PL158800B1 - Method of obtaining novel adenosine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel adenosine derivativesInfo
- Publication number
- PL158800B1 PL158800B1 PL1988276697A PL27669788A PL158800B1 PL 158800 B1 PL158800 B1 PL 158800B1 PL 1988276697 A PL1988276697 A PL 1988276697A PL 27669788 A PL27669788 A PL 27669788A PL 158800 B1 PL158800 B1 PL 158800B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- trans
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- -1 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 8
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IBNQDHKTFAETFU-QDYOZFCWSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](CCC1)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2 IBNQDHKTFAETFU-QDYOZFCWSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGKRJNWIEGYWGE-FHAQVOQBSA-N (1s,3s)-3-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CC[C@H](O)C1 SGKRJNWIEGYWGE-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJYDVKFDDPCAW-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound NC1(O)CCCC1 BVJYDVKFDDPCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCMKWVOMRUHKZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhex-3-ene Chemical group CC(C)C=CC(C)C KNCMKWVOMRUHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010866 blackwater Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych adenozyny o wzorze 1, w którym R ozna- cza pierscien cyklopentyny podstaw iony grupa hydroksylowa i ewentualnie podstawiony gru- pa C 1-6-alkilowa oraz ich soli i solwatów, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 , w którym L oznacza grupe odszczepialna, albo jego ochroniona pochodna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R N H 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola lub ochroniona pochodna, w srodowisku zasado- wym, po czym w razie potrzeby wydziela grupy ochronne, a nastepnie ewentualnie przepro- wadza sie konwersje zwiazku o wzorze 1 w jego sól albo sól zwiazku o wzorze 1 poddaje sie konwersji w wolny zwiazek o wzorze 1 lub inna sól i w razie potrzeby przeprowadza rozdzial racem atu z otrzym aniem zadanego enancjo- meru. WZÓR 1 W ZÓR 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych adenozyny stanowiących składniki czynne środków farmaceutycznych stosowanych w medycyno. Nowe związki działają Jako inhibitory l^polizy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R oznacza pierścień cyklopantylowy podstawiony grupą hydroksylową i ewen^e^ie podstawiony grupą Cj_g rlkitową oraz Jego sole lub solwaty.
Stwierdzono, Ze Jeżeli grupa R zawiera jeden lub więcej asymetryczny atom azotu, wówczas sposobem według wynalazku wytwarza eię diastereoi/oyeΓr i ich mieszaniny.
Szczególnymi przykładami grup R są grupy 2-hydt/ksycyklopθntylowa, 2-hrdroksy-2yetyl/cykl/pentylowr i 3-hrdroksycykl/iθntrlowa. Jeżeli R oznacza grupę podstawioną przez Cj_6alkitową, wówczas Jest nią korzystnie grupa C^^alk ^owa , np. metylowa.
Jako odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze 1 wytwarza się sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takie Jak siarczany, fosforany, benzoesany, kamforosslfoniany, p-toluen/Julfonirny, yθtano/JUfoniαny, amidosuufoniany,
156 800 askorbiniany, winiany, cytryniany, maleiniany, salicyliany, fumarany, bursztyniany, Meczany, glutarany, glutakoniany, octany lub trikarbylany, Solwatami mogę być na przykład «odziany.
Szczególnie korzystną klasę związków o wzorze 1 sę te, w których R oznacza grupę 2-hydroksy-cyklopentyIowę lub 2-hydroksy-2-metylocyklopentylowę,
Sposobem według wynalazku wytwarza się korzystnie następujące związki:
N-//lS, trans/-2-hydroksycyklopantylo_/aeenozynę,
N-//lR, tΓans/-2-hydroksycykrppθntyro_7aeθnozynę i ich meszaniny,
N-/cis-2-hydioksy cyk lopen ty lo/adenozynę ,
N-ZZ/J-hydroksy^-matylocyklopentyoo/adenozynę oraz ich f lztotoglcznie dopuszczalne sola i solwaty.
Szczególnie korzystnymi związkami sęi N-//lS, trans/z-hyiadrossycyklppentylo^deenozyna i
N-//IR, trans/-2-SadroSsysoklppentylo_/aaθnozyn/ i ich mieszaniny, a zwłaszcza
N-Z/1S , trans/-2hCadroksycykrppθntyro_aa/nnozyn/ oraz ich fiz,jooogicznia dopuszczalne sole i solwaty.
Testy na zwierzętach wykazały, że związki wytworzone sposobem według wynalazku są inhibitorami lipolizy tj, obniżają stężenie plazmowa wolnych kwasów tłuszczowych. Tak więc mogą być stosowane do leczenia hiperlipademiaz. Ponadto w konsekweenci ich działania antylipo^i.^^(^:^riego, związki te mają zdolność mnejszego podnoszenia glukozy we krwi oraz poziomu ciał ketonowych i z tego względu są cenne w leczeniu diabetyków. Ponieważ środki antylipolityczne mają działanie -ypolίpademiczee oraz -ypolibΓceogeniyzee, związki te mogą także wykazywać działanie aetc^klαΓrtyyzea.
Działanie antylipoMtycznθ nowych związków wykazano ich zdolnością do obniżania stężenia niezestryiioowanych kwasów t^szczoNych /NEFA wygłodzonych szczurów przy podawaniu doustnym. Obok ich azl/łaeia αntclipolntycnnθgr, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą niezależnie oddział^ać na funkcje sercowe przez obniżenie rytmu serca i przewodnictwo. Dlatego związki te mogą być stosowane do leczenia wielu zakłóceń sercowo-naczyniowych, np, mytmH serca, zwłaszcza uszkodzenia mięśnia sercowego oraz anginy. Związki te również iehibitują uwalnianie ranin i z tego względu mogą być stosowane do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca. Związki te mogą być stosowane także Jako środki CNS takie jak hipnotyczne, uspokaaające, przeciwbólowe i prziClo0oewuł6yJeθ.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 albo ich fizJotogiczeie dopuszczalne sole lub sonaty stosuje się więc do leczenia ludzi i zwierząt cierpiących na stany, w których pożądane Jest obniżanie stężenia plazmowego oolncch kwasów tłuszczowych l/uub redult^ci rytmu serca i przewodnictwa przez podawanie pacje^no^m efekt^nej ilości związku o wzorze 1 albo fίzJorogiczeie dopuszczalnej soli lub solwetu.
Stwierdzono, że nowe związki w lecznictwie stosuje się zarówno w profilaktyce jak i do leczenia określonych symptomów.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wchodzą w skład środków farmaceutycznych, które Jako skł/aeiO czynny zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 albo fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem l/uub zaróbkę, środki te wytwarza się znanymi metodami z zastosowaniem jednego lub więcej fizJotogίczelβ dopuszczalnego nośnika i^h^b zaróbki,
Środki zawiarające nowe związki wytwarza się w postaci odpowwedniej do praαoaniα doustnego, gębowego, pozajeli^wego lub aoodbytnlczegr, albo w postaci rapowOθdnieJ do inhalacji lub odmuuC-woaea. Korzystne jest podawanie doustne. Proponowana dawka związku do podawania ludzot^m /około 75 g ciężaru ciała/ wynosi - mg do - kg, korzystnie 10 mg do 1 g składnika czynnego na jednostkę daokooę, którą można itaaoać np. 1-4 razy dziennie. Należy mieć na uwadze, że stosuje się różne dawki w zależności od wieku i stanu pacjenta. Dawka zalezy również od drogi podawania.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizJotoglCznlθ dopuszczalne sole lub srloanc sposobem według wynalazku wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze -, w którym L oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca, np. atom chloru albo grupę trimitclosilίloSsytowę
158 COC lub jej ochroniony pochodny, ze związkiem o wzorze RNrig, w którym R na wyżej podane znaczenie, albo jego solę lub ochroniony pochodny w środowisku zasadowym, po czym, ew^f^ti^^^nie wydziela grupy ocnraniajyce. Związki o w;orze 2 i RNH^ mogy być ochronione jak opisano poniżej. Tak więc zwiyzki o wzorze 2 mogy być ochronione, np. Jako pochodne izopropylldenowe, tribenzoilowe lub triacetylowe, a zwiyzek o wzorze RNH^ może być ochroniony, np, jako pochodna N-benzylowa.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj pod nieobecność lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, np. nizszy alkohol, taki jak propanol-2 lub t-butancl, eter np. tetrahydraiuran lub dioksan, podstawiony amid, np. dimetyloformamid, chlorOwcowany węglowodór, np. chloroform lub acetonitryl, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. w tom^f^r^aturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicę zwrotną /refleks/, w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np, nieorganicznej zasady, takiej Jak węglan sodu lub potasu, albo organicznej zasady, takiej jak tneetyooamina, diizopropyloety^aniina lub pirydyna, albo tlenków alkilenu, takich jak tlenek etylenu lub tlenek propylenu,
Związki o wtórze 2 i RNH^ oraz ich ochronione pochodne sę zwiyzkami znanymi lub wytwarza aię je znanymi metodami opisanymi poniżej.
Związki o wzorze 1 można także otrzymać przez przegrupowanie zwiyzku o wzorze 3 lub jego ochronionej pochodnnj, na drodze ogrzewania w obecności zasady.
Związki o wzorze 3 i ich ochronione pochodne wytwarza się na drodze reakcji zwiyzku o wzorze 4 lub Jego ochronionej pochodnej z mocny zasadę, taky jak odczynnik Grigranda, np. chlorek izopropylomagnθzu,· a następnie αlkilowenia środkiem alkilj^cym zdolnym do wprowadzenia żydanej grupy R.
Związki o wzorze 4 i ich ochronione pochodne sy znane lub mogy być otrzymane znanymi metodami.
Zwiyzek o wzorze 1 wytwarza się także na drodze i^odd^nenia zwiyzku o wzorze 5, w którym X oznacza atom wodoru, a R* oznacza pierścień cyklopentenylowy podstawiony grupy C^galkUowę, albo X oznacza atom chloru, a R* ma znaczenie podane dla R, albo jego ochroniony pochodną, po czym w razie potrzeby wydziela każdy z grup ochraniajycych.
Związki o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, m^żna otrzymać na drodze sposobu analogicznego do spustu /A/, np. na drodze reakcji 2,6-dlchloropuryio-/3-0-tybozydu albo Jego ochronionej pochodnnj, ze zwiyzkiem o wzorze RNH? albo Jego 6oli lub ochronionej pochodnej w warunkach opisanych w sposobie /A/·
Należy zauważyć, że w powyższych traπsformαcjach mogy być koniecznie lub korzystnie ochronione grupy w zwiyzku ze względu na iiθplżędane reakcje uboczne. Na przykład może być konieczne ochronienie grup hydroksylowych w zwiyzku o wzorze 2, 3, 4 lub 5 albo atomu azotu w zwiyzku RNł^. Przykładami odpowiednich grup ochraniających hydroksylowe sy grupy acylowe, np, hydrlksykarbylokarilnylowe, takie Jak acetylowa, benzoilowa, piwaloHowa i oktanoilowa, alkHowe, np. benzylowe, difenyoometylowa, triJntylmBdtylowe i p-metoksyfenylodiienylometyłowa oraz silHowe np, trialkUosiiilowe, takie Jak t - iutylldimetyllsilowa.
Ponadto dwie sąsiednie grupy hydroksylowe nogę być ochroniona grupy alkilideowy, np. izoprlpylidinooę albo grupy diailokeβnylooę, np. l,l,3,3-tetralzoplopylodial0oksy-l,3-dtylowt♦ Szczególnie odpowiednimi ochronionymi pochodnymi zwiyzków o wzorze 2, 3, 4 i 5 sy pochodne izopropylidenowa, trJβcetylowa, trbbenzoHowa i tΓl-t-butylodinetyllθllilowe.
Przykładami odpowiednich N - ochraniajęcych grup dla zwiyzków o wzorze rnh2 6y grupy arylometylowe, np. benzylowa, ecylowJ np. acetylowa i silllowJ, np. trrmθtylosililowa·
Sposobem /0/ zwózek o wzorze 1 wytwarza 6lę na drodze wydzielenia grup ochraniajycych z ochronionej pochodnej zwiyzku o wzorze 1. W^dit^-l-en^e grup ochronnych przeprowadza się konwencjonalnymi rnetodamm, takimi jak opisane w “Protective Groups in Organie Synthesis* autora T.W.Greene, wyd. Oohn Wiley and Sons, 1981. Tak więc np. grupy ochraniające -OH wydziela się z zastosowaniem mtanolu w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, t-butyloamiie lub amonne© Grupę izopΓopylidnπσwę wydziela się na drodze ketelilowaidJ hydrolizy kwasowce, np. kwasem trif lub siakkowym, grupy t-butylodimetylo8ililowe wydziela się hydrolizy alkaliczny np. z zastosowaniem wodorotlenku sodu w etanolu. Grupę N-benzylowy Wszczepia się na drodze hydrogennUzy w obecności katalizatora, np. palladu na węglu.
158 800
Jak opisano w procesie /C/. Grupę N-acylową, np. acetylowę, albo grupę trimetylosllilowę można obdzielić w środowisku kwasowym lub zasadowym, np, z użyciem rozc^i^i^t^^c^ncgo kwasu solnego lub wodorotlenku sodu.
Specyficzna dia9tereoizoiery zwięzku o wzorze 1 m^^na otrzymać znanymi metodami, np, na drodze syntezy z odpowiedniego asymetrycznego substratu stosujęc opisane w niniejszym opisie metody albo odpowiedniego rodziału mieszaniny izomerów zwięzku o wzorze 1 znanymi metodami, np. krystalizację frakcyjnę lub chrornmtog rafię·
W ogólnie przedstawionych sposobach, zwięzek o wzorze 1 można otrzymać w postaci soli, zazwyczaj w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli. Oczywistm Jest, że sole toksyczne mogę być cennym subs tra tem do wytwarzania fizjooogicznie dopuszczalnych soli zwięzków o wzorze 1. W razie potrzeby sole te mogę być przekształcone metodami konwencjonalnymi w odpowiadajęce wolne zasady.
Fizjologicznie dopuszczalne sola zwięzków o wzorze 1 w/^^^na aię na drodze reakcji zwięzków o wzorze 1 z odpowiednim kwasem lub zasadę w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego Jak acetonitryl, aceton, chloroform, octan etylu lub alkohol /np. mtj^i^ol, etanol lub izopropanoo/.
Fizjolog leżnie dopuszczalne sole możne również wytworzyć z innych soli z włęczantβi innych fizjooogicznie dopuszczalnych soli zwięzków o wzorze 1 konwencjonalnymi metodami
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku działanie antyl^pglityczne.
Działanie to badano na głodnych szczurach, którym podawano doustnie badane zwięzki. Nowe zwięzki wykazywały działanie obniżające stężenie niezastryiigowθnych kwasów tłuszczowych /NEFA/. Testowane szczury głodzone przez 24 h, po czym podawano doustnie badany zwięzek w dawce 1 mg/kg. Zwięzki wytworzone w przykładach XI, XII i XIII obniżały poniżej 50% poziom NEFA w badaniu przepoowadzonym po lh po podaniu ^^i^mt^i^^onych zwięzków. Ogólnie nie stwierdzono żadnej toksyczności nowych zwięzków w dawkach terapeutycznie skutecznych. Zwięzek wytworzony według przykładu XI nie powoduje żadnego działania toksycznego w dawce nawet do 3 mg/kg u psów, którym podawano go doustnie.
Poniżej przedstawiono przykłady Hustrujęce przedmiot wyr^i^^azku nie ograniczajęc jego zakresu. Przykłedy I - X (ilustruję wytwarzani substre^w. Temperaturę po^no w °C. Jeżeli było wskazane organiczne ekstrakty suszono nad bezwodnym siarcaanβi sodu. ChΓgiatografię cienkowarswwowę /T.l.c/ prowadzono na krzemionce. Chrommtoorβfię kolumnowę prowadzono na krzemionce /Merck 7734,/ jeżeli nie zaznaczono inaczej, a krzemionka na której była adsorbo wena mieszanina reakcyjna była również produktem Merck 7734 Jeżeli nie zaznaczono inaczej. Szybkę chromitografię kolumnowę /FCC/ prowadzono również na krzemionce /Merck 9385/. Flori-sil miał wyimary częstek 60 - 100 mesh /ouzmany z BDH/. Stosowano następujęce skróty: System A dichlorometan (etanol 1:0,88 roztwór amo^a^, System B - octan etylu (metanol, DEA - N,N-diilgprgpylgetylgαiina, T/F - tatrahyzrofuran. Spelkteum ^H-N.M.R. gtΓzmang przy 250 M/z dla rozcieńczonych roztworów w dimetylosulfotlenku.
Przyk ład I. Ester /tnnygimθtygowy/kwasu 3-ala-2-oksabicyklg /^2.2.1. J/heptano^-karboksylowego.
Z roztworem 7,0 g wodorotlanku potasu w 12 ml wody miesza się w temperaturze 4°
5,0 g algdikαrbgnaiid. Po mieszeniu na łaźni lodowej w czasie 1 h, mieszaninę rozcieńcza się 30 ml wody z lodem 1 roztwór sęczy się, Przesęcz rozcieńcza się 100 ml zimnego etanolu /2°/ i wytworzonę substancję stałę o^ęcze się, przemywa etanole^ metanolem i eterem z otrzy maniem 6,9 g azodikarboksylanu potasu, Zwięzek ten mesza się następnie z 0,82 g estru /eenylometyłowego/ kwasu 3-alα-2-okaαbίcyklo £ 2.2.1.yhθpt-5-θng-3-kβbOoksygowego w 60 ml suchej pirydyny i w temperaturze pokojowej podczas mieszanie dodaje się 2,02 g kwasu octowego. Po 1 h dodaje się dalszę porcję /2.02 g/ lodowatego kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mesza się w czasie 15,5 h. Mieszaninę odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodaje się dalszę porcję kwasu octowego do zaniku resztek żółtego koloru prekursora diimi du. Pozostałość rozdziela się między 75 ml 0,5 M kwasu cytrynowego i 75 ml octanu etalu.
Fazę organiczną oddziela się, eus^ i zatęża pod próżnię. Pozostałość oczyszcza się FCC eluując octanem etylu 1 cykloheksanem /1:2/ z otrzmmaniem 0,69 g zwięzku tytuoowego w postaci oleju .
T.L.c, /cykoobeksen(octan etylu 2:1/ Rf 0,25.
15ε 800
Przykład II. Ester /fenylometylowy/ kwasu --/cis-j-hydroksycyklopentylo/ karbaminowego. Roztwór 0,5 g estru /fenylometyłowego/ kwasu 3-aza-2-oksabicyklo £ 2.2.1. J hept8to-3-karboksylowego w 0,5 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się podczas meszatia do zawiesiny 0,35 g sproszkowanego cytku w 4 ml meszatity kwas octowy:woda 1:1 i kontynuuje meszatia w temperaturze 50°C w czasie 7,5 h. Dodaje się ródatkowo 0,14 g siiroszkowanecjo cynku oraz 1 ml kwasu octowego i kottytuuje meszatie przez dalsze 15,5 h. Po ochłodzetiu do temperatury pokojowej «eszatmę sączy się i tadrniar cytku wymywa 20 ml 2M kwasu soltego, Połączmy przesęcz i przemywki zobojęttia się 8% węglanem sodu i ekstrahuje octanem etylu /3 x 30 ml/. Połęczone-ekstrak ty organicztie przemywa się 30 ml solanki, suszy i zatęża pod zmni.ej^zonym ciśtisnism. Po lczyszczanlu FCC z e^uowat^^m etylu i cykloheksanem lti otrzymuje się 120 mg produktu w postaci oleju, który zestala się po odstartiu. Po rekrystalizacji z cyklohaksanu otrzymuje się 70 mg związku rtułowecjo o temperaturze topmieti.a 62 - 63°.
Przyk ład IH, Ester /eenylomatylowy/ kwasu trats-N-/3-/formyloksy/cyklopettyloJ/karbaminowego. Do mieszatego roztworu 1,19 g estru /etoyocmaty^wego / kwasu --/cis3-hydrok9y-cykloenπtylo77kabammlπooego, 2,68 g tΓ/tenylofosfiny i 0,47 g kwasu mrówkowego w 65 ml THF wkrapla się 1,78 g azodikarboksylatu dietylu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowee. Uzyskaty roztwór miesza się 2 h i zatęża z osrzyyanter pozostałości, którę miesza się w 20 ml eteru w temperaturze około -10°C w atmosferze azotu w czasie 1 h. ^eszatitę rozcieńcza się 20 ml cyklcheksatu i substatcję stałą odsęcza się i przemywa około 20 ml eteru i cykloheksatu 1:1. Połęczoty przesęcz i przemywki zatęża się, a uzyskatę pozostałość oczyszcza FCC eluując octanem etylu i cykloheksanem /2:3/ z otrzymatiem 1,18 g zwięzku tytuoiiwego o temperaturze topnieti.a 45 - 48°C.
Przyk ład IV, Chlorowodorek t rats^-amitocyklopet t atol. Roztwór 1,1 g estru /ftnylymetylowego/ kwasu trats-N-/3-/fommyloksy/cyklopentylo/ karbaminowego w 40 ml etatolu miesza się z 0,25 g węglatu potasu w temer^turze pokojowej w czasie 1 h. Następtie mieszatitę łęczy się i zatęża pod próżnię. Uzyskatę substatcję półstałą rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu, sęczy i przesęcz zatęża pod próżtię z uzyskatiem substancji stałej, którę uwodornia się w 50 ml etatolu 200 mg 5% palladu- ta węglu Jako katalizatorze pod clέtlenaθm 0,980665 * 10 kPa w czasie 20 h. -astęprne wyramenla się katalizator ta świeże 200 mg 5% palladu ta węglu. Mieszatitę oeakcyJtę sęczy się 1 przesęcz zatęża się pod próżnię. Pozostałość oczyszcza się FCC eluując Systemem A /40:10:1/ z otrzymatiem 0,26 g substancji oleistej, którę rozcieńcza się 40 ml etatolu, zakwasza 3 M etatolt^wego roztworu chlorowodoru 1 zatęża pod próltię z otrzymatiem 0,34 g zwięzku tymolowego T.L.c. /System A, 40:10:1/ RfO.l.
Przykład V. --/”/15, tΓats/22-hydί·oksycyklopen tyło J-2*, 3*-0--~ l-metyloetylideno_7adenozyta. Mieszatitę 25,0 g 6-chloro-9-/ 2*, 3*-0-/^<ηβtyloetylideto/-3-0-rybofuratozylo /puryty, 12,64 g chlorowodorku /IS, trats^2^ mimocy k lopet tatolu, 29,67 g D£A i 250 ml chloroformu miesza się i utrzymuje w statie wrzetia pod chło^icę zwrottę w atmosferze azotu przez 20 h. Uzyskaty rozbiór cfiłotizi się do temperatur około 20° i fir-zem^a 2 x 150 ml 1 M wodtego roztworu kwasu cytrynowego. Połęczme warstwy wodte zawraca się do ekstrakcji chloroformem /2 x 150 ml/.
Połęczme warstwy ooganiJzna zatęża 9ię pod zmniejszonym ciśtłanem z otrzymatiem piaty. Do piaty dodaje się 750 ml octanu izopropylowego i wytwórzmy roztwór zatęża się do objętości 500 ml pod zmniejszonym Jiśtientθm z ltrzyyaniem zawiesity, którę chłodzi się do temperatury 50. Stały pro^kt wydziela si.ę przez sęczeπie. przemie octanem izopropy^wym /2 x 50 ml/ i suszy pod próżtię w temperaturze 40° z otrzymam^ 24,8 g ztwięzlru rtu^wego o temperaturze toptienia 177 - 178°C.
Przyk ład VI. 2*, 3*, 5*- t ri°)-ace ty^-N-/-/ls-t nans/riydroksyryklppentylo_7 adetozyta. Mieszatitę 1,06 g 2*, 3*, 5*- tri-OaJeθrylo-¢jhhlorppuryno-3^-0-rybozyiu, 0,41 g chlorowodorku /IS, Srans/-2-yrπtnocyklcpenSanolu 0,50 g wodorowęglatu sodu w 12 ml izopropatolu utrzymuje się w statie wrzetia pod chłodticę zwrottę w czasie 4 h. Mieszatitę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się ta kolumnie Jhrometolgoficztej eluujęc Systrrθm B /50 : 1/ z otrzymantθr 0,71 g zwięzku tytu^Nego w postaci szkła.
T.L.c. /5υ5-θπι B, 50:1/ Rf 0,21.
SCO
Przyk ład VII. /15, trans/-2-hydroksycyklopentylo J-n-/ f enylome t y lo/ adenozyna.
Mieszaninę 6CS ml 6-chlo dopu dyno- —j-O-ry trozyriu , 516 mg /IS, trans/-—-/’/fenylometylo/amino_7cyklopertanolu i 0,67 g DEA w —0 ml izopropanolu mesza się i uti^i^^muie w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w atmosferze azotu w czasie 7 dni.. Następnie, mieszaninę adsorbuje się na krzemionkę i oczyszcza na kolumnie ąhrlmmtolrrtlązndj eluując Syseemem A /75:8:1/ z otrzymaniem 0,86 g piany, którę oczyszcza się chromatoggafię kolumnowę eluując octanem etylu le^noem /4:1/ z otrzymaniem 700 mg oleju. Olej rozpuszcza się w 10 ml octanu etylu i uzyskany roztwór wlewa się do 30 ml cykloheksanu z otrzymaniem 557 mg związku tytułowego w postaci stałej. T.L.c. /System A, 75:8:1/ Rf 0,21.
Przykład VIII. N-//IS, trans/—--yyrloksycyklopeetylo-/adenozyna.
Mieszaninę —,87 g 6-chloropuryno- β -D-rybozydu i 1,38 g chlorowodorku /IS, trans/-—-aminrcyklrpentanolu w 100 ml izoρrrpaerlu zewieraęąyym 3,87 g DEA utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę 18 h. Do zimnego roztworu dodaje się —50 g żelu krzemionkowego i eluuje Systemem 8 /9:1/. Odpowiednie eluaty zbiera się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskujęc proszek barwy białej· Po krystalizacji z octanu etylu i mtanolu otrzymuje się —,3 g zwięzku tytulowegl w postaci proszku barwy białej o tem^er^tturze topnienia 163 164°c. T.L.c. /Syseem Θ, Sm/ Rf 0^3.
Przykład K , N--^/lR, trans/—--ryrloSryąryllρpnnrylo_7ddenozyna.
Mieszaninę —,87 g 6-chlrropuryno-/S-D-rybozydu i. 1,36 g ^Jonowo^^u /IR, trans/—-aminocyklopentanolu w 100 ml izopropanolu zawieraąąrym 3,87 g DEA utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę 18 h. Po ochłodzeniu, osadzony proszek odsęcza się, przemywa 50 ml propan^-olu i suszy pod próżnię, otrzymujęc —,35 g związku tytu^Nego o temperaturze topnienia —35 - —36°. T.l-.c. /S^eem B, S:1/ Rf 0,23.
Przykład X. Ν-/2β-hyyrrksy---eetylo-cyklopdetylo/ydenrzyea·
Mieszaninę 1,0 g 6-ąhloropudyno-^3-O>-rybozydu i 0,55 g chlorowodorku trans-—^s^eleol-^metyl^ocykl^opentanolu w 50 ml izopropanolu zawierającego 1,35 g DEA utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w czasie —4 h. Zawiesinę adsorbuje się na krzemionce i oczyszcza chromatolrafię kolumnowę eluując Systemem B /9:1/ z otrzymaniem proszku. Po krystalizacji z octanu izopΓopylowθgl i metanolu otrzymuje się 0,75 g zwięzku tytulowero· T.L.c. /Syseem B, 9:1/ Rf 0,35.
Analiza C16H23N505.0,lC5H1C)02.0,75 H—0 znaleziono: C-50,Sj H-6,6; N-18,0. obliczono: C-51,l| H-6,5; N-18,05%.
Przykład XI. N-/ci6-3-rydloksycyklopentrlo/aydθnozyna. W 50 ml izopropanolu 1,0 g ąhlorrpurrno- fe -D-rybozydu, 0,48 g cis-3-eminocrklopentanolu i 0,96 g DEA mesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę 30 h. Roztwór pozostawia się do ochłodzenie do temperatury pokojowej i zatęża w próżni. Po oczyszczaniu FCC z eluowaniem S^imniem A /50:10:1/ otrzymuje się 0,9 g zwięzku tytuOowego w postaci piany. T.L.c. /Syseern A, 50:10:1/
Rf 0,4.
Analiza C15H21n5O5.O,5H2O.O,2C4H0O2 znaleziono: C-50,3; H-6,3; N-18,9.
obliczono: C-5>,1; H-6,—; N-19,t%.
Przykład XH> N-/trans---hyyΓoksy-crklopentylo/adenlzyna.
Mieszaninę 1,15 g 6-chlorlpurrno-/3~D-rybozyyu, 0,41 g trans-—-aminocyklopentanolu, 0,41 g triθryloaeiny i 50 ml izopropanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę —0 h. Następnie dodaje się dalsze 0,08 g trana-—-aeieląrklrpentanolu i 0,08 g trderyloaminy i kontynuuje wrzenie w czasie 4 h. Wytworzoną mieszaninę adsorbuje się na krzemionce i oczyszcza chromatografię kolumnową, eluując Systemem A /30:8:1/ z otrzymaniem 0,48 g stałego produktu. Po powtórnym oczyszczeniu chrlmatografię kolumnowę z dluooaeiθe Systemem B /1—:1/, θ
158 800 po rozcieraniu z eterem, otrzymuje się 0,31 g związku tytułowego w postaci mieszaniny dlastereoizomerów 2:1. T.l.c. /System B, 12:1/ Rf 0,35.
Analizę 015^1(4505.0,17/02^/20.0,5 H2O znaleziono: C-50,8; H^6,25; N-18,8. obliczono: C-50,5; H-6,4; N-18,55ś.
Przykład XIII. N-/trans-3-hydroksycyklo-pentyeoadenozyna. W 30 ml izopropanolu 0,53 g 6-chloro- β -D-rybozydu, 0,3 chlorowodorku trans-3-aminocyklopentanolu i 0,63 g DEA miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w czasie 3,5 dnia.
Mieszaninę reakcyjnę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej przy czym wytworzony osad rozpuszcza się przez dodanie mn^r^ol.u. Roztwór adsorbuje się na krzemionkę /Mlerck 9385,/ i oczyszcza FCC eluując System B /3:1/ z etrzomantem proszku. Po końcowym oczyszczaniu chromatografię kolumnowę na krzemionce /Merck 7734/ z eluowaniem Systθmβm B /3:1./ otrzymuje si.ę 44 mg zwięzku jtu^wego o temperaturze topnieni.a 208 - 210°C w postaci mieszaniny diastθrooiemmerów 52:48.
^-N.m.r. l,4-2,2/6H, m/ 3,5 - 3,78 /2^ m/, 3,99 /1H, m/, 4,1-4,2 /1H, m/, 4,2 - 4,3 /1H, m/, 4,55 /1H, d/. 4,52 /1H, m/, 4,8 /1H, brm/, 5,22 /1H, d/, 5,42 - 5,52 /2H, m/, 5,9 / 1H, d/, 7,82 / 1H, brd/, 8,2 /1H, brs/, 8,83 /1H, s/.
Przykład XIV. Sól kwasu fumarowego /N-^/lS, t rans/-2-hydroksy-cyklopmtyl^o^adenozyny /1:1/.
Do roztworu 7,03 g N-/~/lS- trans/22hhydeoksy-cykeopentyeo_7adenozyny w 105 ml izopropanolu utrzymywanej w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę dodaje się 1,2 g kwasu fumarowego. Uzyskany goręcy roztwór sęczy się, przesęcz chłodzi i pozostawia do krystalizacji. Po 2 h w temperaturze 2°° krystaUczny, produkt wydziela się przez sączenie, przemywa 10 ml izopropanol.u 1 suszy pod pró±ni.ę w tempera turze 50° 20 h z otrzymaniem 6,5 g zwięzru jtu^wecjo o temperaturze topnienia 179 - 180°C. ChΓommtteΓa-lcznir potwierdza się, że siil ta daje autentycznę próbkę wolnej zasady.
Przykład XV. Sól kwasu kamforesuleonowrge N-//lS, trans/-2hhydroksycyklopentylo _/adenozyny.
Mieszaninę 3,51 g N-^”/lS, trans/2-hhddeok9ycykeopθntyeo7tadenozyny i 2,44 g kwasu /SS/-/+/-kO-Oaofososuefonowθgo w 35 ml ίzepΓoptnelu utrzymuje się w stanie wrzenia w atmosferze azotu aż do otrzymania klaeownego roztworu. Roztwór rozcieńcza 6ię 50 ml octanu izopropylu i mrszan^nę chiłodzi się do tamperatury około 25° podczas mieszania. Uzyskanę substancję krystalicznę wydziela się przez sęczenie, przemywa izopropanolem i oct^r^e^m izopropylu 1:2 /2 x 15 ml/ i suszy pod próżnż.ę w temperaturze 40 ° z otrzymaniem 5,31 g zwięzku jtu^wego o temperaturze topnienia 150 - 152°C.
Analiza C25H3Ng0gS znaleziono: C-51,25; H-6,7; N-11,9,· S-5,3.
obliczono: C-51,4 } H-6,7,· N-11,9; S55,%i.
Przykład XVI. N-//lS, trans/22-hddeoksycyklopθntyeoJ7-ddanozyna
Mlieszaninę 8,0 g 6-chloro-9-/2*, 3*-o-/lm[nrtylideno/-/3-D-fybofuranezylo_7puryny, 4,0 g chlorowodorku /1S, tΓans/22-ominocykloprnt-nelu, 12,7 ml DEA, 70 ml chloΓoeoomu i 10 ml izeprep-nelu mesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w atmosferze azotu 18 h. Następnie clnłotjzi eię do te°^er^^ury 25° i przemywa 2 x 80 ml lM kwasu cyt rymowego i warstwę wodnę ekstrahuje się 2 x 40 ml chloroformu. Połęczone roztwory ihloroeoomowe ekstrahuje się 50 ml + 25 ml lMl kwasu siarkowego i ekstrakty kwasowe przemywa się stopniowo 40 ml chloroformu. pol:ęizeny roztwór Iwmu przechewuJr się 2 h w temperaturze 20°.
Do roztworu kwasu dodaje się 50 g węglanu potasu i mieszaninę ekstrahuje się 2 x 50 ml izopropanolu. Ekstrakty izopropanolu łęczy się i zatęża pod zmniejszonym cisnienemai z etrromanleo oleju, który rozcieńcza się 50 ml metanolu i powtórnie zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml meeanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę i dodaje 80 ml octanu etylu. Roztwór sęczy się 1 mesza do o'ywoeθnia krystalizacci . Po 4 h substancję rryst-licznę wydziela się przez sączenie, przemywa 20 ml octanu etylu i suszy pod próżnię
158 800 w temperaturze 40° z otrzymaniem. 4,61 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 152 153°. Chromatografia (potwierdza autentyczność produktu.
Przykład XVII. N-f/15, trans/-2-hydroksycyklopentylo /adenozyna.
Zawiesinę 30,0 g 5-chloro- β -D-rybozydu, 15,0 o chloot^wodorku /IS, trans/~2amino-cyklopentanolu oraz 30,0 g bezwodnego węglanu sodu w 300 ml t-butanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w atmosferze azotu 21 h. Zawiesinę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 72°, sęczy i zebranę substancję stałę przemywa 2 x 60 rai goręcego /75°/ t-butanolu. Połęczone przesęcze oraz przemywki zatęza się pod próżni.ę z otrzymaniem piany. Pianę rozpuszcza się w 55 ml metanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę, po czym wkrapla 550 ml octanu etylu w czasie 0,5 h podczas utrzymywania wrzenia pod chł°dnicę ziwrotną /około 65°/· Uzyskaną zawiesiną «esza si.ę w araosferze azotu w czasie 1,5 h i cfiłodzi do temperatur 25°, po czym pozo stawia w ^mperatu^ 20 - 25° na 1,5 h . Stały produkt odsęcza się, przemywa Systemem B /10:1, 2 x 50 ml/ i suszy pod próżnię w temperaturze 50° z otrzymaniem 31,50 g zwięzku tiulowego. Chrommtoggafia potwierdza autentyczność y^tθriału.
Aoaliza ^2^5°5 znaleziono: C-51,2; H-6,0; N-19,8 obliczono: C-51,3; H-6,0; N-19,9%.
Przykład XVIII. N-//IS, trans/-2-Zydrok6ycyklopin tyło J?adenozyna<>
W mieszaninie 14,2 ml kwasu trójflooroottowego i 120 ml wody rozpuszcza się 24,0 g N-//lS, trans/^-hydooksycyklopentylo J-2.*, 3*-0-/ 1-matylo-etylieeno /adenozyny w temperaturze około 20° i miiszaninę miesza si.ę w atmosferze azotu w czasie 3,5 h. ^s^pnie dod^je się 28,0 g węglanu potasu i roztwór ekstrahuje się 48 ml dic-lotomitanu. Dodatkowo dodaje się 69 g węglanu potasu i warstwę wodnę ekstrahuje się 2 x 48 ml izopropanolu· Połęczone ekstrakty izopropanolu p przemywa się 24 ml wodnego nasyconego roztworu węglanu potasu, a fazę wodnę ekstrahuje się sukcesywnie raz jeszcze 48 ml izopropanolu. Połęczone ekstrakty izopropanolu zatęża się pod zmniejszonym oiέnieniym z otrzymaniem oleju. Do oleju dodaje się 120 ml metanolu i rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem, a nestępnie pod wysokę próżnię uzyskuje się półstały produkt.
Produkt ten rozpuszcza się w 120 ml goręcego octanu etylu i goręcy roztwór klaruje się przez sączenia. Przes^z zaszczepia się krształami i miesza w temperaturze około 20° w czasie 5 h. Stały produkt wydziela się przez sączenie, przemywa Systm^m B /8:1, 50 ml/ i suszy pod próżnię z otrzymaπiθy 17,3 g zwięzku ty^^wego o temperaturze topnienia 159 162?°. Chrommagraia potw^^za autentyczność produktu.
Przykład XIX. N-/“/IS, trans/-2-Zydroksyozklopintzlo _7adanozyna.
Roztwór 0,34 g 2*, 3*, 5-1ri-O-acatylo-N-^*/IS, tooksycyklopentyło ./adenozyny w 7 ml metanolu zawierającego 3 ml t-butytoaminz pozostawia się do ocfstania w temperaturze 23° na 16 h. Roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość t-butytoβyinz wydziela się azeotoopowo z metanolem, otrzymujęc substancję w postaci szkła. Próbkę substancji szklistej /0,19 g/ krystalizuje się z mieszaniny metanolu i octanu etylu /1:20/ z otrzymaniθm 0,15 g zwięzku tytu^weĘjo o temperaturze topnienia 160 - 163°. Chrommao^ofia potwierdza autentyczność produktu.
Przykład XX. N-//IS, trans/-2-hydroksz-cyklopentyło^adenozyna. Roztwór
0,2 g N-//lS, trans/---Zddtoksycyklopentzlo_7-N-/iθnytomitylo/deθnozynz w 50 ml etanolu uwodornia się pod oiźn^^riieB atyo8ferycznyy w tiy^ers^tuoze 45° z zaB^sowaniem 0,1 g 10% palladu na węglu drzewnym Jako katalizatorze. Po 18 h mieszaninę sęczy się i przesęcz odparowuje. Pozostałość k rys tal. izuj β się z yleizanlnz octanu etylu i mtenolu z ot ryymani^f^m 0,75 g zwięzku rtu^wetjo o temperaturze topnien^ 162 - 163°. Chrot^maooroaia potwierdza autentyczność produk tu.
ΝΗ156 800 // \
Ν λ· — Ν I Ν ||
W
A/Λ
ΗΟ | |
ΛÓH ÓH
WZÓR 4
R'NH2
RNH
Ν \—Ν
I II II ✓ ® · ·
X Α / \ / X Ν Ν
Ο V •-ÓH ÓH
ΗΟ //\
Ν \ — Ν
I II I • · · /'·/ /Λ /°\1
WZ0R 5
I 1 • — ·
ÓH 5η
WZÓR 1
Ν \ — Ν
I II ιι • · · w /\ /
Ν Ν Ο
ΝΗ
R II \ζ i ii ιι
W /\ /
Ν Ν
ΗΟ
ΟΗ ΟΗ WZÓR 3 „ΑΝ μ_1
ΟΗ ΟΗ
WZÓR 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wy twarzania nowych pochodnych adenozyny o wzorze 1, w którym R oznacza pierścień, cyklopentyny podstawiony grupę hydroksylową i ewentualnie podstawiony grupę C --alkioową oraz ich soli i solwatów, znamienny t y m, że związek o wzorze 2, w którym L oznacza grupę odszczepialną, albo jego ochronioną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RNH2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, albo jego solę lub ochronną pochodną, w środowisku zasadowym, po czym w razie potrzeby wydziela grupy ochronne, a następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o walorze 1 w Jego sól albo sól związku o wzorze 1 poddaje się konwwerji w wjlny związek o w^<^rze 1 lub inną sól i w razie potrzeby przeprowadza rozdziel racematu z otrzymaniem żądanego enancjomeru.
- 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym. Ze stosuje się związek o w^t^rze RNH2, w którym R oznacza grupę 2-hydroksycykloientylowę, 2-hydroksy-2-yetylocykloptntylowę lub 3-hydroksycyklopentylową,
- 3. Sposób według zastrz.2, znamienny tym. Ze stosuje się związek o walorze RNh^2« w którym R oznacza grupę 2-hydroksycyklopentylowę lub 2-hydroksy-2-yetylocykl/pentylową,
- 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym. Ze wytwarza się N-//lS,trans/ 2-hydrokJy-cyklopθntylg7-adeπozynę albo Jej f^JoL3g:ic:znie dopuszczalną sól lub solwat na drodze reakcji 6-cłiloropurynf·/ł-O-rybozydu z chloι^t^wodtrki.8m /IS ,trans/22rmπιinOcyklopentanolu ·
- 6. Sposób według zastrz.l, znamienny tym. Ze wytwarza 6ię N-/“/lS,trans/ 2-hydrtksycyklopentyt<7radenozynę na drodze reakcji 6-chlo ro-9-/S *, 3'-0-/1·^ e t yloe t y loe t yl ldeno/-/5-0-rybofuranozylę/puryny i chlorowodorku /16,trans/aaminocykloientrnolu albo ich mieszaninę albo ich fizjooogicznie dopuszczalną sól lub solwat.6. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, Ze wytwarza Ν-/2^-ή^ rol<sr-2-yetrlocrklopentytoraeenozyn^ albo Jej fizoooogicznie dopuszczalną sól lub solwat na drodze reakcji 6-chlotopuryn/ °/> -O-rybozydu z chlorowod/rkίey trans^-am ino-l-me tylocyklopentanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL276697A1 PL276697A1 (en) | 1990-02-19 |
| PL158800B1 true PL158800B1 (en) | 1992-10-30 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988276697A PL158800B1 (en) | 1987-12-23 | 1988-12-23 | Method of obtaining novel adenosine derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032583A (pl) |
| EP (1) | EP0322242B1 (pl) |
| JP (1) | JP2736088B2 (pl) |
| KR (1) | KR890009967A (pl) |
| CN (1) | CN1024198C (pl) |
| AT (1) | ATA315488A (pl) |
| AU (2) | AU612747B2 (pl) |
| BE (1) | BE1002167A5 (pl) |
| CA (1) | CA1320195C (pl) |
| CH (1) | CH677495A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ403991A3 (pl) |
| DE (2) | DE3856154T2 (pl) |
| DK (1) | DK170894B1 (pl) |
| ES (1) | ES2012927A6 (pl) |
| FI (1) | FI90429C (pl) |
| FR (1) | FR2629715B1 (pl) |
| GB (2) | GB8729994D0 (pl) |
| GR (1) | GR1000307B (pl) |
| HK (1) | HK1009650A1 (pl) |
| HU (1) | HU203364B (pl) |
| IE (1) | IE61302B1 (pl) |
| IL (1) | IL88765A (pl) |
| IT (1) | IT1224840B (pl) |
| LU (1) | LU87414A1 (pl) |
| MX (1) | MX14331A (pl) |
| NL (1) | NL8803140A (pl) |
| NO (1) | NO171506C (pl) |
| NZ (1) | NZ227485A (pl) |
| PH (1) | PH25932A (pl) |
| PL (1) | PL158800B1 (pl) |
| PT (1) | PT89328B (pl) |
| RU (2) | RU1826971C (pl) |
| SE (1) | SE8804609L (pl) |
| SG (1) | SG44701A1 (pl) |
| YU (1) | YU234188A (pl) |
| ZA (1) | ZA889593B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
| FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
| DK0550631T3 (da) * | 1990-09-25 | 1997-01-20 | Rhone Poulenc Rorer Int | Forbindelser med blodtrykssænkende virkning og virkning mod iskæmi |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| DK62692D0 (pl) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
| US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| CN1147815A (zh) * | 1994-05-10 | 1997-04-16 | 山道士有限公司 | 腺苷衍生物 |
| GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU2022497A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| MXPA00011889A (es) | 1998-06-02 | 2003-04-25 | Osi Pharm Inc | Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso. |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
| EP1450811B1 (en) | 2001-11-30 | 2009-10-21 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof |
| CN1620294A (zh) | 2001-12-20 | 2005-05-25 | Osi药物公司 | 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 |
| CN1816551A (zh) | 2001-12-20 | 2006-08-09 | Osi药物公司 | 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 |
| US20050009776A1 (en) * | 2003-04-24 | 2005-01-13 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| WO2007064795A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| AU2010288864A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-04-19 | Lonza Ltd | Process for the preparation of (1S,4R)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130136C (pl) * | 1966-10-20 | |||
| NL6717061A (pl) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| NL7203984A (pl) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
| AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL158800B1 (en) | Method of obtaining novel adenosine derivatives | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US4579854A (en) | Bronchodilating 8-hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino]ethyl} carbostyril | |
| EP0575955B1 (en) | Process for producing staurosporine derivatives | |
| EP1799214B1 (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| PT87719B (pt) | Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina | |
| EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| PT88261B (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos com efeito terapeutico | |
| EP0135762B1 (de) | Steroide | |
| JPH01132597A (ja) | ジデオキシシチジン誘導体 | |
| NZ201553A (en) | Substituted aminopyridazines and pharmaceutical compositions | |
| DK173952B1 (da) | Anvendelse af spergualinderivater til fremstilling af lægemidler med immunosuppressiv virkning | |
| US4315920A (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4544556A (en) | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their therapeutic use | |
| US4621088A (en) | N-acyl derivatives of amino acids and their esters, and drugs in which they are present | |
| FI85273C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. | |
| US20050026959A1 (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chloropheny)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1benzopyran-4-one | |
| EP0193965A2 (en) | Novel guanidinomethylcyclohexancarboxylic acid compounds, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
| EP0256181A1 (en) | Novel quinaldinamide derivatives and their preparations | |
| EP0831092A2 (en) | Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof | |
| US4753949A (en) | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity | |
| US6500837B2 (en) | Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application |