JPH03500642A - １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１β−フェニル−４，９，１５−エストーｙト’）二ン、その製造ならびに当 該化合物を含有する医薬品本発明に、請求の範囲で特徴づけられた対象〜すなわ ち新規１１β−フェニル−４，９・１５−、ｚｘトラトリエン、その製法ならび にそれらの化合物を含有する医薬品に関する。

本発明の化合物に、一般式Ｉ Ｘは酸素原子また（ζヒドロキシイミノ基Ｎ　−ＯＨを表わし、 Ｒ１は水Ｘ原子またはメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、それぞれＣ−原子数 １〜１０を有するアルキル基またはアシル基を表わし、Ｒ３ｉ水素原子、シアノ メチル基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｚ　（ここで、記号ｎば０．１．２．３．４ま たは５を表わし、Ｚｉ’！−−Ｈまｆｃ　＋１−０Ｒ５ｆ　ｙ、　ワＬ、ただし Ｒ５は水素原子またはそれぞれＣ−原子数１〜ｉｏ全ｖするアルキル基もしくは アシル基を表わす）あるいは−（ＣＨ２）１．１ｃ−＝ｃ　−ｙ　（ここでｍ　 ｆ’ｆ　ＣＪ　〜２’ｔ　表わし、Ｙ１２水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨ ウ素原子もしくに臭素原子、それぞれＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基もしくにアシルオキシアルキル基 を表わす）有する、Ｃ−原子数８までの属領またに分枝鍾の、飽和または不論和 炭化水素基を表わす〕によって特徴づけられる。

Ｒ２に包含されるアルキル−およびアシル基、あるいはＲ５およびＹに包含され るアルキル−、アシル−もしくはアルコキシ基は、それぞれＣ−原子数１〜１０ を有すべきであり、この際メチル−°、エチル−、プロピル−、ホルミル−、ア セチル−、プロピオニル−、ブチリル−、ベンゾイル−、メトキシ−およびエト キシ基が有利である。

一般式ＩのＲ４に包含される炭化水素基は、Ｃ−原子を８個まで、有利に４個ま で有すべきである。飽和合している置換基、すなわちホルミル−、アセチル−、 プロピオニル−２よびブチリル基もしぐにそのヒドロキシイミノ−誘導体が有利 である。不胞和炭化水素基の場合には、釦のＣ−原子２および３が２重結合を有 ベンゾイル基金表わすべきである。Ｒ４江有利にフェニル環の６−萱たに４位に ある。

一般式■の有利な化合物は以下の通りである：１７−ニチニルー１７β−ヒドロ キシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４，９，１５−エストラトリエン− ３−オン、 １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９゜１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（プロプ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９゜１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−エチニル−１フβ−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１ ６−メチル−４，９゜１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−１８−メチル−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、１７ −（プロプ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェ ニル）−１８〜メチル−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、１７−メ チル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４，９，１５ −エストラトリエン−３−オン、 １７−プチルー１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４， ９，１５−エストラトリエン−ろ−オン、 １７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセ チルフェニル）　−４、９゜１５−エストラトリエン−６−オン、 １７−（プログ−１〜イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−プロピオ ニルフェニル）　−４、９゜１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（プロプ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−プロピオ ニルフェニル）　−４、９゜１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−ジアツメチルー１７β−ヒドロキシ−１１β−（Ａ−アセチルフェニル） −４，９，１５−エストラトリエン−３−オン。

一般式Ｉの新規１１β−フェニル−４，９，＋５−エストラトリエンを、本発明 の請求の範囲３に記載の方法で製造する。

一般式■の遊鴎体の製造は、一般式■ には酸加水分解可能なケト保護基１弄わし、かつ金有し、ここでに１ばＫの意味 を表わすか甘たに共通に水素原子卦よび保護ヒドロキシ基を表わす〕の１７−ゲ トーステロイド（欧州特許出顧第８６１０１５４８．５号、公開番号第１９０７ ５９号）から出発する。殊にＫはケタール、チ万ケタール、オキシムまた（プメ チルオキシムの影で中断されたケト基を表わす。

例えば１７−ケトンの相「するエノール化合物の変形サエグサ（Ｓａｅｇｕｓａ 　）　−ａｔ化［Ｔｅｔｒａ　ｈｅｄｒｏｎ　４２（１９８６）２９７１　〕に よって、〕Ｃ−１５−２重結合１ｒ：結合に導入する。これに必要なトリメチル シリルエノールエーテルは、例えばテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ ピルアミドと共に１７−ケトンを相応するエノラートに変換し、かつトリメチル クロロシランで捕捉することによって與造することがてきル（３ｙｎｔｂｅｓｉ ｓ　１９８３．１　）。

ｃ−１７−ケト基を、−＄式Ｉの最終′＠質のＲ２およびＲ３が最終的に所望の ！体全表わすＣ−１７＝置換型に変換した後、得られた一般弐〇 〔式中Ｒ１、Ｒ４′シよびに１儂前記の意ｆｆ１ｋ有し、　２／およびＲ３′Ｉ ’ｌＲ２およびＲ３と同じ意味を有し、Ｏの際存在するヒドロキシ−および／ま たにアシル−および／またにアルキン基は場合によっては保護されている〕の化 合物を、引き続いて４　（５）　−２重結合の形成下で選択的に脱水しかつ同時 に：存在する保護基を除去するために、酸または酸性イオン交換体で処理する。

酸処理は自体公知法で、すなわち式Ｈの化合物を水と混和可能な溶剤、例えばメ タノール、エタノールまたはアセトンの水溶液に溶かし、かつＯの溶液に触媒量 の無′＠酸またはスル享ン酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸もしくはＪ ）−トルエンスルホン酸あるいは有機酸、例えば酢酸？、脱水されかつ保護基か 除去されるまで反応さセる。口０Ｃ〜１００°Ｃで進行するこの反応に、酸性イ オン交換体音用いて実施されて本よい。

反応の経−４１ｉ分析法、例えば採叡した試料の薄層クロマトグラフィーによっ て追跡される。

特に塩基性条件下でのみ脱離可能な保護基が存在する場合には、酸処理前または 酸処理後にさらに塩基性試薬を作用させる。

一般式■および■においてＫＳ　Ｒ”および　ｓｒで理解される保護基ζ、酸性 秦件下で容易に脱離可能な基、例工ばエチレンジオキシケタール−、エチレンジ チオケタール−１２，２−ジメチルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキ シイミノ−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピンニル−、メトキシメチル−で たはメトキシエチル基である。天端アセチレン基の保砕のために、例えば塩基性 条件下で脱離されるトリメチルシリル−またにｔ、−ブチルジメチルシリル基音 使用する。

一般式［１１ＣおいてＫｌか保護ヒドロキシ基金有する化合物を使用する場合は 、これを引き続いてアリル位置でのヒドロキシ基の酸化でに常用の酸化剤、例え ばクロム酸、ピリジン、ニクロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム 、温石、セライト炭醒銀でオクソ官能基に変換する。−２０℃〜＋４０℃の間の 温度で実施する、温石との反応が有利゛である。

こうして得られた一般式２の化合物（ただし、Ｘに酸素原子である）を、所望の 場合には一２０℃〜＋４０℃の間の温度で第６アミンの存在下に塩酸ヒドロキシ ルアミンと反応させるＣとによってオキシム（式Ｉにおいて、Ｘはヒドロキシイ ミノ基Ｎ　−ＯＨ金表わし、この際ヒドロキシ基にシン位置またにアンチ位置に あって：い）に変換することができる。適当な第３塩基に、例えばトリメチルア ミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５ −ジアザビシクロ［４，ろ、０〕ノネン−５（ＤＢＮ　）シよび１゜５−ジアザ ビシクロ［５，４，０１ウンデセン−５（ＤＦｇＪ）であり、この際ピリジンが 有利である。

置換基Ｒ２卦よびＲ３の導入框、ｃ−１７−側釦形成の常法に従い１７−ケトン への核付加および後続反応によって（”　Ｔｅｒｐｅｎｏｉａｓ　ａｎｄ　５ｔ ｅｒｏｉｄｓ　”　、　５ｐｅｃ工ａｌｉｓｔＰｅｒｉｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏ ｒｔ　、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　、　ＬｏｒＫｉａｎ１ 〜１２巻）、実施される。

ＥＣミＣＵ　［式中、Ｕは保護基、例えばトリメチルシリルまたばｔ、−ブチル ジメチルシリルあるいｌ’！Ｙｔ［わ丁〕の核付加は、一般式ＭＣ＝＝　ＣＵ　 Ｃ式中、σは前記の意味を有しかつＭはアルカリ土属金表わす〕の化合物を用い て行なわれる。

有機金属化合物はその場で缶底されてもよいし、かつ１７−ケトンと反応させて もより０従って、例えば適当な溶剤中の１７−ケトンに、アルコールまたｈアン モニアの存在下でアセチレンおよびアルカリ金属、殊にカリウム、ナトリウムま たにリチウムを反応させても：い。アルカリ金属に例えばメチルリチウム贅たは ブチルリチウムの形でも反応可能である。溶剤として殊にジアルキルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンが適する。

１７−クロルエチニル化合物の製造のために、有機金属クロルエチニル化合物音 その場で１，２−ジクロロエチレンおよびアルカリ金属−エーテル溶液、例えは メチル−またはブチルリチウム溶液から生成し、かつ溶剤、例えばテトラヒドロ フランまたにジエチルエーテル中の１７−ケトンと反応させる。

１７−／、ロダンエチニル化合物に相応するエチニル−遊離体ノハロｒン化によ っても製造することができ７）（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、９６−、７２０　（ １９８４）　）。

１７−位への３−ヒドロキシプロピンの導入は、１７−ケトンとプロパルぞルア ルコール（３−ヒドロキシプロピン）のジアニオン、例えばその場で生成された プロパルギルアルコールのニカリウム塩との反応によって行ない、１７α−（６ −ヒドロキシ−プロブー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ誘導体にするか、あ るいに１７−ケトンと３−とドロかジ−プロピンの金属誘導体、例えば１−リチ ウム−３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プロブ−１−イン−リ ドとの反応によって行ない、１７−［３−（テトラヒドロビラン−２′−イルオ キシ）プロブ−１−イニルツー１フβ−ヒドロキシ誘導体にする。

同族のヒドロキシアルキン基の導入は、プロパルギルアルコールの相対応する化 合物を用い相応する方法で行なう。

１７位への５−ヒドロキシプロパンの導入は、１７−ケトンと６−ハロｒンブロ パノールの金属化誘導体の反応によって行なわれ、この際ヒドロキシ基１１金属 化段階でアルコラードとして（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｐ　Ｌｅｔ、ｔｅｒｓ１９ ７Ｂ、３０１３）または保護された官能基として存在Ｌ、１７−　（３−ヒドロ キシプロピル）−１７β−ヒドロキシ化合物にもしくは床端ヒドロキシ基で保護 された化合＊ＶＣなる。前記と同じ保護基が該当する。

同族のヒドロキシアルカン基の’ａ入ｕ、３−ハｏ’ｙ”ンブロパノールの相対 応する化合物を用い相応する方法で行なわれる。

１７−シアンメチル側鎖の形成は、自体公知法で１７−ケトンから、例えばＭＣ Ｈ２ＣＮ　（ただしＭはアルカリ金属、有利にリチウムを表わす）の付加によっ て行なわれる。

１７位卦よびＲ３で表わされる基の遊離ヒドロキシ基は自体公知法でエステル化 およびエーテル化が可能である。

その他の点は欧州特許出願公開算０１９０７５９号明細書に指摘されており、そ れに記載の化合物がム１５−２結合合を有しないという例外はあるものの、本発 明で要求さｎる置侯基を持つ無数の化合物が記載されている。

一般式Ｉの新規化合物は貴重な薬剤である。すなわちそれらはビスターＣンンセ プターに対する強い親和力のゆえ有用であり、しかしそｎ目体Ｈｒスターデン活 性を有しない。これらの化合物に受胎の維持のために８委なグロビステロン全レ セプターから排除する空え、プロピステロンの競合的拮抗ＩＧ（Ｊ５’ｔ−’７ ”スターデン）である。これらに性交後の受精全コントロールするのにかつ流産 を惹き起こすのに適する。これらはまたホルモン毘常に対して月経ヲもたらし、 かつ分娩を誘発するためにも使用可能である。

その他にこれらの化合物はホルモンｇ！存件の癌の治療にも使用することができ る。

本発明による一般式Ｉの化合物はアンチグリココルチコイド活性も示し、従って コルチコイド−誘発４害（緑内謔）の治療のための薬剤としても、ならびにグル ココルチコイドを用いる長期治療の際に生じる副作用（クツシングー症候群）全 阻止するための薬剤としても使用可能である。それゆえに、これらの化合物はグ ルココルチコイドの過分泌に・帰因する諷害、殊に脂肪過多症、動脈硬化症、高 血圧症、前孔症、糖尿病ならびに不眠症の制圧も可能にする。

一般式Ｉの新規化合物に、極めて良好なアンチビスターダンおよびアンチグルコ コルチコイド作用を示すだけでなく、これらの化合物にりいて２つの作用の分＠ が観察されることも判明した。

アンチｒスタービン作用を特徴づけるために堕胎効果が測定された。

冥験全重量が約２００ｇの雌のラットで実施した。

ベアリングの後、姶娠開始を膣内容塗抹標本中の精子の検出によって確認した。

精子検出の日を婚娠第１日目と見なす（＝　ａｌ　ｐ、ｃ、　）。

それぞた試験丁べき物質もしくは溶剤での動物の処理は、胞胚の卵着床後、丁な わらｄ５　ｐ、ｃ、〜６７　ｐ−ｃ−に行なった。６９　ｐ、ｃ、で動物を殺し 、かつ子宮を着床および吸収の位置について検査した。全ての子宮がら写真全作 成した。着床の欠如を流星と見なした。

試験物質全安息香酸ベンジル−ヒマシ油−混合物（比１：４）中に溶かした。− 回量当りの賦形剤容量は０．２Ｎであった。処理に皮下（５−ｃ−）　ＶＣ行な った。

本発明化合物の優位性は、本発明化合物１１β−（４−７セチルフエニル）−１ ７β−ヒドロキシ−１７α−（プロブ−１−イニル）−４，９゜１５−エストラ トリエン−３−オン（Ａ）、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒド ロキシ−１７α−（プロブ−２−イニル）−４，９゜１５−エストラトリエン− ３−オン（Ｂ）、欧州特許出願公開第００５７１１５号明細書に記載の１１β− （４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プログ−１ −イニル）−４゜９（１０）−エストラジェン−３−オン　ＲＵ　４８６　（Ｃ ）、および欧州特許出願公開第０１９０７５９号明細書からの １１β−（４〜アセチルフエニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（グロブ− １−イニル）−４・９−エストラジェン−３−オン（Ｄ）の生物学的特性の比較 によって表わされる二 第　１　表 姓娠したラットにおける堕胎試験 第１表から本発明による化合物（Ａ）および（Ｂ）が０．６〜の投与量で堕胎に 完全に有効であることが判る。

すなわちこれらは、因子１０について標準と見なされている物質、周知の化合物 ＲＵ４Ｂ６（Ｃ）（第７回工ｎｔ−Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｅｎ６ｏｃｒｉｈ ｏｌｏｇｙ　、７月１〜７日、１９８４、ケベック市、カナダ；　ＢＸ　ＣＱ　 ｒ　ｐ　ｔａ　ＩＪｅ　Ｑ　ｌ　ａ　％Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−０：ｃｆｏｒｄＰ ｒｉｎｃｅｔｏｈ　）より有効である。

本発明による物質（Ａ）および（Ｂ）の堕胎作用上、さらに実験動物としてモル モット全使用し測定した。

この際（Ａ）および（Ｂ）が構造的に似た化合物ＣＤ）より明らかに高い堕胎効 果を有することが意想外にも判明した。

モルモットで得られた試験結果は、ラットで得られた特性値を承認するより、ヒ トの場合に予期される試験化合物の堕胎有効性についてさらに信頼できる予想を 許可する。

アンチグルココルチコイド作用を特徴づけるために、本発明による物質のチロシ ン−アミノド２ンス７エヲーゼへの影響′ｔ−測定した。試験系はＲＨＣ（Ｒａ ｔ脳隣坊阻Ｃｅ１ｌｓ　）細胞培養液中の肝酵素チロシンーアミノトランスフェ ラーゼ（ＴＡＴ　）の活性度の測定に基づ（。この酵素１Ｃチロシンの物質代謝 の第１段階を触媒し、かつ肝臓においてもヘパドーム細胞においてもグルココル チコイドによって誘発される。この活性度は粗製抽出物で容易に側にできる（　 Ｇｒａｎｎｅｒ　＞よびＴｏｍｋｉｎｓ　％（１９７０）　Ｍｅｔｈ、　Ｅｎｚ ｙｍｏｌ、　ｉ　５．６３３）。酵素にチロシンのアミノ基金２−オギソグルタ ル酸に運搬する。この際、グルタミン醗およびｐ−ヒドロキシ−フェニルピルビ ン酸塩が生じる。アルカリ溶液中でｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸塩からよ り安定なｐ−ヒトロキノベンイアルデヒドか生成される。その吸光度を３３１　 ｎｍで測定する。ＲＨＣ−細胞中のＴＡＴ−活性は、コルチゾール（最大活性１ ０−’　Ｍ　’）またにデキサキタゾン（量大活性１　Ｑ−７Ｍ　）の用量に依 存した誘発を示す。活性は因子４〜６について基妊値以上に刺激される。コルチ コイドおよびアンチグルココルチコイドによる同時処理に、ＴＡＴ−活性の低減 をもたらす。

この試験において本発明による化合物（Ａ）は標準化合物ＲＵ　４　Ｂ　６　（ Ｃ）の活性の２０〜５０係、ならびに本発明による化合物（Ｂ）は１幅以下を示 す。

デヌタービンーレセブターー結合試験では、本発明化合物の２スター−ンレセブ ターへの親和力が検査される。この際アンタゴニストによるアゴニストの排除が 測定される。

レセプター分子−タンパク質〜を含有するウサｆの子宮ホモジネート由来の細胞 質ゾル２使用する。これは高い親和力ならびに低い受容力でプロプステロンとｕ 　合Ｌ　ティる。Ｏれらのレセプターに、試験すべき未標識物質の存在下で３… −プロプステロンが負荷される場合Ｋに、どの程度に強ぐ３■−プロプステロン がレセプターから排除されるかが試験すべき化合物の濃度および結合親和力に左 右される。レセプター−結合プローステロン金未結合のプローステロンから分離 した後、結合をパーセントで算出し、かつその値を試験物質モル濃度の対数に対 してとる。用量に依存した特有の排除曲線が得られ、かつさらに参照物質をレセ プターから完全に排除するために必要な試験物質の濃度か算出可能となる。結合 強度の尺度としての競合因子ＫＵ、プロプステロン−レセプターコンプレックス からＨ３−プロ２ステロン全同じ程度で排除する試験物質の濃度と参照物！（プ ロプステロン）の濃度の割合トして足義され、従って低いに値か高い結合強度（ 高い親和力）を意味することとなる。

第　２　表 ｒスタービン−レセプター−結合試験 化合物　ウサｆの子宮Ｋ（ｒ”スタービン）表は、代表して挙げた本発明化合物 （Ａ）および（Ｂ）のうち化合物（Ａ）がｒスタービン−レセプター−結合試験 において標準化合物（Ｃ）より実質的に一層有効であり、かつ化合物（Ｂ）か標 準化合物（Ｃ）とほぼ口し程度に有効であることを示す。

すなわち、総括すると、本発明による化合物は相互に比較してもまた標准化合物 （Ｃ）　Ｒσ４８６および構造的に似た化合物（Ｄ）と比較しても、アンチグル ココルチコイド特性とアンチビスタルビン特性を明らかに別々に示すことが判明 した。

不発明による化合物のさらに別の際立った特性は、従来技術による化合物と比較 して高い代謝安定性にある。

従って本発明は、さらに製薬上認容性の、すなわち使用投与量で非考性の一般式 ■の化＠物ならび１Ｃ場合によっては常用の助剤および担持剤をベースとする薬 剤にも関する。

本発明による化合物は、がレヌス１１薬学の自体公知法で経陽、軽度的、非経口 的でたに局所投与のための医薬品に加工回層である。それらは錠剤、糖衣錠、ビ ルカプセル、顆粒、坐桑、インブラント、注射可能な無菌水溶液また１２油溶液 、懸濁液でたＩＣ乳剤、軟こう、クリームあるいはデルの形で投与することがで きる。

この際、作用物ｊｊｉｉにがレヌス製薬学でＩＣ常用の助剤、例えばアラビアゴ ム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性 剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ■）またはミルイ（Ｍｙｒｊ■）、ヌテアリン 酸マグネシウム、水性もしくは非水性担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散 剤、乳化剤、保存剤、ならびに矯味料としての芳香剤（例としてエーテル注油） と混合してもよい。

従って本発明は、作用物質として本発明による化合物を少なくとも一種含有する 製薬の組成にも関する。

１用量単位は作用物質を約１〜１００■含有する。

本発明による化合物の配量に、ヒトの場合１日当り約１〜１０００■である。

〔実施例〕

本発明を以下の例につき詳述する。

例　１ １７−（プロブ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９゜１５−エストラトリエン−３−オン １７−（プロブ−１−イニル）−１１β−（４−［１，１−（２，２−ジメチル トリメチレンジオキシ）−エチルツーフェニル）３．３−（２，２−ジメチルト リメチレンジオキシ）−９，１５−エストラジェン−５α、１フβ−ジオール６ ．１ｇ全７０％酢酸水溶液１００就中に溶かし、かつ保護げス雰囲２下、５０６ Ｃで２．５時間攪拌する。冷却後、氷水中に注ぎ、アンモニア水溶液の添加によ って中性にし、かつ塩化メチレンで抽出する。１つにした有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、かつ真空濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エステルの混合物を 用いるシリカビルでのクロマトグラフィーにかける。目的化合物３．５９が白色 の泡状物として搬雌される。

酢酸エステル／アセトンから結晶化させると目的化合物６．２５ｇが得られる。

融点：　１６２−１６４°Ｃ：〔α：］Ｄ＝１４−８°（ＣＨＣＬ３：ｃ＝０． ５０５）。

出発物質の製造は以下の方法で行う： ａ）保護がス雰囲気下でジイソプロピルアミン１０ゴを一１０°Ｃの鐸水テトラ ヒドロフラン２９０彪中に入５０Ｍを加える。０°Ｃで３０分間攬拝上、その後 再度−１０℃に冷却し、かつ雲水テトラヒドロフラン１５０ゴ中に溶かした１１ β−（４−［１，１−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチルツー フェニル）−５α−ヒドロキシ−３，３−（２，２−ツメチルトリメチレンジオ キシ）−９−ニストレン−１７−オン（欧州特許出願第８６１０１５４８．５号 、公開慮１９０７５９、例６に従って製造）　１３．６．９を滴加する。添１後 、１５分間後撹拌し、かつ矢にトリメチルクロロシラン１７．２証全滴加する。

引き続いて反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、かつ水相 を酢酸エステルで抽出する。１つにした有機相全飽和塩化アンモニウム溶液で数 回洗浄し、かつ真空濃縮する。残分全アセトニトリル５０−から結晶化させる。

１７−ドリメチルシリルオキシー１１β−（４−４１，１〜（２，２−ジメチル トリメチレンジオキシ）−エチルツーフェニルｌ−３，３−（２，２−ジメチル トリメチレンジオキシ）−９，１６−二ストラジエンー５α−オール１３．２ｇ が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃ１２）δ：　４．４７　ｐｐｍ　（ＩＨ，Ｏ）、Ｈ−１ ６）：　４−２７（ＩＨ，ａ　Ｊ＝７．５　Ｈｚ、Ｈ−１ｔ）；　１．４８　ｐ ｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ｃＨ３）１．２１　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）；　 ’１０１　ｐｐｍ　（５Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）　０−８３（３Ｈ，Ｓ、　Ｈ− ＣＨ３）；　０．５４　ｐｐｍ　（３Ｌｓ、　Ｈ−ＣＨ３）　［１，５（３Ｈ， ｓ。

Ｈ−１８）；　０−１５　ｐｐｍ　（９Ｈ，Ｓ、　３ＸＨ−ＣＨ３ＳＬ）。

ｂ）　缶水アセトニトリル１５０就中に酢酸−パラジウム（ＩＩ）　４−２７９ 　ｔ−入れ、かつａ）で製造された化合物ａ）　１２．１２９を加える。反応混 合物全室温で１６時間攪拌し、引き続いてシリカビル全通してろ過し、かつろ滓 全塩化メチレンで十分洗浄する。有機相を真空ａ縮し、かつ残分をシリカゾルで のクロマトグラフィーにかける。１１β−ｆ４−［１，１−（２，２−ジメチル トリメチレンジオキシ）−エチルツーフェニル）−５α−ヒドロキシ−３，３− （２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９，１５−二ストラジエン−１７ −オン１０ｇが白色の泡状物として単離される。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　７−５７　ｐｐｍ　（ＩＬｄ　Ｊ＝５−５　 Ｈｚ、　Ｈ−１５）：　７−１８−７−３７　ｐｐｍ　（４Ｈ，ｍ、　Ｈ−芳香 族）　６．０３　ｐｐｍ　（１Ｈ。

ｒｎ、　Ｈ−１６）：　４．３８　ｐｐｍ　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−７，５Ｈｚ、　Ｈ −１１）：　１．５２ｐｐｎｏ　（３Ｈ，ｓ、ＨＣＨ３）：　１−２５　ｐｐｍ 　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＲ３）；　１．Ｏ４ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＩＨ ３）；　０−８６　ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）；　０．７５ｐｐｍ（ ３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）；　０−５５　ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−１８）。

Ｃ）　メチルアセチレンを０°Ｃで３０分間送りこむことによって、理水テトラ ヒドロフラン５００１ｍｌｅ和にｊ　ｂ　ｏ引き続いて０〜５°Ｃでヘキサン中 の１−６Ｍ　ｍ−プチルリチウム溶ｎ　４２．２　ｍｌ全滴加し、添加後１５分 間さらに攪拌し、その後環水テトラヒドロフラン５０酩中のｂ）で製造された化 合物９．５ｇ溶液を滴加する。添１後、反応混合中を６０分間さらに攪拌し、氷 水に注ぎかっ水相ｉｅＥ酸エステルで抽出する。１つにした有機相を硫酸す）　 ＩＪウム上で乾燥後、真空濃縮する。残分を酢酸エステル／ヘキサンの混合′＄ ！Ｊを用いる酸化アルミニウム（中性、段階■）でのクロマトグラチレンジオキ シ）−エチルツーフェニル１−３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ シ）−９゜１５−エストラジェン−５α、１７β−ジオール９．６ｇが白色の泡 状物として得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　７−２−７．４　ｐｐｍ　（４Ｈ，ｍ、　Ｈ −芳香族）：５−９５　ｐｐｍ　（１Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ、　Ｈ−１５）；　５− ７　ｐｐｍ　（１Ｈ，ａｄ、ｒ−６およびＪ−２Ｈｚ、　Ｈ−１６）；　４．４ 　ｐｐｔａ　（ＩＨ，ｄ　％ｉ広Ｊ−３Ｈｚ。

Ｈ−１１）；　Ｃ９２ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３−ＣｊＣ−）；　１− ５２　ｐｐｍ（３Ｈ。

Ｓ、　Ｈ−ＣＴ（３）；　Ｃ２５ｐｐｍ　（５Ｈ，Ｂ、　Ｈ−ＣＨ３）；　１− ０３　ｐｐｍ　（３ＨＩＳ、　Ｈ−ＣＨ３）：　０−８８　ｐｏｍ　（３己Ｓ、 Ｈ−ＣＨ３）；　０．５６　ｐｐｍ　（３Ｆｉ。

ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）；　０．５２　ｐｐｍ　（５Ｈ，ｓ、Ｈ１８）。

例　２ １７−（プロプ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９゜１５−エストラトリエン−３−オン １７−（３−トリメチルシリルプロプ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１ １β−（４−アセチルフェニル）−４，９，１５−エフトラトリエン−３−オン ３５０η金メタノールに溶かし、かつ炭酸カリウム３８７〜の添加後、２３”Ｃ で１．５時間攪拌する。水に注ぎ、かつ酢酸エステルで油出する。１つにした有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発濃縮する。残分全ヘキサン／酢酸エス テルの混合物音用いるシリカビルでのクロマトグラフィー（でかける。目的化合 物２０５■が白色の泡状物として凰離される。エーテルから結晶化させると目的 化合物１７６に？が得られる。

融点：　１５２−１５４℃：〔α］Ｄ−１５６．８°（ＣＨＣＬ３：ｃ　＝　ｏ 、ｓ　ｏ　ｏ　） 出発物・ｉの製造に以下の方法で行なう：ロピン１．１７ｇＴｈ−５℃の缶水テ トラヒトＩ：１７之ン５［１０ｄ中に入れ、かつ１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム 溶液（ヘキサン）　６．Ｂ　Ｔｕｂを加える。この温度で１時間さらに攪拌し、 次に一７８℃に冷却し、かつ例１　ｂ）で製造された化合物１．５Ｐ（テトラヒ ドロフラン２００Ｕに溶かす）を滴加する。添加後２３℃で１５時間さらに攪拌 する。引き続いて冷たい飽和塩化アンモニウム溶液に注デ、かつ水相を酢酸エス テルで抽出する。

１つにした有機相を奢初飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和食塩水で洗 浄し、かつ真空濃縮する。

残分をヘキサ７／酢酸エステルの混合＊’を用いる中性酸化アルミニウム（活性 度３）でのクロマトグラフィーにかける。１７−（３−）リメチルシリルプロ７ ’−２−イニル）−１１β〜（４−１，１−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−エチルツーフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−９，１５−エストラジェン−５α、１７β−ジオール１．２２ｇが得 られる。

１Ｈ−Ｎ′Ｍ′Ｒ（ＣＤ２Ｃ１２）δ：　７．２３　ｐｐｍ、７．２９　ｐｏｒ ｎ　（４Ｈ，ＡＡ　ＢＢ−系、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）　：　５−９３　ｐｐ ｍ　（１Ｈｔｄ　Ｊ諺６　Ｈ２ＩＨ−１６）：　５．６９　ｐｐｍ　（ＩＨ，ｄ ｃ３　、Ｔ−（５ｂよび４　Ｈｚ、　Ｈ−１５）；Δ−３８ｐｐｍ　（１Ｈ，ｄ 　燦ｒ１：Ｊ−８Ｈ２，Ｈ−１１）；　４−２７　ｐｐｔｏ　（１Ｌｓｅ　ＯＨ ）；　２−４５　ｐｐｍ　（２Ｈ，ａ、　ａＨ２−ｃ’−ｃ−）；　１．４９　 ｐｐｒｎ　（３Ｈ。

ｓ、　Ｈ−Ｃ’Ｈ３）；　１．２２　ｐｐｍ　（５Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）；　 １．Ｃ１４ｐｐｒｎ　（３Ｈ＃ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）：　０−８６　ｐｐｍ　（３ Ｈ，ｓ、　Ｈ−ＣＨ３）：　０−５８　ｐＩ）ｍ（６Ｈ’−ｓ、　Ｈ−１８およ びＨ−ＣＨ３）：　０−１８　ｐｐｍ　（９Ｈ，ｓ、　３ｘＨ−ＣＨ３Ｓｉ）。

ｂ）　ａ）で製造された化合物１．２ｇを７０１１酢酸水溶液１５ゴ中に溶かし 、がつ保護がス下、５０℃で１５分間攪拌する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液に注暫、かつ酢酸で抽出する。１つにした有機相を硫酸す）　ＩＪウムで 乾燥させかつ真空！Ｉ縮する。残分をヘキサン／酢酸エステル混合物を用いるシ リカビルでのクロマトグラフィーにかける。エーテルから結晶化させたｉ、１７ −（３−トリメチルシリルプロブ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β −（４−アセチルフェニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン５８ ２ηが白色の結晶として得られる。

融点：１８６−１８９℃；〔α］Ｄ−１２３．６°（ＣＩ（Ｃ１３；国際調量報 告 ＳＡ　２３３３Ｂ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを表わし、 Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、それぞれＣ−原子数 １〜１０を有するアルキル基またはアシル基を表わし、Ｒ６は水素原子、シアン メチル基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｚ（ここで、記号ｎは０、１、２、３、４また は５を表わし、Ｚは−Ｈまたは−ＯＲ５を表わし、 ただしＲ５は水素原子またはそれぞれＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基も しくはアシル基を表わす）あるいは−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ−Ｙ（ここでｍは０〜 ２を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、フツ素原子、ヨウ素原子もしくは臭素原 子、それそれＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基もしくはアシルオキシアルキル基を表わす）を表わし、Ｘ Ｒ４は、基−Ｃ＝Ｘ−（ただしＸは前記の意味を表わす）を有する、Ｃ−原子数 ８までの直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和炭化水素基を表わす〕の１１β −フエニル−４，９，１５−エストラトリエン。
2. ２． １７−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４ ，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（ブロブ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（ブロブ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１ ８−メチル−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（ブロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチル フエニル）−１８−メチル−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、１７ −（ブロブ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェ ニル）−１８−メチル−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、１７−メ チル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４，９，１５ −エストラトリエン−３−オン、 １７−ブチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−４， ９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセ チルフェニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（ブロブ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−プロピオ ニルフェニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−（ブロブ−２−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ブロピオ ＝ルフエニル）−４，９，１５−エストラトリエン−３−オン、 １７−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル） −４，９，１５−エストラトリエン−３−オン。
3. ３．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｘに酸素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを表わし、 Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、それぞれＣ−原子数 １〜１０を有するアルキル基またはアシル基を表わし、Ｒ３は水素原子、シアン メチル基、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｚ（ここで、記号ｎは０、１、２、３、４また は５を表わし、Ｚは−Ｈまたは−ＯＲ５を表わし、 ただしＲ５は水素原子またはそれぞれＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基も しくはアシル基を表わす）あるいは−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ−Ｙ（ここでｍは０〜 ２を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、フツ累原子、ヨウ素原子もしくは臭素原 子、それぞれＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基もしくはアシルオキシアルキル基を表わす）を表わし、 Ｒ４は、基−Ｃ＝Ｘ−（ただしＸは前記の意味を表わす）を有する、Ｃ−原子数 ８までの直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和炭化水素基を表わす〕の化合物 の製法において、自体公知法で一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は前記の意味を有し、Ｋは酸加水分解可可能なケト保護基を表わし 、Ｒ２′およびＲ３′はＲ２およびＲ３と同じ意味を表わし、ただし存在するヒ ドロキシ基および／またはアシル基および／または末端アルキン基は保護されて いてもよく、Ｒ４′はＲ４と同じ意味を表わすが▲数式、化学式、表等がありま す▼の代わりに▲数式、化学式、表等があります▼基を有し、ただしＫ１はＫを 、または共通して水素原子および保護ヒドロキシ基を表わす〕の化合物に、保護 官能基の遊離および４（５）−２重結合を同時に形成しながらの５α−ヒドロキ シ基の選択的脱離を可能にする酸性試薬を作用させ、ならびに塩基性条件下での み脱離可能な保護基の存在下で酸性試薬の作用前もしくは作用後に、塩基性試薬 を作用させ、場合によつてはＫ１に有されるヒドロキシ基を酸化し、かつ場合に よつては存在する１７位および／またはＲ３′の遊離ヒドロキシ基を場合によつ てはエステル化またはエ−テル化し、ならびに所望の場合には引き続いて一般式 Ｉ（ただしＸは酸素原子を表わす）の物質を第三アミンの存在下に塩酸ヒドロキ シルアミンと反応させることを特徴とする一般式Ｉの化合物の製法。
4. ４．請求の範囲１および２に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬品。
5. ５．薬剤を製造するための、請求の範囲１および２に記載の化合物の使用。