CH677495A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH677495A5 CH677495A5 CH4777/88A CH477788A CH677495A5 CH 677495 A5 CH677495 A5 CH 677495A5 CH 4777/88 A CH4777/88 A CH 4777/88A CH 477788 A CH477788 A CH 477788A CH 677495 A5 CH677495 A5 CH 677495A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- solvates
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH677 495 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, welche als Inhibitoren der Lipolyse wirken.
GB-A1143150 beschreibt Verbindungen der Formel
/ Y V
h°h2Cx a|
OH OH
worin Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, A eine gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische, aliphatische Koh-lenwasserstoffgruppe ist, die durch eine oder mehrere Hydroxyl- und/oder Acyloxygruppen substituiert sein kann, X eine Valenzbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls al-kylierte oder acylierte Iminogruppe ist und B ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist.
Von diesen Verbindungen wird erwähnt, dass sie Herz- und Kreislaufwirkungen zeigen.
Keine Verbindung ist durch Beispiele erläutert, worin -A-X-B einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-ring, substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet, und es ist in GB-A 1 143 150 keine Anregung, dass irgendwelche der beschriebenen Verbindungen anti-lipoiytische Aktivität besitzen. Es wurde nun eine neue Gruppe von N(6)-monosubstituierten Adenosinderivaten gefunden, welche von den vorher beschriebenen strukturell differieren und die als Inhibitoren der Lipolyse wirken.
Die Erfindung betrifft demnach Verbindungen der Formel (I)
RNH
/A
N
| F, U
A A/ (i)
X N N
iVM
- i i • •
OH 0H
worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und R einen Gycloalkyl-oder Cycloalkenylring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine C-i-e-Alkylgruppe substituiert ist; sowie Salze und Solvate davon, insbesondere physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Es sei erwähnt, dass, falls die Gruppe R ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, die Erfindung dann alle sich ergebenden Diastereoisomeren und Mischungen davon umfasst.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
OH 677 495 A5
Der Ausdruck Cycloalkenyl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen 5- bis 8gliedrigen Ring, der eine einzige Doppelbindung enthält.
Besondere Beispiele der Gruppe R umfassen:
H°\ HO HO Me
« • \ \ /
/ X no > • OH
\ /.
• •
] Î
i l • • '
, . •
/ \ / •
/
\
•
•
J
—I I l
*
/\// /\/ /\/ih
«—» , i
/ \ / \
• • und —*. /
\ / \ / > « «—•
/ / \
OH HO HO Me
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, stammend von anorganischen oder organischen Säuren, wie Sulfate, Phosphate, Benzoate, Camphersulfonate, p-ToluolsuIfonate, Methansulfonate, Suifamate, Ascorbate, Tartrate, Cifrate, Maleate, Salicylate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Glutaconate, Acetate oder Tricar-ballylate. Die Solvate können beispielsweise Hydrate sein.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (!) ist diejenige, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, noch bevorzugter ein Wasserstoffatom, bedeutet.
Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin die Gruppe R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Hydroxygruppe an irgendeiner verfügbaren Stellung, bedeutet. Der Ring kann gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyi(z.B. Methyl oder Ethyl)-Gruppe substituiert sein. Bevorzugter bedeutet R einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Hydroxygruppe an irgendeiner verfügbaren Stellung und gegebenenfalls substituiert durch eine Ci_3-Alkyl(z.B. Methyl)-Gruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom wie die Hydroxygruppe.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R eine 2-Hy-droxycyclopentyl-, 4-Hydroxycyclohexyl-, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 2-Hydroxy-2-methyIcyclopentyl-gruppe bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:
N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin;
N-[(1 R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin; und Mischungen davon; N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-methyIadenosin;
N-(cis-4«Hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin;
N-(trar>s-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin;
N-(2ß-Hydroxy-2-methylcycIopentyl)-adenosin;
N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin; sowie physiologisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind: N-[(1 S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin und
N-[(1 R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]adenosin sowie Mischungen davon, besonders N-[(1S,trans)-2-HydroxycyclopentylJ-adenosin, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Tests an Tieren haben gezeigt, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung Inhibitoren der Lipolyse sind, d.h. sie vermindern im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren (plasma free fatty acid concentrations). Die Verbindungen können so bei der Behandlung von Hyperlipidämien verwendet werden. Weiterhin haben die Verbindungen als Folge ihrer anti-lipolytischen Aktivität die Fähigkeit, erhöhte Blut-glucose- und Keton-Körperspiegel zu senken, und können daher von Wert in der Therapie des Diabetes sein. Da anti-lipolytische Mittel hypolipidämische und hypofibrinögenämische Aktivität haben, können die Verbindungen auch anti-atheroskierotische Aktivität zeigen.
Die anti-lipolytische Aktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung wurde durch ihre Fähigkeit, die Konzentration von nicht-veresterten Fettsäuren (NEFA) in ausgehungerten Ratten, oral verabreicht, zu erniedrigen, gezeigt.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen aufgrund ihres ausgeprägten anti-lipolytischen Effekts ist diejenige Gruppe der Verbindungen der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R einen Cyclopentylring, substituiert durch eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls auch substituiert durch eine Ci-6-A!kyl( z.B. Methyl)-Gruppe, darstellt.
*
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH677 495 A5
Zusätzlich zu ihrem anti-lipolytischen Effekt können die erfindungsgemässen Verbindungen unabhängig davon die Herzfunktion beeinträchtigen, indem die Herzfrequenz und Heizleitung vermindert werden. Die Verbindungen können so in der Therapie einer Anzahl von cardiovaskulären Erkrankungen verwendet werden, beispielsweise bei Herz- oder Pulsarrhythmien, besonders nach Myocardinfarkt und Angina. Die Verbindungen können auch die Reninfreisetzung inhibieren und demnach bei der Therapie von Hypertension und Herzinsuffizienz von Nutzen sein. Die Verbindungen können auch als CNS-Mittel nützlich sein (z.B. als Hypnotika, Sedativa, Analgetika und/oder Anti-Konvulsiva).
Die Verbindungen der Formel (I) oder physiologisch annehmbare Salze oder Solvate davon können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Menschen und Tieren zwecks Verminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma und/oder Reduzierung der Herzfrequenz und Herzleitung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich somit zur Verminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma und/ oder zur Reduzierung der Herzfrequenz und Herzleitung.
Es sei erwähnt, dass die Bezugnahme auf die Behandlung die Prophylaxe sowie die Linderung bestehender Symptome umfasst.
Gemäss einem noch weiteren Aspekt schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin umfasst.
Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können zur oralen, bukkalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Tabletten und Kapsein zur oralen Verabreichung können übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Maisstärke; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat oder Stearinsäure; Zerteilungsmittel, z.B. Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylcellulose (croscarmellose sodium) oder Natriumstärkeglykolat; oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach üblichen Methoden überzogen werden. Orale, flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcelluio-se oder Carboxymethylcellulose; Emulgiermittel, z.B. Sorbitanmonooleat; nicht-wässrige Träger (welche essbare Öle einschliessen können), z.B. Propylengiykol oder Ethylalkohol; sowie Konservierungsstoffe, z.B. Methyl- oder Propyi-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die Präparate können auch Puffersalze, Aromastoffe, Farbstoffe und Süssmittel (z.B. Mannit), wie jeweils geeignet, enthalten.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher Weise formuliert sind, aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, haben und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Suppositorien, z.B. enthaltend übliche Suppositori-en-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
Eine geeignete Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen zur Verabreichung an Menschen (etwa 7Q kg Körpergewicht) beträgt 2 mg bis 2 g, vorzugsweise 10 mg bis 1 g, an aktivem Bestandteil pro Einheitsdosis, welche beispielsweise 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden kann. Es sei erwähnt, dass es notwendig ist, Routineabweichungen für die Dosierung vorzunehmen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten. Die Dosierung wird auch von dem Verabreichungsweg abhängen.
Gemäss einem noch weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Menschen oder Tieren, die an einem Zustand leiden, bei dem es ein Vorteil ist, im Plasma die Konzentration an freien Fettsäuren zu senken und/oder die Herzfrequenz und -leitung zu vermindern.
Die Verbindungen der Formel (!) und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon können durch die im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen X und R wie für die Verbindungen der Formel (!) definiert, sofern nicht anders angegeben.
Gemäss einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II):
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH677 495 A5
(II)
OH OH
worin L eine austretende Gruppe bedeutet, wie ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) oder eine Trimethyl-silyloxygruppe, oder eines geschützten Derivats davon, mit einer Verbindung der Formel RNHz oder einem Salz oder geschützten Derivat davon unter basischen Bedingungen und anschliessend, falls erforderlich, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, wie beispielsweise im Verfahren (D) beschrieben. Die Verbindungen der Formel (II) und RNH2 können geschützt werden, wie beispielsweise weiter unten beschrieben wird. So kann eine Verbindung der Formel (II) beispielsweise als Isopropyliden-, Tribenzoyl-oder Triacetyl-Derivat geschützt werden, und eine Verbindung der Formel RNH2 kann beispielsweise als N-Benzylderivat geschützt werden.
Die Reaktion kann zweckmässig entweder in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wie einem Alkohol (z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Propan-2-ol oder tert.-Butan-ol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem substituierten Amid (z.B. Dimethylformamid), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform) oder Acetonitril, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) in Anwesenheit eines geeigneten Säurespülmittels, beispielsweise anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid.
Verbindungen der Formel (II) und RNH2 sowie geschützte Derivate davon sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie weiter unten beschrieben.
Nach einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, hergestellt werden durch Umlagerung einer Verbindung der Formel (III)
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder eines geschützten Derivats davon, durch Erhitzen in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid) oder eines Alkalimetaitcarbonats (z.B. Natriumcarbonat), und zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie einem wässrigen Alkohol (z.B. Ethanol), und anschliessend, falls erforderlich, durch Entfernen irgendwelcher Schutzgruppen. Die Reaktion kann zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (III) und geschützte Derivate davon können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
NH
II
(III)
l II • II
OH 0H
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CK
CH677 495 A5
nh2
(IV)
oh oh worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder eines geschützten Derivats davon mit einer starken Base, wie einem Grignardreagens (z.B. Isopropylmagnesiumchlorid), und anschliessend durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, das in der Lage ist, die gewünschte Gruppe R einzuführen, wie einem geeigneten Halogenhydrin oder Epoxid. So kann beispielsweise, wenn R eine 2-HydroxycycIo-pentyigruppe ist, diese Verbindung Cyclopentenoxid sein.
Verbindungen der Formel (IV) und geschützte Derivate davon sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
Gemäss einem anderen allgemeinen Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (l) aus einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Venwendung üblicher Verfahren hergestellt werden.
So kann beispielsweise die Hydrierung angewandt werden, um eine Verbindung der Formel (I), worin R eine substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R eine substituierte Cycloalkenylgruppe bedeutet, herzustellen. Die Hydrierung kann auch angewandt werden, um eine Verbindung der Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X für ein Chloratom steht, herzustellen. In diesem letzteren Fall wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Säurespülmittels, wie Natriumacetat, durchgeführt.
Die Hydrierung gemäss dem allgemeinen Verfahren (C) kann unter Verwendung üblicher Verfahren erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium, Raneynickel, Platin oder Rhodium. Der Katalysator kann auf einem Träger sein, beispielsweise Kohle oder Aluminiumoxid, oder alternativ kann ein homogener Katalysator, wie Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, verwendet werden. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Ester (z.B. Ethylacetat) oder Wasser oder einer Mischung von Lösungsmitteln (z.B. einem Gemisch von zwei oder mehreren der gerade beschriebenen), bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100°C und bei einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären.
Es sei erwähnt, dass es bei den obigen Umwandlungen notwendig oder erwünscht sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in der in Frage stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es notwendig sein, die Hydroxylgruppen in einer Verbindung der Formel (II), (III) oder (IV) oder das Stickstoffatom in einer Verbindung der Formel RNH2 zu schützen.
Beispiele geeigneter Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen Acyl- (z.B. Hydrocarbylcarbonylgruppen, wie Acetyl, Benzoyl, Pivaioyl und Octanoyl); Alkylr (z.B. Methyl, tert.-Buty! und Methoxymethyl); Aral-kyl- (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl und p-Methoxyphenyldiphenylmethyl); und Silyl- (z.B. Trialkylsilyl, wie tert.-Butyldimethylsilyl)Gruppen. Ausserdem können zwei benachbarte Hydroxylgruppen mit einer AlkyIiden(z.B. Isopropyliden)-Gruppe oder mit einer DisiloxanyI(z.B. 1,1,3,3-TetraisopropyI-disiIox-1,3-diyl)-Gruppe geschützt werden. Besonders zweckmässige, geschützte Derivate der Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind die Isopropyliden-, Triacetyl-, Tribenzoyl- und Tri-tert.-butyl-dimethylsilyl-Derivate.
Beispiele für geeignete N-Schutzgruppen für eine Verbindung der Formet RNH2 schliessen Arylme-thyl(z.B. Benzyl)-, Acyl(z.B. Acetyl)- und Silyl(z.B. Trimethylsilyl)-Gruppen ein.
So kann nach einem weiteren, allgemeinen Verfahren (D) eine Verbindung der Formel (!) durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen aus einem geschützten Derivat der Verbindung der Formel (l) hergestellt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann unter Verwendung üblicher Techniken erfolgen, wie sie beispielsweise in «Protective Groups in Organic Synthesis» von T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981), beschrieben sind.
So können beispielsweise Acyl-OH-schützende Gruppen entfernt werden durch Verwendung von Methanol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, tert.-Butylamin oder Ammoniak. Eine Isopropyli-dengruppe kann durch Säure-katalysierte Hydrolyse (z.B. unter Venwendung von Trifluoressig- oder Schwefelsäure) entfernt werden. Tert.-Butyldimethylsilylgruppen können durch alkalische Hydrolyse (z.B. unter Verwendung von Natriumhydroxid in Ethanol) entfernt werden.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH677 495 A5
Eine N-Benzylgruppe kann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (z.B. Palladiumauf-Kohle), beispielsweise wie in Verfahren (C) beschrieben, abgespalten werden. Eine N-Acylgruppe (z.B. eine Acetylgruppe) oder eine Trimethylsilylgruppe kann unter sauren oder basischen Bedingungen (z.B. unter Verwendung verdünnter Salzsäure oder Natriumhydroxid) entfernt werden. Spezielle Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können durch übliche Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten, asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung irgendeines der hier beschriebenen Verfahren oder, falls zweckmässig, durch Abtrennung eines Gemisches der Isomeren einer Verbindung der Formel (I) durch übliche Mittel, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.
Bei den oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckmässig in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Ge-wünschtenfalls können solche Salze in die entsprechenden freien Basen unter Verwendung üblicher Methoden überführt werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder eines Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol).
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen hergestellt werden einschliesslich andere physiologisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung üblicher Methoden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele erläutert. Temperaturen sind in °C angegeben. Organische Extrakte wurden, falls angegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Siliciumdioxid ausgeführt. Säulenchromatographie wurde auf Siliciumdioxid (Merck 7734) durchgeführt, sofern nicht anders angegeben, und das Siiiciumdloxid, an dem die Reaktionsmischungen adsorbiert wurden, war ebenfalls Merck 7734, sofern nicht anders angegeben. Flash-Säulenchromatographie (FCC) wurde auf Siliciumdioxid (Merck 9385) durchgeführt. Florisil war 60 bis 100 mesh (erhalten aus BDH). Folgende Abkürzungen werden verwendet:
System A - DichIormethan/Ethanol/0,88 Ammoniaklösung;
System B - Ethylacetat/Methanol; DEA - N,N-DilsopropyIethyIamin; TEF - Tetrahydrofuran.
1H-NMR - die Spektren wurden bei 250 MHz für verdünnte Lösungen in Dimethylsulfoxid erhalten.
Zwischenprodukt 1
3-Aza-2-oxabicvclor2.2.nhePtan-3-carbonsäure. (Phenvlmethvfl-ester
5,0 g Azodicarbonamid wurden mit einer Lösung von 7,0 g Kaliumhydroxid in 12 ml Wasser bei 4° gerührt. Nach dem Rühren im Eisbad während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml Eis/Wasser verdünnt und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter Kühlen (2°) mit 100 ml Ethanol verdünnt und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol, Methanol und Ether gewaschen und ergab 6,9 g Ka-lium-azodicarboxylat. Dieses wurde dann mit 0,82 g 3-Aza-2-oxabicycIo[2.2.1]hept-5-en-3-carbonsäu-re-(Phenylmethyl)-ester in 60 ml trockenem Pyridin vermischt und 2,02 g Essigsäure wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h wurde ein weiterer Anteil von 2,02 g Eisessig zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 15,5 h gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Weitere Essigsäure wurde dann zugesetzt, um die verbleibende, gelbe Farbe des Di-imid-Vorläufers zu unterdrücken. Der Rückstand wurde zwischen 75 ml 0,5 M Citronensäure und 75 ml Ethylacetat verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:2) gereinigt und ergab 0,69 g Titelverbindung als Öl.
TLC (Cyclohexan/Ethylacetat,2:1) Rf = 0,25.
Zwischenprodukt 2
N-fcis-3-HvdroxvcvcloDentvn-carbaminsäure- fphenvImethvO-ester
Eine Lösung von 0,5 g 3-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure-(phenylmethyi)-ester in 0,5 ml Eisessig wurde zu einer gerührten Suspension von 0,35 g gepulvertem Zink in einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (1/1; 4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 7,5 h bei 60° gerührt. Man gab weitere 0,14 g Zinkpulver und 1 ml Essigsäure zu und rührte weitere 16,5 h. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Überschuss an Zink mit 20 ml 2M Salzsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 8%igem Natriumcarbonat neutralisiert und in 3 x 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurdén mit 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch FCC unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:1) ergab 120 mg eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte und aus Cycio-hexan umkristallisiert wurde, um 70 mg Titelverbindung, Fp, 62-63°, zu ergeben.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 677 495 A5
Zwischenprodukt 3
Trans-N-r3-(Formvloxvi-cvcloDentvl1-carbaminsäure-(phenvlmethvn-ester
1,78 g Diethylazodicarboxylat wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,19 g N-(cis-3-Hy-droxycyclopentyl)-carbaminsäure-(phenyimethyl)-ester, 2,68 g Triphenylphosphin und 0,47 g Ameisensäure in 65 ml THF unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die entstandene Lösung wurde 2 h gerührt und eingeengt und ergab einen Rückstand, der in 20 ml Ether bei ca. —10® unter Stickstoff während 1 h gerührt wurde. Die Mischung wurde mit 20 ml Cyclohexan verdünnt, der Feststoff abfiltriert und mit Ether/Cyclohexan (1:1; 3 x etwa 20 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingeengt und der entstandene Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (2/3) gereinigt und ergab 1,18g Titelverbindung; Fp.45-48".
Zwischenprodukte
Trans-3-Aminocvclopentanol-hvdrochlorid
Eine Lösung von 1,1 g trans-N-[3-(Formyloxy)-cyclopentyl]-carbaminsäure-(phenylmethyl)-ester in 40 ml Ethanol wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 0,25 g Kaliumcarbonat gerührt, Das Gemisch wurde dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Die entstandene, halbfeste Substanz wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es verblieb ein Feststoff, der in 50 ml Ethanol mit 200 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator bei 1 Atmosphäre Druck während 20 h hydriert wurde. Der Katalysator wurde dann durch 200 mg frisches 5%iges Palladium-auf-Kohle ersetzt und die Hydrierung wurde weitere 20 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit System A (40/10/1) gereinigt und ergab 0,26 g eines Öls, das mit 40 ml Ethanol verdünnt, mit 3M ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingeengt wurde und die Titelverbindung (0,34 g) ergab.
TLC (System A, 40/10/1) Rf = 0,1.
Zwischenprodukt 5
ria.2a.6Bl-2-Methvl-6-iïphenvlmethvn-aminol-cvclohexanol
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Methy!-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan, 5,15 g Benzylamin und 0,8 ml Wasser wurde 7,5 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die Reinigung durch FCC unter Elution mit System B (40/1) ergab die Titelverbindung (3,9 g) als Feststoff.
TLC (System B, 20/1) Rf = 0,33.
Zwischenprodukt 6
ria.2a.6Bl-6-Amino-2-methvlcvclohexanol-hvdrochlorid
Eine Lösung von 3,5 g [l<x,2a,6ß]-2-Methyl-6-[(phenylmethyl)-amino]-cyclohexanol in 75 ml absolutem Ethanol wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohle (50% wässrige Paste; 1,3 g) in 25 ml absolutem Ethanol hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und auf etwa 100 ml eingedampft. Die Lösung wurde mit etwa 1M ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft .und ergab einen Feststoff, der zweimal aus Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert wurde und die Titetverbindung, Fp.194-195°, ergab.
Beispiel 1
N-lYlS.transï-2-Hvdroxvcvclopentvn-adenosin
Ein Gemisch von 2,87 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid und 1,38 g (1S,trans)-2-AminocyclopentanoI-hy-drochlorid wurde 18 h in 100 ml Isopropanol, enthaltend 3,87 g DEA unter Rückfluss erhitzt. 20 g Silicagel wurden zu der gekühlten Lösung zugesetzt und die Suspension wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der getrocknete Träger wurde einer Säule von 250 g Silicagel zugefügt und mit System B (9/1) eiuiert. Geeignete Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft und ergaben ein weisses Pulver. Die Kristallisation aus Ethylacetat und Methanol ergab die Titelverbindung als weisses Pulver (2,3 g), Fp.163-164°.
TLC (System B, 9/1) Rf=0,23.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH677 495 A5
Beispiel 2
N-1Y1 R.transV2-Hvdroxvcvclopentvn-adenosin
Ein Gemisch von 2,87 g 6-ChIorpurin-ß-D-ribosid und 1,38 g (1R,trans)-2-Aminocyclopentanol-hy-drochlorid wurde 18 h unter Rückfluss in 100 ml isopropanol enthaltend 3,87 g DEA erhitzt. Beim Abkühlen setzte sich ein Pulver ab, das abfiltriert, mit 50 ml Propan-2-ol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde und die Titelverbindung (2,35 g) ergab, Fp.235-236°.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,23.
Beispiel 3
N-ftrans-5-Hvdroxvcvclopent-2-envl\-adenosin
Ein Gemisch von 0,86 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,69 g trans-3-Aminocyclopent-1-en-4-ol-4-me-thylbenzolsulfonat und 0,52 g DEA in 35 ml Isopropanol wurde über Nacht unter Rühren und Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt und ergab 2,56 g eines Öls, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385, entaktiviert mit 1% Triethylamin) unter Eluieren mit System B (10/1) gereinigt wurde und 0,522 g Feststoff ergab. Dieser wurde aus 15 ml Ethylacetat umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung (185 mg).
TLC an Siliciumdioxid, entaktiviert mit 1 % Triethylamin (System B, 10/1 ) Rf = 0,25.
1H-NMR 5:2,12-2,28 (1H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 3,5-3,78 (2H, m), 4,0 (1H, ddd), 4,18 (1H, m), 4,35 (IH, m), 4,63 (1H, q), 5,05 (1H, brm), 5,2-5,3 und 5,4-5,55 (4H, 2xm), 5,7 und 5,86 (2H, 2xm), 5,92 (1H, d), 7,92 (1H, brd), 8,25 (1H, brs), 8,4 (1 H, s).
Beispiel 4
N-(cis-2-Hvdroxvcvclopent-4-envn-adenosin (Diastereoisomere 1 und 2)
Ein Gemisch von 2,01 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 1,42 g çis-2-Hydroxycyclopent-4-enylamin-hy-drochlorid, 2,71 g DEA und 100 ml Isopropanol wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt, und es ergab sich ein Schaum, der mit System B (10/1; 20 ml) verrieben wurde und Kristalle ergab (1,05 g).
Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingedampft und der entstandene Feststoff wurde aus 5 ml Methanol umkristallisiert und ergab Diastereoisomeres 1 der Titelverbindung (0,31 g)
optische Drehung c = 0,5465% (Gew./VoI.) in DMSO [a]^° = -1,5°.
Analyse für CisHi9N505.0,4CH40-0.1 HzO berechnet; C 50,8%, H 5,8%, N 19,2%
gefunden : C 50,5%, H 5,5%, N 19,5%;
Die Kristalle (1,05 g) wurden aus 20 ml Methanol umkristallisiert und ergaben Diastereoisomeres 2 der Titelverbindung (0,46 g), Fp. 212.5-214°.
Optische Drehung c = 0,52957% (Gew./Vol.) in DMSO [a]^0 =-131,8°.
Analyse: für CisHßNsOs.O^HaO berechnet: C 51,05%, H 5,5%, N 19,8%
gefunden : C 50,9%, H 5,5%, N 19,9%.
Beispiel 5
N-fcis-2-Hvdroxvcvclopent-4-envh-adenosin
Ein Gemisch von 2,01 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 1,42 g cis-2-Hydroxycyclopent-4-eny(amin-hy-drochlorid, 3,19 g DEA und 100 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (5/1) gereinigt und ergab die Titelverbindung (1,7 g) als Schaum.
TLC (System A, 50/8/1), Rf = 0,11 Analyse: für Ci5Hi9N505.0,9H20 berechnet: C 49,3%, H 5,7%, N 19,2%
gefunden : C 49,5%, H 5,6%, N 18,9%.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ec
CH677 495 A5
Beispiel 6
N-rtrans-2-Hvdroxvcvclopentvn-2-methvladenosin
Ein Gemisch von 6-Chlor-2-methyl-9-(ß-D-ribofuranosyl)-9H-purin (902 mg), 404 mg trans-2-Aminocyclopentanol, 517 mg DEA und 35 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Weitere 202 mg trans-2-Aminocyclopentanol und 259 mg DÈA wurden zugesetzt und das Erhitzen am Rückfluss weitere 5 h beibehalten. Die gekühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Schaum (1,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385, entaktiviert mit Triethylamin) unter Elution mit System B (10/1) gereinigt, wobei man 1,01 g Feststoff erhielt. Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit System B (10/1) wieder gereinigt und ergab 0,57 g Titelverbindung, Fp.188-192°.
Analyse; für C16H23N5O5 berechnet: C 52,6%, H 6,3%, N 19,2%
gefunden : C52,6%, H 6,5%, N 19,0%.
Beispiel 7
N-f2ß-Hvdroxv-2-methvlcvclopentvn-adenosin
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid und 0,55 g trans-2-Amino-1-methylcyclopentano(-hy-drochlorid in 50 ml Isopropanol, enthaltend 1,35 g DEA, wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (9/1) gereinigt und ergab ein Pulver. Kristallisation aus Isopropylacetat und Methanol ergab 0,75 g Titelverbindung.
TLC (System B, 9/1) Rf = 0,35 Analyse: für Oi6H23N5Os.0,l C5Hio02.0,75H20 berechnet: C 51,1%, H 6,5%, N 18,05%
gefunden: C 50,9%, H 6,6%, N 18,0%.
Beispiel 8
N-fcis-3-Hvdroxvcvclopentvh-adenosin
1,0 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,48 g cis-3-Aminocyclopentanol und 0,96 g DEA wurden 30 h unter Rückfluss in 50 ml Isopropanol gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wurde im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (50/10/1) ergab 0,9 g Titelverbindung als Schaum.
TLC (System A, 50/10/1 ) Rf = 0,4.
Analyse: für Ci5H2iN505.0,5H20.0,2C4H802 berechnet: C 50,1%, H 6,2%, N 19,0 gefunden: C 50,3%, H 6,3%, N 18,9%.
Beispiel 9
N-ftrans-4-Hvdroxvcvclohexvn-adenosin
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,61 g trans-4-AminocyciohexanoI-hydroGhIorîd, 1,12 ml Triethylamin und 50 ml Isopropanol wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 0,30 g trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 0,56 ml Triethylamin wurden zugesetzt und das Erhitzen wurde 7 h fortgesetzt. Weitere 0,30 g trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 0,56 ml Triethylamin wurden zugefügt und das Erhitzen weitere 18 h fortgeführt. Die entstandene Mischung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt, wobei man einen Schaum erhielt. Dieser wurde in heissem Ether gewaschen, welcher dann eingedampft wurde und 0,82 g Titelverbindung als Feststoff hinteriiess.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,41 Analyse: für C16H23N5O4 berechnet: C 52,6%, H 6,3%, N 19,0%
gefunden: C 52,2%, H 6,5%, N 18,7%.
Beispiel 10
N-ftrans-2-Hvdroxvcvclohexvfl-adenosin Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,67 g trans-2-HydroxycyclohexyIamïn-hydrochIo-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 677 495 A5
rid, 1,14 g DEA und 50 ml Isopropanol wurde 22 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt und ergab einen Schaum, der in 50 ml Ethanol gelöst und erneut an Siliciumdioxid adsorbiert wurde. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (5/1) ergab einen Feststoff, der in 20 ml Ethylacetat gelöst und mit 80 ml Cyclohexan ausgefallt wurde und 0,48 g Titelverbindung ergab.
TLC (System B, 10/1) Rf = 0,10 Analyse: für Ci6H23N5O5.Q,2C6Hi2.0,2H2O berechnet: C 53,5%, H 6,7%, N 18,15%
gefunden: C 53,1%, H 6,7%, N 17,9%.
Beispiel 11
N-teis-2-Hvdroxvcvclohexvlì-adenosin
Ein Gemisch von 1,15 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,67 g cis-2-HydroxycyclohexyIamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA und 50 mi Isopropanol wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (2/1) gereinigt und ergab einen Feststoff, der in 100 ml Ethanol gelöst und erneut an Siliciumdioxid adsorbiert wurde. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (5/1) lieferte einen Feststoff, der aus 20 ml Methanol umkristallisiert wurde und 0,32 g Titelverbindung ergab, Fp.210-211°.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,27.
Beispiel 12
N-ftrans-3-Hvdroxvcvclohexvn-adenosin
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid und 0,53 g trans-3-AminocycIohexanoI-hydrochIorid in 50 ml Isopropanol, enthaltend 1,35 g DEA, wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Suspension wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt und ergab einen Schaum. Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Iso-propylacetat lieferte 0,7 g Titelverbindung.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,27.
Analyse: für C16H23N5O5.O,! C5Hio02.0,5H20 berechnet: C 51,5%, H 6,55%, N 18,2%
gefunden: C 51,8%, H 6,6%, N 18,2%.
Beispiel 13
N-fcis-3-Hvdroxvcvciohexvn-adenosin
1,0 g 6-Chlorpurln-ß-D-ribosid und 0,53 g cis-3-Aminocyclohexanol-hydrochlorid wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 12 behandelt (mit der Ausnahme, dass das Gemisch 2 Tage unter Rückfluss erhitzt wurde). Man erhielt 0,58 g Titelverbindung.
TLC System A, 30/8/1) Rf = 0,27 Analyse*, für Ci6H23Ns05.0,3C5Hio02.0,5H20 berechnet: C 51,9%, H 6,7%, N 17,3%
gefunden: C 52,1%, H 6,9%, N 17,2%.
Beispiel 14
N-ftrans-4-Hvdroxvcvclohexvli-2-methvladenosin
Ein Gemisch von 902 mg 6-ChIor-2-methyl-9-(ß-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 1,14 g trans-4-Aminocy-clohexanol-hydrochlorid und 1,94 g DEA in 50 ml Isopropanol wurde 17 h unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die entstandene, abgekühlte Reaktionsmischung wurde an Siliciumdioxid (Merck 9385) adsorbiert und durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit System B (10/1, dann 8/1) gereinigt, wobei man 0,9 g Titelverbindung als Feststoff erhielt.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,2.
Analyse: für Ci7H25NsOs.0,33C4H8O2.0,67 berechnet: C 52,3%, H 6,95%, N 16,6%
gefunden: C 52,3%, H 6,7%, N 16,7%.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH677 495 A5
Beispiel 15
N-fcis-2-HvdroxvcvcloDentvlWadenosin
Ein Gemisch von 1,6 g N-(cis-2-Hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin, 0,3 g 5% Palladium-auf-Kohle und 80 ml Ethanol wurde 20 h in Anwesenheit von Wasserstoff gerührt. Die entstandene Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde eingedampft und ergab 1,2 g Titelverbindung als Schaum.
TLC (System A, 30/8/1) Rf = 0,30.
Analyse: für Ci5H2iN5Ö5.0,3CH40.0,5H20 berechnet: C 49,6%, H 6,3%, N 18,9%
gefunden: C 49,6%, H 6,15%, N 19,1%.
Beispiel 16
N-ftrans-2-Hvdroxvcvclopentvh-adenosin
Ein Gemisch aus 1,15 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,41 g trans-2-Aminocyclopentanol, 0,41 g Triethylamin und 50 ml Isopropanol wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere Anteile an trans-2-AminocycIo-pentanol (0,08 g) und Triethylamin (0,08 g) wurden zugesetzt und das Erhitzen 4 h fortgeführt. Die entstandene Mischung wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (30/8/1) gereinigt und ergab 0,48 g eines Feststoffs. Dieser wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (12/1) erneut gereinigt und ergab einen Schaum, der mît Ether verrieben wurde und 0,31 g Titelverbindung als 2/1 Gemisch der Diastereoisomeren ergab.
TLC (System B, 12/1) Rf= 0,35.
Analyse: für Ci5H2iN50s.O,17(C2H5)20.0,5H20 berechnet: C 50,5%, H 6,4%, N 18,8 gefunden: C 50,8%, H 6,25%, N 18,8%.
Beispiel 17
N-(trans-3-HvdroxvcvclopentvlVadenosin
0,63 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,3 g trans-3-Aminocyclopentanol-hydrochlorid und 0,63 g DEA wurden 3,5 Tage in 30 ml Isopropanol unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf sich ein Niederschlag bildete, der durch Zugabe von Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde an Siliciumdioxid (Merck 9385) adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System B* (3/1) gereinigt, wobei man ein Pulver erhielt. Endreinigung durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Merck 7734) unter Elution mit System B (3/1) ergab 44 mg Titelverbindung, Fp.208-210°, als 52/48 Gemisch der Diastereoisomeren.
1H-NMR 5:1,4-2,2 (6H, m), 3,5-3,78 (2H, m), 3,99 (1 H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,62 (1H, m), 4,8 (1H, brm), 5,22 (1H, d), 5,42-5,52 (2H, m), 5,9 (1H, d), 7,82 (1H, brd), 8,2 (1H, brs), 8,83 (1 H, s).
Beispiel 18
N-fcis-4-Hvdroxvcvclohexvll-adenosin
1,0 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,53 g cis-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 0,96 g DEA wurden 20 h în 50 ml Isopropanol unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung an Fiorisi! adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (50/8/1) gereinigt, wobei man einen Schaum erhielt. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie wie zuvor lieferte 0,55 g Titelverbindung als Schaum.
TLC (System A, 50/8/1) Rf = 0,07 Analyse: für Ci6H23N505.0,55EtOH.03H20 berechnet: C 51,85%, H 6,8%, N 17,7%
gefunden: C 51,9%, H 7,0%, N 17,5%.
Beispiel 19 __
ria.2B.3Bi-N-r2-Hvdroxv-3-methvlcvclohexvll-adenosin
Ein Gemisch von 1,0 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid, 0,58 g [1a,2a,6ß]-6-Amino-2-methylcyc!ohexanol-hydrochlorid und 0,9 g DÈA in 35 ml Isopropanol wurde 26 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Florisil adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (20/1,
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH677 495 A5
dann 10/1) gereinigt. Man erhielt 0,884 g Titelverbindung, Fp.128-133°, als 47/53 Gemisch der Diastereoisomeren.
TLC (System B, 5/1) Rf = 0,65 Analyse: für Ci7H24N5Os.0,3C4H8O2.0,5H2O berechnet: C 52,8%, H 6,7%, N 16,9%
gefunden: C 53,0%, H 6,8%, N 16,8%.
Beispiel 20
2-Chlor-N-l"( 1 S.transì-2-hvdroxvcyclopentvll-adenosin
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-Dichlor-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 380 mg (1S,trans)-2-Aminocyclopentanol-hydrochIorid und 1,4 ml DEA in 25 ml Isopropanol wurde gerührt und 5,5 h unter Stickstoff und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und eine Lösung des Rückstands in 25 ml Methanol wurde mit 2 ml wässrigem Ammoniak behandelt. Die entstandene Mischung wurde 16h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (75/8/1) gereinigt und ergab 570 mg Schaum. Dieser wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und die entstandene Lösung wurde in 80 ml Cyclohexan gegossen und ergab einen Feststoff. Der Feststoff und Kristallisationsflüssigkeiten wurden kombiniert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 10 ml methanolischem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde 4 Tage stehengelassen und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 570 mg Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (50/8/1) gereinigt wurde und 212 mg Titelverbindung ergab.
TLC (System A, 50/8/1 ) Rf = 0,16 Analyse: für Ci5H2oCIIM305.0,5C2H60.0,6H20 berechnet: C 45,85%, H 5,7%, N 16,7%
gefunden: C 45,9%, H 5,55%, N 16,7%.
Beispiel 21
2-chlor-N-IY1R.transV2-hvdroxvcvclopentvn-adenosin
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-Dichlor-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyi-ß-D-riböfuranosyl)-9H-purin, 380 mg (•1R,trans)-2-Aminocyclopentanol-hydrochIorid und 1,4 ml DEA in 25 ml Isopropanol wurde gerührt und 5 h unter Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in 10 ml Methanol wurde mit 20 ml gesättigtem, methanolischem Ammoniak behandelt und 8 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (50/8/1) gereinigt, wobei man 770 mg einer glasartigen Substanz erhielt. Diese wurde in 40 ml heissem Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung in 160 ml Cyclohexan gegossen, wobei man 447 mg Feststoff erhielt. Dieser wurde mit dem Rückstand aus der Verdampfung der Kristallisationsflüssigkeiten vereinigt und der entstandene Feststoff (1,2 g) wurde an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (75/8/1, dann 50/8/1) gereinigt, wobei man 830 mg glasartige Substanz erhielt. Diese wurde in 20 ml heissem Ethylacetat gelöst und die entstandene Lösung wurde in 160 ml Cyclohexan gegossen, wobei man 598 mg Titelverbindung als Feststoff erhielt.
TLC (System A, 50/8/1 ) Rf = 0,20.
Analyse: für Ci5H2oCIN505.0,1C6Hi2 berechnet: C 47,55%, H 5,4%, N 17,75%
gefunden: C 47,6%, H 5,5%, N 17,35%.
Beispiel 22
Trans-2-Chlor-N-f4-hvdroxvcvclohexvfl-adenosin
Ein Gemisch von 1,68 g 2,6-DichIor-9-(2',3',5-tri-0-benzoyI-ß-D-ribofuranosyl)-9H-purin, 424 mg trans-4-Aminocyclohexanol-hydrochlorîd und 1,4 ml DEA in 25 ml Isopropanol wurde gerührt und 4,5 h unter Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min abkühlen gelassen und wurde im Vakuum eingeengt, und ergab einen Schaum, der in 10 ml Methanol gelöst und mit 20 ml gesättigtem, methanolischem Ammoniak versetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann an Siliciumdioxid adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System A (75/8/1, dann 30/8/1) gereinigt, wobei man ein Öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte und 1,02 g Feststoff ergab. Dieser wurde in Ethanol gelöst, filtriert und das Ritrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat verrieben, wobei man einen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde erneut durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (5/1) gereinigt und lieferte 405 mg Titelverbindung, Fp. 203-204°.
Analyse: für Ci6H22ClN50s.O,35C4H802.0,4H20
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 677 495 A5
berechnet: C 47,75%, H 5,9%, N 16,0%
gefunden: C 47,9%, H 5,6%, N 15,75%.
Beispiel 23
N-1Y1 S.transi-2-Hvdroxvcvclopentvn-adenosin-Fumarsäuresalz (1/1 )
Man gab 1,2 g Fumarsäure zu einer am Rückfluss gehaltenen Lösung von 7,03 g N-[(1 S,trans)-2-Hy-droxycyclopentyl]-adenosin in 105 ml Isopropanol. Die entstandene, heisse Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt und konnte kristallisieren. Nach 2 h bei 20° wurde das kristalline Produkt durch Filtration isoliert, mit 10 ml Isopropanol gewaschen und 20 h im Vakuum bei 50° getrocknet, wobei man 6,5 g Titelverbindung erhielt, Fp.179-180°. Das chromatographische Verhalten dieses Salzes stimmte mit demjenigen einer authentischen Probe der freien Base überein.
Beispiel 24
N-iï1S.transl-2-Hvdroxvcyclopentvn-adenosin-(1SÎ-(+M0-campher-sulfonsâuresalz
Ein Gemisch von 3,51 g N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin und 2,44 g (1S)-(+)-1Q-Gam-phersulfonsäure in 35 ml Isopropanol wurde unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit 50 ml Isopropylacetat verdünnt und das Gemisch unter Rühren auf etwa 25° abgekühlt. Der entstandene, kristalline Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Isopropan-ol/lsopropylacetat (1/2; 2 x 15 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 5,31 g Titelverbindung erhielt, Fp.150-152°.
Analyse: für C25H37N5O9S berechnet: C 51,4%, H 6,4%, N 12,0%, S 5,5%
gefunden: C 51,25%, H 6,7%, N11,9%, S 5,3%.
Beispiel 25
N-ftrans-2-Hvdroxvcvclooctvlì-adenosin
Ein Gemisch von 0,34 g trans-2-Aminocyclooctanol, 0,70 g 6-Chlorpurin-ß-D-ribosid und 0,60 g DEA wurde 24 h unter Rückfluss in 25 ml Isopropanol erhitzt. Die entstandene Lösung wurde an Fiorisi! adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit System B (9/1) gereinigt, wobei man 0,43 g Titelverbindung erhielt.
TLC (System B, 9/1) Rf=0,38.
Analyse: für Ci8H27N5Os.0,75H2O berechnet: C 53,1%, H 7,1%, N 17,2%
gefunden: C 53,05%, H 7,0%, N 16,9%.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen gemäss der Erfindung, die N-I(1S-trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin als Wirkstoff enthalten. Physiologisch annehmbare Salze und/oder Solvate dieser Verbindung sowie andere Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und/oder Solvate können in ähnlicher Weise formuliert werden.
1. Orale Kapsel
Pro Kapsel
Wirkstoff
50 mg
Magnesiumstearat
0,5 mg
Stärke 1500*
49,5 mg
* eine Form einer direkt verpressbaren Stärke
Das gesiebte Arzneimittel wird mit den Trägern vermischt. Die Mischung wird in einer Füllmaschine in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse eingefüllt.
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 677 495 A5
2. Oraler Sirup
Pro 5-ml-Dosis
Wirkstoff
25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose
25 mg
USP (Viskosität Typ 4000)
Puffer
)
Aroma
)
erforder
Farbstoff
1
liche
Konservierungsmittel
)
Menge
Süssmittel
)
gereinigtes Wasser
auf 5 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heissem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wässrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Formulierung enthält Die entstandene Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wurde durch Filtrieren geklärt und in Glasflaschen mit geeigneten, kindersicheren Verschlüssen verpackt.
3. Orale Tablette
Pro Tablette
Wirkstoff
100 mg
Natriumcarboxymethyicellulose
30mg
(croscarmellose sodium)
Magnesiumstearat
3 mg mikrokristalline Cellulose
300 mg auf Tablettenkerngewicht von
Alle Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer zusammengemischt, bis sie homogen sind. Es wird mit geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpresst. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug bedeckt werden, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in dem Filmüberzug enthalten sein.
4. Sub-linguale Tablette
Pro Tablette
Wirkstoff
2 mg
Hydroxypropylmethylcellulose
5 mg
Magnesiumstearat
1 mg'
Mannit zum Tablettenkemgewicht von 65 mg
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit dem Mannit und der Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Es werden geeignete Volumina gereinigtes Wasser zur Granulierung zugesetzt. Nach dem Trocknen werden die Körnchen gesiebt, mit dem Magnesiumstearat vermischt und mit geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpresst.
5. Lösung zur Inhalation ...
Pro 2-ml-Dosis
Wirkstoff 22 mg Natriumchlorid q.s. Natriumhydroxidlösung auf pH 7,2 pH 7,2-Phosphatpuffer 0,2 ml Wasser, geeignet zur Injektion auf 2 ml
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH677 495 A5
Der Wirkstoff wird in zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Das Natriumchlorid wird darin gelöst und die entstandene Lösung mit Natriumhydroxidlösung auf pH 7,2 titriert. Die Phosphatpufferlösung wird zugesetzt. Die Lösung wird mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen gebracht und durch Membranfiltration sterilisiert. Es wird aseptisch in Behälter, die zur Inhalation durch Zerstäubung geeignet sind, eingefüllt.
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindungen der Formel (I)rnh i//\N • „i S ! c«/vv0 Wh£TVXTI !oh- 0h worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und R einen Cycloalkyl-oder Gycloalkenylring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine Ci-6-Alkylgruppe substituiert ist; sowie Salze und Solvate davon. . 2. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.3. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 2, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.4. Verbindungen der Formel (1) gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R einen Cycloal-kyl- oder Cycloalkenylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituiert ist, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.5. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 4, worin R einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine Ci_ 3-Alkylgruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom wie die Hydroxygruppe substituiert ist, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.6. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 5, worin R eine 2-Hydroxycyclopentyl-, 4-Hydroxy-cyclohexyl-, 3-HydroxycycIohexyl- oder 2-Hydroxy-2-methylcyclopentylgruppe bedeutet, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.7. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 3, worin R einen Cyclopentylring bedeutet, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls durch eine Ci-6-Alkylgruppe substituiert ist, und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.8. N-[(1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon nach Anspruch 1.9. N-t(1R,trans)-2-Hydroxycyclopentyl]-adenosin sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon nach Anspruch 1.10. N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin;N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;N-(cis-2-Hydroxycyctopentyl)-adenosin;N-(trans-3-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;N-(2p-Hydroxy-2-methylcycIopentyl)-adenosin; oder N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)-adenosin;sowie physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon als Verbindungen nach Anspruch 1.11. Gemische der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 8 und 9.12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 oder physiologisch annehmbare Salze oder Solvate davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Menschen oder Tieren zwecks Verminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Plasma und/oder Reduzierung der Herzfrequenz und Herzleitung.13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbin-16510152025303540455055CH 677 495 A5dung der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)OH 0Hworin L eine austretende Gruppe bedeutet und X wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel RNH2, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz oder geschützten Derivat davon unter basischen Bedingungen umgesetzt wird und anschliessend, falls erforderlich, allfällige Schutzgruppen entfernt werden; wobei gegebenenfalls eine in freier Form erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon übergeführt oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (I) in ihrer freien Form übergeführt wird.15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III)/\/'\/ x n nHOOH OHworin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder ein geschütztes Derivat davon einer Umlagerungsreaktion bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base unterworfen wird und anschliessend, falls notwendig, allfällige Schutzgruppen entfernt werden, wobei gegebenenfalls eine in freier Form erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon übergeführt oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (I) in ihrer freien Form übergeführt wird.16. Verwendung von gemäss dem Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 hergestellten Racematen von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von einzelnen Enantiomeren durch Racematspaltung.17
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH677495A5 true CH677495A5 (de) | 1991-05-31 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4777/88A CH677495A5 (de) | 1987-12-23 | 1988-12-23 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032583A (de) |
| EP (1) | EP0322242B1 (de) |
| JP (1) | JP2736088B2 (de) |
| KR (1) | KR890009967A (de) |
| CN (1) | CN1024198C (de) |
| AT (1) | ATA315488A (de) |
| AU (2) | AU612747B2 (de) |
| BE (1) | BE1002167A5 (de) |
| CA (1) | CA1320195C (de) |
| CH (1) | CH677495A5 (de) |
| CZ (1) | CZ403991A3 (de) |
| DE (2) | DE3856154T2 (de) |
| DK (1) | DK170894B1 (de) |
| ES (1) | ES2012927A6 (de) |
| FI (1) | FI90429C (de) |
| FR (1) | FR2629715B1 (de) |
| GB (2) | GB8729994D0 (de) |
| GR (1) | GR1000307B (de) |
| HK (1) | HK1009650A1 (de) |
| HU (1) | HU203364B (de) |
| IE (1) | IE61302B1 (de) |
| IL (1) | IL88765A (de) |
| IT (1) | IT1224840B (de) |
| LU (1) | LU87414A1 (de) |
| MX (1) | MX14331A (de) |
| NL (1) | NL8803140A (de) |
| NO (1) | NO171506C (de) |
| NZ (1) | NZ227485A (de) |
| PH (1) | PH25932A (de) |
| PL (1) | PL158800B1 (de) |
| PT (1) | PT89328B (de) |
| RU (2) | RU1826971C (de) |
| SE (1) | SE8804609L (de) |
| SG (1) | SG44701A1 (de) |
| YU (1) | YU234188A (de) |
| ZA (1) | ZA889593B (de) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
| FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| DK0550631T3 (da) * | 1990-09-25 | 1997-01-20 | Rhone Poulenc Rorer Int | Forbindelser med blodtrykssænkende virkning og virkning mod iskæmi |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| DK62692D0 (de) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
| US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| BR9507683A (pt) * | 1994-05-10 | 1997-09-23 | Sandoz Ag | Derivados de adenosina |
| GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| WO1997033590A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| AP1411A (en) | 1998-06-02 | 2005-05-10 | Osi Pharm Inc | Pyrrolo[2,3d] pyrimidine compositions and their use. |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1258247A1 (de) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosin-Analoga für die Behandlung Von Insulinresistenz und Diabetes |
| JP2005529062A (ja) | 2001-11-30 | 2005-09-29 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | アデノシンａ１及びａ３受容体に特異的な化合物とその使用 |
| JP4440642B2 (ja) | 2001-12-20 | 2010-03-24 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | ピリミジンＡ２ｂ選択的アンタゴニスト化合物、それらの合成、及び使用 |
| CN101973998A (zh) | 2001-12-20 | 2011-02-16 | Osi药物公司 | 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物 |
| WO2004100964A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-25 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| JP5203214B2 (ja) * | 2005-11-30 | 2013-06-05 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | プリン化合物およびその使用方法 |
| CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| SI2473492T1 (sl) | 2009-08-31 | 2016-01-29 | Lonza Ltd. | Postopek za pripravo(1S,4R)-2-oksa-3-azabiciklo(2.2.1)hept-5-enov |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130136C (de) * | 1966-10-20 | |||
| NL6717061A (de) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| NL7203984A (de) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
| AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH677495A5 (de) | ||
| DE69531098T2 (de) | Piperidine und pyrrolidine | |
| DE3320521A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP2089387B1 (de) | Indolizinderivate und ihre verwendung als antidiabetika | |
| EP0271795A2 (de) | Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| KR850000065B1 (ko) | 린코마이신 및 클린다마이신의 제조방법 | |
| EP0589488A1 (de) | (-)-Cimaterol und dessen Verwendung als Arzneimittel oder Leistungsförderer | |
| EP0033156A2 (de) | 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3097136A (en) | Process for producing a depressant-like effect on the central nervous system | |
| EP0500853B1 (de) | Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2402804A1 (de) | Adenosinderivate | |
| EP0024030A1 (de) | Pyrrolidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0105393B1 (de) | Neue Nucleosidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2107487A1 (de) | Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD144764A5 (de) | Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen | |
| CA1058612A (en) | Antibiotic and a process of preparing thereof | |
| EP0462150B1 (de) | Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0001546A1 (de) | 2-Guanidinomethyl-indoline; Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE1904585C3 (de) | Ester der 7-(a-Amino-a- phenylacetamido)cephalosporansaure und ihre Herstellung | |
| AT273908B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoadamantanen und deren Salzen | |
| US4672055A (en) | Erythromycin salt with mucosecretolytic and fluidizing activity and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE2345442C2 (de) | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis | |
| EP0202461A1 (de) | Substituierte 2-(N-Alkinyl-N-phenylamino)imidazolinderivate, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0136661B1 (de) | N- (2,10-Dioxa-tricyclo-(5,3,1,03,8)-undecan-5-yl)-tryptamin-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED Free format text: GLAXO GROUP LIMITED#6-12 CLARGES STREET#LONDON W1Y 8DH (GB) -TRANSFER TO- GLAXO GROUP LIMITED#6-12 CLARGES STREET#LONDON W1Y 8DH (GB) |
|
| PL | Patent ceased |