JP2003534350A

JP2003534350A - メソプロゲスチン１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの固体の新しい形態

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Publication number: JP2003534350A
Application number: JP2001586324A
Authority: JP
Inventors: グラーベ，デトレフ; ヘーゼル，ペーター; ミューラー，ウーベ; ビンター，ガブリエレ
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2003-11-18
Also published as: CN1430624A; CZ2003620A3; EP1292607B1; SK2922003A3; DK1292607T3; CN100384867C; BG65968B1; EP1292607A2; US20040006241A1; EA005623B1; NZ522768A; EP1862469A2; HUP0301956A3; ATE397617T1; YU88702A; UA73988C2; ES2307613T3; MXPA02011524A; WO2001090137A2; BR0111058A

Abstract

(57)【要約】本発明は、メソプロゲスチン１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（オキシムＪ８６７）の新しい固体形態、特に上記化合物Ｊ８６７の高純度及び高安定性非晶質又は高結晶質形態（無溶媒和物／無水和物）に関する。本発明は、前記新しい固体形態の製造方法及び医薬組成物へのそれらの使用に関しもする。前記新しい固体形態は高度な安定性を示すことにより特徴づけられる。オキシムＪ８６７の固体形態を、特に受胎制御及びホルモン代替療法の分野に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願発明は、メソプロゲスチン１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）
フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン（オキシム（ｏｘｉｍｅ）Ｊ８６７）の固体の新しい形態、特
に上記化合物Ｊ８６７の高純度及び高安定性非晶質又は高結晶質形態（無溶媒和
物／無水和物）、それらの製造工程、並びに医薬組成物へのそれらの使用に関す
る。

【０００２】１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシ
メチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、例えばＥ
Ｐ−Ａ−０６４８７７８又はＤＥ−Ａ−４３３２２８３から知られる。
メチレン・クロライド／イソプロパノールからの再結晶化の後に得られるそれら
形態は１１３℃で融触する。記載されている結晶形態は、１４％イソプロパノー
ルを用いたイソプロパノール溶媒和物である（ＸＲＰＤ：表２／図４ｄを参照の
こと）。前記オキシムの特性は、溶媒和物としての溶媒からの結晶化に向かうそ
の強い傾向である。しかしながら、溶媒和物の形態は医薬としての適用に非常に
不適当である。物質に結合した溶媒は非常に安定であり、そして高温でのみ溶解
する。前記オキシム溶媒和物は、通常、１００℃超でのみその溶媒を完全に分割
する。この場合、加熱速度に依存して、不均一な非晶質−結晶質混合形態を生じ
る。

【０００３】オキシム化反応の副産物（ジオキシム、Ｚ−オキシム）からの前記オキシムの
精製を、トルエン／アセトン・グラジエントを用いた高価なカラム・クロマトグ
ラフィーにより実行する。結晶化工程による精製は、この点において好適な溶媒
中への一様に乏しい溶解性により妨げられる。制限要因は、Ｚ−異性体内の前記
化合物のＥ−異性体の異性体化が溶液中、高温で起こる点にある。

【０００４】よって、本発明の目的は、前記の高価なカラム・クロマトグラフィーを好適な
工程により置き換え、そして均一な、無溶媒の、そして優れた医薬としての特性
を持つ安定な固体形態を提供することである。

【０００５】この目的は、粉末Ｘ線回折像中に結晶反射が見られない（ＸＲＰＤ；図１ａ／
ｂ）か、又は図２に示されるＩＲスペクトルによりその修飾が特徴づけられるこ
とにより特徴づけられる非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フ
ェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オンにより達成される。

【０００６】加えて、この目的は、高結晶１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノ−メチル）
フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン無溶媒物により達成される。前記無溶媒物の結晶質形態は、図
１ｃに示される粉末Ｘ線回折像又は図３に示されるＩＲスペクトルにより特徴づ
けられる。

【０００７】１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシ
メチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの結晶質溶媒
物を、以下のステップを含む工程により製造しうる：ａ）１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メト
キシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの溶媒和
物を製造し、かつ、溶媒、特に上記溶媒物溶媒と異なるトルエン中への飽和溶解
度を上回る上記溶媒和物を溶解させ、ここで上記溶媒和物結晶構造は不安定であ
る、ｂ）再結晶化阻害剤として他の溶媒、特にメタノール又は酢酸エチルを任意に
添加し、そしてｃ）溶媒化剤溶媒、特にエタノール、アセトン及びメチル−テルト−ブチル・
エーテル（ＭｔＢＥ）を添加し、そして上記溶媒和物を結晶化させる。

【０００８】高結晶形態が図４ａ／ｂ／ｃ及び表２に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づ
けられるところの１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１
７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ンの結晶質溶媒和物、すなわちメチル−テルト−ブチル・エーテル溶媒和物、ア
セトン溶媒和物、及びエタノール溶媒和物は新規であり、かつ、非晶質１１β−
〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１
７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン又は高結晶質１１β−〔
４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７
β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン無溶媒物に向かう中間段階
に相当する。先に得られた１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン
−３−オンの結晶質溶媒和物の乾燥、特に、好ましくは減圧下及び少なくとも０
．５℃／分の産物中の加熱速度での熱溶媒化か、あるいは上記溶媒和物の溶液か
らの前記非晶質構造のガラス転移点未満の吹き付け乾燥（ＸＲＰＤ；図１）によ
り、次に１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メ
トキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの非晶
質形態を得る。１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７
α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン
の高結晶質形態を、溶媒和物形態又は非晶質形態、場合により水性懸濁液の加熱
により製造することができる。

【０００９】本願発明の目的は、医薬適合性賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせて前記非
晶質及び／又は高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル
〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オンを含む医薬組成物、特に固体の医薬組成物でもある。

【００１０】本願発明の医薬組成物は、一般的に使用される固体又は液体賦形剤又は希釈剤
、並びに本技術分野で知られる方法による好適な服用量を用いた所望の投与の種
類に対応する一般的に使用されている医薬として専門的な添加物を用いて製造さ
れる。

【００１１】本発明による用語「高結晶質」を、結晶化度（ＸＲＰＤ，ＤＳＣ）の計測可能
なさらなる増加が、非晶質構造の再結晶化を促進する条件、例えば前記水中に懸
濁された物質の煮沸延長により確認することができない状況と規定する。

【００１２】前記高結晶質状況は、発熱、再結晶化ピークが緩慢な加熱速度（１Ｋ／分）で
のＤＳＣにより１１０℃〜１６０℃の間で検出することができないことで特徴づ
けられる。唯一の吸熱融解ピークは、１９４．７℃±２Ｋ（加熱速度５Ｋ／分）
に存在する。

【００１３】表１：高結晶質オキシムＪ８６７のＸＲＰＤデータ−ｄ値（ｄ_obs ）、相対強
度（Ｉ_obs ）及びｈｋｌ値の最高値ピーク

【００１４】

【表１】

【００１５】・ピーク分離度が２θ＝０．０８°（検出器の角分解能）に制限されているた
め、両方のｈｋｌ値が考えられる。

【００１６】表２：オキシム溶媒和物のＸＲＰＤデータ−ｄ値（ｄ_obs ）及び相対強度（Ｉ_obs ）の最高値ピーク

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】本発明は、以下のメソプロゲスチン１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチ
ル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン（Ｊ８６７）の新しい高純度及び高安定性、非晶質又は高
結晶質形態：

【００２０】

【化１】

【００２１】、並びに上記非晶質又は高結晶質形態の製造のための中間産物に相当するＪ８６
７の溶媒和物形態に関する。脱溶媒化の段階において、無溶媒物／無水物形態か
ら非晶質中間段階を通過する前記物質が、加熱速度、最終温度、及び乾燥時間に
依存して過不足のある再結晶化を生じることが前記非晶質又は高結晶質形態の製
造における問題であることが分かっている。しかしながら、非晶質と結晶質部分
から成る不均一に混合された形態を生じるため、結晶化度は制御が困難である。
加えて、Ｚ−異性化及びオキシム開裂に向かう傾向のある化学構造の熱ストレス
は、純度の低下を結果としてもたらす。

【００２２】オキシムの固体の最終形態に好適な溶媒和物形態の製造は、本発明により、Ｚ
異性体及びジオキシムの分離に関連しうる。好適な溶媒和物、好ましくはこの目
的に好適な溶媒環境中、メチル−テルト−ブチル・エーテル（ＭＴＢＥ）の溶媒
和物の熱力学的不安定性の特定的用法により、上記溶媒格子の完全な溶解が、そ
の溶解限度をはるかに上回り、かつ、室温付近でさえ可能になる。１：２〜１：
１の質量比でのトルエンとの接触において、たった３．３重量％のトルエン中へ
のごくわずかな溶解度で、さらに２０〜３５℃であるにもかかわらず、ＭＴＢＥ
溶媒和物の結晶質形態は素速く、そして完全に溶解する。いわゆる常温融解を実
行する。再結晶化阻害剤として好適な溶媒を添加することにより、この状態を技
術的応用のために安定に保つことができる。たった５容量％のメタノールを添加
することにより過飽和状態を、トルエン溶液中、数時間安定化させることができ
る。次に、好適な濃度（例えば使用されているトルエンに関して１００〜１３０
容量％のＭＴＢＥ）での溶媒化剤溶媒（ＭＴＢＥ）を添加することにより、この
溶媒和物格子が再構築され、それにより夾雑物がほとんど溶液中に残る。

【００２３】特に速乾工程、好ましくは有機溶媒、好ましくはエタノール中、オキシム溶媒
和物Ｊ８６７の溶液から直接の、ガラス転移点未満の吹き付け乾燥により、安定
な、完全な非晶質の、溶媒を含まない構造物を得ることができる。このために、
３〜１３重量％のレベルまでエタノール中に溶解したオキシムを、好適な吹き付
けユニット（バイナリー・ノズル又は遠心噴霧器）を用いて熱い窒素中に吹き付
け、そして非常に短時間に乾燥させて非晶質の微粒子を形成させる。この場合、
前記窒素の開始温度は１２０℃〜２００℃、好ましくは１５０℃〜１８０℃であ
る。この場合、オキシム溶液対乾燥ガスの比は、０．０１〜０．３kg溶液／ｍ³
Ｎ₂ 、好ましくは０．０８〜０．１２kg溶液／ｍ³ Ｎ₂ である必要がある。前記
乾燥工程は、乾燥器出口で５５℃〜９５℃の温度、好ましくは７５〜８５℃に合
わせるように制御される。この温度は、前記非結晶質オキシムのガラス転移温度
（１０５℃）を明らかに下回り、ここでゲル／ガラスのような粘度以上とみなさ
れる物質のいくらかの即座又は自発的な再結晶化が起こりうる。

【００２４】吹き付け乾燥の適用により、オキシムＪ８６７の溶媒を含まない、均一な又は
極微小固体形態を１の工程ステップで得る。

【００２５】薬剤の製造のための本発明によるオキシムＪ８６７の非晶質形態を使用するこ
との利点は、優れた溶解特性に加え、この非晶質構造が驚いたことに非常に優れ
た有効期限を有する点にある。

【００２６】また、加速ＩＣＨ試験（４０℃、７５％の相対湿度）において１２ヶ月後に、
前記非晶質構造物は、再結晶化及び／又は化学分解のいかなる兆候をも示さない
（図５を参照のこと）。また、医薬処理工程（湿式造粒法、ペレット化）の間、
前記オキシムの物理的構造は安定なままである。これは、高結晶質形態への前記
非晶質の転換又はＥ／Ｚ異性化が起こらないことを意味する。前記の安定性によ
り、活性成分の生物学的利用能のこのような転換の負の影響を回避する。

【００２７】有効期限に関して、本発明によるオキシムＪ８６７の高結晶質形態の使用につ
いて同様に当てはまり、それにより、期待されるとおり、特にストレス（高温及
び多湿）を受けての化学的安定性は、非晶質形態のそれよりも高い。

【００２８】加えて、前記非晶質形態は優れた溶解特性を有する。水中及び界面活性剤溶液
（０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム）中への飽和溶解度は、高結晶質形態のそ
れよりも約７〜８倍高く、このため、この高い過飽和レベルが安定に数時間残り
、水の場合には２４時間にわたり残る（図６を参照のこと）。

【００２９】高結晶質形態の製造を、オキシムＪ８６７の１の溶媒和物形態から開始し実行
することができる。これに関して、前記溶媒和物形態を５０〜１００℃の温度で
水中に懸濁することができ；この場合、上記溶媒は、乾燥溶媒和物形態の脱溶媒
化温度のはるか低温で分割される。ＭＴＢＥ溶媒和物の場合、高結晶質形態への
完全な転換を目的とした６５〜７５℃の温度の水による短時間の処理（１０〜３
０分間）だけですぐに起こる。

【００３０】本発明による工程、特に熱脱溶媒化により、工程の条件に依存して、非晶質−
結晶質混合形態の製造が基本的には可能であるが、上記形態は、複製できないの
ではなく品質管理、さらなる製剤加工、及び公認に対して確認された製造工程の
開発を妨げうるという少なからぬ問題をもたらしうる。

【００３１】オキシムＪ８６７は、ＥＰ−Ａ−０６４８７７８又はＤＥ−Ａ−４３３
２２８３による抗ゲスターゲン活性を持ち、しかも、プロゲステロン・レセプ
ターに対してＲＶ４８６（ミフェプリストン）と同じ活性が、ＲＶ８４８６に比
べ有意に緩和されている抗グルココルチコイド活性を持つ物質である。

【００３２】米国特許出願番号第０９／３８６，１４１号、同第０９／３８６，１４０号及
び同第０９／３８６，１３３号において、オキシムＪ８６７は、メソプロゲスチ
ンとして言及されている。この関係において、メソプロゲスチンは、インビボに
おいてプロゲステロン・レセプター（ＰＲ）に対してアゴニスト及びアンタゴニ
スト活性の両方を持つ化合物と規定される。対応の反応条件を、ゲスターゲン及
び抗ゲスターゲンを用いて達成できない。

【００３３】オキシムＪ８６７は、特に以下の使用に好適である：ａ）オキシムＪ８６７は、女性の避妊のための薬剤の製造のために、場合によ
りエストロゲンと一緒に米国特許出願第０９／３８６，１３３号に従い使用され
うる。

【００３４】ｂ）オキシムＪ８６７は、良性のホルモン依存性の婦人科の障害の治療及び予
防のために米国特許出願第０９／３８６，１４１号に従い使用されうる；例えば −−婦人科の障害、例えば子宮内膜症、子宮類線維、術後の腹膜癒着、機能障
害性出血（不正子宮出血、月経過多）、及び月経困難症の治療のため； −−婦人科の障害、例えば術後の腹膜癒着、機能障害性子宮出血（不正子宮出
血、月経過多）、及び月経困難症の予防のためである。前記メソプロゲスチンの
日用量は、０．５〜１００mg、好ましくは５．０〜５０mg、かつ、最も好ましく
は１０〜２５mgである。

【００３５】ｃ）米国特許出願番号第０９／３８６，１４０号によりオキシムＪ８６７を、
場合によりエストロゲンと一緒にホルモン代替療法に用いる薬剤の製造のために
、並びにホルモン欠損症及びホルモン異常の症状の治療のための医薬成分として
使用することもできる。

【００３６】計測工程粉末Ｘ線回折法（粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤ）：データを、ＳＴＯＥ粉末回折装置ＳＴＡＤＩＰを用いて、ゲルマニウム−単色
ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０５９８Å）− ３°≦２θ≦３５°間によるか
、又はＳｉｅｍｅｎｓ回折装置Ｄ５０００を用いて、Ｃｕ−陽極（５°≦２θ≦
５０°）により測定した。

【００３７】ＩＲ分光法：光音響検出器ＭＴＥＣ（ＫＢｒ，８ｔ、９０秒）と合わせてＮＩＣＯＬＥＴ
２０ＳＸＢを使用した。

【００３８】溶解度の検討：２００mgの物質を２５℃で５０mlの水（０．２５％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナ
トリウム）を含むものと含まないもの）中に添加した。サンプルを０．５時間、
２時間、５時間及び２４時間後に採取した。

【００３９】サンプリングし：０．４５μｍフィルター・アタッチメント、ＭｅＯＨを用い
て１：１に希釈し、ＨＰＬＣに供した。

【００４０】ＨＰＬＣ：純度の測定を以下の方法により実施する：カラム：ＳｕｐｅｒｓｐｈｅｒＳｉ６０、２５０×４mm、４μｍ溶出液：クロロホルム（３％エタノール）／水、例えば９６．９／０．１流量：１ml／分検出：ＵＶ（２９９nm）評価：１００％表面正規化（ｓｕｒｆａｃｅｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）残留溶媒についてのヘッドスペース：ＨＳ４０ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＤＢ−Ｗａｘカラム、３０ｍ×０．２
３mm、ＦＩＤを用いたＧＣ−Ａｕｔｏシステム。

【００４１】粒径分布ＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳ（Ｈ０４４５）、乾式分散システム（ＲＯＤＯ
Ｓ）、圧力２bar 。

【００４２】ＤＳＣＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＤＳＣ７及びＮＥＴＺＳＣＨＤＳＣ２００
／１／Ｆ、Ｐａｎ−Ａｌ、穴をあけた蓋、窒素による。

【００４３】本発明を、すぐ下の実施例によりさらに詳細に説明する。

【００４４】実施例実施例１撹拌しながら、２kgのオキシムＪ８６７（２０〜２４％ＭｔＢＥを含むＭｔ
ＢＥ溶媒和物；特に他の指示のない限り、溶媒和物中に含まれる溶媒の割合は重
量％である）を、５０℃で２０ｌのエタノール中に溶解させる。この溶液を、不
活性条件（窒素）下で行われる吹き付け乾燥機による並列工程において吹き付け
乾燥させる。前記吹き付け乾燥機の乾燥チャンバーを、１７５℃に前もって加熱
した６０ｍ³ ／ｈの窒素を用いてコートする。次に、発射剤として３bar の窒素
を用いて操作されるバイナリー・ノズルにより６．４ｌ／ｈの流動インデューサ
ーを通して前記乾燥チャンバー内に前記溶液を吹き付ける。乾燥ガスの出口温度
は７９℃〜８３℃である。極微小粒子状に乾燥させたオキシムＪ８６７を産物フ
ィルターにより回収した。

【００４５】オキシムＪ８６７は以下の質的パラメーターを持つ：

【００４６】

【表４】

【００４７】実施例２５０mlのトルエンを２０ｇのオキシムＪ８６７（２０％〜２４％ＭｔＢＥを
含むＭＴＢＥ溶媒和物）に添加する。この物質を２５℃で素速く、そして完全に
溶解する。２．７mlのメタノールをこの溶液に添加し、次にこの溶液を６５mlの
ＭｔＢＥと混合する。約１分後、前記ＭｔＢＥ溶媒和物の再結晶化が始まる。全
工程を室温で実施する。この懸濁液を５℃で１時間撹拌し、次にろ過し、そして
このろ過ケーキを３０mlの冷ＭｔＢＥを用いて洗浄する。乾燥させた後、この収
率は、投入した材料の８４重量％である。得られた産物は、同様に２２．３％
ＭｔＢＥを含むＭＴＢＥ溶媒和物である。主要な夾雑物に関する精製の効果を以
下の表に見ることができる：

【００４８】

【表５】

【００４９】実施例３３０ｇのオキシムＪ８６７（２０〜２４％ＭｔＢＥを含むＭｔＢＥ溶媒和物
）のＭｔＢＥ溶媒和物を６００mlの水中に懸濁し、７０℃に加熱し、そして３０
分間懸濁する。この懸濁液をろ過し、気流中、乾燥状態で吸引する。次に、前記
結晶化物を７０℃で３時間、かつ、＜５mbarの減圧下で乾燥させる。

【００５０】２４ｇの高結晶質オキシムＪ８６７を得る。

【００５１】熱湯及び乾燥による相転移は、Ｚ−異性体及びアルデヒドのいかなる有意な増
加をも招かない。

【００５２】

【表６】

【００５３】反射の強度及び位置に関してＸＲＰＤにおいて、並びに融解温度に関してＤＳ
Ｃにおいて、オキシムＪ８６７の高結晶質無溶媒和物のデータとの類似性を認め
た。

【図面の簡単な説明】

【図１ａ〜ｃ】ａ〜ｃにおいて、非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン
−３−オン、又は高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン
無溶媒和物（表１を参照のこと）の粉末Ｘ線回折像を示す。

【図２】非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メ
トキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、又は
高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メ
トキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン無溶媒和物のＩＲ
スペクトルを示す。

【図３】非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メ
トキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、又は
高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メ
トキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン無溶媒和物のＩＲ
スペクトルを示す。

【図４ａ〜ｄ】図４（表２）において、１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン
からのメチル−テルト−ブチル・エーテル溶媒和物、アセトン溶媒和物、エタノ
ール溶媒和物、及びイソプロパノール溶媒和物（表２を参照のこと）の粉末Ｘ線
回折像を示す。

【図５】０時間（開始）、２５℃で１２ヵ月後、及び４０℃で１２ヵ月後における非晶
質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシ
メチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエンの粉末Ｘ線回折像を示す
。

【図６】界面活性剤を含む及びそれを含まない水中への高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒ
ドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキ
シ−エストラ−４，９−ジエン無溶媒和物、又は非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒド
ロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ
−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの溶解度を示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年２月４日（２００３．２．４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ミューラー，ウーベドイツ連邦共和国，07745 イエナ，ビュルガーガルテン 17 (72)発明者ビンター，ガブリエレドイツ連邦共和国，16567 シェーンフリース，シュティーライヘンシュトラーセ 15 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA09 MA01 ZA81 ZA86 ZC11 4C091 AA02 BB05 BB09 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 KK02 KK05 LL01 MM01 NN01 PA03 PA06 PA09 PB01 QQ01 RR12 SS01 SS02 SS05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】結晶反射が、粉末Ｘ線回折像（ＸＲＰＤ）により発見するこ
とができない（図１ａ及び１ｂ）ことを特徴とする、非晶質１１β−〔４Ｅ−（
ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メト
キシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ８６７）。
【請求項２】修飾が、図２に示したＩＲスペクトルを特徴とする、非晶質
１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメ
チル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。
【請求項３】高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェ
ニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン無溶媒和物。
【請求項４】結晶形状が、図３に示したＩＲスペクトルを特徴とする、請
求項３に記載の高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル
〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン無溶媒和物。
【請求項５】結晶形状が、図１ｃ（表１）に示した粉末Ｘ線回折像を特徴
とする、請求項３に記載の高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル
）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９
−ジエン−３−オン無溶媒和物。
【請求項６】１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−
１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−
オンの結晶質溶媒和物、すなわち、その結晶形状が、図４ｃ（表２）に示した粉末Ｘ線回折像により特
徴づけられるところのメチル−テルト−ブチル・エーテル溶媒和物；その結晶形状が、図４ｂ（表２）に示した粉末Ｘ線回折像を特徴とするところ
のアセトン溶媒和物；及びその結晶形状が、図４ａ（表２）に示した粉末Ｘ線回折像を特徴とするところ
のエタノール溶媒和物。
【請求項７】以下のステップ：ａ）１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メト
キシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの溶媒和
物を製造し、そして上記溶媒和物溶媒と異なる溶媒中にその飽和溶解度を上回っ
て上記溶媒和物を溶解させ、ここでこの溶媒和物−結晶質構造は不安定であり、ｂ）場合により、再結晶化阻害剤として他の溶媒を添加し、そしてｃ）溶媒化剤溶媒を添加し、そしてこの溶媒和物を結晶化させる、を含む、請求項６に記載の１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノ−メチル）フェ
ニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オンの結晶質溶媒和物の製造方法。
【請求項８】請求項６により得られる１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミ
ノメチル）フェニル〕−１７β−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−
３−オンの結晶質溶媒和物の非晶質物質のガラス転移点未満での乾燥を含む非晶
質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシ
メチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの製造方法で
あって、ここで上記溶媒和物の乾燥が、少なくとも０．５℃／分の産物における
加熱速度の脱溶媒化段階中か、又は吹き付け乾燥により上記溶媒和物の溶液から
実施される、上記方法。
【請求項９】請求項６に記載の前記溶媒和物の中の１つが、５０〜１００
℃の温度での水中への懸濁である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の高結晶
質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシ
メチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン無溶媒和物の
製造方法。
【請求項１０】医薬として適合する賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせ
て、請求項１〜５のいずれか１項に記載の非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシ
イミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、及び／又は高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒド
ロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ
−エストラ−４，９−ジエン−３−オン無溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項
に記載の非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７
α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン
、及び／又は高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕
−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン無溶媒和物。
【請求項１２】女性の受胎調節、ホルモン依存性婦人科学的障害、及びホ
ルモン代替療法のための薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記
載の非晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１７α−
メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、及
び／又は高結晶質１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕−１
７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン無溶媒和物の使用。