが人でめる
化合物は活性であると考えられる。この手順を用いて前
掲の投与量で記載の化合物について全体としての格付け
Ａが得られた。それらの化合物は実施例中で同定される
。 ５　　９３優　　　　　０優 １０　　　９８％　　　　　２２ｍ ３０　　　９７１　　　　２２優 α３　　　４５９６　　　　　０％ １．０　　　７９１　　　　１１％ ！ＬＯ９５Ｌｓ２２１ ９０　　９７チ　　　　５５％ １．０　　　３０１　　　　２２％ ｉ　　　　６９１　　　　０％ １０　　　９５１　　　　　０優 ３０　　９６修　　　　１１％ 抗高血圧作用の評価（ＡＨＰ３） 本発明の化合物の抗高血圧剤としての有用性は、標準的
薬理試験法、例えば覚醒ラットの平均動脈血圧の有意低
下発生効果により実証される。この試験法を以下に記載
する。 覚醒ラットからの大動脈血圧および心搏Ｖ数の直接モニ
タリング法 外科的にポリエチレンカニユーレを備えた未拘束覚醒ラ
ットからの脈動血圧（ＢＰ）Ｃ）連続モニタリングをコ
ンピユータ化されたデータ捕獲スキ１ム（ｃｏｍｐｕｔ
ｅｒ　ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｄａｔａ　ｃａｐｔｕｒｅ　
ｓｃｈｅｍｅ。 略してＣ！ＡＤＯ８）により行った。この方法の基本要
素はカニユーレ挿管法と０ＡＤＣＥＩである。 方　　法 カニユーレ挿管法：ラットをテラシール（Ｔａｌａｚｏ
ｌ）（チレタミン（ｔｉｌｅｔａｍｉｎｓ）ＨＯＡとゾ
ラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）　Ｈ（’ｉ−との１：
１混合９１Ｊ）（２０〜４０　ｑ／Ｋｆｓ筋肉内）で麻
酔しそして下行大動脈を正中切開により露出させた。ポ
リエチレンチューブから作ったカニユーレを、腎動脈の
下の小さな穿刺孔を通して大動脈に挿入した。その穿刺
孔は大動脈のあるセクションな４刺部位の上下に鉗子を
施した上で２３Ｇ使い捨て針により作った。ＰＫｌｏｏ
（α８６簡より）本体とＰ？１５０（α５８５ｗ＋ＩＤ
）　　先端部とよりなるカニユーレを套管針に取付け、
腹筋な通して挿入し、セしてを部正中に沿って皮下を通
し、耳間で外部に出した。 カニユーレを腹筋とスカルラ間に係留した（３−０緑色
編み（ｂｒａｌｅｄ）縫合）。正中切開は連続単純縫合
（４−０クローニツク（ａｈｒｏｎｉｃ）　）を用いて
２段階（最初に筋肉、次に皮膚）で閉じた。 次に各ラットにペニシリン３０，０００単位を皮下投与
シた（ペニシリン０プロカイン滅菌懸濁液几カニユーレ
を保護しそしてラットに比較的運動の自由を与えるよう
に設計された引き具（ｈａｒｎｅｓｓ）−スプリング−
自在継ぎ手アセンブリをラットに装着した。引き具は金
属板に接着したナイロンフック・ループテープから作り
その金属板にスプリングワイヤ（１８−８ステンレス鋼
）を真ちゅう製の自在継ぎ手に取付けた。各ポリエチレ
ンカニユーレはスプリングによって連絡しそして自在継
ぎ手を通して王カドランスジューサ匝式Ｐ２３Ｇｂ；　
Ｓｔａｔｈａｍ工ｎｓｔｒｕｍｅｎｔａ製ンに接続しま
たＰＥ　１００チユーブにより注入ポンプ（Ｓａｇｅ凰
式２３４−７　：　０ｒｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ製）
に接続した。 試験の開缶２ットにヘパリン処理食塩水溶液の連続低速
注入を施して（２４時間あたり約４００λまたは４０単
位のヘパリン）血栓形成を防止する。大動脈パルス圧（
収縮期圧から拡張期圧を差引いたもの）が２５ｍＨｇを
下回るときはヘパリン処理食塩水によりカニユーレの付
加的「フラッジ：ｓ−（ｆｌａｓｈｅす」を行った。 ｃａｎＣｓ　：ラット３２匹の各々Ｏ／ぞルス血圧およ
び心搏数をデーターコンセントソータ０コンピユータに
直結する２個の実験室内マイクロコンピュータにより１
分間隔でモニターした。データはまずデータ・コンセン
トレータ・ディスクに記憶させ次いで主研究用コンピュ
ータによる分析および報告書作成のために磁気テープに
転送した。全体としてスキームは圧カドランデューサか
らの一次信号の変調、実験室内マイクロコンピュータに
よる収縮期、拡張期およヒ平均血圧および心搏数の１分
値の一次データの作成、オヨび主研究用コンピュータに
よる記憶、分析および報告書作成を伴った。 前記トランスデユーサはアナログ信号調節モジュールに
接続された。それらモジュールにはトランスデユーサに
対する調節された励起電圧、マイクロプロセッサをイン
ターフェイスするのに必要な増幅および可撓性であって
液体充填された狭隘なカニユーレにより生じる圧力波形
ひずみを補正するためのアクティブ・ロー・パス・フィ
ルタが備えられた。そのひずみは２２〜２６Ｈｚであり
これにより収縮期および拡張期血圧のいずれについても
信頼性ある推定値が得られた。 前記マイクロコンピュータ（１６匹ずつ２群の各々につ
いて１個ンをモジュール・インターフェイス・ユニット
、圧力波形信号のムＤ変換器および投与量およびイベン
トマーカースイッチのディジタル入力を通して入力コン
ポーネントに接続した。マイクロコンピュータは内部同
期時刻／時間基準ジェネレータを通してモジュール・イ
ンターフェイス・ユニットからの連続的なデータ取得を
制御した。前記時間基準ジェネレータを基準に用いて３
２個の端末の各々について血圧値およびマーカースイッ
チステータスを１０ミリ秒毎にサンプリングした。マイ
クロコンピュータは受けとった各血圧サンプルを処理し
て心搏数の「う゛ン二ング・アベレツジ（−−ｎｉｎｇ
　ａｖｅｒａｇｅ）　Ｊ値、および収縮期および拡張期
の平均血圧値を与えた。 前記手順により試験したところ、実施例の化合物は次の
ＭＡＰおよび心搏数が得られた。ＬＡＤは連続４時間に
わたり）１０％の血圧低下が生じる最小供試投与量をい
う。 降圧性の評価 北−心得度数 １　　　１．０　　ＭＡＰ　　↓１８％↓１３％　　１
１４％　１１４％　　↓３チＨＲ↑１２％↑１１１↑１
０１　　↑７チ↑１５俤１０　　　ＭＡＰ　　↓５１チ
　↓４１１　↓３６１↓２５％↓２２チＨＲ↓２４チ　
↓１４チ　　↓２チ　↑６ｔｌｂＯｃＩｂ２３ＭＡＰ　
　↓４６チ↓３２％↓３２９６↓３２チ　　↓３０チＨ
Ｒ↓９チ　１１％　１２％　↓５チ　↓５チ３　　１０
　　ＭＡＰ　　↓２８％↓２３チ↓１８％　↓１６チ↓
１６％ＨＲ１３％　　↓４チ　　０チ　１話　↓３ｑ６
４　　１０　　　ＭＡＰ　　↓５０％↓３２％　↓２１
％↓２２１　↓２１チＨＲ１４５％　１２８％　　↓３
チ↓１０％↓１１％５３ＭＡＰ　　↓２８％↓１８チ↓
１５チ↓１０チ　↓５慢ＨＲＯｌ　　１４％　　１８％
　　１３％　１１７％時　　間 １０　ＭＡＰ↓５５％↓４２％↓３２％↓２６％↓１７
％ＨＲ↓４０％↓６１チ↓１７チ↓３チ↓６チ６１０　
ＭＡＰ↓３０チ↓５％↓４％↓９％↓１１％ＨＲ↓３％
　ｇｓ↑６％↑饅↑１２％ ７３　ＭＡＰ↓５２１↓４６１↓４４１↓３５％↓３６
チＨＲ↓２４↓２５−↓２８％↓８チ↓１１％８１０　
ＭＡＰ↓４４チ↓１６チ↓１２％↓２％↑５％ＨＲ↓８
％↑１３チ↑１２％↑２饅↑２６％９３　ＭＡＰ↓９％
↓圀９％↓１２％↓鏝ＨＲ↓１２％↓鋏↓鴎↓４％↑５
％ １０３　ＭＡＰ↓３７％↓２９チ↓２８％↓２７チ↓２
４チＨＲ↑７％↓５％↑３チ↑４チ↓醋 １３１０　ＭＡＰ↓４８％↓４２％↓４４％↓４８％↓
４４％ＨＲ↓６４チ↓６４チ↓３３チ↓２８％↓２２チ
１４１０　ＭＡＰ↓３８チ↓１１チ↓１２％↓９チ↓１
２％ＨＲ↓６％↑１７％↑１５チ↑９％↑辣１５１　Ｍ
ＡＰ↓１９％↓鏝↓８チ↓２％↓１６％ＨＲｉ８％↑２
０９６↑１６％↑２８％↑２０チ１６　　　３　　　Ｍ
ＡＰ　　　↓２チ　↓２チ　↓１チ　↓１チ　↓２％Ｈ
Ｒ７２％　　１７％　　１１％　↓５チ　　ａＳ１７　
　３　　　ＭＡＰ　　　１８％　↓１４チ↓１４％　↓
１０１　↑１２チＨＲ１３％　１１０％　　↓２ｓ　　
１１％　　↓鏝１９　　１０　　　ＭＡＰ　　↓６５チ
↓２８％　↓２５Ｌｓ　↓２２チ　↓１５チＨＲ↓７１
　↓１０１　　↓４ｓ　　↑１チ　↑５チ２０　　１０
　　　ＭＡＰ　　↓５１％↓３８％↓３８１　↓５３優
↓２９−ＨＲ↓３０１　↓２９−↓２１１１１４％　↓
１５−２１　　　３　　　ＭＡＰ　　↓２７チ↓１７％
　↓１７Ｉｓ　　↓６チ　↓４％Ｈｚｔ　　　↓３１　
ｊ１４＊　ｔＩＱｆ６７ｔ６＊　↑１２１１０　　ＭＡ
Ｐ　　↓４０チ↓３２チ↓２７％↓２５１↓２２優。 ＨＲ１１５％　　↓４１　１１％　　１３％　　↑２チ
２３　　１０　　　ＭＡＰ　　　↓５％↓１０１　　↓
９チ　↓話↓１２チＨＲ↓楕　↓２チ　↑７チｉ２７優
　ｔ３チ２４　　１０　　　ＭＡＰ　　１３９％　↓３
９チ↓５７％　↓５７’１６　↓３０１ＨＲ↑ＩＨＩ　
　↑１１チ　１１６１１１６％　↑１４％鎮痛作用の評
価 抗苦悶（ＡＷ）試験は潜在的鎮痛活性を有する化合物の
予備的評価を与える。試験は雄Ｓｗｉθ８−ｗｅｂｓｔ
ｅｒ系マウスについて行う。化合物は水性０．２％メチ
ルセルロースまたは他の適宜のビイクル中Ｈ１ｍ／Ｋｆ
（２）ｆｉｔとして皮下投与する。投与量は活性部分を
表わす。 アデノシン・アゴニストを投与してから２０分後に酢酸
（αｂｅｅ、　１ｏｗｔ／Ｋｆ）を腹腔内注射する。酢
酸注射後７分経過してから苦悶動作回数を５分間数える
。苦悶とは腹部収縮および背部の凹状弓なり動作を伴う
胴体と後肢の伸張として定義される。データはＢＤｓｏ
値として衆わされる。ここでｌ１ｉＤｓｏはビイクル対
照例と比較して５ｏｔｓ苦悶を抑制するのに必要な投与
でめる。 ｍＤ５Ｑ値は非線聾回帰分析により計算する。 免疫炎症性の評価 渣在の消炎性または免疫炎症性の活性評価はカラゲエナ
ン胸膜炎検定により提供される。カラゲエナン胸膜炎は
０ａｒｔｅｒ、　Ｇ、　Ｗ・氏等によるｒＪ、　Ｐｈａ
ｒｍｃｏｌ、Ｊ旦、６６〜６７．１９８２に記載のよう
にして生起される。カラゲエナン（３１０μｆ／ラツト
）をα２５−容量のパイロゲンを含まない塩水に溶かし
て胸膜内に注射する。４時間後、それらのラットを殺し
そして２−のフェノールレッド溶液（１Ｌのα０５Ｍり
ん酸塩バッファー塩水中における３２５■フエノールレ
ツド）を各胸膜腔に加える。６腔の内容物を混合し、ガ
ラス試験管に移す。各試験管から５０　ｔａｎの適量を
取り出しそしてクールター　モデルＺＢエカウンターを
使用して赤血球溶解〔ザポグロビン（Ｏｏｕｌｔｅｒ　
思１ｅｃｔｒｏｎｉａａ社製、　　ｌ１ｉａｌｅａｈ　
ＦＬ）を用い【〕後に浸出細胞を数える。残留する浸出
物−フェノールレッド混合物を７５０ＸＪｌで１５分間
遠心分離処理する。１００μ２の上澄み液を五９−のり
ん酸塩バッファー（水中のＣＬＯ７２Ｍ三塩基性りん酸
ナトリウム、　　Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２０）で希釈し
ついでその吸光厩な５６０　ｎｍで測定する。 浸出物容量は以下のように計算される。 ここでＶｌ−！出物の未知容量、ｖ２！腔に加えられた
染料の容量Ｃ，２Ｗ１ｔ）　％　Ａ１　”浸出物の吸光
度（０であると仮定される）、Ａ２−フェノールレッド
溶液の吸光度、Ａ４　曙浸出物およびフェノールレッド
溶液の吸光度。 浸出物生成抑制は以下の式で計算される。 抑制チ（浸出物）Ｂ 抑制Ｓ（細胞数）聴 より５１）値はプロビット分析（Ｐｒｏｂｉｔ　ａｎａ
ｌｙｓｉｓ）により計算される。 ２１　　　１　　２１６　２６．９ ３　　　３ａ３　４９．７ ２４　　　１０　　　２４．７　３ａ３７０　　　６５
．６　７９．８ したがって、本発明はまた、相当する抗精神病、鎮痛、
睡眠誘発、抗炎症または抗高血圧症上有効な量の、前記
定義を有する式夏の化合物を製薬的に許容しうる担体と
一緒に含有する、精神病、痛み、睡眠障害、炎症または
高血圧治療用薬学的組成物も包含する。 本発明はさらに精神病、痛み、睡眠障害、炎症または高
血圧症を患う哺乳動物Ｋ、前記の定　“義された式Ｉの
化合物を含有する相当する薬学的組成物を適当な単位投
与量剤形で、経口的または非経口的に投与することから
なる哺乳動物における前記各疾患の治療法も包含する。 誘発Ｆ！ＡＫよる記載の化合物から薬学組成物をｐｌ製
するために、不活性な薬学的に許容し５る担体は固体ま
たは液体のいずれかであることができる。固体形態の製
剤例としては、例えば粉、剤、錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐薬を挙げることができる。固体
の担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結
合剤または錠剤膨化剤としても作用しうる１種またはそ
れ以上の物質であることができるし、それはまたカプセ
ル化物質であることもできる。 粉剤の場合、その担体は微粉化活性化合物との混合物で
存在する微粉化固体である。錠剤の場合、活性化合物は
必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形および大きさに固められる。上記の粉剤お
よび錠剤は５俤または１０幅〜約７０−の活性成分を含
有するのが好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース、低融解ワツク子、カカオバター等で
ある口「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を
有する活性化合物の製剤を包含することを意図するもの
であり、これは活性成分（他の担体を含有するかまたは
含有しないで）が担体により包囲され、それ故にその担
体と結合しているカブ・セルを提供する。同様に、カシ
ェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセ
ルは経口投与用に適した固体投与量剤形として使用され
うる。 坐薬を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混合
物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初に
融解しついでその中に活性成分を攪拌により均一に分散
させる。ついでその溶融均一混合物を好都合な大きさの
型の中に注ぎ、放置して冷却させしめて固化させる。 液体形態の製剤例としては、例えば溶液、懸濁液および
乳液を挙げることができる。例えば、非経口注射用とし
て水溶液またはプロピレングリコール水溶液が挙げられ
る。また、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中
の溶液状態で調製されうる。経口用に適した水溶液は、
活性成分を水中に溶解しついで、所望に応じて、適当な
着色剤、香料、安定剤およびシックナーを加えることに
より調製できる。経口用に適した水性懸濁液は、粘稠性
物質すなわち天然ゴムまたは合成ゴム９、樹脂、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびその他の周知懸濁剤と共に微粉化活性成分を水中に
分散させることにより調製されうる。 また、使用直前に経口または非経口投与用の液体形態製
剤に変換されうる固体形態製剤も包含される。かかる液
体形態の例としては、例えば溶液、懸濁液および乳液が
挙げられる。これらの特定の固体形態製剤は単位投与量
剤形で提供されるのが最も好都合であり、これはそのま
まで使用されて単一の液体投与量単位を提供する。 あるいはまた、充分量の固体が提供されて、液体形態へ
の変換後に例えば注射器、茶さじまたはその他の容量測
定用容器であらかじめ測定される容量の液体形態製剤を
測定することにより多数回分の個々の液体投与量を得る
こともできる。多数回分の液体投与量がこのように調製
される場合には、可能性のある分解を遅延させるために
上記液体投与量の未使用部分を低温（例えば冷蔵下）に
保持するのが好ましい。液体形態に変換されうるこれら
の固体形態製剤は、活性物質の外に香味剤、着色剤、安
定剤、緩衝剤、人工ないし天然の甘味剤、分散剤、シッ
クナー、溶解剤等を含有しさる。液体形態製剤を調製す
るのに使用される液体は水、等張性の水、エタノール、
グリセリン、ポリエチレングリコール等およびそれらの
混合物であるのがよい。当然ながら、この使用される液
体は例えば多量のエタノールを含有する液体製剤が非経
口用に適していないように、その投与経路に関して選択
されるものである。 製剤は単位投与量剤形であるのが好ましい。 かかる形態において、製剤は適当量の活性成分を含有す
る単位投与量に細分される。この単位投与量剤形はパッ
ケージ製剤であることができ、そのパッケージは個別の
量の製剤を含有しており、例えばバイアルまたはアンプ
ル中にパックされた錠剤、カプセルおよび粉剤である。 また、単位投与量剤形はカプセル、カシェ−または錠剤
それ自体であることもできるし、あるいは包装された形
態でのこれらのいずれかの適当数であることもできる。 単位投与量の製剤中における活性化合物の量は個々の適
用および活性成分の効力によって１１１Ｉｆ〜５００１
Ｆ、好適には５〜１００■で変えられるかまたは調整さ
れうる。また、所望によりこれら組成物はその他の混和
性治療剤を含有しうる。 前記の治療上使用において、７０〜被検者に対する哺乳
動物投与量範囲は１日当たり体重１′１１＋につき、Ｃ
Ｌｌ　〜１５０ｗｑ、好適には１〜５０１１Ｆである。 しかしながら、この投与量は患者の要求、治療されてい
る状態の程度および用いられている化合物によって変更
されうる。 特定の状態に関する適正投与量の決定は当業者に自明の
ことである。一般に、治療はその化合物の最適投与量よ
りも少ない投与量から開始される。その後、投与量は一
定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加され
る。便宜上、１日当たりの全投与量を分割して、所望に
応じてその日のうちにいくつかの部分に分けて投与して
もよい。 以下に、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例　１ （Ｒ，Ｓ）　−Ｎ６−　［１−テトラヒドロナフチル〕
−アデノシン ６−り四ロブリンリボシド（１４３Ｆ、５０ミリモル）
を、エタノール（ｌｏｍ）中のテトラヒドロナフチル−
１−アミン・Ｈｃｚ　（９，２ｒ、　５０ミリモル〕お
よびトリエチルアミン（１１，１Ｆ。 １１０ミリモル）の攪拌溶液に直ぐに加えた。 この溶液を１８時間還流下に攪拌した。該溶液を室温に
冷却しついで水（５００ＴＲｔ）を加えて化合物を沈殿
させた。沈殿を一過しついで４５℃で一夜、真空乾燥さ
せた。その固形物を加圧液体クロマトグラフイー（１カ
ラム、５　’ＩｋＭｅＯＨ：ｃＨｃｚ５で溶離、１５０
ｓｄ／分）により精製した。１成分がクロマドグ２フイ
ー溶媒の蒸発により単離された。これを室温で一夜、真
空乾燥させた。 収量７．２　ｆ　（３６チ）：融点−９５，５〜１００
℃、１１５〜１２０℃。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｇＮｓＯ１）　：計算値：　Ｃ
６（Ｌ４４　　Ｈ５，８５Ｎ　１７．６２実測値：　Ｃ
５９，９５Ｈｓ、ｂ３Ｎ　１７．ｓ’ｓ　ＨＰＬＣ（１
ｄ／分、Ｃ−１８分析用、１：１水：メタノール）保持
時間７２．１８，７６、［６；４９．８％、５ａ２％。 Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−６６ｍ　６０　ＭＨＥＩ　）　
”６１．９５　（ｍ、　４Ｈ）。 １２．８（ｍ、　２Ｈ）、δ１６５　（ｍ、　２Ｈ）、
δ五９５　（ｍ。 ＩＨ）、　Ｌ４．１　５　　（ｍ、　　・１Ｈ）、　δ
　４６５　　（ｍ、　　ＩＨ）、δ５，１５（ａ、　ｊ
Ｈ）、Ｊ　５．５５　（ｂｒ／ｌ、　１Ｈ）、δ５．４
（（１，ＩＨ）、δａ７　（ｂｒ、　ＩＨ）、δ５．９
　（（１，ＩＨ）、δ７．１５（ｓ。 ４Ｈ）、δ＆０（ｔｌ、　ＩＨ）、δａ２５　（ａ、　
ＩＨ）、δａ３５（ｇ、　ｊＨ）ｂ 実施例　２ （Ｒ）−Ｎ６−（１−テトラヒドロナフチル〕−アデノ
シン ６−クロロプリンリボシド（Ｚ（１，７ミリモル〕を、
エタノール（１００ｍ）中の（Ｒ）　−１−アミノ−ナ
ト２リン（Ｖ、σｈｉｓｌａｎｄ氏らｒｎ、　Ｆａｒｍ
ａｃ。 −１ａ　１９ａ、　Ｊ　２６　（８）、４７４〜４８６
（１９７１）］・ＨＣ１（１，３？、７ミリモル）およ
びトリエチルアミン（２，Ｃ１，２０ミリモル）の溶液
に直ちに加えた。この溶液を１３時間還流下で攪拌した
。 ついでその溶液を室温に冷却しそして溶媒を真空中で除
去した。残留物を水（３Ｘ１００ｍ’）で後処理しつい
でメタノール（５Ｘ１００ａｄ）で共蒸発乾固させた。 生成する泡沫を室温で一夜、高真空下において乾燥させ
た。 収量１．９Ｆ（６８％）：融点−１１３〜１１５Ｃ，Ｈ
ＰＩＪＣ〔１ゴ／分、Ｃ−１８分析用（１：１水：メタ
ノール〕：保持時間７Ｚ２６．１００１゜ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５０４）　：計算値：　Ｃ
６（Ｌ４４　　Ｈ５，８５Ｎ　１７．６２実測値：　Ｃ
５９，５Ｄ　　Ｈ６，１３Ｎ　１７．６０Ｈ１ＮＭＲ（
ＤＭＢＯ−δ６　、　２００　ＭＨｇ）　：δ１．７３
〜２．０（ｍ。 ４Ｈ）、δ２．７４　（ｂｒ／ｓ、　２Ｈ）、δ５．４
７〜五７１（ｍ。 ２Ｈ）、δ３９５（ｍ、　　１Ｈ）、δ４．１３（ｍ、
ｊＨ）、δ４．６２　（ｃｔ、　ＩＨ）、δ５．１　ａ
　（ａ、　ＩＨ）、δ＆３８二５．４６　（ｍ、　　２
Ｈ）、δ５．６２　（ｂｒ、ＩＨ）、δ５．８８（ｄ。 １）（）、　　δ７．０９（ａ、４Ｈ）、　δ　ａｃ１
９（ｄ、　　　ｆＨ）、δａ２４（ｓ、ＩＨ）、δ１３
，５５Ｃａ、ＩＨ）。 実施例　３ （８）　−Ｎ６−４１−テトラヒドロナフチル〕−アデ
ノシン ６−クロ爾プリンリボシド（（Ｌ６Ｆ、２．１ミリモル
〕を、エタノール（６０ｓｓ’）中の５−１−アミノ−
テトラリントＨＣＡ　（α４ｆ％２．１８ミリモル）お
よびトリエチルアミン（α４ｔ、４ミリモル）の攪拌溶
液に直ちに加えた。この溶液を１８時間加温して還流さ
せた。ついでその溶液を室温に冷却しそして少量の沈殿
を濾過しついで除去した。溶媒を真空中で除去し、残留
物を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（１カラム、溶
離剤として５％ＭｅＯＨ：　ＣＨ２Ｃｌ２を使用、１５
０ｍ／分）により精製した。１成分がクロマトグー）フ
ィー溶媒の蒸発により単離された。収量（Ｌ４！Ｍ（５
４％）：融点−１１７〜１２５℃：　ＨＰＬＣ（１ｍ１
分、Ｃ−１８分析用、（１：１、水：メタノール）：保
持時間７２．４．７６．４；　　７．６優、９２．４−
０元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｓＮｓＯ４）：計算値：Ｃ６
α４４　　Ｈ５，８３Ｎ　１７．６２実測値：　Ｃ５９
，４６Ｈ６，０７Ｎ　１７．５２Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＥＯ
−ｄ、５．２００　ＭＨ２）　：δ１．７〜２．０（ｍ
。 ４Ｈ）、δＺ７５　（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、δ５４７〜
１７２　（ｍ。 ４Ｈ）、６５．９５（ｍ、　　１Ｈ）、δ４１３　（ｍ
、　　ＩＨ）、δ４．６１（ｑｓ　　ＩＨ）、６５．１
８　（ａ、　　ＩＨ）、δ５．４３　（ｍ、２Ｈ）、δ
５．６３　（ｂｒ、　　１Ｈ）、６５．８８（ａ、ＩＨ
）、δ７．０９（ｓ、４Ｈ）、Ｊａ０９（ｄ、ＩＨ）、
δａ２４　（ｓ、ＩＨ）、δａ３５（ｄ、ＩＨ）。 実施例　４ Ｎ”−（１−（２−メチルクーテトラヒドロナフチル〕
−アデノシン エタノール（２５０ｍ）中の１−アミノ−２−メチルテ
トラリン（２，７６ｆ、１４ミリモル）、トリエチルア
ミン（３，Ｏｆ、３０ミリモＡ／）および６−クロロプ
リンリボシドＣ４，Ｏｆ、　　１４ミリモル〕の溶液を
一夜、還・流下に攪拌した。ついでこの溶液を室温に冷
却しそしてエタノールを真空中で除去した。残留物を水
（２５０＋ｄ）で２回洗浄した。その残留物をエタノー
ル（２Ｘ１００ｔＲｔ）で共蒸発乾固させて泡沫を得た
。この泡沫を１０俤ＭｅＯＨ：ＣＨ２ＣＡ２（最小量）
中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。収量３．９（６８％）：　融点富１２６〜１３４
℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０４）　：計算値：　Ｃ
６１，３０Ｈ６，１２Ｎ　１７．０２実測値：　Ｃ６１
，３１Ｈ６，２２Ｎ　１６．８４実施例　５ Ｎ６−Ｃ１−Ｃ７−メトキシ）−テトラヒドロナフチル
ツーアデノシン エタノール（１００ｗり中の１−アミノ−７−メチルテ
トラリン（６Ａ？、３４．４ミリモル〕、トリエチルア
ミン（ａｌｆ、８０ミリモル）および６−クロロプリン
リボシドＣ４，５？、　　１５ミリモル）の溶液を４８
時間加温して還流、攪拌した。この溶液を室温に冷却し
、溶媒を真空中で除去した。残留物を２回水洗し、その
残留物をメタノール（４Ｘ１００ｍ）で共蒸発乾固させ
て淡茶色泡沫を得た。この泡沫を、溶離剤として１０％
ＭｅＯＨ：　ＣＨ２Ｃ２２を用いてシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製した。主成分がクロマトグラフィ
ー溶媒の蒸発により単離され、それを室温で高真空上に
おいて乾燥させた。収１ｉ９ｆ（６１１：融点＝９５〜
１１０℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０５）　：計算値：　Ｃ
５９，０１Ｈ５，９０Ｎ　１６．３８実測値：　Ｃ５ａ
７０　　Ｈ６，１１Ｎ　１６．３２上記の出発物質は以
下のようにして製造された。 エタノール（５０ｍ）中の６−メドキシーテトラロン（
５９，２ａ４ミリモル）の溶液を水（５０ｒＲｔン中に
おけるヒドロキシルアミン・ＨＣｔ（６，３ｔ。 ９０ミリモル）および酢酸ナトリウム（７，４ｔ、９０
ミリモル〕の溶液で処理した。この新溶液を加温して４
時間還流させついで室温に冷却した。エタノールを真空
中で除去し、残留物を水中で攪拌した。沈殿を集めつい
で真空乾燥させた。１ｆｌｌ１５．２ｆＣ９６％）。つ
いでこのオキシムＣ５，２ｆ、２７．２ミリモルノをＭ
ｅＯＨ中の１０　Ｓ　Ｒｂ７Ｃで還元してアミンセし、
溶媒の蒸発後に粗製アミンを得た。収量＆１ｒ（１２５
％）。　　　一実施例　６ Ｎ６−〔１−（６−メトキシ）−テトラヒドロナフチル
〕−アデノシン 標記化合物は、本質的には実施例１に記載のようにして
、１−アミノテトラリンの代りに６−メドキシー１−ア
ミノテトラリンを置き換えて製造される。融点１１７〜
１２０℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０５）　：計算値：　Ｃ
５９，Ｄ　　　Ｉ（５，８９Ｎ　１６．３８実測値：　
Ｃ５ａ４９　　Ｈ６，０４Ｎ　Ｉ＆２１ＨＩＮＭＲ（Ｄ
Ｍ８０−（１６，２００ＭＢ２）　：　８１．６〜２．
０　（ｂｒ、ｍ。 ４Ｈ）、δ２．７　（ｂｒ、ｅ、　２Ｈ）、δ＆５〜五
８（ｂｒ、ｍ、＋ａ。 ５Ｈ）、δ５Ｊ５（ｄ　ｏｆ　ｄ、ＩＨ）、Ｊ　４．１
５　（ｄ　ｏｆ　ｄ。 ＩＨ）、δ４．６　（（ｌ　ｏｆ　ｄ、　　ＩＨ）、δ
５．２（＋１．　　ＩＨ）、δ５，４　（ｍ、２Ｈ）、
δ５．６（ｍ、ＩＨ）、　δａ　８５　　（＋１゜ＩＨ
）、δ６．７　（ｍ；　２Ｈ）、δ７．０５　（ｍ、　
　ＩＨ）、δ１９５（（１，ＩＨ）、　δ　δ２　（ｂ
ｒ、ｓ、　　　１Ｈ）、　δ　δ３　　（ｓ、　　　Ｉ
Ｈ）。 前記の出発物質は以下のようにして製造された。 ６−メドキシー１−テトラリンオキシム９１ｍの水中に
おける１１．２８Ｆヒドロキシルアミン塩酸塩および１
五３ｆ酢酸ナトリウムの混合物を８２−無水エタノール
中の１０１６−メドキシー１−テトラロン（アルドリッ
チ社製）の溶液に加える。この混合物を１時間還流下に
攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、固形物の沈殿を
Ｐ遇し、冷エタノールで洗浄しついで乾燥させて、融点
が１２２〜１２４℃である９、０５ｒ（８３１）の所望
オキシムを得る。 ４−メトキシ−１−アミノテトラリン ９、０５　ｆの上記オキシムを５（ｌｄメタノールおよ
び５０　ｄ　ＴＨＦ中において１．０ｔの１０俤ハ々に
よって接触還元して７．８　？　（９３％　）の所望ア
叱ンを得る。 実施例　７ Ｎ６−［５−メトキシ−１−アミノテトラリン〕−アデ
ノシン 標記化合物は本質的には実施例ＩＫ記載のようにして、
１−アミノ−テトラリンの代りに５−メトキシ−１−ア
ミノテトラリンを置き換えて製造される。融点８７″〜
９０℃。 元素分析値（Ｃ２ｆＨ２５Ｎ５０５・捧Ｃ３ＨＱＯ）　
：計算値：　Ｃ５９，０７Ｈ６，３８Ｎ　１５．３１実
測値：　Ｃ５９，５１Ｈ６，１０Ｎ　１５．００Ｈ’Ｎ
ＭＲ（ＤＭ８０＝ｄ６．２００　ＭＨｚ）　：δ１．６
〜２．０５（ｍ。 ４Ｈ）、δ２．６　（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、δ五５〜＆
８　（ｂｒ、ｍ、＋ｓ。 ５Ｈ）、６１９５（ｍ、　１Ｈ）、δ４−４−１５（［
）、６４．６　（（Ｌ　ｏｆ　ｅＬ、　ＩＨ）、８５．
２　（ｍ、ＩＨＪ、　Ｊ　５．４　（ｍ。 ２Ｈ）、δ５．９（ｄ、　ＩＨ）、δ６．８（ｔ、　２
Ｈ）、δ７．０５（ｔ。 ＩＨ）、δａｏ　５　（ｍ、　１Ｈ）、δａ２（ｂｒ、
ｓ、　ＩＨ）、δ＆　！　（ｓ、　　ｊＨ）。 上記出発物質は以下のよ５Ｋして製造された。 ４１１ｆｃ２１５２ミリモル）５−メトキシテトラロン
を１００−エタノール中に溶解した。５．８４ｆ（７０
，９４ミリモル）メトキシアミン塩酸塩および５．８２
ｆ（７α９４ミリモル）酢酸ナトリウムを５００耐水中
に溶解しついでこれを先のケトン溶液に加えた。４時間
還流後エタノールを除去しそしてその水浴液をクロロホ
ルムで抽出した。 有機層を濃縮してオキシムエーテルヲ得り。融点３３°
〜５４”、沸点１９３”。 ４．６ａｔ（２，２６ミリモル）５−メトキーシー１−
メチルオキシムエーテルテト２リンを５０ｄＴＨＦ水溶
液に加えついで窒素雰囲気下、口°に冷却した。１１３
ｗｊ（５当量ン１Ｎジボラン（ＴＨＦ溶液）を簡加した
。１時間攪拌後、反応混合物をメタノールで急冷した。 溶媒を除去しついで５０　ｓｄ　６　Ｎ　ＨＣＡを加え
た。棒時間攪拌後との溶液を炭酸カリウムで塩基性にし
ついでエーテルで抽出した。乾燥後、揮発性物質を除去
して５−メトキシ−１−アミノ−テトラリンを得た。 融点２２＠〜２５℃。この物質はそのままで前記標題化
合物を製造するのに使用される。 実施例　８ （Ｒ）　−Ａ６−（７−メドキシー１−テトラリニル）
−アデノシン 後述のようにして製造される塩Ａ（５，８Ｆ。 １７．７ミリモル）をＩ　ＮＮａ０Ｈ（１００ｓｄ）中
で加水分解し、ＣＨＣＬｓ　（３ｘ７５　ｓｄ　）で抽
出しついで溶液の蒸発により単離してＡ１１Ｆの遊離塩
基を得た＠この遊離アミンをエタノール（１５，Ｏｍｊ
）　中に溶解し、それにトリエチルアミン（４，Ｏｆ、
４０ミリモル）および６−クロロプリンリボシド（五６
Ｆ、１２．５ミリモル）を加えた。この溶液を２４時間
加熱還流した。エタノールを真空中で除去し、残留物を
５　％　ＭｅＯＶＣＨ２Ｃｔ２中に溶解しそしてプレパ
ラティグ５００Ａクロマトグラフイ・−（シリカゲル、
１カラム、２００ｓｉ＋／分）により精製して単一の屈
折率を観測しうるフラクションを得た。溶媒を真空中で
蒸発させ、残留物を室温で１時間高真空上において乾燥
させて１６ｔｃ６８嗟）の白色固形物を得た。融点＝１
２８〜１３０℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０５　・ａ２　ＭｅＯＨ
）　：計算値：　Ｃ５ａ６９　　Ｈ６，００Ｎ　１６．
１４実測値：　Ｃ５ａ３２　　Ｈ５，６８Ｎ　１６．３
８（ａ）、−−４５，７（ｅ−（Ｌｉ２７、　］）ＭＰ
）実施例　９ （８）　−Ｎφ−（７−メドキシー１−テトラリニル）
−アデノシン 後述のようにして製造される塩Ｂ　（ａ２　ｔ、　１７
．０ミリモル）をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（１００ｍ）中で加
水分解しついでクロロホルムでの抽出および溶媒の蒸発
により単離して２．６２の遊離塩基を得た。この遊離ア
ミン（２，６ｔ、１５ミリモル）、トリエチルアミン（
２ＬＯｆ、２０ミリモル）および６−クロロプリンリボ
シド（３，４ｆ、１２ミリモル〕を加温して一夜エタノ
ール（１５０ｍ）中で還流した。 この溶液をエタノールがなくなるまで蒸発し、残留物を
水（２Ｘ３００ｍ）で処理しついで水を傾写で除去した
。残留物をＭｅＯＨ（４Ｘ　１００ｔｔ）で蒸発乾固さ
せた。生成する泡沫を６５Ｃで一夜、高真空上で乾燥さ
せて４．６ｔＣ９０％）の白色固形物を得た。融点１７
１．５〜１７４℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０５”α７ＭｅＯＨ）　
：計算値：　Ｃ５７，９３Ｈ６，２３Ｎ　１５．５７実
測値：　Ｃ’　５ａ１３　　Ｈ６，０５Ｎ　１５．５４
〔α〕Ｄ冒−６７．５（ａ−１，１３、ＤＭＦ）前記実
施例の８および９の場合の出発塩ＡおよびＢは以下のよ
−うにして製造される。 ７−メドキシー１−テトラリニルアミンの分割７−メド
キシー１−アミノテトラリン（５６９゜３１６叱リモル
）およびＬ−（ｄ）　−（＋）−酒石酸（４７，４ｆ、
３１６ミリモル）を水（８００７り中で加熱還流し、真
空中で容量を減少させて約２５０ゴにしついで０℃に一
夜冷却して沈殿させた。 沈殿を濾過により集め、６５℃で６時間真空乾燥させて
６５９の白色固形物を得た。この固形物＜６２ｔ）を１
００℃で水（３００ｍ）中に再溶、解しついで０℃に一
夜冷却して沈殿させた。新しい沈殿を濾過により集め、
６５℃で６時間真空乾燥させて３３ｆの白色固形物を得
た。この固形物Ｃ５２，５ｆンを再び前述のように水Ｃ
２５０ｔｄ）から再結晶させて１＆７ｔを得た。この再
結晶を更に３回繰り返して以下の表１に見られるように
ｌｓ、５ｔの白色純粋固形物、塩Ａを得た。 前記アミンＣ２６ｆ、α１４６モル〕およびＤ−Ａ−（
ハ）−酒石酸Ｃ２２ｆ、Ｑ、１４６そル）を１０ロー水
中で加熱還流しついで０℃に一夜、冷却して沈殿させた
。そのアミン塩を前記衣２にしたがって前述のように再
結晶させて６．Ｏｆの純粋な白色固形物、塩１を得た。 実施例　１０および１１ （Ｒ，８）　−５−メトキシ−１−アミノテトラリンは
それらの遊離塩基を１モル当量のＲ−Ｎ−アセチル−３
，４−ジメトキシフェニルアラニンで処理すること釦よ
り分割され、それらの塩の再結晶はエタノール中で繰り
返された。 （８）　−５−メトキシ−１−アミノテトラリン−Ｎ−
７セチルー５．４−ジメトキシフェニルアラニン塩、融
点２１４〜２１５ＣＯ （Ｒ）　−５−メトキシ−１−アミノテ、トラリンーＮ
−７セチルー３，４−シメトキシフェニルアラニン塩、
融点１９９〜２０１℃。 上記側々の塩は遊離塩基に移行して、実施例２に記載の
ように６−クロロプリンリボシドと反応した。 実施例　１０ （Ｓ）　−Ｎ６−（５−メトキシ−１−アミノテトラリ
ンフ−アデノシン融点１００°〜１０１℃。 実施例　１１ （Ｒ）　−Ｎ６−Ｃ５−メトキシ−１−アミノテトラリ
ンフ−アデノシン融点２２７〜２２８℃。 実施例　１２ Ｎ６−（１−テトラリニル）　−２’、３’−０−イン
プロピリデン−アデノシン 窒素雰囲気中においてＮ６−（１−テトラリニル）アデ
ノシン（１５，Ｏｆ、３７．７ミリモルハビスーｐ−二
トロフェニルーホス７エー）７１）物（１４，１Ｆ、４
１ミリモルノおよびジメトキシプロパン（４２ｍ１）を
アセトン中で室温において一夜攪拌した。反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍ）で急冷し、その溶
液を２時間攪拌した。アセトンを真空中で除去し、水溶
液をメチレンクロ２イド（３Ｘ２００ｍ）で抽出した。 有機溶液をＭｇ５ｏ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去
した。残留物をメタノール中に溶解し、ダウエックスカ
ラム（Ｄｏｗｅｘ　Ｃｏｌｕｍｎ）　（Ｉ　Ｘ　８，４
００メツシユ）（炭酸水素ナトリウム泡沫）ｋ通して濾
過しついでメタノール（ＩＬ−全量）で溶離させた。メ
タノールを真空中で蒸発して白色の泡沫状固形物を得、
これをアセトン（２Ｘ５０ｍ）と−緒忙共蒸発させ、室
温で３時間高真空上で乾燥させて１４．９ｆ（９０１の
白色泡沫を得た。 融点９５〜９８Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５０４・α２５アセトン）
：計算値：　Ｃ，１１１Ｈ６，３６Ｎ　１５．５０実測
値：　ｃ　ｂ１４７　　Ｈ６，４８Ｎ　１５．４５実施
例　１３ Ｎ’−（１−テトラリニル）−５′−ベンゾイルアデノ
シン 実施例１２で製造されたインプロピリデン同族体（４，
５ｆ、　　１０ミリモル）をピリジン（２０ｍ）中に溶
解し、ベンゾイルクロライド（２，Ｏｖ、１５ミリモル
ンで処理しそしてその溶液を室温で一夜攪拌した。ピリ
ジンを真空中で除去し、残留物をメチレンクロライド（
１００ｍ）中に溶解した。有機物をＩ　Ｎ　ＨＣｔ（１
００ｍ）、水（１００ｄ）および飽和塩溶液（１００ｍ
）で遂次洗浄しついでＭｇ８０４で乾燥させた。溶媒を
真空中で除去し、残留物をプレパラティグ５００Ａクロ
マトグラフイー（１カラム、１００ｄ／分、Ｉ［１ｔＯ
Ａｃ　、シリカゲル〕により精製して１個の主フラクシ
ョン（屈折率による）を得た。溶媒を真空中で除去して
五８ｔの白色泡沫を得た。この泡沫（２，８ｔ、ａ２ｔ
リ２Ｆ）をＳＯＳ蟻酸（１００ｍ）中において５０〜６
０℃で６時間加水分解した。前記の各酸を真空中で除去
し、残留物をメタノール（５Ｘ　５０ｍｇ）と−緒に共
蒸発乾固させた。生成する泡沫をプレパラティグ５００
ムクロマトグラフイー（１カラム、シリカゲル−１１５
０ｓｄ／分）により精製して１個の主７ラクシヨン（屈
折率による）を得た。このフラクションをアセトンの蒸
発により単離しついでメチレンクロライド（１００ｄ）
中に溶解した。有機物を水（１００ｍｊ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させついで真空中で蒸発して白色泡沫を
得、これを１時間高真空上で乾燥させて１．２ｔ（３３
％）の白色固形物を得た０融点１０７〜１１２℃口 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５０５・Ｑ、１５　ＣＨ２
Ｃｌ２）　：計算値：Ｃ６＆４０Ｈ５，３５ＮＩ＆６２
実測値：０６五６９　　Ｈ５，１９ＮＩ五６１実施例　
１４ Ｎ’−（１−テトラリニル）　−５’−０−（０−アセ
チルサリコイル〕アデノシン 標記化合物は本質的には前記実施例１３に記載の５′−
べ／ジイルの場合と同じ方法で、インプロピリデンＣ４
，５？、　　１０ミリそル）および〇−アセチルサリコ
イルクロライド（２，６ｆ、１５ミリモル）から製造さ
れた。蟻酸による加水分解後にＱ、９ｔ（１ｙ＊）の白
色固形物が得られた。 融点９３〜９８℃。 元素分析値（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５０７’　α６Ｈ２０）　
：計算値：　Ｃ６１，０７Ｈ５，３４Ｎ　ＩＺ２Ｂ実測
値：　Ｃ６１，２７Ｈ５，２１Ｎ　１２．１９実施例　
１５ Ｎ６−（１−テトラリニル）−５′−７セチルアデノシ
ン 標記化合物は本質的には実施例１３に記載の５′−ベン
ゾイル同族体の場合と同じ方法でインプロピリデンＣ２
，２９，５ミリモル）および無水酢酸ＣＣ１６ｆ、　６
ミリモルノから製造された。蟻酸による加水分解後にα
５５ｆの白色固形物が生成された。融点８７〜９７Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０５−ｒ：Ｊ、５５Ｍｅ
ＯＨ）　：計算値：　Ｃ５９，５６Ｈ５，９０Ｎ　１５
．５４実測値：　ｃ　ｓ９．７５Ｈ５，９５Ｎ　１５．
５３１実施例　１６ Ｎ’−（１−（５−ヒドロキシ）−テトラヒドロナフチ
ルツーアデノシン 標記化合物は本質的には実施例１に記載のよ５にして、
１−アミノテトラリンの代わりに５−ヒドロキシ−１−
アミノテトラリンを置き換えて製造される。融点１５６
〜１３８℃。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｓＮｓＯｓ　・α９Ｈ２０）　
：計算値：　Ｃ５５，９１Ｈ５，６０Ｎ　Ｉ＆３０実測
値：　Ｃ５５，９０Ｈ５，６２Ｎ　１５．９４実施例　
１７ Ｎ”−（１−（７−ヒドロキシ）−テトラヒドロナフチ
ルツーアデノシン 標記化合物は本質的には実施例１に記載のようにして、
１−アミノテトラリンの代わりに７−ヒドロキシ−１−
アミノテトラリンを置き換えて製造される。融点１４５
〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｇｌＪ５０ｓ）　：計算値：　
０５ａ１１　　Ｈ５，６０Ｎ　１６．９３実測値：　０
５ａ１１　　Ｈ６，１１Ｎ　１６．３５実施例　１８ Ｎ６−ＣＩ　−（５，７−ジメチル）−テトラヒドロナ
フチルツーアデノシン 標記化合物は本質的には実施例１に記載のようにして、
１−アミノテトラリンの代わりに５．７−シメチルー１
−アミノテトラリンを置き換えて製造される。融点１３
０〜１３２℃。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５０４・（１５０２Ｈ５０
Ｈ）　：計算値：　Ｃ６１，５９Ｈ６，７４Ｎ　１５．
６１実測値：　Ｃ６１，８９Ｈ６，７０Ｎ　１５．４５
実施例　１９ Ｎ６−１−テトラリニル−２’、５’、５’−トリエチ
ルカルボネート−アデノシン Ｎ６−１−テトラリニルアデノシン１９ｆ、１０ミリモ
ル）をピリジン（２５ｍｇ）中に入れ、これを室温にお
いてクロロ蟻酸エチル（６，５Ｐ、６０ミリモル）で徐
々に処理した。この溶液を室温で一夜攪拌し゛た。ピリ
ジンを真空中で除去し、残留物をメチレンクロライド（
１００ｍ）中に８％しそしてＩ　Ｎ　）（Ｃ２（１００
ｍｇ）、水＜　１００−）および飽和塩水溶液（１００
ｗ７ｔ）で遂次洗浄した。この有機溶液をＭｇＳ　Ｏ４
で乾燥させ、Ｐ遇しそして溶媒を真空中で除去して着色
された泡沫を得た。この泡沫を１ｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｔ
２　（７：　３　）　（２５ｙｄ　）中に溶解しそして
プレパ２テイブ５００Ａクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１力２ム、１５０ｍ／分）により精製した。迅速に
流出するフラクションは溶媒の蒸発により単離され、残
留物はアセトン（３０ｍ／）と−緒に一回共蒸発させて
１．６ｔ（２６％）の白色泡沫を生成した。融点６０〜
６３℃。 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５０１０　・ＣＪ−７５ア
セトン）：計算値：　Ｃ５７，１１Ｈ６，０６Ｎ　１０
．６６実測値：　Ｃ５７，９０Ｈ５，８７Ｎ　１０．９
４１　ＨＮＭＲ：　　δｔ　１〜１．２５　（ｍ、　９
Ｈ）、δ１．６〜２．１　（ｍ。 ４Ｈ）、δ２．７〜２．８　（ｍ、　２１（）、δ４．
０２〜４．３（ｍ。 ６Ｈ）、δ４．４〜４．５　（ｍ、　５Ｈ）、６５．６
０〜５．７　（ｍ。 ２Ｈ）、δ５．９９　（ｔ、　、Ｔ＝５．５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、δ６．２６　ｃｄ。 Ｊ＝５．３Ｈｚ、　ＩＥ）、δ７．１５　（ｂｒ　−ｓ
　＊　４Ｈ）、δａ１５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）
、δａ２５（ｓ、　ＩＨ）、δａ３１（ｓ、　ＩＨ）。 実施例　２Ｏ Ｎ６−テトラリニル−５′−ベンジルエーテル−アデノ
シン 第１工程　Ｎ６−チトラリニルー〇　−２’、３’−イ
ソプロピリデン−アデノシン 窒素雰囲気下、ジメトキシプロノくン（１００ｓｄ）、
Ｎ６−チトラリニルアデノシンＣ３５，２ｆ、８９ミリ
モル）およびビス−ｐ−ニトロフェニルホスフェート水
和物Ｃ５２，６ｆ、９６ミリモル）を室温で一夜攪拌し
た。この反応混合物を０．５飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（１００ｔａｊ）で急冷し、アセトンを真空中で除去
した。この水溶液を水（３０〇−〕で希釈しついでメチ
レンクロライド（４００ｍ）で抽出した。有機物□を水
（４００ｍ）で洗浄しついでＭｇＳＯ４で乾燥させた。 溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール（５０ｓｄ
）中に溶解した。このメタノール性溶液をダクエックス
（Ｄｏｗｅ）のゾラグ（ＩＸ８）（炭酸水素アンモニウ
ム形態〕に通しついでメタノール（４００ｍ）で洗浄し
た・合一したメタノール性液を一緒にし、真空中で蒸発
乾固させて５０ｔＣ７Ｂｆｙ）のローズ色の泡沫を得た
。 元素分析値（０２５ＨＮ５０４）　： 計算値：０６五１４　　Ｈ６，２２Ｎ　１６．０１実測
値：　Ｃ６Ａ４４　　Ｈｔ５ｂ２６　　Ｎ　１６．００
第２工程　Ｎ６−テトラリニル−５′−ベンジルエチル
アデノシン 前記第１工程で製造されたインプロピリデン同族体（５
，４？、　１０．２１１Ｊ　モ＃　）をｓｏｓ＠酸（１
５０ｍ１）中に入れて５０℃で６時間攪拌した。 上記の酸／水を真空中で除去し、残留物をアセトン＜ｓ
ｏｍｅ）中に溶解した。この溶液をプレパラティグ５０
０ムクロマトグラフイー（シリカゲル、１カラム、１５
０ｍ／分ンにより精製した。 迅速に流出するフラクションを単離しついで真空中で蒸
発して油状の半固形物を得た。これをメチレンクロライ
ド中に溶解し、飽和塩浴液で洗浄しついでＭｇ８０４で
乾燥させた。各溶媒を真空中で蒸発し、そして乾燥アセ
トン（３０ｍ）と−緒に一回共蒸発させて２．１５’（
４２％）の白色固形物を得た。融点７８〜８４℃。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５０４・０．７５アセトン
）：計算値：　Ｃ’　６４１５　　Ｈ６，３６Ｎ　１３
．１９実測値：　Ｃ６５，７９Ｈ５，８９Ｎ１３．４８
実施例　２１ Ｎ６−Ｃ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
コメチルアデノシン ＆Ｏｔの６−クロロプリンリボシド、２．０ｔの後記実
施例Ａで製造される１−インダニルメチルアミンおよび
５１８２のトリエチルアミンの混合物を窒素下で２４時
間７５−無水エタノール中において還流する。この反応
混合物を室温に冷却し、沈殿したヌクレオシドを一過し
、エタノールで洗浄しついで乾燥させて１３７〜１３９
℃の融点を有する２、７ＢｔＣ６７チンのＮ’−（２，
３−シヒドローＩＨ−インデン−１−イル〕メチルーア
デノシンを得る。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２５ＮｓＯ４）　：計算値：　Ｃ
６［Ｌ４４　　Ｈ５，８３Ｎ　１７．６２実測値：　Ｃ
６ＣＬ８１　　Ｈ５，７０Ｎ　１７．３５実施例　２２ Ｎ６−［ＩＨ−インデン−３−イルコメチルアデノシン １５０−エタノール中における１、　４　ｆ　６−クロ
ロプリンリボシド、１．６ｆの後記実施例Ｅで製造され
るＣＩＨ−インデン−３−イルコメチルアミンおよび１
．５２のトリエチルアミンの反応混合物を２４時間還流
する。揮発物を減圧下で蒸発し、残留物を１本のあらか
じめ充填されたシリカゲルカラムおよび溶離剤としての
１０％メタノール−ジクロロメタンを１５０ｄ／分の速
度で使用するプレパラティグ５００Ａ上で精製する。純
粋な７ラクシヨンから溶媒を蒸発させて０．４５ｆＣ２
２％）（ＤＮ６−ＣＩ　Ｈ−インデン−３−イルコメチ
ルアデノシンを得る。融点２００〜２０２℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５０４　・Ｑ、３　ＣＨｓ
ＯＨ）　二計算値：　Ｃ６［Ｌ２０　　Ｈ５，５５Ｎ　
１７．２９実測値：　Ｃ６［１Ｌ４９　　Ｈ５，４４Ｎ
　１７．２５実施例　２３ Ｎ６−　ＣＩ、２，３．４−テトラヒドロ−１−ヒドロ
キシ−１−ナフタレニルコメチルアデノシン１、７　ｔ
　６−クロロプリンリボシド、１．７ｔの後記実施例Ｂ
で製造される（　１，２，３．４−テトラヒドロ−１−
ヒドロキシナフチル）メチルアミンおよび２．Ｏｆ　）
リエチルアミンの反応混合物を１５０−エタノール中で
２４時間還流する。揮発物を蒸発乾固させ、残留物を１
５０ｍｊ冷水で処理する。透明な水浴液を傾写除去する
。上記の水処理を２回繰り返し、続いてその残留物をメ
タノール中に溶解しついでそれを蒸発乾固させる。メタ
ノールと一緒に数回共蒸発させて固形物質を得る。これ
を減圧下で乾燥させて２−２ｔ（８５％）のＮ６−　（
１，２，３，４〜テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−
ナフタレニルコメチルアデノシンを得る。融点１１０〜
１１５℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０５・［１５Ｃ２Ｈ５０
Ｈ）　：計算値：　Ｃ５＆６５　　Ｈ６，２６Ｎ　１５
．５５実測値：　Ｃ５９，２７Ｈ６，３４Ｎ　１５．５
５１実施例　２４ Ｎ”−［３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニルコメチル
アデノシン 標記化合物は本質的には実施例２１に記載のようにして
、１−インダニルメチルアミンの代わりに後記実施例Ｆ
で製造される〔６，４−ジヒドロ−１−ナフチルコメチ
ルアミンを置き換えて製造される。融点１３１〜１３４
℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５０４）：計算値：　Ｃ６
１，’６０　　Ｈ５，６６Ｎ　１７．１１実測値：　Ｃ
６１，３３Ｈ’ｓ６２　　Ｎ　１４８６実施例　２５ Ｎ６−Ｃ２，５−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イルコメチルアデノシン標記化合物は本質
的には実施例２３に記載のようにして、（１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフチルコメチルア
ミンの代わりに後記実施例Ｃで製造される１−（１−ヒ
ドロキシインダニル）メチルアミンを置き換えて製造さ
れる。収率５５優、融点１２５〜１２７℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５０５　’α７　ｃ２ａ５
ｏａ）　：計算値：　ｃ　ｓ７．６７　　Ｈ６，１５Ｎ
　１７１実１１値：　Ｃ５ａ０４　　Ｈ５，９４Ｎ　１
５．４５実施例　２６ Ｎ”−（１−ベンゾシクロへブテニル）メチルアデノシ
ン 標記化合物は本質的には実施例２１に記載のようにして
、１−インダニルメチルアミンの代わりに後記実施例Ｇ
で製造される（１−ベンゾシクロへブテニル）メチルア
ミンを置き換えて製造される。収率６３１融点１６５〜
１６８ＣＯ元ＩＡ分析値（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０４　・（
Ｌ６　Ｈ２Ｏ）　：計算値：　Ｃ６ＣＬ８４　　Ｈ６，
０８Ｎ　１４１３実測値：　Ｃ６［Ｌ６１　　Ｈ５，９
７Ｎ　Ｉ＆２１実施例　２７ Ｎ’−（１−ヒドロキシ−１−ベンゾシクロへブチルツ
メチルアデノシン 標記化合物は本質的には実施例２３に記載のよ５１Ｃし
て、（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ
ナフチル）メチルアミンの代わりに後記実施例りで製造
される（１−ヒドロキシ−１−ベンゾシクロヘプチル）
メチルアミンを置き換えて製造される。収率９５嘩、融
点１７７〜１８０℃。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５０５・Ｃ’２Ｈ５０Ｈ）
　：計算値：　Ｃ５９，１２Ｈ６，８２Ｎ　１４３６実
測値：　Ｃ５９，２？　　Ｈ４８１Ｎ　１４．５５実施
例　２８ Ｎｄ−（１−ベンゾシクロヘプチル）メチルアデノシン 標記化合物は本質的には実施例２１に記載のようにして
、１−インダニルメチルアミンの代わりに後記実施例Ｈ
で製造される（１−ベンゾシクロへブチル）メチルアオ
ンを置き換えて製造される。収率７７％、融点１２０〜
１２５ｃ。 元素分析値（Ｃ２２）！２７Ｎ５０４・α６　Ｈ２Ｏ）
　：計算値：　Ｃ６ａ５６　　Ｈ６，５２Ｎ　１６．０
５実測値：　Ｃ６［Ｌ７４　　Ｈ４７２Ｎ　１５．８２
前記の各側鎖アミンの製造は以下に記載のとおりである
。 実施例　Ａ １−インダニルメチルアミン ５０ｍｇ乾燥トルエン中の３２２１−インダンカルボン
酸の懸濁液に９４ｆＣ５８ｗｔ）チオニルクロライドを
加え、その混合物を９０Ｃで４時間加熱する。反応混合
物を室温に冷却し、過剰のチオニルクロライドを減圧下
に除去する。残留液体を１５０ｄ冷水酸化アンそニクム
水溶液中に徐々に注ぐ。沈殿した固形物を一過し、水洗
しついで減圧下に乾燥させて３１．３Ｆ（９０）の１−
インダンカルボキサミドを得る。融点１５１〜１５４℃
。 ２５〇−乾燥ＴＨＦ’中の１５０１ｄジボランの溶液（
ＴＨＦ中のＩＭ）に前記の１０２１−インダンカルボキ
サミドを徐々に加える。反応混合物を３時間還流下に′
攪拌し、室温に冷却しついで１５０ｍｇＩＮＨＣｊを徐
々に添加するととＫより後熟埋する。ＴＨ？ｔ−減圧下
に留去し、その水溶液をＮａＯＨの添加によりｐＨ約１
３にする。これを酢酸エチル（２ＸＩＯｓｇ）で抽出す
る。有機抽出物を水（１ｘ１００ｍ）で洗浄し、Ｍｇ８
０４で乾燥させ、−過しついで蒸発乾固させて６．５２
（７１９６）の１−インダニルメチルアミンを得る。こ
れはそのままで次の反応に使用された。 実施例　Ｂ （１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チル）メチルアミン ７、３　ｔ　１−テトラロンおよび１０ｓｖ−沃化亜鉛
の混合物にａ５？）リメチルシリルシアナイドを加える
。この混合物を室温で一夜攪拌する。 これを２５ｍ乾燥ＴＨＦ中に溶解しついで４０ｄＴＨＦ
中の２．５２水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に徐
々に加える。反応混合物を３時間還流し、冷却時に慎重
に水で急冷する。沈殿を濾過し、水溶液を１００ｗｔＩ
　Ｎ　ＮａＯＨで希釈する。それをエーテル（３ｘ１０
０ｍ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、−過しそ
してエーテルを蒸発させて油状物を得、これを放置して
固化させることにより６．４ｆ（７３優）の（１−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）メチ
ルアミンを得るＯ実施例　Ｃ １−（１−ヒドロキシ−インダニル）メチルアミン 標記化合物は本質的には実施例Ｂに記載のようにして、
１−テトラロンの代わりに１−インダノンを置き換えて
６０％収率で製造される。 実施例　Ｄ （１−ヒドロキシ−１−ベンゾシクロヘプチル）メチル
アミン 標記化合物は本質的には実施例Ｂに記載のようにして、
１−テトラロンの代わりに１−ペンゾスベロンを置き換
えて９２チ収率で製造される。このアミンはそのままで
次の反応に使用される〇 実施例　Ｅ （ＩＨ−インデン−３−イルコメチルアミン塩酸塩 ＨＣｔで飽和された１００−エタノール中にＺ５ｔ１−
ヒドロキシインダニルメチルアミンを溶解する。この反
応混合物を一夜還流する。それを室温に冷却し、揮発物
を減圧下に蒸発させる。 残留物を３０ロー無水エーテルと共に攪拌する。 沈殿した固形物をＦ遇しついで乾燥させて２．２り（８
５チ〕の（ＩＨ−インデン−３−イル）メチルアミン塩
酸塩を得る。融点２４５℃（分解）。 実施例　Ｆ 〔３，４−ジヒド１−１−ナフチル〕メチルアミン−Ｈ
Ｃｌ 標記化合一は本質的には実施例Ｅに記載のようにして、
１−ヒドロキシインダニルメチルアミンの代わりに１−
ヒドロキシテトラヒドロナフチルメチルアミンを置き換
えて７８俤収率で製造される。融点１８９〜１９１℃。 実施例　Ｇ （１−ベンゾシクロへブテニルコメチルアミンＣｔ 標記化合物は本質的には実施例Ｅに記載のようにして、
１−ヒドロキシインダニルメチルアミンの代わりに１−
ヒドロキシベンゾシクロへブチルメチルアミンを置き換
えて７４慢収率で製造される。融点１９７〜２００　Ｃ
。 実施例　Ｈ （１−ベンゾシクロへブチル）メチルアミン・Ｃ１ 実施例Ｇで製造された１ｆのアミンＨＣ１を室温および
５０　ｐｓｉ−で２１時間、’１００ｄメタノール中５
１　Ｐｄ／Ｃ上で水素添加する。触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄する。揮発物をｐ液から減圧下に除去する。 残留物を２００−エーテルで処理する。沈殿した固形物
を濾過しついで乾燥させて０．９５ｆＣ９５俤）のアミ
ン・ＨＣｌを得る。融点１８３〜１８５℃。 さらに本発明化合物は高血圧治療用の降圧剤として有用
である。 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IIまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼　III ｛式中、ｎは１〜４であり、ｚは水素、低級アルキルま
   たはヒドロキシであり、Ｙは水素、低級アルキルまたは
   ＯＲ（ここでＲは水素、低級アルキルまたは低級アルカ
   ノイルである）であり、Ａは１個の結合であるか、ある
   いは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
   のアルキレン（ただしＲ＿１が式IIで表されそしてｎが
   １である場合にはＡは１個の結合であることはできない
   ）であり、ＸおよびＸ′は各々、独立して水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
   ル、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、
   モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノの
   基であるか、または一緒になる場合にはメチレンジオキ
   シ基である｝で表され、Ｒ＿２はａ）水素、ｂ）ハロゲ
   ン、ｃ）ＮＲＲ″（ここでＲ′およびＲ″は独立して水
   素、低級アルキル、フェニルの基であるか、あるいは低
   級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフ
   ルオロメチル基により置換されたフェニル基である）、
   ｄ）ＳＲ″′（ここでＲ″′は水素、低級アルキル、低
   級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルである）で
   、あり、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′およびＲ＿５′は各々、独
   立して水素、直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖の２〜
   １２個の炭素原子を有するアルカノイル、ベンゾイルあ
   るいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換
   されたベンゾイルであり、もしくはＲ＿２′およびＲ＿
   ３′は一緒になつて全体で２０個までの炭素原子を有す
   る５員環を示し、もしくはＲ＿５′は独立して燐酸塩、
   燐酸水素または燐酸二水素あるいはそのアルカリ金属塩
   またはアンモニウム塩、ジアルカリ金属塩またはジアン
   モニウム塩である〕の化合物、そのジアステレオマーま
   たはその薬学的に許容しうる酸付加塩（ただし全面的に
   Ｒ＿１が式IIで表され、Ａが１〜４個の炭素原子を有す
   る分枝鎖状または直鎖状のアルキレンでありそしてＸ、
   Ｘ′、ＹおよびＺが水素または低級アルキルである場合
   にはｎは２であることはできない）。 ２）治療上、有効量の前記特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬
   学的組成物。 ３）精神病罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形態で前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与することから
   なる精神病の治療法。 ４）睡眠障害罹患哺乳動物に、単位投与量剤形態で前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与することから
   なる睡眠障害の治療法。 ５）高血圧罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形態で前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与することから
   なる高血圧の治療法。 ６）疼痛罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形態における
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与すること
   からなる疼痛の治療法。 ７）免疫性炎症罹患の哺乳動物に、単位投与量剤形態の
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与すること
   からなる免疫性炎症の治療法。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌはハロゲンである）の６−ハロプリンリ
   ボシドと式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（VI） のアミンとを不活性溶媒中において約２５〜１３０℃で
   １〜４８時間反応させついで所望により、その生成する
   遊離塩基を既知方法で薬学的に許容しうる酸付加塩に変
   換することからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の製造方法。