WO1997032890A1 - (Z)-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-17β-HYDROXY-17α-(3-HYDROXY-1-PROPENYL)ESTR-4-EN-3-ON ALS KRISTALLINES ANSOLVAT - Google Patents

(Z)-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-17β-HYDROXY-17α-(3-HYDROXY-1-PROPENYL)ESTR-4-EN-3-ON ALS KRISTALLINES ANSOLVAT Download PDF

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Gabriele Winter
Thomas Schmitz
Klaus Nickisch
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Definitions

  • the invention relates to a new, crystalline modification of the compound (2) -11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3- one (Formula I).
  • Compound I is described in European Patent Application No. 0 404 283 as a progesterone antagonist for the induction of abortion, for the induction of menstruation, the induction of labor, the post-coital fertility control, the treatment of endometriosis, hormonal irregularities and hormone-dependent carcinomas.
  • Compound I can be prepared by the method described in European Patent Application No. 0 404 283 or by the method described in European Patents No. 0532562 and No. 0532565. The processes described there provide compound t as a white foam.
  • the object of the present invention is therefore to provide a crystalline solvate form of compound I and processes for its preparation.
  • the solvate of compound I can be obtained by removing crystallization solvent from a crystallizate of compound I by heating in water.
  • Crystallizate is generally understood to mean a solid form of the compound I obtained from an organic solvent.
  • the crystallization preferably takes place from one of the abovementioned solvents or solvent mixtures, namely from methanol, ethanol, 2-propanol, butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, acetone, isopropyl acetate and ethanol / ethyl acetate, 2-propanol / water, 2-propanol / diisopropyl ether, 2-propanol / 2-butanone, 2-butanone / water, hexane / acetone, hexane / ethyl acetate, butyl methyl ether / dichloromethane.
  • the crystallization of compound I from 2-propanol / diisopropyl ether is carried out.
  • Another variant of the above method according to the invention provides for the crystallizate to be heated in water for four to twelve hours after crystallization. Six to eight hours of heating is particularly preferred in the context of the present invention.
  • the heating of the crystals is carried out at a temperature of 55 to 100 ° C.
  • a particularly preferred temperature range is 70 to 75 ° C.
  • the solvate is also isolated by precipitating a solution of the substance in a water-miscible solvent, preferably methanol in water, at a temperature of 50 to 100 ° C., preferably 70 to 90 ° C.
  • the procedure is such that a solution of a larger amount of the crude product of the compound I in an organic, water-miscible solvent, for example methanol, a suspension of a small amount of the ansolvate obtained as described above in water is gradually added.
  • the solid form described is the only crystalline ansolvate of the compound I known to date and which can be produced reproducibly.
  • the ansolvate is particularly suitable for galenical processing according to processes known per se to form tablets, dragées, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, Suspensions, emulsions, ointments, creams and gels as well as for use in intrauterine systems or intravaginal release systems (lUDs, e.g. Mirena®, vaginal rings, etc.).
  • lUDs e.g. Mirena®, vaginal rings, etc.
  • HRT hormone replacement therapy
  • Fertility control WO-A 96/19997 can be used.
  • Table 1 X-ray powder diffractometry data of the solvate D values and relative intensities
  • Figure 2 shows the IR spectrum (Nujol preparation) of the solvate.
  • the strong absorption bands of the nujol in the ranges 2985 - 2820 cm “ 1 , 1475 - 1440 cm” 1 and 1392 ... 1352 cm “1 are replaced by straight lines.
  • the representation is in transmission.
  • the most important bands for characterization the substance are: 3415 crrr 1 , 3339 cm -1 OH stretching vibrations
  • FIG. 4 Examples are the X-ray powder diffractogram (FIG. 4), the IR spectrum (FIG. 5) and the DTA / TG thermogram (FIG. 6) of a solvate which was obtained by crystallization of the foam of compound I produced according to the prior art , shown.
  • the spectra shown in Figures 3, 4 and 5 relate to a batch consisting of a
  • Hexane / acetone mixture was crystallized. Crystallization from other solvents or solvents also gives other solvates which are correspondingly characterized by other spectra. The solvates mostly have no specific melting point, but melt in a very wide temperature range.
  • Example 2 75 g of (Z) -11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one (in the form of the solvate ) are heated in 100 l of water at 80 ° C under nitrogen. 5 l of a solution of 1.61 kg of (2) -11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en- are added to this suspension. 3-one (in the form of the crude product) in 50 1 of methanol.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt kristallines (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (Verbindung I) in der Form des Ansolvats. Die Herstellung des kristallinen Ansolvats von Verbindung I erfolgt durch Erwärmen eines aus einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhaltenen Kristallisats der Verbindung I in Wasser zur Entfernung des Kristallisationslösemittels.

Description

(2)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat
Die Erfindung betrifft eine neue, kristalline Modifikation der Verbindung (2)-11 ß- [4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3- on (Formel I).
Figure imgf000003_0001
Verbindung I ist beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 als Progesteron-Antagonist zur Auslösung von Aborten, für die Menstruationsauslösung, die Geburtseinleitung, die postcoitale Fertilitätskontrolle, die Behandlung der Endometriose, hormoneller Unregelmäßigkeiten sowie hormonabhängiger Karzinome. Verbindung I kann nach dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 oder nach dem in den Europäischen Patenten Nr. 0532562 und Nr. 0532565 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die dort beschriebenen Verfahren liefern Verbindung t als weißen Schaum.
Es wurde nun gefunden, daß die Kristallisation von Verbindung I aus einer Vielzahl von organischen Lösemitteln (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, -Butyl methylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat) und Lösemittelgemischen (z. B. Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2- Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, •Butylmethylether/Dichlormethan) zu Solvaten mit dem jeweiligen Kristallisationslösemittel in einem nicht stöchiometrischen und nicht reproduzierbaren Verhältnis führt. Durch
Trocknung der so gewonnenen Kristallisate (z. B. 7 Tage 100°C, 200 mbar) wird in allen Fällen das Restlösemittel nicht vollständig entfernt. Gleichzeitig wird bei diesem Trocknungsvorgang die Kristallstruktur zerstört und man erhält teilweise oder vollständig amorphes Material sowie Zersetzungsprodukte. Das NichtVorhandensein einer einheitlichen, reproduzierbar erhältlichen Kristallmodifikation eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist für die Entwicklung eines validierten Herstellverfahrens, für die Qualitätskontrolle, für die behördliche Zulassung und für die galenische Zubereitung ein erhebliches Hindernis.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine kristalline Ansolvat- Form von Verbindung I und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich das Ansolvat der Verbindung I erhalten läßt, indem ein Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
Unter Kristallisat wird ganz allgemein eine aus einem organischen Lösemittel erhaltene feste Form der Verbindung I verstanden.
Vorzugsweise findet die Kristallisation aus einem der oben genannten Lösemittel oder Lösemittelgemische statt, nämlich aus Methanol, Ethanol, 2- Propanol, Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat sowie Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2- Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, Butylmethylether/Dichlormethan. Insbesondere wird die Kristallisation der Verbindung I aus 2- Propanol/Diisopropylether vorgenommen.
Eine weitere Variante des vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahrens sieht nach der Kristallisation ein vier- bis zwölfstündiges Erwärmen des Kristallisats in Wasser vor. Eine sechs- bis achtstündige Erwärmung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Variante dieses erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt.
Als besonders bevorzugter Temperaturbereich gelten erfindungsgemäß 70 bis 75°C. Die Isolierung des Ansolvats gelingt auch durch Fällen einer Lösung der Substanz in einem wassermischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol in Wasser, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 90°C. Dabei wird so vorgegangen, daß eine Lösung einer größeren Menge Rohprodukts der Verbindung I in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, einer Suspension einer geringen Menge des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Ansolvats in Wasser schrittweise zudosiert wird.
Die beschriebene Festkörperform ist das einzige bisher bekannte und reproduzierbar herstellbare kristalline Ansolvat der Verbindung I. Das Ansolvat eignet sich insbesondere zur galenischen Verarbeitung nach an sich bekannten Verfahren zu Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen sowie zur Verwendung in intrauterinen Systemen oder intravaginalen Freisetzungssystemen (lUDs, beispielsweise Mirena®, Vaginalringe, etc.).
Das kristalline Ansolvat von Verbindung I läßt sich für alle die bereits in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404283 erwähnten Indikationen, für die
Empfängnisverhütung (WO-A 93/23020, korrespondierend zu USP 5,439,913;
WO-A 93/21972) sowie in allen anderen, kompetitiven Progesteronantagonisten offenstehenden Indikationen einsetzen. Weitere Anwendungsgebiete auf dem
Gebiet der Gynäkologie sind die Hormonersatz-Therapie (HRT) in Verbindung mit einem Estrogen (WO-A 93/17686, WO-A 94/18983), die Behandlung und
Prävention mit einer Dysmenorrhoe einhergehender Beschwerden (EP-A 0 266
303) sowie die Behandlung von Myomen.
Die Verbindung kann auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen
Verbindungen (Behandlung hormonabhängiger Tumoren: EP-A 0 310 542; für die Geburtseinleitung, für den Schwangerschaftsabbruch und die Behandlung gynäkologischer Störungen: EP-A 0 310 541 ; und für die weibliche
Fertilitätskontrolle: WO-A 96/19997) verwendet werden.
Das kristalline Ansolvat von Verbindung I wurde mit Röntgenpulverdiffraktometrie, IR-Spektroskopie und
Differenzthermoanalyse/Thermogravimetrie charakterisiert. Die Pulverdiagramme wurden mit einem STADI P Pulverdiffraktometer (Stoe) in Transmission aufgenommen. Es wurde Germanium-monochromatisierte CuKαr Strahlung (λ = 1 ,540598 Ä) verwendet. Die Messung erfolgte mit einem linearen ortsempfindlichen Zähler, der eine Winkelauflösung von 0,08° besitzt. Figur 1 zeigt das Röntgenpul verdiffraktogramm des Ansolvats. In Tabelle 1 sind die D- Werte und relativen Intensitäten der stärksten Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm zusammengestellt. Die Intensitäten können aufgrund von Textureffekten variieren. Das Ansolvat kristallisiert in einer orthorhombischen Elementarzelle mit den folgenden Gitterparametern: a = 6,64 Ä, b = 17,80 Ä und c = 21 ,80 Ä.
Tabelle 1 : Röntgenpulverdiffraktometriedaten des Ansolvats D-Werte und relative Intensitäten
Figure imgf000006_0001
Figur 2 zeigt das IR-Spektrum (Nujol-Präparation) des Ansolvats. Im gezeigten Spektrum sind die starken Absorptionsbanden des Nujols in den Bereichen 2985 - 2820 cm"1, 1475 - 1440 cm"1 und 1392...1352 cm"1 durch gerade Linien ersetzt. Die Darstellung erfolgt in Transmission. Die wichtigsten Banden zur Charakterisierung der Substanz sind: 3415 crrr1 , 3339 cm-1 OH Streckschwingungen
1652 cm-1 Keton Streckschwingung
1614 cm-1 , 1562 cnr 1 , 1520 cnr1 aromatische und olefinische Doppel¬ bindungen Streckschwingungen
1053 cm"1 , 1014 cm-1 C-O Streckschwingung von Alkoholen
814 cm*1 aromatische =C-H Biegeschwingung
Die Differenzthermoanalyse-Messungen (DTA) mit einer Heizrate von 5 K/min ergaben einen Schmelzpunkt (Onset-Temperatur der Schmelzendotherme) von 168°C bis 173°C für das Ansolvat (Fig. 3).
Die dazu simultan durchgeführte thermogravimetrische Messung (TG) zeigte keinen Masseverlust durch Lösemittelabgabe (Fig. 3).
Beispielhaft sind das Röntgenpulverdiffraktogramm (Fig. 4), das IR-Spektrum (Fig. 5) und das DTA/TG-Thermogramm (Fig. 6) eines Solvats, das durch Kristallisation des nach dem Stand der Technik hergestellten Schaumes von Verbindung I erhalten wurde, dargestellt. Die in den Figuren 3, 4 und 5 gezeigten Spektren beziehen sich auf eine Charge, die aus einer
Hexan/Aceton-Mischung kristallisiert wurde. Eine Kristallisation aus anderen Lösemitteln bzw. Lösemittel gern ischen liefert auch andere Solvate, die entsprechend durch andere Spektren charakterisiert sind. Die Solvate besitzen meistens keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern schmelzen in einem sehr breiten Temperaturintervall.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
26,6 g chromatographiertes (Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP 0404283) werden unter Stickstoff in 106 ml 2-Propanol und 212 ml Diisopropylether in der Siedehitze gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Man erhält 22,1 g Kristallisat und 3,14 g Mutterlauge. Anschließend werden die Kristalle zur Entfernung der Restlösemittel in 1000 ml Wasser unter Stickstoff über Nacht auf 75°C erwärmt. Nach dem Abfiltrieren wird über Nacht bei 50°C im Trockenschrank am Vakuum (200 mbar) getrocknet. Es werden 21 ,99 g Ansolvat erhalten.
[α]<f = +106,8° (c = 0,500; CHCI3)
Beispiel 2 75 g (Z) -11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form des Ansolvats) werden in 100 I Wasser bei 80°C unter Stickstoff erwärmt. Zu dieser Suspension werden 5 I einer Lösung von 1 ,61 kg (2)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form des Rohprodukts) in 50 1 Methanol zudosiert. Nach 1 h bei dieser Temperatur wird die restliche Lösung innerhalb von 1 h zudosiert, wobei die Innentemperatur auf etwa 60°C abfällt. Es wird vorsichtig Vakuum angelegt und das Methanol abdestilliert, um die Fällung zu vervollständigen. Nach Abdestillieren des Methanols wird mit Stickstoff belüftet und die Suspension noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 1 ,50 kg Ansolvat

Claims

Patentansprüche
1. Kristallines (Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (Verbindung I)
Figure imgf000009_0001
in der Form des Ansolvats.
Kristallines (Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (Verbindung I) in der Form des Ansolvats mit dem Röntgenpulverdiffraktogramm der Figur 1 oder dem IR- Spektrum der Figur 2 oder dem Thermogramm der Figur 3.
Verfahren zur Herstellung des Ansolvats von Verbindung I, daduch gekennzeichnet, daß ein aus einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhaltenes Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisat durch Kristallisation aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, -Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat oder Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2-Propanol/Diisopropylether, 2- Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, utylmethylether/Dichlormethan als Lösemittel bzw. Lösemittelgemisch erhalten wurde.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisat aus 2-Propanol/Diisopropylether erhalten wurde.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisat durch vier- bis zwölf stündiges Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sechs bis acht Stunden erwärmt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei 70 bis 75°C erwärmt wird.
10. Verfahren zur Herstellung des Ansolvats von Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß ein durch Animpfen mit einer wäßrigen Suspension des gemäß Anspruch 3 erhaltenen Ansolvats aus organischer, vorzugsweise methanolischer Lösung gefälltes Kristallisat durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß durch Erwärmen bei einer Temperatur von 50 bis 100°C vom
Kristallisationslösemittel befreit wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, daß durch Erwärmen bei einer Temperatur von 70 bis 90°C vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
13. Ansolvat hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3.
14. Ansolvat hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10.
15. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Ansolvat von Verbindung I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
16. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Ansolvat von Verbindung I gemäß Anspruch 13 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
17. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Ansolvat von Verbindung I gemäß Anspruch 14 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
18. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, enthaltend den Schritt der galenischen Verarbeitung des Ansolvats der Verbindung I gemäß Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
19. Verwendung des Ansolvats von Verbindung I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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