JP2736088B2

JP2736088B2 - アデノシン誘導体

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Publication number: JP2736088B2
Application number: JP63323836A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・エバンズ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1998-04-02
Anticipated expiration: 2013-04-02
Also published as: PL158800B1; KR890009967A; IE883845L; RU1826971C; CN1024198C; DK713488A; JPH01203400A; AU2740188A; HUT48903A; MX14331A; FR2629715B1; SE8804609L; FI885943L; PH25932A; GB2212498A; SG44701A1; DE3843609A1; NO171506C; IT8848714A0; PL276697A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なアデノシン誘導体、その製造方法、そ
れらを含有する薬学的組成物および医薬におけるそれら
の用途に関する。

特に本発明は脂肪分解の阻害剤として作用する化合物
に関する。

英国特許第A-1143150号には下式（式中、Ｙはハロゲン原子またはヒドロキシル基であ
り、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、Ａは１個ま
たはそれ以上のヒドロキシル基および／またはアシルオ
キシ基によつて置換されうる飽和または不飽和の直鎖ま
たは分枝鎖のまたは環状の脂肪族炭化水素基であり、Ｘ
は原子価結合または酸素原子または硫黄原子または場合
によつてはアルキル化されたまたはアシル化されたイミ
ノ基であり、そしてＢは水素原子または場合により置換
されたフエニルまたはナフチル基である）で表わされる
化合物が開示されている。

これらの化合物は心臓作用および循環作用を示すこと
が知られている。

しかし−Ａ−Ｘ−Ｂがヒドロキシ基によつて置換され
たシクロアルキルまたはシクロアルケニル環である化合
物は提示されておらず、そして英国特許第A-1143150号
においては開示された化合物の何れもが、抗脂肪分解活
性を有することは示唆されていない。

今般、本発明者らは上記の化合物とは構造的に違つて
おり、そして脂肪分解の阻害剤として作用する新規なＮ
（６）−モノ置換アデノシン誘導体を見い出した。

すなわち、本発明は式（Ｉ）：（式中、Ｘは水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
であり、Ｒは５〜８個の炭素原子を含有するシクロアル
キル環またはシクロアルケニル環であり、該環はヒドロ
キシ基そして場合によつてはＣ_１〜６アルキル基によつ
て置換される）で表わされる化合物およびその塩および
溶媒和物。特にその生理学的に許容しうる塩および溶媒
和物を提供するものである。

基Ｒが１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する
場合、本発明はその結果得られるすべてのジアステレオ
マーおよびその混合物を包含するものであると理解され
たい。

本明細書で用いられる「シクロアルケニル」なる語は
１個の２重結合を含有する５〜８員環を意味する。

基Ｒの特例としてはが包含される。

好適な一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる
塩としては無機または有機酸から誘導される酸付加塩例
えば硫酸塩、りん酸塩、安息香酸塩、カンフアースルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、スルフアミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸
塩、酢酸塩または、トリカルバリル酸塩が包含れさる。
溶媒和物は例えば水和物である。

好ましい式（Ｉ）の化合物はＸが水素原子またはメチ
ル基を示すもの、より好ましくはＸが水素原子を示すも
のである。

式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は基Ｒが何れかの有
効な位置でヒドロキシ基によつて置換された５または６
個の炭素原子を含有するシクロアルキル環またはシクロ
アルケニル環を示すものである。該環は場合によつては
Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）基によ
つて置換されうる。より好ましくは、Ｒは何れかの有効
な位置でヒドロキシ基によつて置換された、そして場合
によつてはそのヒドロキシ基と同じ炭素原子でＣ_１〜３
アルキル（例えばメチル）基によつて置換された５また
は６個の炭素原子を含有するシクロアルキル環を示す。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物はＲが２−ヒドロキシ
シクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−
ヒドロキシシクロヘキシルまたは２−ヒドロキシ−２−
メチルシクロペンチル基を示すものである。

本発明の好ましい化合物はＮ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシン；Ｎ−〔（1R,トランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシン；およびその混合物；Ｎ−〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）
−２−メチルアデノシン；Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノ
シン；Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデノ
シン；Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ア
デノシン；Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチ
ル）アデノシン；Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノ
シン；およびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和
物である。

本発明の特に好ましい化合物はＮ−〔（1S,トラン
ス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデノシンおよ
びＮ−〔（1R,トランス）−２−ヒドロキシシクロペン
チル〕アデノシンおよびその混合物であり、とりわけＮ
−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシンおよびその生理学的に許容しうる塩およ
び溶媒和物。

動物における試験は、本発明の化合物が脂肪分解の阻
害剤、すなわちこれらが血漿遊離脂肪酸濃度を減少させ
ることを示した。従つて該化合物は高脂血症の治療にお
いて用いられる。さらに、抗脂肪分解活性の結果とし
て、該化合物は高められた血糖およびケトン体の濃度を
低下させることができ、そのため糖尿病の治療において
価値がある。抗脂肪分解剤は低脂肪血および低フイブリ
ノーゲン血活性を有するため該化合物はまた抗アテロー
ム性動脈硬化活性を示す。

本発明の抗脂肪分解活性は、飢えさせたラツトに経口
的に投与した場合における非エステル結合型脂肪酸（NE
FA）の濃度を低下させる能力によつて表示される。これ
らの著しい抗脂肪分解作用のために特に重要な化合物は
Ｘが水素原子であり、Ｒがヒドロキシ基そして場合によ
りさらにＣ_１〜６アルキル（例えばメチル）基によつて
置換されたシクロペンチル環である式（Ｉ）の化合物で
ある。

これらの抗脂肪分解作用に加えて本発明の化合物は心
拍度数（heart rate）および伝導（conduction）を減少
させることにより独立して心臓機能に影響を与えること
ができる。従つて該化合物は多くの心臓血管疾患、例え
ば不整脈、特に次に続く心筋梗塞およびアンギナの治療
において使用されうる。該化合物はまたレニン放出を阻
害することができるので高血圧症および心臓疾患の治療
において使用される。該化合物はまたCNS剤（例えば催
眠薬、鎮静剤、鎮痛薬および／または抗痙攣薬）として
有用である。

従つて本発明は式（Ｉ）の化合物またはその生理学的
に許容しうる塩または水和物を投与することにより血漿
遊離脂肪酸濃度を減少させ、そして／または心拍度数お
よび伝導を低下させることが有利となる症状に患つてい
るヒトまたは動物において使用される該化合物を提供す
る。

別の見地において本発明は式（Ｉ）の化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩または溶媒和物の有効量を患
者に投与することから成る、該投与の結果血漿遊離脂肪
酸濃度を減少させ、そして／または心拍度数および伝導
を低下させることが有利となる症状に患つているヒトま
たは動物の治療方法を提供するものである。

ここで治療という場合は確定された症状の緩和だけで
なく予防を包含するものであることを理解されたい。

さらに別の見地においては本発明は人間医学または獣
医学において使用される薬学的担体および／または賦形
剤と共に活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその生
理学的に許容しうる塩または溶媒和物のうち少なくとも
１つを含有する薬学的組成物を提供するものである。

本発明による組成物は経口、口腔、非経口または直腸
投与用に製剤化されうるし、また吸入または吹入により
投与するのに適する形態でも製剤化されうる。経口投与
が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは慣用の付形剤例え
ば、殿粉またはポリビニルピロリドンの粘漿剤のような
結合剤；ラクトース、微晶質セルロースまたはコーンス
ターチのような充填剤；ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸のような潤滑剤；ポテトスターチ、クロ
スカルメロース（croscarmellose）ナトリウムまたは殿
粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；またはラウ
リル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；を含有しうる。錠
剤は当業上よく知られた方法により被覆されうる。経口
用液体製剤は例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳
濁液、シロツプまたはエリキシルの形態であることがで
きるし、または使用に先立ち水または他の適当な付形剤
を用いて構成するための乾燥生成物として提供されるこ
ともできる。かかる液体製剤は慣用の添加剤例えば、ソ
ルビトールシロツプ、メチルセルロースまたはカルボキ
シメチルセルロースのような懸濁剤；ソルビタンモノオ
レエートのような乳化剤；プロピレングリコールまたは
エチルアルコールのような非水性付形剤（可食性油状物
を含みうる）；およびメチルまたはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエートまたはソルビン酸のような防腐剤；を
含有しうる。製剤はまた緩衝塩、香味剤、着色剤および
甘味料（例えばマンニトール）をも適宜含有しうる。

口腔内投与には組成物は常法により製剤化された錠剤
またはトローチ剤の形態をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は巨丸注射または連続注入により非
経口投与するために製剤化されることもでき、そしてア
ンプル中における単位量形態、または防腐剤を添加した
バイアル容器中にて提供されることもできる。これら組
成物は油性または水性付形剤中における懸濁液、溶液ま
たは乳濁液のような形態をとることができ、そして懸濁
剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含
有しうる。あるいはまた、活性成分は使用に先立ち適当
な付形剤例えば滅菌パイロジエン不含水を用いて構成す
るための粉末形であることもできる。

式（Ｉ）の化合物はまた例えばカカオ脂または他のグ
リセリドのような慣用の坐薬基剤を含有する坐薬として
製剤化することもできる。

ヒト（体重約70kg）に投与するのに提案される本発明
化合物の薬量は単位量当り活性成分2mg〜2g、好ましく
は10mg〜1gを例えば１日１〜４回投与できる。患者の年
令および症状の如何に応じ薬用量にルーチン変動を行う
必要がありうることは認識されよう。薬用量はまた投与
経路の如何にもよろう。

さらにもう一つの観点においては本発明は血漿遊離脂
肪濃度の減少および／または心拍度数および伝導の低下
が望ましいヒトまたは動物を処置するための薬剤の製造
への式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容されう
る塩または溶媒和物の使用をも提供するものである。

式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容されうる
塩または溶媒和物は、本発明のもう一つの局面を構成す
る後記方法により製造されうる。以下の記載において、
基ＸおよびＲは別に断わりなければ式（Ｉ）の化合物に
関して定義したとおりである。

第１番目の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）を有
する化合物は式（II）（式中Ｌは離脱基例えばハロゲン原子（例えば塩素原
子）またはトリメチルシリルオキシ基を表わす）を有す
る化合物またはその保護された誘導体を、塩基性条件下
に式RNH₂を有する化合物またはその塩または保護された
誘導体と反応させ、続いて必要な場合は例えば方法
（Ｄ）に記載されるようにして任意の保護基を除去する
ことにより製造されうる。式（II）の化合物および式RN
H₂を有する化合物は例えば以下に記載されるようにして
保護されていることができる。すなわち式（II）の化合
物は例えばイソプロピリデン、トリベンゾイルまたはト
リアセチン誘導体として保護でき、そして式RNH₂を有す
る化合物は例えばＮ−ベンジル誘導体として保護でき
る。

この反応は溶媒の非存在下でまたは溶媒例えばアルコ
ール（例えばプロパン−２−オールまたは第三ブタノー
ルのような低級アルカノール）、エーテル（例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン）、置換アミド（例え
ばジメチルホルムアミド）、ハロゲン化炭化水素（例え
ばクロロホルム）またはアセトニトリルの存在下に、好
ましくは高められた温度（例えば溶媒の還流温度まで）
で、適当な酸捕集剤例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジンのような有機塩
基、またはエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサ
イドのようなアルキレンオキサイドの存在下に好都合に
実施されうる。

式（II）の化合物および式RNH₂の化合物、およびそれ
らの保護された誘導体は既知化合物であるか、または例
えば後記するような慣用法により調製されうる。

もう一つの一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）（式
中Ｘは水素原子またはメチル基を表わす）を有する化合
物は式（III）（式中Ｘは水素原子またはメチル基を表わす）を有する
化合物またはその保護された誘導体を、アルカリ金属水
酸化物（例えば水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属
炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下
にかつ好都合には水性アルコール（例えばエタノール）
のような溶媒中で加熱することにより転位させ、続いて
必要ならば任意の保護基を除去することにより製造され
うる。この反応は好都合には50℃〜100℃で実施されう
る。

式（III）の化合物およびその保護された誘導体は式
（IV）（式中Ｘは水素原子またはメチル基を表わす）を有する
化合物またはその保護された誘導体をグリニヤール試薬
（例えばイソプロピルマグネシウムクロライド）のよう
な強塩基と反応させ、続いて所望の基Ｒを導入しうるア
ルキル化剤例えば適当なハロヒドリンまたはエポキシド
と反応させることにより製造されうる。従つて例えばＲ
が２−ヒドロキシシクロペンチル基である場合はこの化
合物はシクロペンテンオキシドであることができる。

式（IV）の化合物およびその保護された誘導体は知ら
れた化合物であるかまたは慣用の方法により製造されう
る。

もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）を有
する化合物は他の式（Ｉ）の化合物から慣用の操作を用
いて製造されうる。

従つて例えば式（Ｉ）（式中Ｒは置換シクロアルケニ
ル基を表わす）を有する相当する化合物から式（Ｉ）
（式中Ｒは置換シクロアルキル基を表わす）を有する化
合物を製造するのに水素添加が用いられうる。水素添加
はまた式（Ｉ）（式中Ｘは塩素原子を表わす）を有する
相当する化合物から式（Ｉ）（式中Ｘは水素原子を表わ
す）を有する化合物を製造するのにも用いられうる。こ
の後者の場合、水素添加は酢酸ナトリウムのような酸捕
集剤の存在下に遂行される。

一般的方法（Ｃ）による水素添加は慣用の操作、例え
ば貴金属触媒（例えばパラジウム、ラネーニツケル、白
金またはロジウム）の存在下に水素を用いて行なうこと
ができる。触媒は例えば木炭またはアルミナ上に支持さ
れることができるし、あるいはまたトリス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウムクロライドのようなホモジニア
ス触媒を用いることもできる。水素添加は一般にアルコ
ール（例えばメタノールまたはエタノール）、エーテル
（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、エス
テル（例えば酢酸エチル）または水、または溶媒混合物
（例えばこれら溶媒の２種またはそれ以上の混合物）の
ような溶媒中で−20〜＋100℃および１〜10気圧で遂行
されよう。

前記変換において望ましからぬ副反応を回避するため
に問題の化合物中に存在する任意の感受性の基を保護す
ることが必要または望ましくありうることは認識される
べきである。例えば、式（II）、（III）または（IV）
の化合物中のヒドロキシル基、または式RNH₂を有する化
合物中の窒素原子を保護することが必要でありうる。

従って本発明は、式（Ｉ）の本発明化合物を製造する
のに有用な式（Ｉ′）（式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、R₄は請
求項１に記載のＲの定義を有するか、またはヒドロキシ
基がヒドロカルビルカルボニル基により保護されている
その保護された誘導体でありそしてR₁、R₂およびR₃はそ
れぞれ独立していて水素原子またはヒドロカルビルカル
ボニル基を表すが、但しR₁、R₂およびR₃のうちの少なく
とも１つはヒドロカルビルカルボニル基であるかまたは
基R₄はヒドロカルビルカルボニル基を含有するかのいず
れかである）で表される化合物およびその塩も包含す
る。式（Ｉ′）の化合物の中で好ましいのは、式中R₁、
R₂またはR₃がヒドロカルビルカルボニル基であるか、ま
たはR₄がヒドロカルビルカルボニル基（これはアセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイルおよびオクタノイルから独
立して選択される）を含有する化合物である。特に好ま
しいのはR₁、R₂およびR₃がそれぞれアセチル基を表しそ
してR₄が前記式（Ｉ）におけるＲの定義を有する化合物
である。

適当なヒドロキシル保護基の例をあげればアシル（例
えばアセチル、ベンゾイル、ピバロイルおよびオクタノ
イルのようなヒドロカルビルカルボニル基）、アルキル
（例えばメチル、第三ブチルおよびメトキシメチル）、
アラルキル（例えばベンジル、ジフエニルメチル、トリ
フエニルメチルおよびｐ−メトキシフエニルジフエニ
ル）、およびシリル（例えば第三ブチルジメチルシリル
のようなトリアルキルシリル）基である。さらに、２個
の隣接するヒドロキシル基はアルキリデン（例えばイソ
プロピリデン）基またはジシロキサニル（例えば1,1,3,
3−テトライソプロピルジシロクス−1,3−ジイル）基で
保護されうる。式（II）、（III）および（IV）を有す
る化合物の特に好都合に保護された誘導体をあげればイ
ソプロピリデン、トリアセチル、トリベンゾイルおよび
トリ−第三ブチルジメチルシリル誘導体である。

式RNH₂を有する化合物にとつて適当なＮ−保護基の例
をあげればアリールメチル（例えばベンジル）、アシル
（例えばアセチル）およびシリル（例えばトリメチルシ
リル）基である。

従つてもう一つの一般的方法（Ｄ）によれば、式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体
から任意の保護基を除去するこによつて製造されうる。
脱保護はT.W.Greeneの「Protective Gronps in Organic
Synthesis」（John Wiley and Sons,1981）に記載され
るような慣用の技法を用いて行うことができる。

すなわち例えば、アシルOH保護基は炭酸カリウム、第
三ブチルアミンまたはアンモニアのような塩基の存在下
にメタノールを用いることにより除去されうる。イソプ
ロピリデン基は酸触媒加水分解（例えばトリフルオロ酢
酸または硫酸を使用）により除去されうる。第三ブチル
ジメチルシリル基はアルカリ加水分解（例えばエタノー
ル中水酸化ナトリウム使用）により除去されうる。

Ｎ−ベンジル基は例えば方法（Ｃ）に記載されるよう
な触媒（例えばPd/木炭）の存在下に水素添加分解する
ことにより開裂されうる。Ｎ−アシル基（例えばアセチ
ル基）またはトリメチルシリル基は酸性または塩基性条
件下（例えば希塩酸または水酸化ナトリウム使用）に除
去されうる。式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異
性体は常法、例えば適当な不斉出発物質からここに記載
の任意の方法を用いて合成することによるか、または場
合により式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を慣用の手
段、例えば分別結晶化またはクロマトグラフイーにより
分割することにより得られうる。

前述した一般的方法において、得られる式（Ｉ）の化
合物は塩、好都合には生理学的に許容されうる塩の形態
であることができる。所望の場合はかかる塩は慣用の方
法を用いて相当する遊離塩基に変化されうる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうる塩は式
（Ｉ）の化合物を適当な溶媒例えばアセトニトリル、ア
セトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコール
（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル）の存在下に適当な酸または塩基と反応させることに
より製造されうる。

生理学的に許容されうる塩はまた式（Ｉ）の化合物の
他の生理学的に許容されうる塩を含む他の塩からも常法
により製造されうる。

本発明を下記中間体および実施例によりさらに説明す
る。温度は℃による。有機抽出液はその記載がある場合
は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。薄層クロマトグラ
フイー（tlc）はシリカ上で行われた。カラムクロマト
グラフイーは別に断わりなければシリカ（Merck7734）
上で行われ、反応混合物を吸着させるシリカも別に断わ
りなければMerck7734が用いられた。フラツシユカラム
クロマトグラフイー（FCC）はシリカ（Merck9385）上で
行われた。フロリジル（Florisil）は60〜100メツシユ
（BDH製）であつた。下記略語が用いられた、すなわち溶媒系Ａ−ジクロロメタン：エタノール:0.88アンモニ
ア溶液溶媒系Ｂ−酢酸エチル：メタノール DEA−N,N−ジイソプロピルエチルアミン THF−テトラヒドロフラン ¹H−NMRスペクトルはジメチルホキシド中の希溶液に
ついて250MHzで得られた。

中間体１３−アザ−２−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３
−カルボン酸，（フエニルメチル）エステルアゾジカーボンアミド（5.0g）を４°で水（12ml）中
の水酸化カリウム溶液を用いて攪拌した。氷浴中での１
時間の攪拌の後、混合物を氷／水（30ml）で希釈し、そ
して溶液をろ過した。ろ液を冷却（２°）エタノール
（100ml）で希釈し、その結果得られた固形物をろ去
し、エタノール、メタノールおよびエーテルで洗浄し
て、カリウムアゾジカルボキシレート（6.9g）を得た。

次いでこの化合物を３−アザ−２−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−３−カルボン酸，（フエ
ニルメチル）エステル（0.82g）と乾燥ピリジン（60m
l）中で混合し、そして酢酸（2.02g）を室温で攪拌しな
がら加えた。１時間後さらに氷酢酸部分（2.02g）を加
え、そして反応混合物を15.5時間の間攪拌した。混合物
を減圧下蒸発させて乾固した。次いでさらに酢酸を加え
て残りの黄色のジイミド前駆体を急冷（不活化:quenc
h）した。残留物を0.5Mのクエン酸（75ml）および酢酸
エチル（75ml）に分配し、そして有機相を分離し、乾燥
し、真空下濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチ
ル：シクロヘキサン（1:2）を用いて溶離するFCCにより
精製して標記の化合物（0.69g）を油状物として得た。

T.L.C.（シクロヘキサン：酢酸エチル,2:1）Rf0.25 中間体２Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバミ
ン酸，（フエニルメチル）エステル氷酢酸（0.5ml）中の３−アザ−２−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン酸，（フエニルメチ
ル）エステル（0.5g）を酢酸および水の混合物（1:1,4m
l）中の亜鉛粉末（0.35g）の攪拌された懸濁液に加え、
該混合物を60°で2.5時間攪拌した。さらに亜鉛粉末
（0.14g）および酢酸（1ml）を加え、攪拌をさらに16.5
時間継続した。室温まで冷却した後混合物をろ過し、過
剰の亜鉛を2M塩酸（20ml）で洗浄した。ろ液と洗浄液を
合体し、８％炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチル（３×
30ml）中に抽出した。有機抽出物を合体し、そしてプラ
イン（30ml）で洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。酢酸
エチル：シクロヘキサン（1:1）を用いて溶離するFCCに
より精製して油状物（120mg）を得たが放置すると固化
した。該化合物をシクロヘキサンから再結晶して標記化
合物（70mg）を得た。融点62〜63° 中間体３トランス−Ｎ−〔３−（ホルミルオキシ）シクロペンチ
ル〕カルバミン酸，（フエニルメチル）エステルジエチルアゾカルボキシレート（1.78g）を室温で窒
素雰囲気下、THF（65ml）中、Ｎ−（シス−３−ヒドロ
キシシクロペンチル）カルバミン酸，（フエニルメチ
ル）エステル（1.19g）、トリフエニルホスフイン（2.6
8g）およびギ酸（0.47g）の攪拌された溶液に滴下して
加えた。その結果得られた溶液を２時間攪拌し、濃縮し
て残留物とし、次いで窒素下約−10°でエーテル（20m
l）中１時間攪拌した。混合物をシクロヘキサン（20m
l）で希釈し、そして固形物をろ去し、エーテル：シク
ロヘキサン（1:1,3×約20ml）で洗浄した。ろ液と洗浄
液を合体し、濃縮し、そしてその結果得られた残留物を
酢酸エチル：シクロヘキサン（2:3）を用いて溶離するF
CCにより精製して標記化合物（1.18g）を得た。融点45
〜48° 中間体４トランス−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩エタノール（40ml）中、トランス−Ｎ−〔３−（ホル
ミルオキシ）シクロペンチル〕カルバミン酸，（フエニ
ルメチル）エステル（1.1g）を炭酸カリウム（0.25g）
を用いて室温で１時間攪拌した。次いで混合物をろ過し
真空下濃縮した。その結果得られた半−固体を酢酸エチ
ル（50ml）に溶解し、ろ過し、そしてろ液を真空下濃縮
して固形物を得、次いでこれをエタノール（50ml）中触
媒として５％Pd/C（200mg）を用いて１気圧下20時間水
素添加した。次いで触媒を新しい５％Pd/C（200mg）に
交換し、水素添加をさらに20時間継続した。反応混合物
をろ過し、ろ液を真空下濃縮した。残留物を溶媒系Ａ
（40:10:1）を用いて溶離するFCCにより精製して油状物
（0.26g）を得、次いでこれをエタノール（40ml）で希
釈し、3Mエタノール性塩酸で酸性化し、そして真空下に
濃縮して標記化合物（0.34g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,40:10:1）Rf0.1 中間体５〔１α,2α,6β〕−２−メチル−６−〔（フエニルメチ
ル）アミノ〕シクロヘキサノール２−メチル−７−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン
（5.0g），ベンジルアミン（5.15g）および水（0.8ml）
の混合物を窒素下7.5時間加熱還流した。溶媒系Ｂ（40:
1）を用いて溶離するFCCにより精製して標記化合物（3.
9g）を固形物として得た。

T.L.C.（溶媒系B,20:1）Rf0.33 中間体６〔１α,2α,6β〕−アミノ−２−メチルシクロヘキサノ
ール塩酸塩無水エタノール（75ml）中、〔１α,2α,6β〕−２−
メチル−６−〔（フエニルメチル）アミノ〕シクロヘキ
サノール（3.5g）の溶液を無水エタノール（25ml）中、
10％Pd/C（50％水性ペースト;1.3g）上、水素添加し
た。混合物をろ過し、そして約100mlまで蒸発させた。
溶液を約1Mのエタノール性塩酸で酸性化して溶媒を真空
下蒸発させて固形物を得、次いでこれをイソプロパノー
ル−酢酸エチルから２回再結晶して標記化合物を得た。
融点194〜195° 実施例１Ｎ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（2.87g）およ
び（1S,トランス）−２−アミノシクロペンタノール塩
酸塩（1.38g）の混合物をDEA（3.87g）を含有するイソ
プロパノール（100ml）中、18時間加熱還流した。シリ
カゲル（20g）を冷却溶液に加え、そしてこの懸濁液を
減圧下蒸発させた。乾燥支持体（dried support）をシ
リカゲルカラム（250g）に加え、そして溶媒系Ｂ（9:
1）を用いて溶離した。適当な溶離物を集め、そして減
圧下蒸発させて白色の粉末を得た。酢酸エチルおよびメ
タノールから結晶化して白色の粉末として標記化合物
（2.3g）を得た。融点163〜164° T.L.C.（溶媒系B,9:1）Rf0.23 実施例２Ｎ−〔（1R,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（2.87g）およ
び（1R,トランス）−２−アミノシクロペンタノール塩
酸塩（1.38g）の混合物をDEA（3.87g）を含有するイソ
プロパノール（100ml）中、18時間加熱還流した。冷却
して沈殿した粉末をろ去し、プロパン−２−オール（50
ml）で洗浄し、そして真空下乾燥して標記化合物（2.35
g）を得た。融点235〜236° T.L.C.（溶媒系B,9:1）Rf0.23 実施例３Ｎ−（トランス−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エ
ニル）アデノシンイソプロパノール（35ml）中、６−クロロプリン−β
−Ｄ−リボシド（0.86g）、トランス−３−アミノシク
ロペンタ−１−エン−４−オール,4−メチルベンゼンス
ルホネート（0.69g）およびDEA（0.52g）の混合物を窒
素下で一晩攪拌しながら加熱還流した。冷却した混合物
を真空下で濃縮して油状物（2.56g）を得、これを溶媒
系Ｂ（10:1）を用いて溶離するシリカ（１％トリエチル
アミンで不活性にしたメルク9385）上のカラムクロマト
グラフイーにより精製して固形物（0.522g）を得た。こ
れを酢酸エチル（15ml）から再結晶して標記化合物（18
5mg）を得た。１％トリエチルアミンで不活性にしたシ
リカ上のT.L.C.（溶媒系B,10:1）Rf0.25¹ H−NMRδ2.12〜2.28（1H,m）、2.65〜2.80（1H,m）、
3.5〜3.78（2H,m）、4.0（1H,ddd）、4.18（1H,m）、4.
35（1H,m）、4.63（1H,q）、5.05（1H,brm）、5.2〜5.3
および5.4〜5.55（4H,2×ｍ）、5.7および5.86（2H,2×
ｍ）、5.92（1H,d）、7.92（1H,brd）、8.25（1H,br
s）、8.4（1H,s）。

実施例４Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニ
ル）アデノシン，（ジアステレオマー１および２）６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（2.01g）、シ
ス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニルアミン塩
酸塩（1.42g）、DEA（2.71g）およびイソプロパノール
（100ml）の混合物を20時間加熱還流した。その結果得
られる溶液をシリカ上に吸着させ、そして溶媒系Ａ（3
0:8:1）を用いて溶離するカラムクロマトグラフイーに
より精製して泡状物を得、これを溶媒系Ｂ（10:1;20m
l）を用いて摩砕して結晶¹（1.05g）を得た。

母液を蒸発させて乾固し、そしてその結果得られる固
形物をメタノール（5ml）から再結晶して標記化合物の
ジアステレオマー１（0.31g）を得た。

施光度▲〔α〕²⁰ _D▼＝−1.5°（ｃ＝0.5465％w/v）/
DMSO）元素分析値（C₁₅H₁₉N₅O₅・0.4CH₄0・0.1H₂0としての）実測値:C％ 50.5 Ｈ％ 5.5 Ｎ％ 19.5 理論値:C％ 50.8 Ｈ％ 5.8 Ｎ％ 19.2 結晶¹（1.05g）をメタノール（20ml）から再結晶して
標記化合物のジアステレオマー２（0.46g）を得た。融
点212.5〜214° 施光度▲〔α〕²⁰ _D▼＝−131.8°（ｃ＝0.52957％（w
/v）/DMSO）元素分析値（C₁₅H₁₉N₅O₅・0.2H₂Oとしての）実測値:C％ 50.9 Ｈ％ 5.5 Ｎ％ 19.9 理論値:C％ 51.05 Ｈ％ 5.5 Ｎ％ 19.8 実施例５Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニ
ル）アデノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（2.01g）、シ
ス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニルアミン塩
酸塩（1.42g）、DEA（3.19g）およびイソプロパノール
（100ml）の混合物を22時間加熱還流した。その結果得
られる溶液をシリカ上に吸着させ溶媒系Ｂ（5:1）を用
いて溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製して
泡状物として標記化合物（1.7g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:8:1）Rf0.11 元素分析値（C₁₅H₁₉N₅O₅・0.9H₂Oとしての）実測値:C％ 49.5 Ｈ％ 5.6 Ｎ％ 18.9 理論値:C％ 49.3 Ｈ％ 5.7 Ｎ％ 19.2 実施例６Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２
−メチルアデノシン６−クロロ−２−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）−9H−プリン（902mg）、トランス−２−アミノ
シクロペンタノール（404mg）、DEA（517mg）およびイ
ソプロパノール（35ml）の混合物を窒素下で22時間攪拌
しながら加熱還流した。さらにトランス−２−アミノシ
クロペンタノール（202mg）およびDEA（259mg）を加
え、さらに５時間加熱還流を継続した。冷却混合物を真
空下濃縮して残留の泡状物（1.9g）を溶媒系Ｂ（10:1）
を用いて溶離するシリカ（トリエチルアミンで不活性化
してメルク9385）上のカラムクロマトグラフイーにより
精製して固形物（1.01g）を得た。これを溶媒系Ｂ（10:
1）を用いて溶離するシリカ（メルク9385）上のカラム
クロマトグラフイーにより精製して標記化合物（0.57
g）を得た。融点188〜192° 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅としての）実測値:C％ 52.6 Ｈ％ 6.5 Ｎ％ 19.0 理論値:C％ 52.6 Ｈ％ 6.3 Ｎ％ 19.2 実施例７Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）
アデノシン DEA（1.35g）を含有するイソプロパノール（50ml）
中、６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.0g）およ
びトランス−２−アミノ−１−メチルシクロペンタノー
ル塩酸塩（0.55g）の混合物を24時間加熱還流した。懸
濁液をシリカ上に吸着させ、溶媒系Ｂ（9:1）を用いて
溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製して粉末
を得た。

酢酸イソプロピルおよびメタノールから結晶化して標
記化合物（0.75g）を得た。

T.L.C.（溶媒系B,9:1）Rf0.35 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅・0.1C₅H₁₀O₂・0.75H₂Oとして
の）実測値:C％ 50.9 Ｈ％ 6.6 Ｎ％ 18.0 理論値:C％ 51.1 Ｈ％ 6.5 Ｎ％ 18.05 実施例８Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）アデノシ
ン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.0g）、シス
−３−アミノシクロペンタノール（0.48g）およびDEA
（0.96g）をイソプロパノール（50ml）中で30時間還流
下攪拌した。溶液を室温まで冷却せしめて真空下濃縮し
た。溶媒系Ａ（50:10:1）を用いて溶離するFCCにより精
製して泡状物として標記化合物（0.9g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:10:1）Rf0.4 元素分析値（C₁₅H₂₁N₅O₅・0.5H₂O・0.2C₄H₈O₂として
の）実測値:C％ 50.3 Ｈ％ 6.3 Ｎ％ 18.9 理論値:C％ 50.1 Ｈ％ 6.2 Ｎ％ 19.0 実施例９Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.15g）、ト
ランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.61
g）、トリエチルアミン（1.12ml）およびイソプロパノ
ール（50ml）の混合物を18時間加熱還流した。さらにト
ランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.30
g）およびトリエチルアミン（0.56ml）を加え、加熱を
７時間継続した。さらにトランス−４−アミノシクロヘ
キサノール塩酸塩（0.30g）およびトリエチルアミン
（0.56ml）を加え、加熱をさらに18時間継続した。その
結果得られる混合物をシリカ上に吸着させ、そして溶媒
系Ａ（30:8:1）を用いて溶離するカラムクロマトグラフ
イーにより精製して泡状物を得た。これを熱水で洗浄
し、次いで蒸発させて固形物として標記化合物（0.82
g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,30:8:1）Rf0.41 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₄としての）実測値:C％ 52.2 Ｈ％ 6.5 Ｎ％ 18.7 理論値:C％ 52.6 Ｈ％ 6.3 Ｎ％ 19.0 実施例 10 Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.15g）、ト
ランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩
（0.67g）、DEA（1.14g）およびイソプロパノール（50m
l）の混合物を22時間加熱還流した。その結果得られる
溶液をシリカ上に吸着させ、そして溶媒系Ａ（30:8:1）
を用いて溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製
して泡状物を得、これをエタノール（50ml）に溶解し、
再びシリカ上に吸着させた。さらに溶媒系Ｂ（5:1）を
用いて溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製し
て固形物を得、これを酢酸エチル（20ml）に溶解し、シ
クロヘキサン（80ml）で沈殿して標記化合物（0.48g）
を得た。

T.L.C.（溶媒系B,10:1）Rf0.10 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅・0.2C₆H₁₂・0.2H₂Oとしての）実測値:C％ 53.1 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 17.9 理論値:C％ 53.5 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 18.15 実施例 11 Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.15g）、シ
ス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.67
g）、DEA（1.14g）およびイソプロパノール（50ml）の
混合物を30時間加熱還流した。その結果得られる溶液を
シリカ上に吸着させ溶媒系Ｂ（2:1）を用いて溶離する
カラムクロマトグラフイーにより精製して固形物を得、
これをエタノール（100ml）に溶解し、再びシリカ上に
吸着させた。さらに溶媒系Ｂ（5:1）を用いて溶離する
カラムクロマトグラフイーにより精製して固形物を得、
これをメタノール（20ml）から再結晶して標記化合物
（0.32g）を得た。融点210〜211° T.L.C.（溶媒系B,5:1）Rf0.27 実施例 12 Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン DEA（1.35g）を含有するイソプロパノール（50ml）
中、６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.0g）およ
びトランス−３−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.
53g）の混合物を３日間加熱還流した。その結果得られ
る懸濁液をシリカ上に吸着させ、そして溶媒系Ａ（30:
8:1）を用いて溶離するカラムクロマトグラフイーによ
り精製して泡状物を得た。イソプロパノールおよび酢酸
イソプロピルの混合物から再結晶して標記化合物（0.7
g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:8:1）Rf0.27 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅・0.1C₅H₁₀O₂・0.5H₂Oとして
の）実測値:C％ 51.8 Ｈ％ 6.6 Ｎ％ 18.2 理論値:C％ 51.5 Ｈ％ 6.55 Ｎ％ 18.2 実施例 13 Ｎ−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.0g）および
シス−３−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.53g）
を混合物を２日間加熱還流する以外は実施例12の方法に
従つて処理して標記化合物（0.58g）を得た。

T.L.C.（溶媒系,30:8:1）Rf0.27 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅・0.3C₅H₁₀O₂・0.5H₂Oとして
の）実測値:C％ 52.1 Ｈ％ 6.9 Ｎ％ 17.2 理論値:C％ 51.9 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 17.3 実施例 14 Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
−メチルアデノシンイソプロパノール（50ml）中、６−クロロ−２−メチ
ル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン（90
2mg）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸
塩（1.14g）およびDEA（1.94g）の混合物を17時間窒素
下で攪拌しながら加熱還流した。その結果得られる冷却
反応混合物をシリカ（メルク9385）上に吸着させ、溶媒
系Ｂ（10:1次いで8:1）を用いて溶離するシリカ（メル
ク9385）上のカラムクロマトグラフイーにより精製して
固形物として標記化合物（0.9g）を得た。

T.L.C.（溶媒系B,5:1）Rf0.2 元素分析値（C₁₇H₂₅N₅O₅・0.33C₄H₈O₂・0.67としての）実測値:C％ 52.3 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 16.7 理論値:C％ 52.3 Ｈ％ 6.95 Ｎ％ 16.6 実施例 15 Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデノシ
ンＮ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンタ−４−エニ
ル）アデノシン（1.6g）、５％Pt/C（0.3g）およびエタ
ノール（80ml）の混合物を水素の存在下で20時間攪拌し
た。その結果得られる混合物をろ過し、そしてろ液を蒸
発させた。残留物をメタノール（50ml）中に溶解し溶液
を蒸発させて泡状物として標記化合物（1.2g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,30:8:1）Rf0.30 元素分析値（C₁₅H₂₁N₅O₅・0.3CH₄O・0.5H₂Oとしての）実測値:C％ 49.6 Ｈ％ 6.15 Ｎ％ 19.1 理論値:C％ 49.6 Ｈ％ 6.3 Ｎ％ 18.9 実施例 16 Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデ
ノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.15g）、ト
ランス−２−アミノシクロペンタノール（0.41g）、ト
リエチルアミン（0.41g）およびイソプロパノール（50m
l）の混合物を20時間加熱還流した。さらにトランス−
２−アミノシクロペンタノール（0.08g）およびトリエ
チルアミン（0.08g）を加え、そして加熱を４時間継続
した。その結果得られる混合物をシリカ上に吸着させ、
溶媒系Ａ（30:8:1）を用いて溶離するカラムクロマトグ
ラフイーにより精製して固形物（0.48g）を得た。これ
を溶媒系Ｂ（12:1）を用いて溶離するカラムクロマトグ
ラフイーにより再精製して泡状物を得、次いでエーテル
で摩砕し、ジアステレオマーの2:1混合物として標記化
合物（0.31g）を得た。

T.L.C.（溶媒系B,12:1）Rf0.35 元素分析値（C₁₅H₂₁N₅O₅・0.17(C₂H₅)₂O・0.5H₂Oとして
の）実測値:C％ 50.8 Ｈ％ 6.25 Ｎ％ 18.8 理論値:C％ 50.5 Ｈ％ 6.4 Ｎ％ 18.8 実施例 17 Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）アデ
ノシン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（0.63g）、ト
ランス−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩（0.3g）
およびDEA（0.63g）をイソプロパノール（30ml）中で3.
5日間還流下攪拌した。反応混合物を室温まで冷却せし
めてその後生成した沈殿物をノタノールを加えることに
より溶解した。溶液をシリカ（メルク9385）上に吸着さ
せ溶媒系Ｂ（3:1）を用いて溶離するFCCにより精製して
粉末を得た。溶媒系Ｂ（3:1）を用いて溶離するシリカ
（メルク7734）上のカラムクロマトグラフイーによつて
最終精製してジアステレオマーの52:48混合物として標
記化合物（44mg）を得た。融点208〜210°¹ H−NMRδ1.4〜2.2（6H,m）、3.5〜3.78（2H,m）、3.99
（1H,m）、4.1〜4.2（1H,m）、4.2〜4.3（1H,m）、4.55
（1H,d）、4.62（1H,m）、4.8（1H,brm）、5.22（1H,
d）、5.42〜5.52（2H,m）、5.9（1H,d）、7.82（1H,br
d）、8.2（1H,brs）、8.33（1H,s）。

実施例 18 Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（1.0g）、シス
−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.53g）およ
びDEA（0.96g）をイソプロパノール（50ml）中、20時間
還流下攪拌した。室温まで冷却した後溶液をフロリシル
上に吸着させ、そして溶媒系Ａ（50:8:1）を用いて溶離
するカラムクロマトグラフイーにより精製して泡状物を
得た。さらにカラムクロマトグラフイーにより精製して
泡状物として標記化合物（0.55g）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:8:1）Rf0.07 元素分析値（C₁₆H₂₃N₅O₅・0.55EtOH・0.3H₂Oとしての）実測値:C％ 51.9 Ｈ％ 7.0 Ｎ％ 17.5 理論値:C％ 51.85 Ｈ％ 6.8 Ｎ％ 17.7 実施例 19 〔１α,2β,3β〕−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−メチル
シクロヘキシル〕アデノシンイソプロパノール（35ml）中、６−クロロプリン−β
−Ｄ−リボシド（1.0g）、〔１α,2α,6β〕−６−アミ
ノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（0.58g）お
よびDEA（0.9g）の混合物を26時間還流下加熱した。そ
の結果得られる溶液をフロリシル上に吸着させ、そして
溶媒系Ｂ（20:1次いで10:1）を用いて溶離するカラムク
ロマトグラフイーにより精製してジアステレオマー47:5
3混合物として標記化合物（0.884g）を得た。融点128〜
133° T.L.C.（溶媒系B,5:1）Rf0.65 元素分析値（C₁₇H₂₄N₅O₅・0.3C₄H₈O₂・0.5H₂Oとして
の）実測値:C％ 53.0 Ｈ％ 6.8 Ｎ％ 16.8 理論値:C％ 52.8 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 16.9 実施例 20 ２−クロロ−Ｎ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシ
シクロペンチル〕アデノシンイソプロパノール（25ml）中、2,6−ジクロロ−９−
（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−9H−プリン（1.68g）、（1S,トランス）
−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（380mg）およ
びDEA（1.4ml）の混合物を拡散し、窒素下で5.5時間加
熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、メタノール（25
ml）中の残留溶液を水性アンモニア（2ml）で処理し
た。その結果得られる混合物を16時間攪拌し、次いで真
空下濃縮した。残留物を溶媒系Ａ（75:8:1）を用いて溶
離するカラムクロマトグラフイーにより精製して泡状物
（570ml）を得た。これを酢酸エチル（10ml）中に溶解
してその結果得られる溶液をシクロヘキサン（80ml）中
に注いで固形物を得た。固形物および結晶化母液を合一
し、真空下で濃縮し、そして残留物をメタノール性アン
モニア（10ml）中に溶解した。溶液を４日間放置し、次
いで真空下濃縮して油状物（570mg）を得、これを溶媒
系Ａ（50:8:1）を用いて溶離するカラムクロマトグラフ
イーにより精製して標記化合物（212mg）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:8:1）Rf0.16 元素分析値（C₁₅H₂₀ClN₃O₅・0.5C₂H₆O・0.6H₂Oとして
の）実測値:C％ 45.9 Ｈ％ 5.55 Ｎ％ 16.7 理論値:C％ 45.85 Ｈ％ 5.7 Ｎ％ 16.7 実施例 21 ２−クロロ−Ｎ−〔（1R,トランス）−２−ヒドロキシ
シクロペンチル〕アデノシンイソプロパノール（25ml）中、2,6−ジクロロ−９−
（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−9H−プリン（1.68g）、（1R,トランス）
−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（380mg）およ
びDEA（1.4ml）の混合物を攪拌し、そして窒素下で５時
間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノ
ール（10ml）中の残留溶液を飽和メタノール性アンモニ
ア（20ml）で処理し、８日間室温で保つた混合物を真空
下で濃縮し、そして残留物を溶媒系Ａ（50:8:1）を用い
て溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製してガ
ラス状物（770mg）を得た。これを熱酢酸エチル（40m
l）に溶解し、その結果得られる溶液をシクロヘキサン
（160ml）に注ぎ込んで固形物（447mg）を得た。これを
結晶性液を蒸発させて得られた残留物と合体し、その結
果得られる固形物（1.2g）をシリカ上に吸着して溶媒系
Ａ（75:8:1次いで50:8:1）を用いて溶離するカラムクロ
マトグラフイーにより精製してガラス状物（830mg）を
得た。これを熱酢酸エチル（20ml）に溶解し、そしてそ
の結果得られる溶液をシクロヘキサン（160ml）に注ぎ
込んで固形物として標記化合物（598mg）を得た。

T.L.C.（溶媒系A,50:8:1）Rf0.20 元素分析値（C₁₅H₂₀ClN₅O₅・0.1C₆H₁₂としての）実測値:C％ 47.6 Ｈ％ 5.5 Ｎ％ 17.35 理論値:C％ 47.55 Ｈ％ 5.4 Ｎ％ 17.75 実施例 22 トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）アデノシンイソプロパノール（25ml）中、2,6−ジクロロ−９−
（２′,3′,5′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−9H−プリン（1.68g）、トランス−４−
アミノシクロヘキサノール塩酸塩（424mg）およびDEA
（1.4ml）の混合物を攪拌し、4.5時間窒素下で加熱還流
した。反応を30分間冷却せしめて真空下濃縮して泡状物
を得、これをメタノール（10ml）中で溶解し、そして飽
和メタノール性アンモニア（20ml）を加えた。その結果
得られる溶液を室温で６日間保ち、次いでシリカ上に吸
着させ、そして溶媒系Ａ（75:8:1次いで30:8:1）を用い
て溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製して油
状物を得、これを放置して結晶化させて固形物（1.02
g）を得た。これをエタノール中に溶解し、ろ過し、そ
のろ液を真空下濃縮し酢酸エチルで摩砕し固形物を得
た。固形物を溶媒系Ｂ（5:1）を用いて溶離するカラム
クロマトグラフイーにより再精製して標記化合物（405m
g）を得た。融点203〜204° 元素分析値（C₁₆H₂₂ClN₅O₅・0.35C₄H₈O₂・0.4H₂Oとして
の）実測値:C％ 47.9 Ｈ％ 5.6 Ｎ％ 15.75 理論値:C％ 47.75 Ｈ％ 5.9 Ｎ％ 16.0 実施例 23 Ｎ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシンフマル酸塩（1:1）フマル酸（1.2g）をイソプロパノール（105ml）中の
Ｎ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシン（7.03g）の還流溶液に加えた。その結
果得られる熱溶液をろ過し、そしてそのろ液を冷却し、
結晶化させた。20°で２時間後イソプロパノール（10m
l）で洗浄し、20時間50°で真空下乾燥して標記化合物
（6.5g）を得た。融点179〜180°この塩のクロマトグラ
フイー挙動性は遊離塩基の合成試料のそれに似ていた。

実施例 24 Ｎ−〔（1S,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシン（1S）−（＋）−10−カンフアースルホ
ン酸塩イソプロパノール（35ml）中、Ｎ−〔（1S,トラン
ス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデノシン（3.
51g）および（1S）−（＋）−10−カンフアースルホン
酸（2.44g）の混合物を透明な溶液が得られるまで窒素
下で加熱還流した。溶液を酢酸イソプロピル（50ml）で
希釈し、混合物を攪拌しながら約25°まで冷却した。そ
の結果得られる結晶性固形物をろ過により単離し、イソ
プロパノール：酢酸イソプロピル（1:2:2×15ml）で洗
浄し、40°で真空下乾燥して標記化合物（5.31g）を得
た。融点150〜152° 元素分析値（C₂₅H₃₇N₅O₉Sとしての）実測値:C％ 51.25 Ｈ％ 6.7 Ｎ％ 11.9 Ｓ％ 5.3 理論値:C％ 51.4 Ｈ％ 6.4 Ｎ％ 12.0 Ｓ％ 5.5 実施例 25 Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロオクチル）アデ
ノシントランス−２−アミノシクロオクタノール（0.34
g）、６−クロロプリン−β−Ｄ−リボシド（0.70g）お
よびDEA（0.60g）の混合物を24時間イソプロパノール
（25ml）中加熱還流した。その結果得られる溶液をフロ
リシル上に吸着させ、そして溶媒系Ｂ（9:1）を用いて
溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製して標記
化合物（0.43g）を得た。

T.L.C.（溶媒系B,9:1）Rf0.38 元素分析値（C₁₈H₂₇N₅O₅・0.75H₂Oとしての）実測値:C％ 53.05 Ｈ％ 7.0 Ｎ％ 16.9 理論値:C％ 53.1 Ｈ％ 7.1 Ｎ％ 17.2 以下に示す実施例は活性成分としてＮ−〔（1S,トラ
ンス）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アデノシンを
含有する本発明の薬学的製剤を説明する。この化合物の
生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物、そし
て他の式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容しう
る塩および／または溶媒和物は同様の方法で製造でき
る。

ふるいにかけられた薬剤を賦形剤と混合した。混合物
を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセル充てん機械に入
れた。

熱水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散さ
せ冷却し、次いで活性成分および製剤の他の成分を含有
する水溶液と混合した。その結果得られる溶液の量およ
び混合を調整した。ろ過することによりシロツプを分級
し、そして子供が開封困難な適当なふたを有するガラス
瓶に詰めた。

すべての成分をふるいにかけ、そしてそれらを一緒に
適当な混合機の中で均一になるまで混合した。自動錠剤
機の適当な杵を用いて圧縮した。錠剤を通常のフイルム
コーチング技術によつて付与される薄いポリマーコート
で被覆してもよい。フイルムコートは顔料を含んでもよ
い。

活性成分をふるいにかけ、そしてマンニトールおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。顆粒
物に適当な量の精製水を加えた。乾燥後、顆粒物をふる
い分け、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして自
動錠剤機の適当な杵を用いて圧縮した。

活性成分を適当な注射用水中に溶解した。そこに塩化
ナトリウムを溶解し、その結果得られる溶液を水酸化ナ
トリウム溶液でpH7.2まで滴定し、そしてりん酸塩緩衝
剤溶液を加えた。溶液を適当な注射用水を用いてその量
を調整し、そして膜ろ過により滅菌した。噴霧すること
により吸入に適した容器に無菌的に充てんした。

本発明の化合物の抗脂肪分解活性は飢えさせたラツト
に経口的に投与して場合における非エステル結合型脂肪
酸（NEFA）の濃度を低下させる能力によつて示される。
かくしてラツトに24時間食事を与えず次いで実施例１、
２、７、11、12、14、15および18の化合物を1mg/kg経口
的に投与したところ、すべてNEFAレベルを投与１時間後
に50％より多きい値で低下させた。

毒性一般に本発明の化合物は治療的に有効な投与量内では
無毒である。例えば実施例１の化合物は犬に少なくとも
3mg/kgまでの投与量を経口的に投与した場合、明白な毒
性効果を示さなかつた。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）（式中、Ｘは水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
であり、Ｒは５〜８個の炭素原子を含有するシクロアル
キル環またはシクロアルケニル環であり、該環はヒドロ
キシ基、そして場合によってはＣ_１〜６アルキル基によ
って置換される）で表される化合物またはその塩または
溶媒和物。
【請求項２】Ｘが水素原子またはメチル基である請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容し
うる塩または溶媒和物。
【請求項３】Ｘが水素原子である請求項２記載の式
（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩また
は溶媒和物。
【請求項４】Ｒがヒドロキシ基、そして場合によっては
Ｃ_１〜３アルキル基によって置換された、５または６個
の炭素原子を含有するシクロアルキル環またはシクロア
ルケニル環である、請求項１〜３の何れかの項に記載の
式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩ま
たは溶媒和物。
【請求項５】Ｒがヒドロキシ基、そして場合によっては
ヒドロキシ基と同じ炭素原子上でＣ_１〜３アルキル基に
よって置換された、５または６個の炭素原子を含有する
シクロアルキル環である、請求項４記載の式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和
物。
【請求項６】Ｒが２−ヒドロキシシクロペンチル、４−
ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキ
シルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル
基である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物またはその
生理学的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項７】Ｒがヒドロキシ基、そして場合によっては
Ｃ_１〜６アルキル基によって置換されたシクロペンチル
環である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物またはその
生理学的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項８】Ｎ−〔1S,トランス）−２−ヒドロキシシ
クロペンチル〕アデノシンまたはその生理学的に許容し
うる塩または溶媒和物。
【請求項９】Ｎ−〔1S,トランス）−２−ヒドロキシシ
クロペンチル〕アデノシン；Ｎ−〔（1R,トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチ
ル〕アデノシン；もしくはこれらの混合物またはその生理学的に許容しう
る塩または溶媒和物。
【請求項１０】Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−２−メチルアデノシン；Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン；Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチル）アデノシ
ン；Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アデ
ノシン；Ｎ−（２β−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）
アデノシン；Ｎ−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アデノシ
ン；またはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項１１】式（II）（式中、Ｌは脱離基であり、そしてＸは請求項１で定義
したとおりのものである）の化合物またはその保護され
た誘導体を、式RNH₂（式中Ｒは請求項１で定義したとお
りのものである）の化合物またはその塩または保護され
た誘導体と塩基性条件下で反応させ、次いで必要に応じ
て保護基を除去し、所望するならば、得られた式（Ｉ）の化合物をその塩に
変換し、または式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の化合
物に、またはさらにその塩に変換し、次いで所望するならば、ラセミ体を分割して所望のエナンチオ
マーを得ることから成る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法。
【請求項１２】式（III）（式中、Ｒは請求項１で定義したとおりものであり、Ｘ
は水素原子またはメチル基である）の化合物またはその
保護された誘導体を、塩基の存在下、高められた温度で
転移反応に付し、次いで必要に応じて、何れかの保護基
を除去し所望するならば、得られた式（Ｉ）の化合物をその塩に
変換するか、または式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の
化合物に、またはさらにその塩に変換し、次いで所望するならば、ラセミ体を分割して所望のエナンチオ
マーを得ることから成る、請求項１記載の式（Ｉ）においてＸが水
素原子またはメチル基である化合物の製造方法。
【請求項１３】式（III）の化合物またはその保護され
た誘導体が、式（IV）（式中Ｘは水素原子またはメチル基である）の化合物ま
たはその保護された誘導体を強塩基と反応させ、次いで
所望する基Ｒを導入することのできるアルキル化剤と反
応させることにより製造されたものであることを特徴と
する請求項12記載の方法。
【請求項１４】式（Ｉ′）（式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、R₄は請
求項１に記載のＲの定義を有するか、またはヒドロキシ
基がヒドロカルビルカルボニル基により保護されている
その保護された誘導体であり、そしてR₁、R₂およびR₃は
それぞれ独立していて水素原子またはヒドロカルビルカ
ルボニル基を表すが、但しR₁、R₂およびR₃のうちの少な
くとも１つはヒドロカルビルカルボニル基であるかまた
は基R₄はヒドロカルビルカルボニル基を含有するかの何
れかである）で表される化合物またはその塩。