EA005623B1

EA005623B1 - НОВЫЕ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ МЕЗОПРОГЕСТИНА-11β-[4E-(ГИДРОКСИИМИНОМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-17α-МЕТОКСИМЕТИЛ-17β-МЕТОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОНА

Info

Publication number: EA005623B1
Application number: EA200201192A
Authority: EA
Inventors: Детлеф Граве; Петер Хёзель; Уве Мюллер; Габриеле Винтер
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2005-04-28
Also published as: CN100384867C; WO2001090137A2; UA73988C2; IL152868A; BG65968B1; MEP15608A; ES2307613T3; KR20030028742A; IL152868A0; NZ522768A; CA2409869C; AU5634401A; SK2922003A3; HUP0301956A2; ZA200209322B; HRP20021032B1; EP1292607B1; CN1430624A; CZ2003620A3; MXPA02011524A

Abstract

В изобретении описаны новые твердые формы мезопрогестина - 11β-[4E-(гидроксииминометил)фенил]-17α-метоксиметил-17β-метоксиэстра-4,9-диен-3-она (оксим J 867), прежде всего высокочистая и стабильная аморфная, соответственно высококристаллическая форма (в виде ансольвата/ангидрата) соединения J 867, способ получения таких форм, а также их применение в фармацевтических композициях. Такие новые твердые формы отличаются, прежде всего, высокой стабильностью. Твердые формы оксима J 867 можно применять, прежде всего, для контроля репродуктивной способности у женщин и для гормонзаместительной терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам мезопрогестина - 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она (далее обозначаемого как оксим 1 867), прежде всего к высокочистой и стабильной аморфной, соответственно высококристаллической форме (в виде ансольвата/ангидрата) соединения 1 867, к способу получения таких форм, а также к их применению в фармацевтических композициях.

11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-он известен, например, из заявки ЕР-А-0648778, соответственно из заявки ΌΕ-Α-4332283. Температура плавления получаемой в соответствии с этими заявками путем перекристаллизации из смеси метиленхлорида с изопропанолом формы составляет 113°С. Описанная в указанных заявках кристаллическая форма представляет собой образованный с изопропанолом сольват, содержание в котором изопропанола составляет 14% (см. данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (РПД), представленные ниже в табл. 2 и на фиг. 4г). Характерной особенностью оксима является его ярко выраженная тенденция к выкристаллизовыванию из растворителей в виде сольвата. Однако сольватная форма, по существу, не пригодна для применения в фармацевтике. Обусловлено это исключительно прочной связью растворителя с веществом, разрыв которой возможен только при повышенных температурах. Полное отщепление растворителя от сольватов оксима обычно происходит только при температуре выше 100°С. При этом в зависимости от скорости нагрева образуются неоднородные смешанные аморфно-кристаллические формы.

Для очистки оксима от побочных продуктов реакции оксимирования (диоксимов, Ζ-оксима) используют трудоемкую и сложную в осуществлении колоночную хроматографию с градиентным элюированием смесью толуола с ацетоном. Очистка же указанного оксима путем кристаллизации затруднена по причине его в целом плохой растворимости в используемых для этой цели растворителях. Еще один фактор, препятствующий использованию кристаллизации для очистки оксима, состоит в том, что при повышенных температурах в растворе происходит изомеризация Е-изомера указанного соединения в его Ζизомер.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача заменить трудоемкую и сложную в осуществлении колоночную хроматографию другим пригодным для этих же целей способом, а также получить гомогенную, не содержащую растворителя и стабильную твердую форму, свойства которой не ограничивали бы возможности ее применения в фармацевтике.

Указанная задача решается с помощью аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД, фиг. 1а и 1б) отсутствуют характерные для кристаллов рефлексы, соответственно его модификация характеризуется представленным на фиг. 2 ИК-спектром.

Поставленная в изобретении задача решается также с помощью высококристаллического ансольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она. Такая кристаллическая форма ансольвата характеризуется представленной на фиг. 1в рентгеновской порошковой дифрактограммой, соответственно представленным на фиг. 3 ИК-спектром.

Кристаллические сольваты 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она можно получать способом, который состоит в том, что

а) получают сольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-

4.9- диен-3-она с последующим растворением этого сольвата сверх предельной растворимости в растворителе, прежде всего в толуоле, который отличен от образующего сольват растворителя и в котором кристаллическая структура сольвата является нестабильной,

б) необязательно добавляют дополнительный растворитель в качестве ингибитора рекристаллизации, прежде всего метанол или этиловый эфир уксусной кислоты, и

в) добавляют образующий сольват растворитель, прежде всего этанол, ацетон и метил-третбутиловый эфир (МТБЭ), с последующей кристаллизацией сольвата.

Кристаллические сольваты 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, а именно, сольват с метил-трет-бутиловым эфиром, сольват с ацетоном и сольват с этанолом, при этом высококристаллические формы характеризуются представленными на фиг. 4а, 4б, 4в и в табл. 2 рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, являются новыми соединениями и представляют собой промежуточные продукты в процессе получения аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, соответственно высококристаллического ансольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-

4.9- диен-3-она.

В результате сушки полученных описанным выше способом кристаллических сольватов 11 в-[4Е(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, прежде всего в результате термической десольватации предпочтительно под вакуумом и со скоростью нагрева продукта по меньшей мере 0,5°С/мин или из раствора сольвата путем распылительной сушки (РПД; фиг. 1) при температуре ниже температуры стеклования аморфной структуры, образуется аморфная форма 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она. Высококристаллическую форму 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она

- 1 005623 можно получать нагревом сольватной, соответственной аморфной твердой формы, необязательно в водной суспензии.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, прежде всего твердые фармацевтические композиции, содержащие описанный выше аморфный и/или высококристаллический 113-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-173-метоксиэстра-4,9-диен-3-он в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.

Предлагаемые в настоящем изобретении фармацевтические композиции получают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с обычными твердыми или жидкими носителями или разбавителями и обычно используемыми в фармацевтике вспомогательными веществами с получением соответствующих лекарственных форм, содержащих действующее вещество в необходимой дозировке, определяемой методикой введения лекарственного препарата.

Под понятием высококристаллический в контексте настоящего изобретения подразумевается состояние, по достижении которого уже невозможно выявить дальнейшее, поддающееся измерению увеличение кристалличности (РПД, дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК)) при создании условий, способствующих рекристаллизации аморфной структуры, таких, например, как длительное кипячение суспендированного в воде вещества. Характерная особенность высококристаллического состояния состоит в том, что с помощью ДСК при малой скорости нагрева (1 К/мин) невозможно обнаружить экзотермический пик рекристаллизации в интервале температур между 110 и 160°С. При этом присутствует только эндотермический пик плавления, приходящийся на температуру 194,7°С ±2 К (скорость нагрева 5 К/мин).

На фиг. 1а-1в представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы аморфного 11в-[4Е(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, соответственно высококристаллического ансольвата 113-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-173метоксиэстра-4,9-диен-3-она (см. также данные в табл. 1).

На фиг. 2 и 3 представлены ИК-спектры аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, соответственно высококристаллического ансольвата 11 в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17 в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она.

На фиг. 4 (см. также данные в табл. 2) представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы сольватов 113-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-173-метоксиэстра-4,9-диен-3-она с метил-трет-бутиловым эфиром, с ацетоном, с этанолом и с изопропанолом (см. также данные в табл. 2).

На фиг. 5 представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы аморфного 11в-[4Е(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, полученные в момент времени 0 (начало эксперимента), через 12 месяцев при температуре 25°С и через 12 месяцев при температуре 40°С.

На фиг. 6 представлены характеристики растворимости высококристаллического ансольвата 11 β[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17 в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она, соответственно аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она в воде с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества (ПАВ).

Таблица 1 Данные РПД, полученные для высококристаллического оксима I 867, а именно значения ά-показателя (0ф_акт.), значения относительной интенсивности (1ф_акт.) и символы плоскости Ы<1 для наиболее высоких пиков

^факт. [А]	1факт.	Ьк1
10,73	40,0	по
8,88	7,6	101
8,53	33,9	200
7,46	80,5	111

- 2 005623

^факт. [^]	1<Ьакт.	Ьк1
6,88	11,7	020
6,59	8,1	201
6,38	6,8	120
5,95	3,4	211
5,44	100,0	121
5,26	55,2	310
5,20	11,3	002
4,97	47,1	102
4,86	36,5	012
4,76	5,9	221
4,68	65,9	112
4,44	27,4	202* 130
4,27	12,9	400
4,15	6,1	022
4,08	30,5	131* 410
4,03	47,0	122
3,79	8,8	411
3,70	13,0	312
3,44	12,2	032
3,36	18,8	013
3,30	5,9	402
3,21	10,9	412
3,16	11,8	511
3,13	4,7	430
3,05	4,6	241
2,97	5,8	422
2,89	2,9	313
2,85	7,6	502
2,83	4,1	142
2,69	9,7	403* 611

* Примечание: символы плоскости Ьк1 могут иметь оба значения, поскольку разделение пиков ограничено величиной 2Θ = 0,08° (угловое разрешение детектора).

- 3 005623

Таблица 2

Данные РПД, полученные для сольватов оксима I 867, а именно, значения ά-показателя (бф_акт.) и относительной интенсивности (1_факт.) для наиболее высоких пиков

Сольват с этанолом	Сольват с МТБЭ	Сольват с ацетоном	Сольват с изопропанолом
4факт. [А]	Гфакт.	4факт. [А]	1факт.	<1факт. [А]	1факт.	<1факт. [А]	1факт.
13,22	19,3	14,47	13,7	10,24	42,1	13,42	52,1
10,27	44,4	9,86	43,9	9,58	22,8	10,34	17,8
9,44	100,0	9,67	18,3	7,21	5,9	9,61	51,3
7,39	8,9	8,36	6,6	6,81	з,з	7,48	21,4
6,64	16,6	7,10	81,7	6,68	2,0	7,33	15,6
6,17	39,6	6,53	22,6	5,99	3,2	6,76	36,4
6,03	34,4	5,94	20,5	5,94	5,0	6,28	80,2
5,21	35,6	5,82	19,5	5,32	3,2	6,13	45
5,06	68,7	5,24	32,3	5,14	100,0	5,29	51,6
4,67	72,3	5,14	42,5	5,05	6,8	5,14	69,1
4,59	40,8	5,04	100,0	4,79	5,8	4,77	100,0
4,54	30,3	4,92	5,6	4,70	з,з	4,69	94,4
4,48	6,3	4,67	42,9	4,63	51,7	4,60	22,1
4,42	30,0	4,60	42,6	4,59	26,0	4,49	31,5
4,17	33,5	4,52	38,5	4,53	14,3	4,23	39,7
4,02	25,8	4,44	9,7	4,44	11,3	4,08	38,3
3,91	6,9	4,38	1,7	4,32	3,6	3,97	14,9
3,78	12,5	4,16	28,8	4,25	12,6	3,82	23,8
3,70	4,5	4,02	9,2	4,06	4,7	3,73	11,6
3,59	7,8	3,88	15,9	3,65	2,7	3,62	37,1
3,57	13,3	3,66	5,0	3,63	2,1	3,59	22,4
3,54	7,0	3,63	5,4	3,40	14,6	3,41	35,0
3,50	4,2	3,59	9,6	3,34	3,5	3,39	35,9
3,38	10,0	3,42	20,5	3,30	2,1	3,36	37,61
3,35	23,9	3,32	7,8	3,25	4,8	3,26	11,8
3,32	12,5	3,29	5,5	3,20	5,0	3,2	14,0
3,30	12,7	3,23	6,4	3,16	2,0	3,07	16,4
3,21	6,3	3,17	14,5	3,00	3,4	3	13,6
3,15	10,7	3,07	12,2	2,86	2,1	2,47	12,65
3,02	4,9	2,87	5,6	2,85	2,2	2,23	10,6
2,98	3,7	2,83	4,6	2,81	2,2
2,95	10,6			2,59	2,4

Настоящее изобретение относится далее к новой высокочистой и стабильной аморфной, соответственно высококристаллической форме мезопрогестина - 11β-[4Ε-(гидроксииминометил)фенил]-17αметоксиметил-17β-метоксиэстра-4,9-диен-3-она (I 867) формулы

и сольватным формам соединения I 867, которые представляют собой промежуточные продукты при получении аморфной, соответственно высококристаллической формы. Одна из проблем, с которой пришлось столкнуться при получении аморфной, соответственно высококристаллической формы, состоит в том, что в процессе получения конечного вещества на стадии десольватации сначала образуется аморфный промежуточный продукт, из которого в зависимости от скорости нагрева, конечной температуры и продолжительности сушки в более или менее полной степени рекристаллизуется ансольватная/ангидратная форма. Однако степень кристалличности практически не поддается регулированию, в результате чего образуется неоднородная смешанная форма из аморфной и кристаллической фаз. Помимо этого тепловая нагрузка, которой подвергается склонная к Ζ-изомеризации и расщеплению оксима химическая структура, приводит к снижению степени чистоты конечного продукта.

Процесс получения сольватной формы, пригодной для образования конечной твердой формы оксима, может предусматривать согласно изобретению отделение Ζ-изомеров и диоксимов. Целенаправлен

- 4 005623 ное использование термодинамической нестабильности соответствующих сольватов, предпочтительно сольвата с метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), в среде пригодного для этих целей растворителя позволяет полностью растворять сольватную решетку значительно выше ее предельной растворимости уже при температурах, близких к комнатной температуре. Кристаллическая форма сольвата с МТБЭ при ее контакте с толуолом в массовом соотношении от 1:2 до 1:1, несмотря на весьма низкую ее растворимость в толуоле, составляющую лишь 3,3 мас.%, быстро и полностью растворяется уже при 20-50°С. При этом происходит так называемое холодное плавление. Подобное состояние можно стабилизировать для последующего его технического применения путем добавления пригодных для этой цели растворителей в качестве ингибиторов рекристаллизации. Так, в частности, перенасыщенное состояние в толуольном растворе можно стабилизировать на несколько часов добавлением метанола в количестве только 5 об.%. После этого в результате добавления образующего сольват растворителя (МТБЭ) в приемлемой концентрации (например, 100-130 об.% МТБЭ в пересчете на количество используемого толуола) вновь образуется сольватная решетка, при этом примеси большей частью остаются в растворе.

Использование высокоскоростного метода сушки, предпочтительно распылительной сушки, проводимой при температуре ниже температуры стеклования непосредственно из раствора сольвата оксима 1 867 в органическом растворителе, предпочтительно этаноле, позволяет получать стабильную полностью аморфную структуру, не содержащую растворителя. С этой целью оксим, растворенный в этаноле в концентрации от 3 до 13 мас.%, распыляют через пригодное для этой цели распылительное устройство (например, сопло для распыления двухкомпонентных материалов или центробежный распылитель) в атмосфере горячего азота и сушат в течение предельно короткого промежутка времени с получением аморфных мельчайших частиц, размеры которых лежат в микрометровом диапазоне. При этом температура азота на входе составляет от 120 до 200°С, предпочтительно от 150 до 180°С. Соотношение между количеством раствора оксима и количеством сушильного газа должно составлять при этом от 0,01 до 0,3 кг раствора на куб.м Ν₂, предпочтительно от 0,08 до 0,12 кг раствора на куб.м Ν₂. Параметры процесса сушки регулируют таким образом, чтобы на выходе из сушилки температура устанавливалась на уровне 5595°С, предпочтительно 75-85°С. Эта температура значительно ниже температуры стеклования аморфного оксима (105°С), при которой вещество принимает гелеобразную/стекловидную консистенцию, и выше которой может происходить более или менее быстрая, соответственно спонтанная рекристаллизация.

Использование распылительной сушки позволяет получать за одну технологическую операцию, не содержащую растворителя гомогенную форму оксима 1 867 в виде мельчайших твердых частиц.

Преимущество, связанное с применением предлагаемой в изобретении аморфной формы оксима 1 867 для получения лекарственных средств, заключается в том, что эта аморфная структура помимо хорошей растворимости обладает, как неожиданно было установлено, и исключительно высокой стабильностью при хранении. Подобная аморфная структура даже по истечении 12 месяцев ее испытания в ускоренном тесте на стабильность по методике 1СН (40°С, 75%-ная относительная влажность) не проявляет никаких признаков рекристаллизации и/или химического разложения (см. фиг. 5). Физическая структура оксима остается стабильной также в процессе его фармацевтической переработки (влажное гранулирование, таблетирование). Иными словами, при этом не происходит превращения аморфной формы в высококристаллическую форму, соответственно Ε/Ζ-изомеризации. Сохранение действующим веществом стабильности в течение длительного периода времени позволяет избежать негативного влияния подобных превращений на его биодоступность.

Касательно стабильности при хранении все сказанное выше справедливо и в отношении применения предлагаемой в изобретении высококристаллической формы оксима 1 867, при этом, как и ожидалось, показатели химической стабильности такой высококристаллической формы, прежде всего в жестких условиях (воздействие высокой температуры и наличие высокой влажности), превышают показатели стабильности аморфной формы.

Аморфная форма обладает, кроме того, исключительно высокими показателями растворимости. Так, в частности, предельная растворимость этой формы в воде, а также в растворе ПАВ (0,25%-ный лаурилсульфат натрия) примерно в 7-8 раз превышает соответствующий показатель высококристаллической формы, при этом столь высокий уровень перенасыщения остается стабильным в течение нескольких часов, например в случае водного раствора сохраняется более 24 ч (см. фиг. 6).

Высококристаллическую форму можно получать исходя из одной из сольватных форм оксима 1 867. С этой целью такую сольватную форму можно суспендировать в воде при температуре от 50 до 100°С, при этом растворитель отщепляется уже при температуре, которая значительно ниже температуры десольватации сухой сольватной формы. В случае сольвата с МТБЭ даже кратковременная его обработка (порядка 10-30 мин) водой при температуре от 65 до 75°С приводит к полному его превращению в высококристаллическую форму.

Предлагаемый в изобретении способ и, прежде всего, термическая десольватация в принципе позволяет получать в зависимости от технологических условий смешанные аморфно-кристаллические формы, которые, однако, не удается получать с достаточно высокой степенью воспроизводимости, чем при подготовке технического обоснования по промышленному внедрению технологического процесса может быть обусловлено возникновение значительных проблем, связанных с контролем качества про

- 5 005623 дукции, с ее последующей переработкой в фармацевтических целях и с получением разрешения на использование полученных на ее основе лекарственных средств.

Оксим 1 867 представляет собой согласно заявке ЕР-А 0648778, соответственно заявке ΌΕ-Α4332283 обладающее антигестагенной активностью действующее вещество, которое при одинаковой с соединением КИ 486 (мифепристон) активностью в отношении рецептора прогестерона обладает существенно более низкой по сравнению с этим соединением КИ 486 антиглюкокортикоидной активностью.

В заявках на патент США 09/386141, 09/386140 и 09/386133 оксим 1 867 обозначен как мезопрогестин. При этом такие мезопрогестины охарактеризованы как соединения, которые ίη νίνο обладают и агонистической, и антагонистической активностью в отношении рецептора прогестерона (РК). Гестаген и антигестаген не позволяют достичь соответствующих функциональных состояний.

Оксим 1 867 пригоден для применения прежде всего в следующих целях:

а) согласно заявке на патент США 09/386133 оксим 1 867, необязательно совместно с эстрогеном, можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для женской контрацепции;

б) согласно заявке на патент США 09/386141 оксим 1 867 может использоваться для лечения и предупреждения доброкачественных, гормонозависимых гинекологических расстройств, например для лечения таких гинекологических расстройств, как эндометриоз, фиброма матки, послеоперационные перитониальные спайки, дисфункциональное кровотечение (метроррагия, меноррагия) и дисменорея;

для предупреждения таких гинекологических расстройств, как образование послеоперационных перитониальных спаек, дисфункциональное маточное кровотечение (метроррагия, меноррагия) и дисменорея. При этом ежедневная доза мезопрогестина составляет от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 5,0 до 50 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 25 мг;

в) согласно заявке на патент США 09/386140 оксим 1 867 также можно использовать в качестве фармацевтического компонента при получении лекарственного средства, необязательно совместно с эстрогеном, предназначенного для гормонзаместительной терапии (ГЗТ), а также для лечения гормональной недостаточности и симптомов, связанных с нарушением гормональной функции.

Методы измерений

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД)

Данные получали с помощью порошкового дифрактометра типа 8ΤΑΌΙΡ фирмы 8ТОЕ с германиевым монохроматическим СиКа -излучением (λ = 1,540598 А) в диапазоне 3°<2θ<35°, соответственно с помощью дифрактометра типа Ό5000 фирмы 81етеп§ с Си-анодом (5°<2θ<50°).

ИК-спектроскопия

Для спектроскопии использовали прибор типа 20 8ХВ фирмы ШСОЬЕТ с фотоакустическим детектором типа МТЕС (КВг, 81. 90 с).

Исследование растворимости

200 мг вещества добавляли при 25°С в 50 мл воды (без или с 0,25%-ным додецилсульфатом натрия (лауритсульфатом натрия)). Пробы отбирали через 0,5, 2, 5 и 24 ч.

Отбор проб: фильтровальная насадка с размером пор 0,45 мкм, разбавление МеОН в соотношении 1:1, ЖХВР.

Жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР)

Чистоту продукта определяли с использованием следующего оборудования и в следующих условиях:

Колонка: Зирегкрйег δί 60 размером 250x4 мм, 4 мкм.

Элюент: хлороформ (3%-ный этанол)/вода в соотношении 96,9:0,1.

Скорость потока: 1 мл/мин.

Обнаружение: УФ (с длиной волны 299 нм).

Обработка результатов измерений: 100%-ная нормализация по площади поверхности.

Газовая хроматография в паровой фазе для определения остаточного растворителя

Автоматизированная система для ГХ, оснащенная прибором типа Н840 фирмы Регкш Е1тег, колонка типа ЭВ-\Уах размером 30 м х 0,23 мм, ЕГО.

Гранулометрический анализ

Прибор типа НЕЬО8 (Н0445) фирмы 8утра1ее, система для сухого диспергирования (диспергатор типа ΚΟΌΟ8), давление 2 бара.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Приборы типа Э8С 7 фирмы Регкш Е1тег и Э8С 200/1/Е фирмы ИЕТ28СН в алюминиевом поддоне, перфорированная крышка, азот.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.

- 6 005623

Примеры

Пример 1.

кг оксима I 867 (сольват с МТБЭ с содержанием МТБЭ от 20 до 24%; данные о процентном содержании растворителя в сольватах соответствуют, если не указано иное, массовым процентам (мас.%)) при 50°С растворяют при перемешивании в 20 л этанола. Далее раствор подвергают в прямотоке распылительной сушке в распылительной сушилке, работающей в инертных условиях (атмосфера азота). Через сушильную камеру распылительной сушилки пропускают предварительно нагретый до 175°С азот с расходом 60 м /ч. После этого в сушильной камере с помощью сопла для распыления двухкомпонентных материалов, в котором в качестве рабочего (эжектирующего) газа используется азот под давлением 3 бара, распыляют приготовленный раствор, подавая его шланговым насосом с расходом 6,4 л/ч. Температура сушильного газа на выходе составляет 79-83°С. Оксим I 867, высушенный до мельчайших частиц, размеры которых лежат в микрометровом диапазоне, полностью улавливают на фильтре для продукта.

Оксим I 867 имеет следующие качественные характеристики:___________________

Остаточный растворитель	0,44% этанола, 0,11% МТБЭ
Вода	0,5%
Крупность частиц	100% <12,5 мкм 50% <2,25 мкм 10% <0,82 мкм
Чистота (содержание Ζоксима)	Отсутствие Ζ-изомеризации при тепловой нагрузке: перед сушкой на пик приходится 1,7% от всей площади под кривой; после сушки на пик приходится 1,7% от всей площади под кривой
РПД	100%-но аморфное вещество, отсутствие рефлексов, характерных для кристаллов

Пример 2.

К 20 г оксима I 867 (сольват с МТБЭ с содержанием МТБЭ от 20 до 24%) добавляют 50 мл толуола. Вещество очень быстро и полностью растворяется при 25°С. К раствору добавляют 2,7 мл метанола и затем раствор смешивают с 65 мл МТБЭ. Примерно через 1 мин начинается рекристаллизация сольвата с МТБЭ. Весь процесс протекает при комнатной температуре. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при 5°С, после чего фильтруют и осадок на фильтре промывают 30 мл холодного МТБЭ. После сушки выход составляет 84% от количества исходного материала. Полученный продукт вновь представляет собой сольват с МТБЭ с содержанием МТБЭ 22,3%. Влияние очистки на содержание основных примесей отображено в приведенной ниже таблице:____________________________________________

	Исходный материал	Рекристаллизат
Е-оксим	на пик приходится 97,7% от всей площади под кривой	на пик приходится 98,8% от всей площади под кривой
Ζ-оксим	на пик приходится 1,7% от всей площади под кривой	на пик приходится 1,0% от всей площади под кривой
Диоксим	на пик приходится 0,4% от всей площади под кривой	на пик приходится 0,04% от всей площади под кривой

Пример 3.

г сольвата оксима I 867 с МТБЭ (сольват с МТБЭ с содержанием МТБЭ от 20 до 24%) суспендируют в 600 мл воды, нагревают до 70°С и суспендируют в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют и сушат досуха в потоке воздуха. После этого кристаллизат в течение 3 ч сушат под вакуумом при 70°С и давлении <5 мбар. Таким путем получают 24 г высококристаллического оксима I 867.

Фазовое превращение в горячей воде, а также сушка не приводят к сколько-нибудь значительному увеличению количества Ζ-изомера и адьдегида.______________________________________

	Ζ-оксим (ЖХВР)	Альдегид (ЖХВР)
Сольват оксима Ί 867 с МТБЭ	на пик приходится 1,58% от всей площади под кривой	на пик приходится 0,17% от всей площади под кривой
Высокористаллический ансольват оксима I 867	на пик приходится 1,61% от всей площади под кривой	на пик приходится 0,13% от всей площади под кривой

При последующем анализе было подтверждено соответствие полученных при РПД данных касательно интенсивности и положения рефлексов и полученных при ДСК данных касательно теплоты плавления данным, характерным для высококристаллической формы ансольвата оксима I 867.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Аморфный 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен3-он (I 867).

- 7 005623
2. Аморфный 11 в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен3-он, получаемый путем сушки кристаллического сольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она при температуре ниже температуры стеклования вещества, при этом сушку сольвата в процессе десольватации проводят со скоростью нагрева продукта по меньшей мере 0,5°С/мин или из раствора сольвата путем распылительной сушки.
3. Высококристаллический ансольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она.
4. Высококристаллический ансольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по п.3, который характеризуется представленным на фиг. 3 ИКспектром.
5. Высококристаллический ансольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17в-метоксиметил17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по п.3, который характеризуется представленной на фиг. 1в (табл. 1) рентгеновской порошковой дифрактограммой.
6. Кристаллический сольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17вметоксиэстра-4,9-диен-3-она с метил-трет-бутиловым эфиром, с ацетоном или с этанолом, кристаллические формы которого характеризуются рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, представленными на фиг. 4в (табл. 2), фиг. 4б (табл. 2) и фиг. 4а (табл. 2) соответственно.
7. Способ получения кристаллического сольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по п.6, состоящий в том, что

а) получают сольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра4,9-диен-3-она с последующим растворением этого сольвата сверх предельной растворимости в растворителе, который отличен от образующего сольват растворителя и в котором кристаллическая структура сольвата является нестабильной,

б) необязательно добавляют дополнительный растворитель в качестве ингибитора рекристаллизации и

в) добавляют образующий сольват растворитель с последующей кристаллизацией сольвата.
8. Способ получения аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17вметоксиэстра-4,9-диен-3-она, заключающийся в том, что полученный способом по п.7 кристаллический сольват 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она подвергают сушке при температуре ниже температуры стеклования аморфного вещества, при этом сушку сольвата в процессе десольватации проводят со скоростью нагрева продукта по меньшей мере 0,5°С/мин или из раствора сольвата путем распылительной сушки.
9. Способ получения высококристаллического ансольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что одну из указанных в п.6 сольватных форм суспендируют в воде при температуре от 50 до 100°С.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-он и/или высококристаллический ансольват 11[3-|4Е(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по любому из пп.1-5 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
11. Применение аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она и/или высококристаллического ансольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
12. Применение аморфного 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она и/или высококристаллического ансольвата 11в-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17в-метоксиэстра-4,9-диен-3-она по любому из пп.1-5 в качестве активного соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для контроля репродуктивной способности у женщин, для лечения гормонозависимых гинекологических расстройств и для гормонзаместительной терапии.

- 8 005623

Рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфного 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метоксиэстра-4,9-диен-3-она и высококристаллического ансольвата 11р-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17Р-метоксиэстра-4,9-диен-3-она

Фиг. 1а : аморфный оксим 1 867, полученный путем быстрой термической десольватации сольвата с этанолом (а)

Фиг. 16: аморфный оксим Д 867, полученный путем распылительной сушки из этанольного раствора (б)

Фиг. 1в: высококристаллический оксим Д 867 (в)

Общее количество импульсов

СИСТЕМА 8ТОЕ ДЛЯ ПОРОШКОВОЙ ДИФРАКТОМЕТРИИ

Фиг. 1

ИК-спектр аморфного 11р-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил· 17р-метоксиэстра-4,9-диен-3-она

Фиг. 2

- 9 005623

Рентгеновские порошковые дифрактограммы сольватов 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метоксиэстра-4,9-диен-3-она с этанолом, ацетоном и метил-/яре?и-бутиловым эфиром

Фиг. 4а: сольват с этанолом (8% этанола) (а)

Фиг. 46: сольват с ацетоном (11% ацетона) (б)

Фиг. 4в: сольват с метил-щрегп-бутиловым эфиром (24% МТБЭ) (в)

Общее количество СИСТЕМА 8ТОЕ ДЛЯ ПОРОШКОВОЙ ДИФРАКТОМЕТРИИ импульсов

Фиг. 4а, б, в

- 10 005623

Рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфного 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метоксиэстра-4,9-диен-3‘Она

- в момент времени 0 (начало) (а)

- через 12 месяцев при 25°С (б)

- через 12 месяцев при 40°С (в)

Обшее количество импульсов

СИСТЕМА 8ТОЕ ДЛЯ ПОРОШКОВОЙ ДИФРАКТОМЕТРИИ

500

100

500

100

500

100

То

Фиг. 5

- 11 005623

Растворимость высококристаллического (——) ансольвата 11β-[4Ε(гидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17Р-метоксиэстра-4,9-диен-3 она, соответственно аморфного (--♦—) 11 Р-[4Е-(гидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17р-метоксиэстра-4,9-диен-3-она в воде с добавлением или без добавления ПАВ