DE19610667C2

DE19610667C2 - (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat

Info

Publication number: DE19610667C2
Application number: DE19610667A
Authority: DE
Inventors: Arwed Dr Cleve; Gabriele Dr Winter; Thomas Dr Schmitz; Klaus Dr Nickisch
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1998-04-09
Anticipated expiration: 2016-03-09
Also published as: DE19610667A1; WO1997032890A1; ID16153A; ZA972017B; AU1925997A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue, kristalline Modifikation der Verbindung (Z)-11β-[4-(Di methylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (Formel I).

Verbindung I ist beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 als Progesteron-Antagonist zur Auslösung von Aborten, für die Menstruationsauslösung, die Geburtseinleitung, die postcoitale Fertilitätskontrolle, die Behandlung der Endometriose, hormoneller Unregelmäßigkeiten sowie hormonabhängiger Karzinome.

Verbindung I kann nach dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 oder nach dem in den Europäischen Patenten Nr. 0 532 562 und Nr. 0 532 565 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die dort beschriebenen Verfahren liefern Verbindung I als weißen Schaum.

Es wurde nun gefunden, daß die Kristallisation von Verbindung I aus einer Vielzahl von organischen Lösemitteln (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, ^tButylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat) und Lösemittelgemischen (z. B. Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2-Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, ^tButylmethylether/Dichlormethan) zu Solvaten mit dem jeweiligen Kristallisationslösemittel in einem nicht stöchiometrischen und nicht reproduzierbaren Verhältnis führt. Durch Trocknung der so gewonnenen Kristallisate (z. B. 7 Tage 100°C, 200 mbar) wird in allen Fällen das Restlösemittel nicht vollständig entfernt. Gleichzeitig wird bei diesem Trocknungsvorgang die Kristallstruktur zerstört und man erhält teilweise oder vollständig amorphes Material sowie Zersetzungsprodukte.

Das Nichtvorhandensein einer einheitlichen, reproduzierbar erhältlichen Kristallmodifikation eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist für die Entwicklung eines validierten Herstellverfahrens, für die Qualitätskontrolle, für die behördliche Zulassung und für die galenische Zubereitung ein erhebliches Hindernis.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine kristalline Ansolvat-Form von Verbindung I und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß sich das Ansolvat der Verbindung I erhalten läßt, indem ein Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.

Unter Kristallisat wird ganz allgemein eine aus einem organischen Lösemittel erhaltene feste Form der Verbindung I verstanden.

Vorzugsweise findet die Kristallisation aus einem der oben genannten Lösemittel oder Lösemittelgemische statt, nämlich aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat sowie Ethanol/Ethylacetat, 2-Pro panol/Wasser, 2-Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, Butylmethylether/Dichlormethan.

Insbesondere wird die Kristallisation der Verbindung I aus 2-Propanol/Diisopropylether vorgenommen.

Eine weitere Variante des vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahrens sieht nach der Kristallisation ein vier- bis zwölfstündiges Erwärmen des Kristallisats in Wasser vor.

Eine sechs- bis achtstündige Erwärmung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.

Gemäß einer bevorzugten Variante dieses erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt.

Als besonders bevorzugter Temperaturbereich gelten erfindungsgemäß 70 bis 75°C.

Die Isolierung des Ansolvats gelingt auch durch Fällen einer Lösung der Substanz in einem wassermischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol in Wasser, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 90°C. Dabei wird so vorgegangen, daß eine Lösung einer größeren Menge Rohprodukts der Verbindung I in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, einer Suspension einer geringen Menge des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Ansolvats in Wasser schrittweise zudosiert wird.

Die beschriebene Festkörperform ist das einzige bisher bekannte und reproduzierbar herstellbare kristalline Ansolvat der Verbindung I. Das Ansolvat eignet sich insbesondere zur galenischen Verarbeitung nach an sich bekannten Verfahren zu Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen.

Das kristalline Ansolvat von Verbindung I läßt sich für alle die bereits in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 erwähnten Indikationen, für die Empfängnisverhütung (WO 93/23020) sowie in allen anderen, kompetitiven Progesteronantagonisten offenstehenden Indikationen einsetzen.

Das kristalline Ansolvat von Verbindung I wurde mit Röntgenpulverdiffraktometrie, IR-Spek troskopie und Differenzthermoanalyse/Thermogravimetrie charakterisiert.

Die Pulverdiagramme wurden mit einem STADI P Pulverdiffraktometer (Stoe) in Transmission aufgenommen. Es wurde Germanium-monochromatisierte CuKα₁-Strahlung (λ = 1,540598 Å) verwendet. Die Messung erfolgte mit einem linearen ortsempfindlichen Zähler, der eine Winkelauflösung von 0,08° besitzt. Abbildung 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des Ansolvats. In Tabelle 1 sind die D-Werte und relativen Intensitäten der stärksten Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm zusammengestellt. Die Intensitäten können aufgrund von Textureffekten variieren. Das Ansolvat kristallisiert in einer orthorhombischen Elementarzelle mit den folgenden Gitterparametern: a = 6,64 Å, b = 17,80 Å und c = 21,80 Å.

Tabelle 1

Röntgenpulverdiffraktometriedaten des Ansolvats - D-Werte und relative Intensitäten

Abbildung 1: Röntgenpulverdiffraktogramm des Ansolvats

Abbildung 2 zeigt das IR-Spektrum (Nujol-Präparation) des Ansolvats. Im gezeigten Spektrum sind die starken Absorptionsbanden des Nujols in den Bereichen 2985-2820 cm^-1, 1475-1440 cm^-1 und 1392 . . . 1352 cm^-1 durch gerade Linien ersetzt. Die Darstellung erfolgt in Transmission. Die wichtigsten Banden zur Charakterisierung der Substanz sind:

3415 cm^-1, 3339 cm^-1
OH Streckschwingungen
1652 cm^-1	Keton Streckschwingung
1614 cm^-1, 1562 cm^-1, 1520 cm^-1	aromatische und olefinische Doppelbindungen Streckschwingungen
1053 cm^-1, 1014 cm^-1	C-O Streckschwingung von Alkoholen
814 cm^-1	aromatische =C-H Biegeschwingung

Abbildung 2: IR-Spektrum des Ansolvats

Die Differenzthermoanalyse-Messungen mit einer Heizrate von 5 K/min ergaben einen Schmelzpunkt (Onset-Temperatur der Schmelzendotherme) von 168°C bis 173°C für das Ansolvat (Abbildung 3).

Die dazu simultan durchgeführte thermogravimetrische Messung zeigte keinen Masseverlust durch Lösemittelabgabe.

Abbildung 3: DTA/TG-Thermogramm des Ansolvats

Beispielhaft sind nachfolgend das Röntgenpulverdiffraktogramm (Abbildung 4), das IR-Spek trum (Abbildung 5) und das DTA/TG-Thermogramm (Abbildung 6) eines Solvats, das durch Kristallisation des nach dem Stand der Technik hergestellten Schaumes von Verbindung I erhalten wurde, dargestellt. Die gezeigten Spektren beziehen sich auf eine Charge, die aus einer Hexan/Aceton-Mischung kristallisiert wurde. Eine Kristallisation aus anderen Lösemitteln bzw. Lösemittelgemischen liefert auch andere Solvate, die entsprechend durch andere Spektren charakterisiert sind. Die Solvate besitzen meistens keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern schmelzen in einem sehr breiten Temperaturintervall.

Abbildung 4: Röntgenpulverdiffraktogramm eines Solvats aus Hexan/Aceton

Abbildung 5: IR-Spektrum eines Solvats aus Hexan/Aceton

Abbildung 6: DTA/TG-Thermogramm eines Solvats aus Hexan/Aceton

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

26,6 g chromatographiertes (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- 1-propenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP 0404283) werden unter Stickstoff in 106 ml 2-Propanol und 212 ml Diisopropylether in der Siedehitze gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Man erhält 22,1 g Kristallisat und 3,14 g Mutterlauge. Anschließend werden die Kristalle zur Entfernung der Restlösemittel in 1000 ml Wasser unter Stickstoff über Nacht auf 75°C erwärmt. Nach dem Abfiltrieren wird über Nacht bei 50°C im Trockenschrank am Vakuum (200 mbar) getrocknet. Es werden 21,99 g Ansolvat erhalten.

[α]_D²² = +106,8° (c = 0,500; CHCl₃).

Beispiel 2

75 g (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en- 3-on (in der Form des Ansolvats) werden in 100 l Wasser bei 80°C unter Stickstoff erwärmt. Zu dieser Suspension werden 5 l einer Lösung von 1,61 kg (Z)-11β-[4-(Di methylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form des Rohprodukts) in 50 l Methanol zudosiert. Nach 1 h bei dieser Temperatur wird die restliche Lösung innerhalb von 1 h zudosiert, wobei die Innentemperatur auf etwa 60°C abfällt. Es wird vorsichtig Vakuum angelegt und das Methanol abdestilliert, um die Fällung zu vervollständigen. Nach Abdestillieren des Methanols wird mit Stickstoff belüftet und die Suspension noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1,50 kg Ansolvat.

Claims

1. Kristallines (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propen yl)estr-4-en-3-on der Formel I in der Form des Ansolvats.

2. Verfahren zur Herstellung des Ansolvats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aus einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhaltenes Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kristallisat durch Kristallisation aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, ^tButylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat oder Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2-Pro panol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, ^tButylmethylether/Dichlormethan als Lösemittel bzw. Lösemittelgemisch erhält.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kristallisat durch vier- bis zwölfstündiges Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man sechs bis acht Stunden erwärmt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 70 bis 75°C erwärmt.

8. Verfahren zur Herstellung des Ansolvats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Animpfen mit einer wäßrigen Suspension des gemäß Anspruch 2 erhaltenen Ansolvats aus organischer, vorzugsweise methanolischer Lösung gefälltes Kristallisat durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Erwärmen bei einer Temperatur von 50 bis 100°C vom Kristallisationslösemittel befreit.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Erwärmen bei einer Temperatur von 70 bis 90°C vom Kristallisationslösemittel befreit.

11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend das Ansolvat gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.