JPH01203400A - アデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアデノシン誘導体、その製造方法、それ
らを含有する薬学的組成物および医薬におけるそれらの
用途に関する。

特に本発明は脂肪分解の阻害剤として作用する化合物に
関する。

英国特許第Ａ−１１４３１５０号には下式（式中、Ｙは
ハロゲン原子またはヒＰロキシル基であり、Ｒは水素原
子またはアルキル基であり、Ａは１個またはそれ以上の
ヒＰロキシル基および／またはアシルオキシ基によって
置換されうる飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖のま
たは環状の脂肪族炭化水素基であり、Ｘは原子価結合ま
たは酸ｌＡ原子または硫黄原子または場合によってはア
ルキル化されたまたはアシル化されたイミノ基であり、
セしてＢけ水素原子または場合により置換されたフェニ
ルまたはナフチル基である）で表わされる化合物が開示
されている。

これらの化合物は心臓作用および循環作用を示すことが
知られている。

しかし−Ａ−Ｘ−Ｂがヒドロキシ基によって置換された
シクロアルキルまたはシクロアルケニル環である化合物
は提示されておらず、そして英国特許第Ａ−１１４３１
５０号においては開示された化合物の何れもが、抗脂肪
分解活性を有することは示唆されていない。

今般、本発明者らは上記の化合物とは構造的に違ってお
り、そして脂肪分解の阻害剤として作用する新規なＮ（
６）−モノ置換アデノシン誘導体を見い出した。

すなわち、本発明は式（■）： （式中、又は水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
であり、Ｒは５〜８個の炭素原子を含有するシクロアル
キル環またはシクロアルケニル環であり、線環はヒドロ
キシ基そして場合によっては０１〜６アルキル基によっ
て置換される）で表わされる化合物およびその塩および
溶媒和物。特にその生理学的に許容しうる塩および溶媒
和物を提供するものである。

基Ｒが１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する場
合、本発明はその結果得られるすべてのジアステレオマ
ーおよびその混合物を包含するものであると理解された
い。

本明細書で用いられる「シクロアルケニル」なる語は１
個の２重結合を含有する５〜８員環を意味する。

基只の特例としては が包含される。

好適な一般式（１）の化合物の生理学的に許容しうる塩
としては無機または有機酸から誘導される酸付加塩例え
ば硫酸塩、りん酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、
酢酸塩または、トリカルバリル酸塩が包含される。溶媒
和物は例えば水和物である。

好ましい式（１１の化合物けＸが水素原子またはメチル
基を示すもの、より好ましくはＸが水素原子を示すもの
である。

弐〇）のさらに好ましい化合物は基Ｒが何れかの有効な
位置でヒドロキシ基によって置換された５または６個の
炭素原子を含有するシクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環を示すものである。線環は場合によってはＣ４
〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）基によって
置換されうる。より好ましくは、Ｒは何れかの有効な位
置でヒドロキシ基によって置換された、そして場合によ
ってはそのヒドロキシ基と同じ炭素原子テＣ１〜３アル
キル（例えばメチル）基によって置換された５または６
個の炭素原子を含有するシクロアルキル環を示す。

特に好ましい式（１）の化合物はＲが２−ヒドロキシシ
クロペンチル、４−ヒｒロキシシクロヘキシル、３−ヒ
Ｐロキシシクロヘキシルマタハ２−ヒＰロキシー２−メ
チルシクロペンチル基を示すものである。

本発明の好ましい化合物は Ｎ−（（１Ｓ、）ランス）−２−ヒドロキシンクロペン
チル〕アデノシン； Ｎ−（（ｉＲ，）ランス）−２−ヒＰロキシシクロイン
チル〕アデノシン；およびその混合物；Ｎ−（（）ラン
ス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルアデ
ノシン； Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン； Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデノシ
ン； Ｎ−（トランス−３−ヒｒロキシシク四ヘキシル）アデ
ノシン； Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）
アデノシン； Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン；およびその生理学的に許容しうろ塩および溶媒和物
である。

本発明の特に好ましい化合物はＮ−（（ＩＳ。

トランス）−２−ヒＰロキシシクロペンチル〕アデノシ
ンおよびＮ−Ｃ（ＩＲ，）ランス）−２−ヒＰロキシシ
クロベンチル〕アデノシンおよびその混合物であり、と
りわけＮ−（（Ｉｓ、）ランス）−２−ヒドロキシシク
ロペンチル〕アデノシンおよびその生理学的に許容しう
る塩および溶媒和物。

動物における試験は、本発明の化合物が脂肪分解の阻害
剤、すなわちこれらが血漿遊離脂肪酸濃度を減少させる
ことを示した。従って該化合物は高脂血症の治療におい
て用いられる。さらに、抗脂肪分解活性の結果として、
該化合物は高められた血糖およびケトン体の濃度を低下
させることができ、そのため糖尿病の治療において価値
がある。抗脂肪分解剤は低脂肪面および低フィブリノー
ゲン血活性を有するため該化合物はまた抗アテローム性
動脈硬化活性を示す。

本発明の抗脂肪分解活性は、飢えさせたラットに経口的
に投与した場合における非エステル結合型脂肪酸（ＮＥ
ＦＡ）の濃度を低下させる能力によって表示される。こ
れらの著し−・抗脂肪分解作用のために特に重要な化合
物はＸが水素原子であり、ＲがヒＰロキシ基そして場合
によりさらに０１〜６アルキル（例えばメチル）基によ
って置換されたシクロ４ンチル環である弐（１）の化合
物である。

これらの抗脂肪分解作用に加えて本発明の化合物は心拍
度数（ｈｅａｒｔ　ｒａｔｅ）および伝導（ｃｏｎｄｕ
ｃ　−ｔ、１ｏｎ）を減少させることにより独立して心
臓機能に影響を与えることができる。従って該化合物は
多くの心臓血管疾患、例えば不整脈、特に次に続く心筋
梗塞およびアンギナの治療において使用畜れうる。該化
合物はまたレニン放出を阻害することができるので高血
圧症および心臓疾患の治療において使用される。該化合
物はまたＣＮＳ剤（例えば催眠薬、鎮静剤、鎮蒲薬およ
び／または抗痙彎薬）として有用である。

従って本発明は式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に
許容しうる塩または水和物を投与することにより血漿遊
離脂肪酸濃度を減少させ、そして／または心拍度数およ
び伝導を低下させることが有利となる症状に患っている
ヒトまたは動物において使用される該化合物を提供する
。

別の見地において本発明は式（１）の化合物またはその
生理学的に許容しうる塩または溶媒和物の有効量を患者
に投与することから成る、該投与の結果血漿遊離脂肪酸
濃度を減少させ、そして／または心拍度数および伝導を
低下させることが有利となる症状に患っているヒトまた
は動物の治療方法を提供するものである。

ここで治療という場合は確定された症状の緩和だけでな
く予防を包含するものであることを理解されたい。

さらに別の見地においては本発明は人間医学または獣医
学において使用される薬学的担体および／または賦形剤
と共に活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその生理
学的に許容しうる塩または溶媒和物のうち少なくとも１
つを含有する薬学的組成物を提供するものである。

本発明による組成物は経口、口腔、非経口または直腸投
与用に製剤化されうるし、または吸入または吹入により
投与するのに適する形態でも製剤化されうる。経口投与
が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは慣用の付形剤例えば
、殿粉またはポリビニルピロリドンの粘漿剤のような結
合剤；ラクトース、微品質セルロースまたはコーンスタ
ーチのような充填剤；ステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸のような潤滑剤；ポテトスターチ、クロス
カルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリ
ウムまたは殿粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤
；またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；を含
有しうる。錠剤は当業上よく知られた方法により被覆さ
れうる。経口用液体製剤は例えば水性または油性の懸濁
液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態で
あることができるし、または使用に先立ち水または他の
適当な付形剤を用いて構成するための乾燥生成物として
提供されることもできる。かかる液体製剤は慣用の添加
剤例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースま
たはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤；ソル
ビタンモノオレエートのような乳化剤；プロピレングリ
コールまたはエチルアルコールのような非水性付形削（
可食性油状物を含みうる）；およびメチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のよう
な防腐剤；を含有しうる。製剤はまた緩衝塩、香味剤、
着色剤および甘味料（例えばマンニトール）をも適宜含
有しうる。

口腔内投与には組成物は常法により製剤化された錠剤ま
たはトローチ剤の形態をとることができる。

式（１１の化合物は巨丸注射または連続注入により非経
口投与するために製剤化されることもでき、そしてアン
プル中における単位量形態、または防腐剤を添加したバ
イアル容器中にて提供されることもできる。これら組成
物は油性また　−は水性何形剤中における懸濁液、溶液
または乳濁液のような形態をとることができ、そして懸
濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を
含有しうる。あるいはまた、活性成分は使用に先立ち適
当な付形剤例えば滅菌Ａイロジエン不含水を用いて構成
するための粉末形であることもできる。

式（１）の化合物はまた例えばカカオ脂または他のグリ
セリドのような慣用の生薬基剤を含有する生薬として製
剤化することもできる。

ヒト（体重的７　ｏｋ５７）に投与するのに提案される
本発明化合物の薬量は単位量当り活性成分２ダ〜２２、
好ましくは１０■〜１ｔを例えば１日１〜４回投与でき
る。患者の年令および症状の如何に応じ薬用量にルーチ
ン変動を行う必要がありうることは認識されよう。薬用
量はまた投与経路の如何にもよろう。

さらＫもう一つの観点においては本発明は血漿遊離脂肪
酸濃度の減少および／または心拍度数および伝導の低下
が望ましいヒトまたは動物を処置するための薬剤の製造
への式（１１の化合物またはその生理学的に許容されう
る塩または溶媒和物の使用をも提供するものである。

式（１）の化合物およびその生理学的に許容されうる塩
または溶媒和物は、本発明のもう一つの局面を構成する
後記方法により製造されうる。

以下の記載において、基ＸおよびＲは別に断わりなけれ
ば式（１）の化合物に関して定義したとおりである。

第１番目の一般的方法（４）によれば、式（Ｉ）を有す
る化合物は式（■） （式中りは離脱基例えば・・ロゲン原子（例えば塩素原
子）またはトリメチルシリルオキシ基を表わす）を有す
る化合物またはその保護された誘導体を、塩基性条件下
に式ＲＮＨ，２を有する化合物またはその塩または保護
された誘導体と反応させ、続いて必要な場合は例えば方
法（Ｄ）に記載されるようＫして任意の保護基を除去す
ることにより製造されうる。式（Ｉｌｌの化合物および
式ＲＮＨ２を有する化合物は例えば以下に記載されるよ
うにして保護されていることができる。すなわち式（Ｉ
Ｏの化合物は例えばイソプロピリデン、トリベンゾイル
またはトリアセチル誘導体として保護でき、そして弐Ｒ
ＮＨ２を有する化合物は例えばＮ−ベンジル誘導体とし
て保護できる。

この反応は溶媒の非存在下でまたは溶媒例えばアルコー
ル’（例えばプロパン−２−オールまたは第三ブタノー
ルのような低級アルカノール）、エーテル（例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン）、置換アミｒ（例え
ばジメチルホルムアミＰ）、ハロゲン化炭化水素（例え
ばクロロホルム）またはアセトニトリルの存在下に、好
ましくは高められた温度（例えば溶媒の還流温度まで）
で、適当な酸捕集剤例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、・ジイ
ソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような有機塩
基、またはエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサ
イＰのようなアルキレンオキサイドの存在下に好都合に
実施されうる。

式（Ｉｆ）の化合物および弐ＲＮＨ２の化合物、および
それらの保護された誘導体は既知化合物であるか、また
は例えば後記するような慣用法により調製されうる。

もう一つの一般的方法（Ｂｌによれば、式（Ｉ）（式中
Ｘは水素原子またはメチル基を表わす）を有する化合物
は式（Ｉ［［） （式中Ｘけ水素原子またはメチル基を表わす）を有する
化合物またはその保護された誘導体を、アルカリ金属水
酸化物（例えば水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属
炭酸塩（例えば炭酸すトリウム）のような塩基の存在下
にかつ好都合には水性アルコール（例えばエタノール）
のような溶媒中で加熱することにより転位させ、続いて
必要ならば任意の保護基を除去することにより製造され
うる。この反応は好都合には５０℃〜１００℃で実施さ
れうる。

式（ＩＩＩ）の化合物およびその保護された誘導体は式
（ＩＶ） 晶　詩 （式中又は水素原子またはメチル基を表わす）を有する
化合物またはその保護された誘導体をグリニヤール試薬
（例えばイソプロピルマグネシウムクロライＰ）のよう
な強塩基と反応させ、続いて所望の基Ｒを導入しうるア
ルキル化剤例えば適当なハロヒＰリンまたはエポキシド
と反応させることＫより製造されうる。従つ【例えハＲ
カ２−ヒｒロキシシクロペンチル基テ、ｌ：、　ル場合
はこの化合物はシクロペンテジオキシｒであることがで
きる。

式（ｆ’／）の化合物およびその保護された誘導体は知
られた化合物であるかまたは慣用の方法により製造され
うる。

もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）を有す
る化合物は他の式（Ｉｌの化合物から慣用の操作を用い
て製造されうる。

従って例えば式（１）（式中Ｒは置換シクロアルケニル
基を表わす）を有する相当する化合物から式（■）（式
中Ｒは置換シクロアルキル基を表わす）を有する化合物
を製造するのに水素添加が用いられうる。水素添加はま
た式（■）（式中又は塩素原子を表わす）を有する相当
する化合物から式（■）（式中Ｘは水素原子を表わす）
を有する化合物を製造するのにも用いられ５る。この後
者の場合、水素添加は酢酸ナトリウムのような酸捕集剤
の存在下に遂行される。

一般的方法（ｃｌによる水素添加は慣用の操作、例えば
貴金属触媒（例えばパラジウム、ラネーニッケル、白金
または口・ジウム）の存在下に水素を用いて行なうこと
ができる。触媒は例えば木炭またはアルミナ上に支持さ
れることができるし、あるいはまたトリス（トリフェニ
ルホスフィン）ロジウムクロライドのようなホモジニア
ス触媒を用いることもできる。水素添加は一般にアルコ
ール（例えばメタノールまたはエタノール）、エーテル
（例えばテトラヒＰロフランまたはジオキサン）、エス
テル（例えば酢酸エチル）または水、または溶媒混合物
（例えばこれら溶媒の２種またはそれ以上の混合物）の
ような溶媒中で一２０〜＋１００℃および１〜１０気圧
で遂行されよう。

前記変換において望ましからぬ副反応を回避するために
問題の化合物中に存在する任意の感受性の基を保護する
ことが必要または望ましくありうることは認識されるべ
きである。例えば、式（■’）　、（ＩＩＩ）または（
■）の化合物中のヒドロキシル基、または弐ＲＮＨ２を
有する化合物中の窒素原子を保護することが必要であり
うる。

適当なヒドロキシル基護基の例をあげればアシル（例え
ばアセチル、ベンゾイル、ピパロイルおよびオクタノイ
ルのようなヒＰロカルビルカルボニル基）、アルキル（
例えばメチル、第三ブチルおよびメトキシメチル）、ア
ラルキルＣ例、ｔ　ハベンジル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチルおよびｐ−メトキシフェニルジフエニ
ルメチル）、およびシリル（例えば第三ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル）基である。さらに
、２個の隣接するヒドロキシル基はアルキリデン（例え
ばイソプロピリデン）基またはジンロキサニル（例えば
１，１，３．３−テトライソプロピルジシロクス−１，
３−ジイル）基で保護さ−れうる。式（Ｕ）、（ＩＩＩ
）および盾を有する化合物の特に好都合に保護された誘
導体をあげればイソプロピリデン、トリアセチル、トリ
ベンゾイルおよびトリー第三ブチル・ジメチルシリル誘
導体である。

式ＲＮＨ２を有する化合物にとって適当なＮ−保護基の
例をあげればアリールメチル（例えばベンジル）、アシ
ル（例えばアセチル）およびシリル（例えばトリメチル
シリル）基である。

従ってもう一つの一般的方法（Ｄｌによれば、式（１）
の化合物は式（１）の化合物の保護された誘導体から任
意の保護基を除去することによって製造されうる。脱保
護はＴ、Ｗ、　ＧｒｅｅｎｅのｒＰｒｏ　ｔｅｃ　ｔｉ
ｖｅＧｒｏｎｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　Ｊ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎ
ｓ、１９８１）に記載されるような慣用の技法を用いて
行うことができる。

すなわち例えば、アシルＯＨ保護基は炭酸カリウム、第
三ブチルアミンまたはアンモニアのような塩基の存在下
にメタノールを用いることにより除去されうる。インプ
ロピリデン基は酸触媒加水分解（例えばトリフルオロ酢
酸または硫酸を使用）Ｋより除去されうる。第三ブチル
ジメチルシリル基はアルカリ加水分解（例えばエタノー
ル中水酸化ナトリウム使用）により除去されうる。

Ｎ−ベンジル基は例えば方法（ｃｌに記載されるような
触媒（例えばＰｄ／＊炭）の存在下に水素添加分解する
ことにより開裂されうる・Ｎ−アシル基（例えばアセチ
ル基）またはトリメチルシリル基は酸性または塩基性条
件下（例えば希塩酸または水酸化す）　ＩＪウム使用）
Ｋ除去され５る。式（Ｉｌの化合物の特定のジアステレ
オ異性体は常法、例えば適当な不斉出発物質からここに
記載の任意の方法を用いて合成することによるか、また
は場合により式（Ｉｌの化合物の異性体混合物を慣用の
手段、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーによ
り分割することにより得られうる。

前述した一般的方法において、得られる式（Ｉ）の化合
物は塩、好都合には生理学的に許容されうる塩の形態で
あることができる。所望の場合はかかる塩は慣用の方法
を用いて相当する遊離塩基に変換されうる。

式（１）の化合物の生理学的に許容されうる塩は式（１
１の化合物を適当な溶媒例えばアセトニ）　＋Ｊル、ア
セトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコール（
例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパツール
）の存在下に適当な酸または塩基と反応させることによ
り製造されうる。

生理学的に許容されうる塩はまた式（１１の化合物の他
の生理学的に許容され５る塩を含む他の塩からも常法に
より製造され５る。

本発明を下記中間体および実施例によりさらに説明する
。温度は℃による。有機抽出液はその記載がある場合は
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。薄層クロマトグラフ
ィー（ｔｉｃ）はシリカ上で行われた。カラムクロマト
グラフィーは別に断わりなければシリカ０，１ｅｒｃｋ
　７７３４）　上で行われ、反応混合物を吸着させるシ
リカも別に断わりなければＭｅｒｃｋ７７３４が用いら
れた。フラッジ３カラムクロマトグラフイー（ＦＣＣ）
はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　）上で行われた。フ
ロリジル（Ｆｌｏ−ｒｉｓｉｌ）は６０〜１００メツシ
ユ（ＢＤＨ製）であった。

下記略語が用いられた、すなわち 溶媒系Ｂ−酢酸エチル：メタノール ＤＥＡ　　　−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＴ
ＨＦ　　−テトラヒドロフラン ＩＨ−ＮＭＲスペクトルはジメチルホキシト中の希溶液
について２５０　ＭＨｚで得られた。

中間体　１ ３−アザ−２−オキサビシクロ（２，２，１）へブタン
−３−カルボン酸、（フェニルメチル）エステル アゾシカ−ボンアミド（５，Ｏｆ）を４°で水（１２ａ
！　）中の水酸化カリウム溶液を用いて攪拌した。

水浴中での１時間の攪拌の後、混合物を氷／水（３０ｍ
１）で希釈し、そして溶液をろ過した。

ろ液を冷却（２°）エタノール（１００ｍＪ）で希釈し
、その結果得られた固形物をろ去し、エタノール、メタ
ノールおよびエーテルで洗浄して、カリウムアゾジカル
ボキシレート（６，９ｔ　）を得た。

次いでこの化合物を５−アゾ−２−オキサビシクロ（２
，２，１）へブタ−５−エン−３−カルボン酸、（フェ
ニルメチル）エステル（０，８２Ｓ’）と乾燥ピリジン
（６（ｌｔ／）中で混合し、そして酢酸（２，０２Ｆ）
を室温で攪拌しながら加えた。１時間後さらに氷酢酸部
分（２，０２５’）を加え、そして反応混合物を１５．
５時間の間攪拌した。混合物を減圧下蒸発させて乾固し
た。次いでさらに酢酸を加えて残りの黄色の・ジイミｒ
前駆体を急冷（不活化：　ｑｕｅｎｃｈ　）　シた。残
留物を０．５Ｍのクエン酸（７５ｄ）および酢酸エチル
（７５ａ！）に分配し、そして有機相を分離し、乾燥し
、真空下濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチル：
シクロヘキサン（１：２）を用いて溶離するＦＣＣによ
り精製して標記の化合物（０，６５１）を油状物として
得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（シクロヘキサン：酢酸エチル、　２　：
　１　）Ｒｆ　０．２５中間体　２ Ｎ−（シス−３−ヒｒロキシシクロペンチル）カルバミ
ン酸、（フェニルメチル）エステル氷酢酸（０，５ｍ／
）中の３−７デー２−オキサビシクロ（２，２，１）へ
ブタン−３−カルボン酸、（フェニルメチル）エステル
（０，５ｆ）を酢酸および水の混合物（１：１，４五ｌ
）中の亜鉛粉末（０，３５２）の攪拌された懸濁液に加
え、該混合物を６０゜で２，５時間攪拌した。さらに亜
鉛粉末（０，１４Ｐ）および酢酸（ＩＫ／）を加え、攪
拌をさらに１６．５時間継続した。室温まで冷却した後
混合物をろ過し、過剰の亜鉛を２Ｍ塩酸（２０ｄ）で洗
浄した。ろ液と洗浄液を合体し、８％炭酸ナトリウムで
中和し酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。有機
抽出物を合体し、そしてブライン（３０ｄ）で洗浄し、
乾燥し、真空下濃縮した。酢酸エチルニジクロヘキサン
（１：１）ｔ−用いて溶離するＦＣＣにより精製して油
状物（１２０９）を得たが放置すると固化した。該化合
物をシクロヘキサンから再結晶して標記化合物（７０ｍ
？）を得た。融点６２〜６３゜ 中間体　６ トランス−Ｎ−（３−（ホルミルオキシ）シクロペンチ
ル〕カルパミｙ酸、＜フェニルメチル）エステル ・クエチルアゾカルボキシレー）（１，７ＥＨ’）全室
温で窒素雰囲気下、ＴＨＦ　（６５だｊ）中、Ｎ−（シ
ス−３−ヒｒロキシシクロベンチル）カル／４ミ７酸Ｔ
（フェニルメチル）エステル（１，１９１Ｆ）、トリフ
ェニルホスフィン（２，６８Ｓ’）およびギ酸（ｏ、４
７Ｆ）の攪拌された溶液に滴下して加えた。

その結果得られた溶液を２時間攪拌し、濃縮して残留物
とし、次いで窒素下約−１０°でエーテル（２０ｄ）中
１時間攪拌した。混合物をシクロヘキサン（２Ｃ１ａ／
）で希釈し、そして固形物をろ去し、エーテル：シクロ
ヘキサン（１：　１゜３×約２０　Ｋ／　）で洗浄した
。ろ液と洗浄液を合体し、濃縮し、そしてその結果得ら
れた残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン（２：３）を
用いて溶離するＦＣＣにより精製して標記化合物（１，
１８ｒ）を得た。融点４５〜４８゜中間体　４ トランス−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩 エタノール（４０ａ／）中、トランス−Ｎ−〔３−（ホ
ルミルオキシ）シクロペンチル〕カルバミン酸、（フェ
ニルメチル）エステル（１，ＩＰ）全炭酸カリウム（０
，２５ｒ）を用いて室温で１時間攪拌した。次いで混合
物をろ過し真空下濃縮した。その結果得られた半一固体
を酢酸エチル（５０Ｂｇ）に溶解し、ろ過し、そしてろ
液を真空下濃縮して固形物を得、次いでこれをエタノー
ル（５０ｍ／）中触媒として５％Ｐｄ／ｃ（２００■）
を用い【１気圧下２０時間水素添加した。次いで触媒を
新しい５％ｐａ、”ｃ　（２’ＯＯη）に交換し、水素
添加をさらＶｃ２０時間継続した。反応混合物をろ過し
、ろ液を真空下濃縮した。残留物を溶媒系Ａ　（４０：
１０：１）を用いて溶離するＦＣＣにより精製して油状
物（０，２６ｆ）を得、次いでこれをエタノール（４０
ＤＥ／）で希釈し、３Ｍエタノール性塩酸で酸性化し、
そして真空下に濃縮して標記化合物（，０，３１’）を
得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ・（溶媒系Ａ、４０：１０：１）Ｒｆ　Ｏ，
１中間体　５ 〔缶、２α、６β〕−２−メチル−６−〔（フェニルメ
チル）アミンコシクロヘキサノール ２−メチル−７−オキサビシクロ（４，１，０）へブタ
ン（５，Ｏ５’）、ベンジルアミン（５，１５Ｓ’）お
よび水（０，８ｍＡりの混合物を窒素下７．５時間加熱
還流した。溶媒系Ｂ（４０：１）を用いて溶離するＦＣ
Ｃにより精製して標記化合物（３，９ｆ）を固形物とし
て得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ　、　２０　：　１　）Ｒｆ　
Ｏ，３３中間体　６ 〔１α、２α、６β〕−６−アミノ−２−メチルシクロ
ヘキサノール塩酸塩 無水エタノール（７５ｍ／）中、〔１α、２α、６β〕
−２−メチル−６−（（フェニルメチル）アミノコシク
ロヘキサノール（３，５ｆ　）の溶液を無水エタノール
（２５ｄ）中、１０％ｐａ、’ｃ　（５０％水性ベース
）；１４４）上、水素添加した。混合物をろ過し、そし
て約１００ｄまで蒸発させた。溶液を約１Ｍのエタノー
ル性塩酸で酸性化して溶媒を真空下蒸発させて固形物を
得、次いでこれをイソプロパノ−ルー酢酸エチルから２
回再結晶して標記化合物を得た。融点１９４〜１９５゜
実施例　１ Ｎ−（（１Ｂ、トランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシ）’（２，８７ｆ）
および（１８１）ランス）−２−アミノシクロペンタノ
ール塩酸塩（１，３８ｆ　）の混合物をＤＥＡ　（３，
８７２）を含有するインプロパツール（１００ｍｌ）中
、１８時間加熱還流した。シリカゲル（２０Ｆ）を冷却
溶液に加え、そしてこの懸濁液を減圧下蒸発させた。乾
燥支持体（ｄｒｉｅｄ　５ｕｐｐｏｒｔ）をシリカゲル
カラム（２５Ｃ１）に加え、そして溶媒系Ｂ（９：１）
を用いて溶離した。適当な溶離物を集め、そして減圧下
蒸発させて白色の粉末を得た。酢酸エチルおよびメタノ
ールから結晶化して白色の粉末として標記化合物（２，
３ｆ）を得た。融点１６３〜１６４゜ Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、９二１）Ｒｆｏ、２３実施例
　２ Ｎ−（（ＩＲ，）ランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（２，８７１）お
よび（ＩＲ，）ランス）−２−アミノシクロペンタノー
ル塩酸塩（１，３８ｒ）の混合物をＤＥＡ（３，８７１
）を含有するイソゾロパノール（１００ａｔ　）中、１
８時間加熱還流した。冷却して沈殿した粉末をろ去し、
プロパン−２−オール（５０ｒｔｔｌ　）で洗浄し、そ
して真空下乾燥して標記化合物（２，３５ｒ）を得た。

融点２３５〜２３６゜Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、９：１
）Ｒｆｏ、２３実施例　３ Ｎ−（）ランス−５−ヒＰロキシシクロペンター２−エ
ニル）アデノシン イソグロノ９ノール（３５ａｇ）中、６−クロロプリン
−β−Ｄ−リボシ）’（０，８６Ｆ）、トランス−３−
アミノシクロペンタ−１−エン−４−オーに、４−メｆ
ルベンゼンスルホネ−）　＜０．６９１）およびＤＥＡ
　（ｏ、５２ｆ）の混合物を窒素下で一晩攪拌しながら
加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮して油状
物（２，５６Ｆ）を得、これを溶媒系Ｂ　（１０：１　
）を用いて溶離するシリカ（１％トリエチルアミンで不
活性にしたメルク９３８５）上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して固形物（０，５２２Ｓ’）を得た。

これを酢酸エチル（ｔ５ｄ）から再結晶して標記化合物
（１８５”９　）を得た。１％トリエチルアミンで不活
性にしたシリカ上のＴ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ。

ｊ　Ｏ：　１　）　Ｒｆｏ、２５ ＩＨ−ＮＭＲδ２．１２〜２．２８（ＩＨ，ｍ）、２゜
６５〜２．８０（ＩＨ，ｍ）、３．５−３．７８　（２
Ｈ、ｍ　）、４．０　（Ｉ　Ｈ、ｄｄｄ）、４．１８（
ＩＨ。

ｍ）、４．３５（ＩＨ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｑ）、
５．０５（ＩＨ。

ｂｒｍ）、５．２−５．３および５．４−５．５５　（
４Ｈ、２Ｎｍ　）、５．７および５．８６（２Ｈ，２Ｎ
ｍ）、５．９２（ＩＨ，ａ）、７．９２（ＩＴ（、ｆｉ
ｒｄ）、８．２５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、８．４（ＩＨ，
ｓ）。

実施例　４ Ｎ−（シス−２−ヒｒロキシシクロペンター４−エニル
）アデノシン、（ジアステレオマー１および２） ６−クロロゲリンーβ−Ｄ−リボシド（２，０１ｆ）、
シス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−工二ルアミン
塩酸塩（１，４２Ｓ’）、ＤＥＡ　（２，７１？）およ
びイソゾロパノール（１００７＋１／りの混合物を２０
時間加熱還流した。その結果得られる溶液をシリカ上に
吸着させ、そして溶媒系Ａ（３０：８：１）を用いて溶
離するカラムクロマトグラフィーにより精製して泡状物
を得、これを溶媒系Ｂ（１０：１；２０ｄ）を用いて摩
砕して結晶’（１，０５５’）を得た。

母液を蒸発させて乾固し、そしてその結果得られる固形
物をメタノール（５ｙｄりから再結晶して標記化合物の
ジアステレオマー１　（０，３Ｎ’）を得た。

旋光度〔α）％？＝１５°（Ｃ＝０．５４６５％（ｗ／
ｖいＭＳＯ）元素分析値（Ｃ１ｓＨ１９Ｎ５０５　・０
．４　ＣＨ４０・０．　Ｉ　Ｈ２０としての）実測値：
０％５０．５　　Ｈ％５，５Ｎ％１９５理論値＝Ｃ％５
０８Ｈ％５．８Ｎ％１９．２結晶’（１，０５ｆ）をメ
タノール（２０ｒＩＬｌ）から再結晶して標記化合物の
リアステレオマー２（０，４６５’）を得た。融点２１
２．５〜２１４゜旋光度〔α）’７＝−１３１．８°（
Ｃ＝０．５２９５７％（Ｗｌｖ　）／ＤＭＳＯ） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５０５　・０．２Ｈ２０と
しての）実測値＝Ｃ％５０．９　　Ｈ％５．５Ｎ％１９
９理論値＝Ｃ％５１．０５　　Ｈ％５．５Ｎ％１９８実
施例　５ Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニル
）アデノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（２，０１ｒ）、
シス−２−ヒドロキシシクロペンター４−エニルアミン
塩酸塩（１，４２ｆ）、ＤＥＡ　（五１９ｆ）およびイ
ソゾロパノール（１００ｇ／）の混合物を２２時間加熱
還流した。その結果得られる溶液をシリカ上に吸着させ
溶媒系Ｂ（５：１）を用いて溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して泡状物として標記化合物（１，
７Ｆ　）を得たＯ Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、５０：８：１）Ｒｆ　　０８
１１元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５０５・０．９Ｈ２０
としての）実測値：Ｃ％４９５Ｈ％５，６Ｎ％１８９理
論値：Ｃ％４９３Ｈ％５，７Ｎ％１９２実飽例　６ Ｎ−（）ランス−２−ヒｒロキシシクロペンチル）−２
−メチルアデノシン ６−クロロ−２−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−９Ｈ−プリン（９０２■）、トランス−２−アミ
ノシクロペンタノール（４０４９）、ＤＥＡ（５１７■
）およびイソプロパツール（３５ａｕ）の混合物を窒素
下で２２時間攪拌しながら加熱還流した。さらにトラン
ス−２−アミノシクロペンタノール（２０２■）および
ＤＥＡ（２５９Ｗ）を加え、さらに５時間加熱還流を継
続した。冷却混合物を真空下濃縮して残留の泡状物（１
，９＄’）を溶媒系Ｂ（１０：１）を用いて溶離するシ
リカ（トリエチルアミンで不活性化したメルク９３８５
）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して固形物
（１，０１５’）を得た。

これを溶媒系Ｂ（１０：１）を用いて溶離するシリカ（
メルク９３８５）上のカラムクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物（０，５７Ｆ）を得た。融点１８８
〜１９２゜ 元素分析値（Ｃ１（ＳＨ２５Ｎ５０５としての）実測値
＝Ｃ％５２．６　　Ｈ％６．５Ｎ％１９０理論値＝Ｃ％
５２．６　　Ｈ％６．３Ｎ％１９２実施例　７ Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）
アデノシン ＤＥＡ（ｔ３５ｒ）を含有するイソプロパツール（５０
ｄ）中、６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（１，０
？　）およびトランス−２−アミノ−１−メチルシクロ
ペンタノール塩酸塩（０，５５９）の混合物を２４時間
加熱還流した。懸濁液をシリカ上に吸着させ、溶媒系Ｂ
（９：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して粉末を得た。

酢酸イソプロピルおよびメタノールから結晶化して標記
化合物（０，７５Ｆ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ　、　９　：　１　）　Ｒｆα
３５元素分析値（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５０ｓ　・０．Ｉ　Ｃ
５Ｈ１００２・０．７５　Ｈ２Ｏとしての） 実測値：０％５０．９　　Ｈ％６８６Ｎ％１８．０理論
値：０％５１．１　　Ｈ％６．５Ｎ％１８．０５実施例
　８ Ｎ−（シス−３−ヒｒロキシシクロペンチル）アデノシ
ン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（１，Ｏｆ）、シ
ス−３−７ミノシクロペンタノール（０，４８Ｆ）およ
びＤＥＡ　（ｏ、９６Ｆ　）をイソプロパぞノール（５
０ｄ）中で３０時間還流下攪拌した・溶液を室温まで冷
却せしめて大空下濃縮した。溶媒系Ａ（５０：１０：１
）を用いて溶離するＦＣＣにより精製して泡状物として
標記化合物（０，９Ｐ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒先人、５０：１０：１）Ｒｆ　Ｏ，
４元素分析値（Ｃ＋　ｓＨ２＋Ｎ５ｏｓ・０．５Ｈ２０
・０．２Ｃ４Ｈ８０２としての）実測値二Ｃ％５０．３
　　Ｈ％６．３Ｎ％１８．９理論値−Ｃ％５０．１　　
Ｈ％６．２Ｎ％１９０実施例　９ Ｎ−（）ランス−４−ヒＰロキシシクロヘキシル）アデ
ノ７ン ６−クロロプリンーβ−Ｄ−リボシド（１，１５９）、
トランス−４−７ミノシクロヘキサノール塩酸塩（０，
６１）、トリエチルアミン（１，１２ｄ）およびイソプ
ロパツール（５０１１Ｌｔ）の混合物を１８時間加熱還
流した。さらにトランス−４−アミノシクロへキサノー
ル塩酸塩（０，３０ｆ）およびトリエチルアミン（０，
５６耐）を加え、加熱を７時間継続した。さらにトラン
ス−４−アミノシクロへキサノール塩酸塩（０，３（１
）およびトリエチルアミン（０，５６ＷＬｔ）を加え、
加熱をさらＶｃ１８時間継続した。その結果得られる混
合物をシリカ上に吸着させ、そして溶媒先人（３０：８
：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して泡状物を得た。これを熱水で洗浄し、次いで
蒸発させて固形物として標記化合物（０，８：ｌ）を得
た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、３０：８二１）Ｒｒｏ、４１
元素分析値（Ｃ１６Ｈ２ｓＮｓｏａとしての）実測値＝
Ｃ％５２．２　　Ｈ％６．５Ｎ％１８．７理論値：Ｃ％
５２．６　　Ｈ％６．５　　Ｎ％１９０実施例　１Ｏ Ｎ−（）ランス−２−ヒＰロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（１，１５ｆ）、
トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩
（０，６７ｆ）、ＤＥＡ　（１，１４ｆ）およびインゾ
ロパノール（５０ｄ）の混合物を２２時間加熱還流した
。その結果得られる溶液をシリカ上に吸着させ、そして
溶媒系Ａ　（３０：８：１）を用いて溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して泡状物を得、これをエ
タノール（５０ｍｌ　）に溶解し、再びシリカ上に吸着
させた。さらに溶媒系Ｂ（５：１）を用いて溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して固形物を得、こ
れを酢酸エチル（２０ｔＪ）に溶解し、シクロヘキサン
（８０ｘ／）で沈殿して標記化合物（ｏ、ａａｒ）を得
た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、１ｏ：１）Ｒｆｏ、１゜元素
分析値（Ｃ＋　６Ｈ２３Ｎ５０ｓ　・０．２　Ｃ６Ｈｔ
　２　・０．２Ｈ２０としての）実測値：０％５！１．
１　　Ｈ％６．７Ｎ％１１９理論値：Ｃ％５３．５　　
Ｈ％６．７Ｎ％１８．１５実施例　１１ Ｎ−（ジス−２−ヒｒロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン ６−クロロデリンーβ−Ｄ−リボシド（１，１５？）、
−ｙスー２−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（
ｏ、６７ｒ）、ＤＥＡ　（１，１４９）およびイングロ
ノ２ノール（５０ｔＪ）の混合物を３０時間加熱還流し
た。その結果得られる溶液をシリカ上ｋｊｌ！ｊ着させ
溶媒系Ｂ（２：１）を用いて溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して固形物を得、これをエタノール
（１００ｔ／）に溶解し、再びシリカ上に吸着させた。

さらに溶媒系Ｂ（５；１）を用いて溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して固形物を得、これをメタ
ノール（２０ｄ）から再結晶して標記化合物（０，３２
？）を得た。融点２１０〜２１１゜Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒
系Ｂ、５：１）Ｒｆｏ、２７実施例　１２ Ｎ−（）ランス−３−ヒＰロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン ＤＥＡ　（１，３５５’　）を含有するイソプロパノー
ル（５０尻ｊ）中、６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシ
ｙ＜１．ｏｙ）およびトランス−３−アミノシクロヘキ
サノール塩酸塩（０，５１）の混合物を３日間加熱還流
した。その結果得られる懸濁液をシリカ上に吸着させ、
そして溶媒系Ａ（３０：８：１）を用いて溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して泡状物を得た。イ
ソプロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物から再
結晶して標記化合物（０，７ｆ　）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、ｓｏ：ｓ：１）Ｒｆ　Ｏ，２
７元素分析値（Ｃ１６Ｈ２３Ｎｓｏｓ・０．　Ｉ　Ｃ３
Ｈ１００２・０．５Ｈ２０としての）実測値：０％５１
．８　　Ｈ％６．６Ｎ％１８．２理論値＝Ｃ％５１．５
　　Ｈ％６．５５　　Ｎ％１８．２実施例　１３ Ｎ−（シス−６−ヒトロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシｒ（１，Ｏｆ）およ
びシス−３−アミノシクロへキサノール塩酸塩（０，５
３ｆ）を混合物を２日間加熱還流する以外は実施例１２
の方法に従って処理して標記化合物（α５８２）を得た
。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、　３ｏ：ａ：１）Ｒｆ　Ｏ，
２７元素分析値ＣＣ１６Ｈ２５Ｎ５０ｓ　−０，３Ｃ５
Ｈ１００２−０，５Ｈ２０としての）実測値：０％５２
．Ｉ　　Ｉ（％６．９Ｎ％１７．２理論値二〇％５１．
９　　Ｈ％６．７　　Ｈ％１７．３実施例　１４ Ｎ−（）ランス−４−ヒＰロキシシクロヘキシル）−２
−メチルアデノシン イソプロパノール（５０ｄ）中、６−クロロ−２−メチ
ル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（
９０２１１９）、トランス−４−アミノシクロへキサノ
ール塩酸塩（１，１４Ｆ）およびＤＥＡ（１，９４ｆ）
の混合物を１７時間窒素下で攪拌しながら加熱還流した
。その結果得られる冷却反応混合物をシリカ（メルク９
３８５）上に吸着させ、溶媒系Ｂ（１０：１次いで８：
１）を用いて溶離するシリカ（メルク９３８５）上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して固形物として標
記化合物（α９９）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、５：１）ＲｆＯ，２元素分析
値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５０５・Ｑ、３３Ｃ４ＨａＯ２・０
．６７としての）実測値＝Ｃ％５２．３Ｎ％６．７Ｎ％
１６．７理論値＝Ｃ％５２．３　　Ｈ％６．９５　　Ｎ
％１６．６実施例　１５ Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデノシ
ン Ｎ−（シス−２−ヒＰロキシシクロペンター４−　エニ
ル）アデノシｙ（１６Ｓ’）、５％ｐｔ、／ｃ（０，１
）およびエタノール（８０ｍ／）の混合物を水素の存在
下で２０時間攪拌した。その結果得られる混合物をろ過
し、そして８液を蒸発させた。残留物をメタノール（５
０ｄ）中に溶解し溶液を蒸発させて泡状物として標記化
合物（１，２Ｆ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、３０：８：１）Ｒｆ　Ｏ，３
０元素分析値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５０５・０．３ＣＨ４０
・０．５Ｈ２０としての）実測値二〇％４９６Ｈ％６．
１５　　Ｎ％１９１理論値＝Ｃ％４９６Ｈ％６．３Ｎ％
１８．９実施例　１６ Ｎ−（）ランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデ
ノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（１，１５Ｓ’）
、）ランス−２−アミノシクロペンタノール（０，４１
？）、トリエチルアミン（０，４Ｎ’）おヨヒイソプロ
ノぞノール（５０ｍ／）の混合物を２０時間加熱還流し
た。さらにトランス−２−アミノシクロペンタノール（
ｏ、ｏａｆ）およびトリエチルアミン（０，０８ｒ）を
加え、そして加熱を４時間継続した。その結果得られる
混合物をシリカ上に吸着させ、溶媒系Ａ（３０：８：１
）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製して固形物（０，４８ｆ）を得た。これを溶媒系Ｂ（
１２：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィー
により再精製して泡状物を得、次いでエーテルで摩砕し
、ジアステレオマーの２：１混合物として標記化合物（
０，３１ｆ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ’、　　（溶媒系Ｂ、１２：１）Ｒｆｏ、３
５元素分析値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５０５・０．１７　（Ｃ
２Ｈ５）２０・０．５Ｈ２０としての） 実測値＝Ｃ％５０．８　　Ｈ％６．２５　　Ｎ％１８．
８理論値：０％５０．５　　Ｈ％６．４Ｎ％１８．８実
施例　１７ Ｎ−（）ランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）アデ
ノシン ６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（０，６３ｆ）、
）ランス−３−７ミノシクロペンタノール塩酸壇（０，
３ｆ）およびＤＥＡ（ｏ、６５Ｐ）をイソプロ・にノー
ル（３０ｍＪ）中で３．５日間還流下撹拌した。反応混
合物を室温まで冷却せしめてその後生成した沈殿物をツ
タノールを加えることにより溶解した。溶液をシリカ（
メルク９３８５）上に吸着させ溶媒系Ｂ（３：１）を用
いて溶離するＦＣＣにより精製して粉末を得た。溶媒系
Ｂ（３：１）を用いて溶離するシリカ（メルク７７３４
）上のカラムクロマトグラフィーによって最終精製して
ジアステレオマーの５２：４８混合物として標記化合物
（４４Ｗ）を得た。融点２０８〜２１０゜ ｊＨ−ＮＭＲδ１．４−２．２（６Ｈ，ｍ）、３．５−
３．７８（２Ｈ，ｍ）ｊ、９９（ＩＨ，ｍ）、４．１〜
４．２（ＩＨ，ｍ）、４．２〜４．３　（ＩＨ，ｍ）、
４．５５（ＩＨ，ｄ）、４．６２（ＩＨ，ｍ）、４．８
　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｍ）、５．２２（ＩＨ，ｄ）、５．４
２−５．５２　（２Ｈ、ｍ　）、５．９（ＩＨ。

ｄ）、７．８２（ＩＨ，ｂｒｄ）、８．２（ＩＨ＋ｂｒ
ｓ）、８．８３（ＩＨ。

６）。

実施例　１８ Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン ６−クロロデリンーβ−Ｄ−リボシド（１，Ｏｆ）、シ
ス−４−アミノシクロへキサノール塩酸塩（０，５３４
）およびＤＥＡ　（０，９６ｆ　）をインプロパノール
（５０ｄ）中、２０時間還流下攪拌した。

室温まで冷却した後溶液をフロリシル上に吸着させ、そ
して溶媒系Ａ　（５０：８：１）を用いて溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して泡状物を得た。さ
らにカラムクロマトグラフィーにより精製して泡状物と
して標記化合物（０，５５ｔ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ　、　５０　：８　：　１　）
Ｒｆ　Ｏ，０７元素分析値（Ｃ１６Ｈ２ｓＮｓｏｓ　−
０，５５Ｅｔ、ＯＨ・０．３　Ｈ２Ｏとしての）実測値
＝Ｃ％５１．９　　　Ｈ％７．ＯＮ％１７．５理論値＝
Ｃ％５１．８５　　Ｈ％６．８Ｎ％１７．７実施例　１
９ 〔１α、２β、３β）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メ
チルシクロヘキシル〕アデノシン インプロパノール（３５ｄ）中、６−クロロプリン−β
−Ｄ−リボシド（１，Ｏ１’）、（１α、２α、６β〕
−６−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（
０，５８Ｆ）およびＤＥＡ　（０，９ｔ　）の混合物を
２６時間還流下加熱した。その結果得られる溶液を７０
リシル上に吸着させ、そして溶媒系Ｂ（２０：１次いで
１０：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製してジアステレオマー４７：５３混合物とし
て標記化合物（０，８８４ｆ）を得た。融点１２８〜１
３３゜Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、５：１）Ｒｆｏ、６５
元素分析値ＣＣ１７Ｈ２４Ｎ５０５　・０．！ｌ　Ｃ４
Ｈ８０２・０．５Ｈ２０としての）実測値：０％５３．
０　　Ｈ％６．８Ｎ％１６．８理論値：Ｃ％５２．８　
　Ｈ％６．７Ｎ％１６．９実施例　２０ ２−クロロ−Ｎ−１１（１Ｂ、トランス）−２−ヒｒロ
キシシクロペンチル〕アデノシン イソプロパノール（２５ゴ）中、２．６−−、’クロロ
ー９−　（２’、３’、５’　−トリー〇−ベンゾイル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（１，６８
ｆ）、（１氾トランス）−２−アミノシクロペンタノー
ル塩酸塩（３８０■）およびＤＥＡ（ｔ４ｄ）の混合物
を攪拌し、窒素下で５．５時間加熱還流した。混合物を
真空下で濃縮し、メタノール（２５ｄ）中の残留溶液を
水性アンモニア（２ゴ）で処理した。その結果得られる
混合物を１６時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。

残留物を溶媒系Ａ　（７５：８：１）を用いて溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製して泡状物（５７
０１１Ｆ）を得た。これを酢酸エチル（１０ｍｌ　）中
に溶解してその結果得られる溶液をシクロヘキサン（８
０ｄ）中に注いで固形物を得た。

固形物および結晶化母液を合一し、真空下で濃縮し、そ
して残留物をメタノール性アンモニア（１０１１１１）
中に溶解した。溶液を４日間放置し、次いで真空下濃縮
して油状物（５７０１ｎ９）を得、これを溶媒系Ａ　（
ｓｏ：８：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して標記化合物（２１２ダ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ、５〇二８：１）ＲｆＯ，１６
元素分析値（Ｃ１５Ｈ２０ＣｔＮ３０５・０．５　Ｃ２
Ｈ６０・０．６　Ｈ２０としての）実測値：０％４５．
９　　Ｈ％５．５５　　Ｈ％１６・７理論値：０％４５
．８５　　Ｈ％５．７Ｎ％１＆７実施例　２１ ２−クロロ−Ｎ−（（ＩＲ，）ランス）−２−ヒドロキ
シシクロペンチル〕アデノシン イングロパノール（２５ｄ）中、２．６−ジクロロ−９
−（２’、３’、５’−）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ
−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（１，６８？）、（
ＩＲ，）ランス）−２−アミノシクロペンタノール塩酸
塩（３８０■）およびＤＥＡ　（１，４＋ａ／）の混合
物を攪拌し、そして窒素下で５時間加熱還流した。反応
混合物を真空下で濃縮してメタノール（１０ｄ）中の残
留溶液を飽和メタノール性アンモニア（２０１Ｌｌ）で
処理し、８日間室温で保った混合物を真空下で濃縮し、
そして残留物を溶媒系Ａ（５０：８：１）を用いて溶離
するカラムクロマトグラフィーにより精製してガラス状
物（７７０ｊｌ）を得た。これを熱酢酸エチル（４０ｄ
）Ｋ溶解し、その結果得られる溶液をシクロヘキサン（
１６０ａｆｆ）Ｉｃ注ぎ込んで固形物（４４７Ｗ９）を
得た。これを結晶性液を蒸発させて得られた残留物と合
体し、その結果得られる固形物（１，２ｆ　）をシリカ
上に吸着して溶媒系Ａ（７５：８：１次いで５０：８：
１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製してガラス状物（８３０■）を得た。これを熱酢酸
エチル（２〇−）に溶解し、そしてその結果得られる溶
液をシクロヘキサン（１６０ｄ）に注ぎ込んで固形物と
して標記化合物（５９８■）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ａ　、　５０　：８　：　１　）
Ｒｆ　Ｏ，２０元素分析値（Ｃ１５Ｈ２ｏＣｔＮｓＯｓ
・０．ＩＣ５Ｈ１２としての）実測値二〇％４７．６　
　　Ｈ％５．５Ｎ％１１３５理論値−Ｃ％４７．５５　
　Ｈ％５．４Ｎ％１Ｚ７５実施例　２２ トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒＰロキシシクロヘ
キシル）アデノシン イソプロパノール（２５ａｔ）中、２．６−　・ジクロ
ロ−９−（２’、３’、５’−）ソー０−ベンゾイルー
β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（１，６８２
）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（
４２４１＃ｙ）およびＤＥＡ　（１，４ｙＪ）の混合物
を攪拌し、４．５時間窒素下で加熱還流した。

反応を３０分間冷却せしめて真空下濃縮して泡状物を得
、これをメタノール（１０ａｔ）中で溶解し、そして飽
和メタノール性アンモニア（２０ａｔ　）を加えた。そ
の結果書られる溶液を室温で６日間保ち、次いでシリカ
正に吸着させ、そして溶媒系Ａ　（７５：８：１次いで
３０：８：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して油状物を得、これを放置して結晶化
させて固形物（１，０２ｒ）を得た。これをエタノール
中に溶解し、ろ過し、そのろ液を真空下濃縮し酢酸エチ
ルで摩砕し固形物を得た。固形物を溶媒系Ｂ（５：１）
を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより再精
製して標記化合物（４０５■）を得た。融点２０３〜２
０４゜元素分析値（Ｃ１６Ｈ２２ｃ’ｔＮ５０ｓ　・０
．３５　Ｃ４Ｈ８０２・０．４　Ｈ２０としての） 実測値：０％４７．９　　　Ｈ％５．６Ｎ％１５．７５
理論値：Ｃ％４７．７５　　Ｈ％５．９Ｎ％１６．０実
施例　２３ Ｎ−（（１８，）ランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシンフマル酸塩（１：１）フマル酸（１，
２ｆ）をイソプロパノール（１０５ｄ）中のＮ−（（Ｉ
Ｂ、）ランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデ
ノシン（７，０３ｆ）の還流溶液に加えた。その結果書
られる熱溶液をろ過し、そしてそのろ液を冷却し、結晶
化させた。２０°で２時間後イソプロパノール（１０ａ
ｔ）で洗浄し、２０時間５０°で真空下乾燥して標記化
合物（６，５２）を得た。融点１７９〜１８０°この塩
のクロマトグラフィー挙動性は遊離塩基の合成試料のそ
れに似ていた。

実施例　２４ Ｎ−（（１８，）ランス）−２−ヒＰロキシシクロペン
チル〕アデノシン（１ｓ）−（＋）　−１ｏ−カンファ
ースルホン酸塩 イソプロパぞノール（３５ｄ）中、Ｎ−（（１Ｂ。

トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデノシ
ン（３，５１Ｐ）および（１ｓ）−（＋）−１０−カン
ファースルホン酸（２，４４ｆ）の混合物を透明な溶液
が得られるまで窒素下で加熱還流した。

溶液を酢酸イソプロピル（５０ａ／）で希釈し、混合物
を攪拌しながら約２５°まで冷却した。その結果書られ
る結晶性固形物をろ過により単離し、イソプロパにノー
ル：酢酸イソプロピル（１：２：２×１５Ｗｌｌ）で洗
浄し、４０°で真空下乾燥して標記化合物（５，３１？
）を得た。融点１５０〜１５２゜ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５０９Ｓとしての）実測値
：０％５１．２５　　Ｈ％６．７　　ｂＴ％１１．９　
８ｆ％５．３理論値：Ｃ％５１．４　　　Ｈ％６．４Ｎ
％１２．０　８％５．５実施例　２５ Ｎ−（）ランス−２−ヒＰロキシシクロオクチル）アデ
ノシン トランス−２−アミノシクロオクタツール（０，３４’
ｆ）、６−クロロデリンーβ−Ｄ−リボシ）’　（０，
７０ｆ　’）　オヨＴｊＤＥｋ　（０，６Ｏｆ　）　ｆ
）混合物を２４時間イングロパノール（２５ｄ）中加熱
還流した。その結果書られる溶液を７０リシル上に吸着
させ、そして溶媒系Ｂ（９：１）を用いて溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（０，
４５ｆ）を得た。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（溶媒系Ｂ、９：１）Ｒｆｏ、３Ｂ元素分
析値（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５０５　・０．７５　Ｈ２Ｏとし
ての）実測値：０％５３．０５　　Ｈ％７．０　　Ｎ％
１６．９理論値：０％５３．１　　　Ｈ％７．１　　Ｈ
％１７．２以下に示す実施例は活性成分としてＮ　−（
（１Ｂ。

トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデノシ
ンを含有する本発明の薬学的製剤を説明する。この化合
物の生理学的に許容し５る塩および／または溶媒和物、
そして他の式（１１の化合物およびその生理学的に許容
しうる塩および／または溶媒和物は同様の方法で製造で
きる。

１　経口カプセル １カプセルにつき 活性成分　　　　　　　　　５０　■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５〜殿粉
１５００”　　　　　４９．５〜 車直接に圧搾できる形態の殿粉 ふるい釦かけられた薬剤を賦形剤と混合した。

混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセル充てん機
械に入れた。

２、　経口シロップ ５ｄ投与量につき 活性成分　　　　　　　　　　　　２５ダヒドロキシプ
ロビルメチルセルロースＵＳＰ　　　　２５〜（粘性型
４０００） 緩衝剤 香　　　料 着　色　料　　　　　　　　　　　　必５！に応じて保
存料 甘味料 熱水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させ
冷却し、次いで活性成分および製剤の他の成分を含有す
る水溶液と混合した。その結果得られる溶液の量および
混合を調整した。

ろ過することによりシロップを分級し、そして子供が開
封困難な適当なふたを有するガラス瓶に詰めた。

６、経口錠剤 １錠剤につき 活性成分　　　　　　　　　　　１００即クロスカルメ
ロースナトリウム　　　　　　３０■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　３呼錠剤の芯への微結晶性
セルロースの重量　３００ｍｇすべての成分をふるいに
かけ、そしてそれらを−緒に適当な混合機の中で均一に
なるまで混合した。自動錠剤機の適当な杵を用いて圧縮
した。錠剤を通常のフィルムコーチング技術によって付
与される薄いポリマーコートで被覆シてもよい。フィル
ムコートは顔料を含んでもよい。

４、舌下錠 １錠につき 活性成分　　　　　　　　　　　　２■ヒｒロキシプロ
ビルメチルセルロース　　　　５即ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１■錠剤の芯へのマンニトールの
重量　　　　　　６５■活性成分をふるいｋかけ、そし
てマンニトールおヨヒヒＰロキシプロビルメチルセルロ
ースと混合した。顆粒物に適当な量の精製水を加えた。

乾燥後、顆粒物をふるい分け、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、そして自動錠剤機の適当な杵を用いて圧縮
した。

５、吸入用溶液 ２−投与量につき 活性成分　　　　　　　　　　２２■ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　十分な量水酸化ナト
リウム溶液　　　　ｐＨ７，２までｐＨ７，２りん酸塩
緩衝剤　　　　　　０．２４適当な注射用水　　　　　
　　２ｄまで活性成分を適当な注射用水中に溶解した。

そこに塩化ナトリウムを溶解し、その結果得られる溶液
を水酸化す）　ＩＪウム溶液でｐＨ７，２まで滴定し、
そしてりん酸塩緩衝剤溶液を加えた。溶液を適当な注射
用水を用いてその量を調整し、そして膜ろ過により滅菌
した。噴霧すること釦より吸入に適した容器に無菌的に
充てんした。

本発明の化合物の抗脂肪分解活性は飢えさせたラットに
経口的に投与した場合における非エステル結合型脂肪酸
（ＮＥＦＡ　）の濃度を低下させる能力によって示され
る。かくしてラットＶＣ２４時間食事を与えず次いで実
施例１．２．７．１１．１２．１４．１５および１８の
化合物を１Ｗ９Ａｇ経口的に投与したところ、すべてＮ
ＥＦＡレベルを投与１時間後に５０％より多きい値で低
下させた。

毒　　性 一般に本発明の化合物は治療的に有効な投与量内では無
毒である。例えば実施例１の化合物は犬に少なくとも３
■／ｋｇまでの投与量を経口的に投与した場合、明白な
毒性効果を示さなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテツ、ド外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
   であり、Ｒは５〜８個の炭素原子を含有するシクロアル
   キル環またはシクロアルケニル環であり、該環はヒドロ
   キシ基、そして場合によつてはＣ＿１＿〜＿６アルキル
   基によつて置換される）で表わされる化合物およびその
   塩および溶媒和物。 ２）Ｘが水素原子またはメチル基である請求項１記載の
   式（ I ）の化合物およびその生理学的に許容しうる塩
   および溶媒和物。 ３）Ｘが水素原子である請求項２記載の式（ I ）の化
   合物およびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物
   。 ４）Ｒがヒドロキシ基、そして場合によつてはＣ＿１＿
   〜＿３アルキル基によつて置換された、５または６個の
   炭素原子を含有するシクロアルキル環またはシクロアル
   ケニル環である、請求項１〜３の何れかの項に記載の式
   （ I ）の化合物およびその生理学的に許容しうる塩お
   よび溶媒和物。 ５）Ｒがヒドロキシ基、そして場合によつてはヒドロキ
   シ基と同じ炭素原子上でＣ＿１＿〜＿３アルキル基によ
   つて置換された、５または６個の炭素原子を含有するシ
   クロアルキル環である、請求項４記載の式（ I ）の化
   合物およびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物
   。 ６）Ｒが２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキ
   シ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシルま
   たは２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル基であ
   る、請求項５記載の式（ I ）の化合物およびその生理
   学的に許容しうる塩および溶媒和物。 ７）Ｒがヒドロキシ基、そして場合によつてはＣ＿１＿
   〜＿６アルキル基によつて置換されたシクロペンチル環
   である、請求項３記載の式（ I ）の化合物およびその
   生理学的に許容しうる塩および溶媒和物。 ８）Ｎ−〔（１Ｓ，トランス）−２−ヒドロキシシクロ
   ペンチル〕アデノシンおよびその生理学的に許容しうる
   塩および溶媒和物。 ９）Ｎ−〔（１Ｓ，トランス）−２−ヒドロキシシクロ
   ペンチル〕アデノシン； Ｎ−〔（１Ｒ，トランス）−２−ヒドロキシシクロペン
   チル〕アデノシン；およびその混合物；およびその生理
   学的に許容しうる塩および溶媒和物。 １０）Ｎ−〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
   ル）−２−メチルアデノシン； Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシ ル）アデノシン； Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチ ル）アデノシン； Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘ キシル）アデノシン； Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）
   アデノシン； Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシ ル）アデノシン；およびその生理学的に許容しうる塩お
   よび溶媒和物。 １１）請求項１〜１０のいずれかの項に記載の式（ I
   ）の化合物およびその生理学的に許容しうる塩および溶
   媒和物を投与することにより血漿遊離脂肪酸濃度を減少
   させ、そして／または心拍度数および伝導を低下させる
   ことが有利となる症状に患つているヒトまたは動物の治
   療における該化合物の使用。 １２）請求項１〜１０の何れかの項に記載の式（ I ）
   の化合物またはその生理学的に許容しうる塩、または溶
   媒和物を投与することにより血漿遊離脂肪酸濃度を減少
   させ、そして／または心拍度数および伝導を低下させる
   ことが有利となる症状に患つているヒトまたは動物の治
   療用薬剤の製造における該化合物の使用。 １３）請求項１〜１０の何れかの項に記載の式（ I ）
   の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または溶媒
   和物の有効量を患者に投与することから成る、該投与の
   結果、血漿遊離脂肪酸濃度を減少させ、そして／または
   心拍度数および伝導を低下させることが有利となる症状
   に患つているヒトまたは動物の治療方法。 １４）薬学的担体および／または賦形剤と共に、活性成
   分として請求項１〜１０の何れかの項に記載の式（ I
   ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または溶
   媒和物のうち少なくとも１つを含有する薬学的組成物。 １５）下記工程： （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｌは脱離基であり、Ｘは請求項１ 記載の定義のとおり、またはその保護された誘導体であ
   る）を、式ＲＮＨ＿２（式中Ｒは請求項１記載の定義の
   とおり、またはその塩または保護された誘導体である）
   の化合物と塩基性条件下で反応させて、次いで必要に応
   じて何れかの保護基を除去する； （ｂ）Ｘが水素原子またはメチル基である式（ I ）の
   化合物を製造することを所望する場合、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは請求項１の定義のとおりであ り、Ｘは水素原子もしくはメチル基またはその保護され
   た誘導体である）の化合物を、塩基の存在下、高められ
   た温度で転位反応に付し、次いで必要に応じて、何れか
   の保護基を除去する； （ｃ）式（ I ）の化合物をそれ自体知られた方法によ
   り他の式（ I ）の化合物に変換する；または（ｄ）式
   （ I ）の化合物の保護された誘導体から何れかの保護
   基を除去する； 所望するならば、何れかの上記工程の後、 最初に得られた式（ I ）の化合物をその塩に変換する
   か、または式（ I ）の化合物の塩を式（ I ）の化合物
   に、またはさらにその塩に変換する；および 所望するならば、何れかの上記工程の後、 ラセミ体を分割して所望のエナンチオマーを得る、 から成る、請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方
   法。 １６）式（III）の化合物または、その保護された誘導
   体が式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘは請求項１５（ｂ）に定義した通りである）の
   化合物、またはその保護された誘導体を強塩基と反応さ
   せ、次いで所望する基Ｒを導入することのできるアルキ
   ル化剤と反応させることにより製造される、請求項１５
   （ｂ）記載の方法。