CN100384867C - 新固体形式的中孕酮11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)-苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4,9-二烯-3-酮 - Google Patents

新固体形式的中孕酮11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)-苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4,9-二烯-3-酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新固体形式的中孕酮11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(肟J867)，特别是高纯且稳定的无定形或者高度结晶形式(无溶剂化物/无水化物)的化合物J 867，其制备方法以及在药物组合物中的应用。该新的固体形式的特征在于具有高度的稳定性。该固体形式的肟J 867可特别地用于生育控制和激素替代疗法中。

Description

新固体形式的中孕酮11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)-苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮
技术领域
本发明涉及新固体形式的中孕酮(Mesoprogestin)11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(肟J 867)，特别是高纯且稳定的无定形或者高度结晶形式(无溶剂化物/无水化物(ansolvate/anhydrate))的化合物J 867，其制备方法以及在药物组合物中的应用。
背景技术
例如由EP-A-0648778或者DE-A-4332283可已知11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮。由二氯甲烷/异丙醇中重结晶后得到的晶形在113℃下熔化。所述晶形是异丙醇含量为14％的异丙醇溶剂化物(见XRPD：表2/图4d)。该肟的特征是以溶剂化物的形式由溶剂中结晶的趋势非常强。但是，溶剂化物的形式对于制药应用不是非常合适的。与物质结合的溶剂非常牢固，而且仅在高温下溶解。肟溶剂化物通常仅在高于100℃时才能使溶剂断裂。在此情况下，取决于加热速率，产生非均匀无定形-晶体的混合形式。
由肟化(oximization)反应的副产物(二肟(dioximes)、Z-肟)中纯制肟是通过昂贵的柱色谱法进行的，其中用甲苯/丙酮梯度。用结晶法进行的纯制受到以下因素的阻碍：在此方面合适的溶剂中的溶解度通常较差。一个限制因素是化合物的E-异构体向Z-异构体的异构化在溶液中于高温下才发生。
因此，本发明的目的是用合适的方法替换昂贵的柱色谱法，并提供均匀的、无溶剂的而且稳定的固体形式，其具有良好的药物性质。
发明内容
该目的是通过无定形的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮实现的，该化合物特征在于在X射线-粉末衍射图(XRPD，图1a/b)中看不见结晶反射或者其改进的特征在于图2中所示的IR光谱。
另外，该目的是通过高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基-甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物实现的。该晶形的无溶剂化物的特征在于图1c中所示的X射线-粉末衍射图或者图3所示的IR光谱。
11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物可通过包含以下步骤的方法来制备：
a)制备11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的溶剂化物，然后将该溶剂化物以高于饱和溶解度溶解在不同于溶剂化物-溶剂的溶剂、特别是甲苯中，而且在该溶剂中溶剂化物-晶体结构是不稳定的，
b)任选添加其他溶剂、特别是甲醇或者乙酸乙酯作为重结晶抑制剂，以及
c)添加溶剂化剂-溶剂，特别是乙醇、丙酮和甲基叔丁基醚(MtBE)，然后使溶剂化物结晶。
11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物，即、甲基叔丁基醚溶剂化物、丙酮溶剂化物和乙醇溶剂化物，其中高度结晶形式的特征在于如图4a/b/c和表2所示的X射线-粉末衍射图，是新的而且为向无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或者向高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物转化的中间阶段。
通过干燥如上得到的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物，特别是通过热去溶剂化进行干燥，优选在真空下，产物中的加热速率为至少0.5℃/分钟，或者在无定形结构的玻璃转化点之下通过喷雾干燥由该溶剂化物的溶液(XRPD，图1)中，得到无定形的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮。高度结晶形式的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9--烯-3-酮可通过任选在含水悬浮液中加热溶剂化物形式或者无定形固体形式来制备。
本发明的目的还在于包含上述无定形和/或高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮以及药物学相容性载体和/或稀释剂的药物组合物、特别是固体药物组合物。
本发明的药物组合物是按照本领域已知的方法用常规使用的固体或者液体载体或稀释剂以及常规使用的制药工艺辅剂而制得的，所述载体或稀释剂和辅剂对应于合适剂量的希望给药类型。
具体实施方式
根据本发明，术语“高度结晶”是指以下状态：在促进无定形结构重结晶的条件下，如悬浮物质在水中延长煮沸，没有测得结晶度(XRPD、DSC)进一步可测量的增加。高度结晶形态的特征在于在DSC中于较慢的加热速率(1K/分钟)下在110-160℃之间没有检测到放热重结晶峰。仅在194.7℃±2K(加热速率5K/分钟)处存在吸热熔化峰。
在图1a至c中，描绘了无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物(参见表1)的X射线-粉末衍射图。
在图2和3中，描绘了无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮或者高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物的IR光谱。
在图4(表2)中，描绘了11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮之甲基叔丁基醚溶剂化物、丙酮溶剂化物、乙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物(参见表2)的X射线-粉末衍射图。
在图5中，描绘了无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮在时间为0(起始)时、25℃下12个月后以及40℃下12个月后的X射线-粉末衍射图。
在图6中，描绘了高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物或者无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮在水中的溶解度，其中存在或者不存在表面活性剂。
表1：高度结晶的肟J867的XRPD数据-最高峰的d-值(dobs)、相对强度(Iobs)以及hkl值
Figure C0180993900091
●两个hkl值都是有可能的，因为峰分离限制在2Θ＝0.08°(检测器的角分辨率)
表2：肟J867溶剂化物的XRPD数据-最高峰的d-值(dobs)和相对强度(Iobs)
Figure C0180993900101
Figure C0180993900111
本发明涉及新的高纯且稳定的、无定形或者高度结晶形式的中孕酮11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮(J867)：
Figure C0180993900121
以及溶剂化物形式的J867，其是制备无定形或者高度结晶形式的中间产物。已证明制备无定形或者高度结晶形式是困难的，在去溶剂化阶段，物质由无定形中间阶段通过，由该中间阶段无溶剂化物/无水化物形式重结晶，或多或少地完全取决于加热速率、最终温度和干燥时间。但是，结晶度难以控制，使得产生由无定形和结晶部分组成的非均匀混合形式。另外，趋向于Z-异构化和肟断裂的化学结构的热应力导致纯度劣化。
根据本发明，制备适合于肟的固体最终形式的溶剂化物形式可与Z-异构体和二肟的分离有关。通过特殊地使用合适的溶剂化物、优选甲基叔丁基醚(MTBE)的溶剂化物在适合于该目的的溶剂环境中的热动力学不稳定性，溶剂化物晶格的完全溶解在远远高于溶解度限制以及甚至接近于室温时是有可能的。按照1∶2至1∶1的质量比与甲苯接触，MTBE溶剂化物的晶体形式快速并完全地溶解，尽管其在甲苯中的溶解度即使在20-35℃下也仅为3.3重量％。进行了所谓的冷熔化。该状态可通过添加合适的溶剂作为工艺应用的重结晶抑制剂来保持稳定。仅添加5体积％的甲醇，就可在甲苯溶液中保持数小时的超饱和状态稳定。接着，通过添加合适浓度(例如，相对于所使用的甲苯，100-130体积％的MTBE)的溶剂化剂-溶剂(MTBE)，溶剂化物晶格又得到增强，由此污染物大部分留在溶液中。
通过在玻璃转化点之下特别快速的干燥方法、优选喷雾干燥法，直接由肟溶剂化物J867在有机溶剂、优选乙醇中的溶液，可得到稳定的、完全无定性的、无溶剂的结构。为此目的，使用合适的喷雾装置(双喷嘴或者离心喷雾器)在热氮气中喷雾在乙醇中溶解3-13重量％的肟，然后在极短的时间内干燥，形成无定性的、微细颗粒。在此情况下，氮气的起始温度为120-200℃、优选150-180℃。此时，肟溶液与干燥气体的比例应为0.01-0.3kg溶液/m3N2，优选为0.08-0.12kg溶液/m3N2。应控制干燥过程，使得干燥器出口处的温度设定为55-95℃、优选75-85℃。该温度明显低于无定性肟的玻璃转化温度(105℃)，在该玻璃转化温度时物质具有凝胶-玻璃状的稠度，而且在该温度之上时可发生或多或少快速或者自发的重结晶。
通过喷雾干燥，可在一个步骤中得到无溶剂、均匀或者微细的固体形式的肟J867。
根据本发明使用无定形的肟J867制备药物的优点在于，除了具有良好的溶解度性质外，该无定形结构还足以令人惊奇地具有非常长的储存期。而且，在加速的ICH稳定性实验(40℃、75％相对湿度)中12个月后，无定形结构没有显示出任何重结晶和/或化学分解的迹象(见图5)。另外，在制备药物(湿法制粒、制片)期间，肟的物理结构仍保持稳定。这意味着无定形向高度结晶形式的转化或者E/Z异构化没有发生。由于该稳定性，此等转化对活性成分的生物利用度的负面影响得以避免。
相对于保存期，使用根据本发明高度结晶形式的肟J867时也是相同的，由此预期，化学稳定性、特别是应力(高温和高湿度)下的稳定性要高于无定形形式的。
另外，无定形形式具有优异的溶解度性质。在水和表面活性剂(0.25％月桂基硫酸钠)中的饱和溶解度比高度结晶形式的高约7-8倍，由此该高的超饱和水平可保持稳定数小时，以水为例，可保持超过24小时(见图6)。
制备高度结晶形式可由肟J867的溶剂化物形式之一起始。在此方面，溶剂化物形式可在50-100℃的温度下悬浮于水中；在此情况下，在远低于干燥的溶剂化物形式的去溶剂化温度时溶剂就断裂。以MTBE溶剂化物为例，在65—75℃下用水仅进行短期处理(10-30分钟)，就可完全转化为高度结晶形式。
用根据本发明的方法，特别是热去溶剂化，根据处理条件，基本上可产生无定形-结晶的混合形式，该混合形式有可能是相当大的问题，其不可重复，但有可能阻碍用于质量控制的有效制备方法的发展、进一步的制药加工以及官方批准。
根据EP—A-0648778或者DE—A-4332283，肟J867是一种具有抗孕激素作用的物质，而且对孕酮受体具有与RU 486(米菲司酮)相同的活性，但其抗糖皮质激素活性明显低于RU8486的。
在第09/386,141、09/386,140和09/386,133号美国专利申请中，肟J867被认为是中孕酮。在此方面，中孕酮被定义为在体内对孕酮受体(PR)具有激动剂和拮抗剂活性的化合物。用孕激素和抗孕激素不能实现相应的功能。
肟J867特别适合于以下应用：
a)根据第09/386,133号美国专利申请，肟J867可任选与雌激素一起使用，用于制备女性避孕药物。
b)根据第09/386,141号美国专利申请，肟J867可用于治疗和预防良性的激素依赖性妇科疾病，例如：
——用于治疗妇科疾病，如子宫内膜异位、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、功能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经；
——用于预防妇科疾病，如术后腹膜粘连、功能障碍性子宫出血(子宫出血、经血过多)和痛经。中孕酮的日剂量为0.5-100mg，优选为5.0-50mg，最大剂量优选为10-25mg.
c)根据第09/386,140号美国专利申请，肟J867还可与雌激素一起用于制备激素替代疗法(HRT)、治疗激素缺乏和激素不规律症状用药物的药物成分。
测量方法
X射线-粉末衍射仪(X射线-粉末衍射：XRPD)
用带有锗-单色CuKα1辐射(
Figure C0180993900151
)-在3°≤2Θ≤35°之间的STOE粉末衍射仪STADIP或者带有Cu-阳极(5°≤2Θ≤50°)的Siemens衍射仪D5000测量数据。
IR光谱
使用带有光声检测器MTEC(KBr，8t，90秒)的NICOLET 20SXB。
溶解度研究
在25℃下将200mg物质添加至50ml水中(有或没有0.25％SDS(月桂基硫酸钠))。在0.5小时、2小时、5小时和24小时后取样。
取样：0.45μm过滤器连接件，用甲醇稀释1∶1，HPLC。
HPLC
根据以下方法进行纯度测定：
柱：Superspher Si60，250×4mm，4μm
洗脱剂：氯仿(3％乙醇)/水，例如96.9/0.1
流速：1ml/分钟
检测：UV(299nm)
评估：100％表面归一化
残留溶剂的液上气体分析
GC自动系统，HS40Perkin Elmer，DB-Wax柱，30m×0.23mm，FID。
粒度分布
Sympatec HELOS(H0445)，干燥分散系统(RODOS)，压力2bar。
DSC
Perkin Elmer DSC 7和NETZSCH DSC 200/1/F in Pan-Al，pierced
lid，氮气。
以下将通过实施例更为详细地说明本发明。
实施例
实施例1
在50℃下使2kg的肟J867(MtBE溶剂化物，含有20-24％的MtBE；除非另有说明，溶剂化物中包含的溶剂的百分数都是重量％)溶解在20L的乙醇中，同时搅拌。在喷雾干燥器中以并流法对上述溶液进行喷雾干燥，该干燥器在惰性气氛(氮气)下运行。喷雾干燥器中的干燥室充有60m3/h的氮气，其预热至175℃。然后，通过导流器将溶液喷雾至干燥室中，流速为6.41/h，而且该导流器具有双喷嘴，运行时用3bar氮气作为推进剂。干燥气体出口温度为79-83℃。干燥为微细颗粒的肟J867完全收集在产品过滤器中。
肟J867具有以下质量参数：
  残留溶剂   0.44％乙醇，0.11％MtBE
  水   0.5％
  粒度   100％＜12.5μm50％＜2.25μm10％＜0.82μm
纯度(Z-肟的含量)   在热应力期间没有Z-异构化：干燥前1.7F％(表面积的百分数)干燥后1.7F％
  XRPD   100％无定形-没有结晶反射
实施例2
将50ml的甲苯添加至20g的肟J867(MTBE溶剂化物，含有20％-24％的MtBE)中。该物质在25℃下非常快速并且完全地溶解。将2.7ml的甲醇添加至上述溶液中，然后使溶液与65ml的MtBE混合。约1分钟后，MtBE溶剂化物开始重结晶。整个过程都是在室温下进行。在5℃下搅拌悬浮液1小时，然后过滤，并用30ml的冷MtBE洗涤滤饼。干燥后，产量为起始物的84重量％。所得产物为MTBE溶剂化物，含有22.3％的MtBE。相对于主要污染物的纯制效果可参见下表：
  添加材料   重结晶物
  E-物   97.7F％   98.8F％
  Z-肟   1.7F％   1.0F％
  二肟   0.4F％   0.04F％
实施例3
将30g肟J867的MtBE溶剂化物(MtBE溶剂化物，含有20-24％MtBE)悬浮在600ml水中，然后加热至70℃并悬浮30分钟。过滤悬浮液，然后在空气流中抽滤至干燥状态。接着，在70℃和＜5mbar的条件下真空干燥结晶物3小时。
得到24g高度结晶的肟J867。
在热水中的相转化以及干燥都没有导致Z-异构体和醛的显著增加。
  Z-肟(HPLC)   醛(HPLC)
  肟J867的MTBE溶剂化物   1.58F％   0.17F％
  高度结晶的肟J867无溶剂化物   1.61F％   0.13F％
在XRPD中，相对于反射的强度和位置以及在DSC中的熔融热，都检测到与高度结晶形式的肟J867类似的数据。

Claims (11)

1.无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮。
2.无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮，其是如下制得的：在无定形物质的玻璃转化点以下干燥11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17β-甲氧基甲基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物，其中溶剂化物的干燥是在去溶剂化期间进行的，产物中的加热速率为至少0.5℃/分钟，或者通过喷雾干燥由溶剂化物的溶液进行。
3.高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物，其特征在于在DSC中于较慢的加热速率1K/分钟下在110-160℃之间没有检测到放热重结晶峰。
4.如权利要求3所述的高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物，其中晶形的特征在于图3所示的IR光谱。
5.如权利要求3所述的高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物，其中晶形的特征在于图1c所示的X射线-粉末衍射图。
6.11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物，即、甲基叔丁基醚溶剂化物，其中晶形的特征在于图4c所示的X射线-粉末衍射图；
丙酮溶剂化物，其中晶形的特征在于图4b所示的X射线-粉末衍射图；以及
乙醇溶剂化物，其中晶形的特征在于图4a所示的X射线-粉末衍射图。
7.制备如权利要求6所述的11β-[4E-(羟基亚胺基-甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物、即甲基叔丁基醚溶剂化物、丙酮溶剂化物及乙醇溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
a)制备11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的溶剂化物，然后将该溶剂化物以高于饱和溶解度溶解在不同于溶剂化物-溶剂的溶剂中，而且在该溶剂中溶剂化物-晶体结构是不稳定的，
b)任选添加甲醇或者乙酸乙酯作为重结晶抑制剂，以及
c)添加溶剂化剂-溶剂乙醇、丙酮和甲基叔丁基醚，然后使溶剂化物结晶。
8.制备无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮的方法，其包括以下步骤：在无定形物质的玻璃转化点以下干燥如权利要求6所述得到的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17β-甲氧基甲基-雌-4，9-二烯-3-酮的结晶溶剂化物，其中溶剂化物的干燥是在去溶剂化期间进行的，产物中的加热速率为至少0.5℃/分钟，或者通过喷雾干燥由溶剂化物的溶液进行。
9.制备如权利要求3-5中任意-项所述的高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基-甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物的方法，其中将权利要求6中所述的溶剂化物形式之一在50-100℃下悬浮于水中。
10.药物组合物，其包含如权利要求1-5中任意一项所述的无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮和/或高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物以及药物学相容的载体和/或稀释剂。
11.如权利要求1-5任意一项所述的无定形11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮和/或高度结晶的11β-[4E-(羟基亚胺基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基-17β-甲氧基-雌-4，9-二烯-3-酮无溶剂化物在制备用于女性生育控制、治疗激素依赖性妇科疾病和激素替代疗法的药物中的应用。
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