DE2426682A1 - Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1969

Neue N(6)-dxsubstituierte Adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N(6)-dxsubstituierte Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I

B₂O OB₂

in welcher

R₁ eine geradkettige oder verzweigte niedere Alky!gruppe, eine Cycloalkyl- oder Bxcycloalkylgruppe

R₂ Wasserstoff oder einen Acylrest X Sauerstoff oder Schwefel und η die Zahlen 1-3 bedeuten,

509850/0848

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Alkylgruppen R, können 1 - 6, vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3-9, vorzugsweise 5-7
Kohlenstoffatome und die bicyclischen Alkylreste 7 - 10, vorzugsweise 7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Acylreste kommen insbesondere die Reste R--CO- infrage, wobei R_ ein niederer aliphatischer, ein aromatischer oder ein heterocyclxscher Rest ist, z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- und Nicotinoylreste.

Es wurde ueberraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I nicht die bei Adenosin-Derivaten uebliche Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen, sondern eine starke antilipolytische, antihyperlipaemische und antihypercholesterinaemische Wirkung zeigen.

Das erfindungsgemaeße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man

Purinriboside der allgemeinen Formel IX

W (ii),

B₂O OB₂

in welcher Z einen reaktiven Rest bedeutet und B₂ die oben ange gebene Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen Formel III

S09ÖSO/0848

B₁ -N-(CH₂ )nA_xJ (HD.

in welcher R₁, X und η die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter intermediaerem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes umsetzt, worauf man für den Fall , daß R_ Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls anschließend

acyliert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Als reaktive Reste Z in Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen z.B. Halogenatome/ reaktive Mercaptogruppen (insbasondere die Methylmercapto- und Benzylmercapto-Gruppe) und . die Trimethylsilyloxy-Gruppe in Frage.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt' man die Pur inr ibosi.de II mit den Aminen III in.einem inerten Lösungsmittel (z.B. n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) um, vorzugsweise.in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Falls während der Reaktion Acylreste teilweise ab- gespalten v/erden, so können sie anschließend durch Nachacylierüng wieder ersetzt werden. -

S098S0/0848

Als Acylierungsmittel kommen insbesondere reaktive Carbonsäurederivate wie z.B. Halogenide, Anhydride, Azide, Imidazolide oder aktivierte Ester infrage. Die Acylierung erfolgt z.B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion oder unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel; vorzugsweise wird ein Überschuß des tertiären Amins angewandt.

Für den Fall, daß man die Hydroxyl-Gruppen der Verbindungen II intermediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen. Hierfür kommen Acylgruppen (vorzugsweise Acetyl- oder Benzoylreste) in Frage/ oder man verwendet Ketale, z. B. die 2',3'~Isopropyliden-Verbindungen die sich nach erfolgter Kondensation leicht mit Säuren, z. B. mit Ameisensäure oder verdünnter Mineralsäure in die f-reien 2',3'-Dihydroxy-Verbindungen überführen lassen; die als Schutzgruppen verwendeten Acylreste können dagegen alkalisch" abgespalten werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Purinriboside II, in denen Z ein Halogenatom bedeutet, sind in Coll. Czech. Chem.

Comm. 30, 1880 (1965) beschrieben. Verbindungen II, in denen —— % ,

Z eine Mercaptogruppe bedeutet, sind aus Chem. Pharm. Bull. 12, 951 (1964) bekannt. Verbindungen II, in denen Z den Trimethylsilyloxy-Rest bedeutet, finden sich in Ang. Chem. 84, -347 (1972) . ·

Als erfindungsgemäße Arzneimittel kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise . Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose, Kieselsäure, Calciumphosphat, Magnesium-

509860/0848

stearat, Agar-Agar und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungai müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. z.B. Salzsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

S09SS0/ÖÖ48

Beispiel H(6)~CycloT)entyl-N(6)-thenyl-(2)-adenosin

6»3 S 2',3'»5^l-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ri'bofuranosyl)-purin und 8,1 g ΪΓ-Cyclopentyl·-thenyl-(2)-amiπ uerden in 50 ml n-Butanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird mit 100 ml Ligroin verdiieBivt und mit aetherischer Salzsaeure versetzt* Der Ansatz wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Loesungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rue eitstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen und die Lo e sung nach Zugabe von 10 ml 2 η Natriummethylatloesung 10 Minuten unter Rueckfluß erwaermt. Die Mischung wird eingedampft, der Rueckstand in Chloroform aufgenommen und die Chloroformloesung mit verduennter Essigsaeure sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der Loesung erhaelt man ein OeI das aus Aether/Essigester (2:1) kristallisiert. Zur weiteren Eeinigung wird aus Wasser/lsopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhaelt 3.2 g (48,5 1> <*- Th.) N(6)-Cyclopentyl-N(6)-thenyl-(2)-adenosin vom Schmp. 123 - 125⁰C.

In analoger Weise erhält man aus

a) 2^I,3'_f5^l-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und N-Isobutylthenyl-(2)-amin

y(6)~Iso'butyl-N(6)-thenyl-(2)-adenosin vom Schmp. 115 - 120*C (56 $ d. Th.);

t>) 2^l,3',5^l-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und H-(n-Butyl)-thenyl-(2)-amin

N(6)-(n-Butyl)-N(6)-thenyl-(2)-adenosin vom Schmp. I37 - 138^eC (5I # d. Th.);

S09S50/0848

/d.

ο.) 2', 3', 5'-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-rlbofuranosyl)-purin und Ii-(Pentyl-3)-thenyl-(2)-amin

IT(6)-(Pentyl-3)-IT(6)-thenyl-(2)-adeno3in vom Schmp. 168 - 17O⁰C (40 $ d. Th.);

d) 2',3',5^l-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ri'bofuranosyl)-purin und N-MethyIf urfurylamin

g(6)-Methyl-N(6)-furfuryl-adeno3in vom Schmp. 124 - 126°C (40^d. Th.)j

e) 2^t,3',5^f-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-=D-ribofuranosyl)-purin und H-(Penty1-3)-furfurylamin

N(6)-(Pentyl-3)-Nf6)-furfuryl-adenosin vom Schmp. 126 - 128⁰C (38 # d. Th.);

f) 2',3',5¹-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und U-CyclohexyIfurfurylamin

H(6)-C?fclohexyl-N(6)-furfuryl-adeno3in vom Schmp. 162 - 164⁰C (33 1° d. Th.)f

Beispiel 2

Kf6)-Cyclohexyl-fff6)-thenyl-(2)-adenosin

6» 3 g 2 ·, 3', 5' -Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ri"bofuranoeyl)-purin und 9,0 g H-CyclohexyKhenyl-CaJ-amin werden in 50 ml n-Butanol 3-4 Stunden zum lueckfluß erhitzt. Nach Zugabe von Ligroin und aetherischer SaIzeaeure vird die Loeeung dreimal mit Waseer gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Der fiueckstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen und die Loesung nach Zugabe von 10 ml 2 η Hatriuminethylatloesung 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, der Rueekstand in Chloroform aufgenommen und die Loesung mit verduennter Essigeaeure und Wasser gewaschen.

Jiril· U

Beispiel 3

g(6)-Cyclopentyl-ff(6Wurfuryl-aderfo3in

⁶»3 Ε 2^!,3'»5'-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 7»5 g H-Cyclopentyifurfurylamin werden in 50 ml n-Butanol 3-4 Stunden zum Rueckfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog den vorhergehenden Beispielen. Das so erhaltene OeI kristallisiert nach Versetzen mit Aether. Die weitere Reinigung gelingt durch zweimaliges Umkristallisieren, zunaechst aus Cyclohexan/wenig Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle, schließlich aus Wasser. Man erhaelt 1,8 g (29 fd d. Th.) N(6)-Cyclopentyl-N(6)-furfuryl)-adenosin vom Schmp. 98 - 100^eC.

S098SO/0848

Beispiel N(6)-Isobtityl-N(6)-furfu:ryl-adenO3in

6f3 E 2S3\5^f~Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 6,9 g N-Isobutylfurfurylamin werden in 50 ml n-Butanol 5-4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog den vorhergehenden Beispielen. Das Rohprodukt faellt ale nicht kristallisierbares OeI an. Zur weiteren Reinigung wird daher an einer KieseIgelaaeule chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 95:5). Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der oelige Eueckstand wird in Aether unter Zusatz von wenig Essigester geloest, und die Loesung in Ligroin getropft. Der ausgefallene Niederschlag wird rasch abgesaugt und getrocknet. Man erhaelt 2,0 g (33 # d. Th.) amorphes N(6)-Isobutyl-N(6)-furfuryl-adenosin, das ab 55⁸C sintert.

Beispie 15
2^l,3'»5^l-Tri-0-acetyl-N(6)-cyclopentyl-N(6)-thenyl-(2)-adenosin

11,0 g 2^f,3¹»5'-Tri-0-acetyl-6-chlor-9-(ß-D-riböfuranosyl)-purin und 14,0 g N-CyclopentyM;henyl-(2)-amin werden in 75 nil n-Butanol 6-8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von Llgroin und aetheri.scher Salzsaeure wird die Loesung mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. 6,5 g des so erhaltenen Rohprodukts (l3f0 g), das laut Duennschichtchromatogramm geringfuegig partiell entacetyliert ist, werden in 50 ml absol. Pyridin geloest. Nach vorsichtiger Zugabe von 20 ml Essigsaeureanhydrid wird die Mischung ueber Nacht bei Raumtemperatur belassen. Danach wird im Vak.

S098S0/0848

eingedampft und der Rueckstand in Chloroform geloest. Die Loesung wird mit verduennter Schwefelsaeure und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Der nicht kristallisierende Rueckstand wird aus Essigester/Ligroin bei -4O^CC gsfaellt. Man erhaelt 3,6 g (55 % d. Th. amorphes 2«,3«, 5'-Tri-0-acetyl-Ii(6)-cyclopentyl-li(6)-thenyl-(2)-adenosin, das ah 50⁰C sintert.

Beispiel

2', 3', 5'-Tri-O-nicotinoyl-iK 6) -cyclopentyl-If ( 6) -thenyl-( 2) -adenosin

4,0 g N(6)-Cyclopentyl-l\l(6)-thenyl-(2)-adenosin (s.Beispiel 1), 9,5 g Nicotinsäureazid und 10 ml Triaethylamin tuerden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Mischung wird drei Tage bei Raumtemperatur aufbemahrt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen.

Die Essigesterphase wird mit Natriumbicarbonatloesung und ¥asser gewaschen, anschließend getrocknet und im Uakuum eingedampft. Der Rueckstand wird zur weiteren Reinigung an einer Kieselgelsaeule chromatographiert (Laufmittel: zunaechst Methylenchlorid/Methanol 98;2 zur Entfernung ueberschuessigen Mcotinsaeureazids, dann dieselben Loesungsmittel im Verhaeltnis 1:1). Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der oelige Rueckstand wird aus Essigester/Ligroin umgefaellt. Man erhaelt 4,9 g (70 % d. Th.) amorphes 2', 3', 5' -Tri-0-nicotinoy 1-N( 6)-cyclopentyl-li(6) -theny 1-( 2) -adenosin, das bei 70⁰C sintert.

Beispiel

2', 3', 5' -Tri-0-benzoyl-lT(6)-cyclopentyl-N(6)-furf uryl-adenosin

Eine Loesung von 5»4 g N(6)-Cyclopentyl-Tr(6)-fttri'ur3rladenosin (ε. Beispiel 3) in 5° ml absol. Pyridin wird vorsichtig mit 6 ml Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird ueber Nacht bei Raumtemperatur belassen, anschließend wird analog Seispiel 5 aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung an einer Kisselgelsaeule Chromatograph!ert (Laufmittel: Mathylenchlorid/Hethanol 98ί2). Bach Vereinigen und Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wird der nicht kristallisierende Eueckstand aus Essigester/ligroin bei -40⁰C usgefaellt. Man erhaelt 4»4 S (46,5 % d. Th.) amorphes 2^f ,3'^'-Tri-O cyclopentyl-N(6)-furfuryl-adenoain, das bei 60°C sintert.

In analoger Weise erhält man

!\i(6)-Cyclopentyl-I\l(6)-furfuryl-adenosin und Essigsäureanhydrid

.2' ,3' ,5'-Tri-O-acetyl-N (6)-cyclopentyl-l\l(6)-f urf uryl-adenosin

das bei 40°C sintert (40 % d. Th.)

Beispiele

y ( 6) -Cycloheacyl-flC 6) -f 2-thienyl- ( 2) -aethyli-adenosin

4,3 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 7,0 g K-Cyclohexylß-thienyl-(2)-aethylamin werden in 70 ml Butanol 2 Stunden unter Eueclcfluß erhitzt. Dann wird das Eeaktionsgemisch im Yakutua eingedampft und der verbleibende Sirup zweimal mit je 100 ml heißem Wasser behandelt, welches verworfen wird. Der Rueckstand wird aus Methanol umkristallisiert; · man erhaelt 4f2 g (61 $ d. Th.) BT(6)-Cyclohexyl-IT(6)-[2-thienyl-(2)-aethyl]-adenosin vom Schmelzpunkt 177 - 178°C.

■ 50985G/Ö848

In analoger Weise erhaelt man aus 6-Chlor-9-(ß-D-rit>ofuranosyl)-purin und

a) N-Iso'butyl-ß-furyl-(2)-aethylaniin

F(6)-Isobutyl-IT(6)-r2-furyl-(2)-aethyl1-adenosin vom Schmp. 130 - 132⁰C (56 $ d. Th.);

b) H-Cyclopentyl-ß-f uryl-(2)-aethylamin

K(6)-Cyclopentyl-H'(6)-r2-furyl-(2)-aethylVadenosin vom Schmp. 100 - 102⁰C (47 $> d. Th.);

c) Ii-Bicyclo[2,2,l]heptyl-(2)-ß-furyl-(2)-aethylainin K(6)-Bicyclo[2,2,l]heptyl-(2)-Ii(6)-[2-furyl-(2)-aethyl]-adenosin

vom Schmp. 77 - 80⁰C (40 </o d. Th.); "»j

d) H-Isobutyl-ß-thienyl-i2)-aethylamin

H(6)-Isobutyl-N(6)-r2-thienyl-(2)-aethyl1-adeno3in vom Schmp. I66 - 167°C (53 $ d. Th.);

e) H-Cyclopentyl-ß-thienyl-(2)-aethylamin

K( 6) -Cyclopentyl-ITf 6) -Γ 2-thienyl- ( 2) -aethyl 1-adenosin vom Echmp. 65 - 69⁰C (26 $> d. Th.);

f) N-Bicyclo[2,2,l]heptyl-(2)-thenyl-(2)-amin

g(6)-Bicyclor2,2,l1heptyl-(2)-N(6)-thenyl-(2)-adenoBin vom Schmp. $2 - 95⁰C (35 # d. Th.);

509850/084Ö

g) N-Cyclohexyl-ß-furyl-(2)-aethylamin

Ή(6) -Cyclohexyl-Nf6)-Γ 2-furyl-(2)-aethyli-adenosin rom Schmp. 160 - 162°C (62 % d. Th.).

S098S0/0848

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH · 1969

Rest des Beispiels 2

Fach Trocknen und Eindampfen der Chloroformphase erhaelt man ein OeI, das aus Aether/Essigester kristallisiert. Zur weiteren Reinigung wird noch zweimal aus Aether/Essigester (2:1) unter Zusatz von Aktivkohle unikristallisiert. Man erhaelt 1,8 g (27 % d. Th.) N(6)-Cyclohexyl-ir(6). thenyl-(2)-adenosin vom Schmp. 152 - 154°C. c

50/08 4

Claims (4)

Patentansprüche

1.. N (6)-disubstituierte Adenos in-Derivate der allgemeinen Formel I

E₂O OE₂

(D,

in welcher

R. eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Bicycloalkyl.gr upjje

Rp Wasserstoff oder einen Acylrest X Sauerstoff oder Schwefel und η die Zahlen 1-3 bedeuten,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

509850/0848

-KF-

2. Verfahren zur Herstellung von N(6)-disubstxtuierten Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I

R₂O OE₂

in welcher

R, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe

R₂ Wasserstoff oder einen Acylrest X Sauerstoff oder Schwefel und η die Zahlen 1-3 bedeuten,

sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

Pcurinriboside der allgemeinen Formel II

R₂O

R₂O OR₂

509850/0848

-in vo leb or Z einen reaktiven Rest bedeutet und H₂ die ob.sn abgegebene Bodeuttmg hat, ait Aminen der allgemeinen Formel III

^ (III). H

in welcher E₁, X und η die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter intenaediaeren Schutz dor Hydroxylgruppen des Zuckerrestes umsetzt, worauf man für den Fall , daß R Wasserstoff bedeutet, gewünschtanfalls anschließend

acyliert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

3. Verwendung von Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antilipoly-'tischer, antihyperlipamischer und antihypercholesterinämischer Wirkung.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I.

509850/0848