UA73988C2 - SOLID BODY FORMS OF MESOPROGESTIN -11b-[4??-(HYDROXY IMINOMETHYL)-PHENYL]-17a-METHOXY-17b-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE - Google Patents
SOLID BODY FORMS OF MESOPROGESTIN -11b-[4??-(HYDROXY IMINOMETHYL)-PHENYL]-17a-METHOXY-17b-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE Download PDFInfo
- Publication number
- UA73988C2 UA73988C2 UA20021210147A UA20021210147A UA73988C2 UA 73988 C2 UA73988 C2 UA 73988C2 UA 20021210147 A UA20021210147 A UA 20021210147A UA 20021210147 A UA20021210147 A UA 20021210147A UA 73988 C2 UA73988 C2 UA 73988C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solvate
- dien
- phenyl
- hydroxyiminomethyl
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 72
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- -1 E-(hydroxyiminomethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002454 metastable transfer emission spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- CPUDPFPXCZDNGI-UHFFFAOYSA-N triethoxy(methyl)silane Chemical compound CCO[Si](C)(OCC)OCC CPUDPFPXCZDNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових твердих форм мезопрогестину - 9 118-І4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 ух-метоксиметил-17 5у-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону (який далі позначають як оксим У 867), насамперед високо чистої і стабільної аморфної, відповідно висококристалічної форми (у вигляді ансольвату/ангідрату) сполуки .) 867, способу одержання таких форм, а також їх застосування у фармацевтичних композиціях. 70 118-І4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 у5-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-он відомий, наприклад, із заявки ЕР-А 0648778, відповідно з заявки ОЕ-А 4332283. Температура плавлення одержуваної відповідно до цих заявок шляхом перекристалізації із суміші метиленхлориду з ізопропанолом форми складає 113 С. Описана в вказаних заявках кристалічна форма являє собою утворений з ізопропанолом сольват, вміст ізопропанолу у якому складає 1495 (див. дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (РПД), які представлені нижче у таблиці 2 і на Фіг.4г). Характерною рисою оксиму є його яскраво виражена тенденція до викристалізовування з розчинників у вигляді сольвату. Однак сольватна форма власне кажучи не придатна для застосування у фармацевтиці. Це обумовлено винятково міцним зв'язком розчинника з речовиною, розрив якої можливий тільки при підвищених температурах. Повне відщеплення розчинника від сольватів оксиму звичайно відбувається тільки при температурі вище 1002С. При цьому в залежності від швидкості нагрівання утворюються неоднорідні змішані аморфно-кристалічні форми.
Для очищення оксиму від побічних продуктів реакції оксимування (діоксимів, 2-оксиму) використовують трудомістку і складну в здійсненні колонкову хроматографію з градієнтним елююванням сумішшю толуолу з ацетоном. Очищення ж вказаного оксиму шляхом кристалізації ускладнено через його в цілому погану розчинність у розчинниках, що використовуються з цієї мети. Ще один фактор, який перешкоджає використанню с кристалізації для очищення оксиму, полягає в тому, що при підвищених температурах у розчині відбувається ізомеризація Е-ізомеру вказаної сполуки в його 2-ізомер. о
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача замінити трудомістку і складну в здійсненні колонкову хроматографію іншим придатним для цих же цілей способом, а також одержати гомогенну і стабільну тверду форму, яка не містить розчинник, і властивості якої не обмежували б можливості со зо її застосування у фармацевтиці.
Вказана задача вирішується за допомогою аморфного со 118-І4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 5х-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, який відрізняється тим, Ге»! що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі (РПД, Фіг.ла і 16) відсутні характерні для кристалів рефлекси, і відповідно його модифікація характеризується представленим на Фіг.2 ІЧ-спектром. о
Поставлена у винаході задача вирішується також за допомогою висококристалічного ансольвату ча 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону. Така кристалічна форма ансольвату характеризується представленою на Фіг.1в рентгенівською порошковою дифрактограмою, відповідно представленим на Фіг.З ІЧ-спектром. «
Кристалічні сольвати 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону можна одержувати способом, який полягає в тому, що - с а) одержують сольват 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону ч» з наступним розчиненням цього сольвату понад граничну розчинність у розчиннику, насамперед у толуолі, який " відмінний від утворюючого сольват розчинника та у якому кристалічна структура сольвату є нестабільною, б) необов'язково додають додатковий розчинник як інгібітор рекристалізації, насамперед метанол або етиловий ефір оцтової кислоти, і - в) додають розчинник, який утворює сольват, насамперед етанол, ацетон і метил-трет-бутиловий ефір с (МТЕЕ), з наступною кристалізацією сольвату.
Кристалічні сольвати 118-І(4Е-(гідроксіімінометил)феніл|-17у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, се) а саме, сольват з метил-трет-бутиловим ефіром, сольват з ацетоном і сольват з етанолом, при цьому со 250 висококристалічні форми характеризуються представленими на Фіг.4а, 4б, 4в і у таблиці 2 рентгенівськими порошковими дифрактограмами, є новими сполуками і являють собою проміжні продукти в процесі одержання со аморфного /118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-З-ону, відповідно висококристалічного ансольвату 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону. 99 В результаті висушування отриманих описаним вище способом кристалічних /сольватів
ГФ) 118-І(4Е-(гідроксіїімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, насамперед у результаті 7 термічної десольватації переважно під вакуумом і зі швидкістю нагрівання продукту принаймні 0,52С/хв. або з розчину сольвату шляхом розпилювального сушіння (РПД; Фіг.1) при температурі нижче температури склування во аморфної структури, утворюється аморфна форма 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону. Висококристалічну форму 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону можна одержувати нагріванням сольватної, відповідної аморфної твердої форми, необов'язково у водній суспензії.
Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції, насамперед тверді фармацевтичні композиції, 65 ЯКІ містять описаний вище аморфний та/або висококристалічний 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-он у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем.
Запропоновані у даному винаході фармацевтичні композиції одержують за відомою технологією шляхом переробки діючої речовини разом зі звичайними твердими чи рідкими носіями або розріджувачами і допоміжними речовинами, які звичайно використовують у фармацевтиці, з одержанням відповідних лікувальних форм, які містять діючу речовину в необхідному дозуванні, яке обумовлене методикою введення лікувального препарату.
Під поняттям "висококристалічний" у контексті даного винаходу мається на увазі стан, після досягнення якого вже неможливо виявити подальше збільшення кристалічності, що піддається вимірюванню (РПД, 7/0 диференціальною сканувальною калориметрією (ДСК)), при створенні умов, що сприяють рекристалізації аморфної структури, таких, наприклад, як тривале кип'ятіння суспендованої у воді речовини. Характерна риса висококристалічного стану полягає в тому, що за допомогою ДСК при малій швидкості нагрівання (1К/хв.) неможливо знайти екзотермічний пік рекристалізації в інтервалі температур між 110 і 1609С. При цьому присутній тільки ендотермічний пік плавлення, який припадає на температуру 194,7 9б з 2К (швидкість 75 нагрівання 5К/хв.).
На Фіг.Та-1в представлені рентгенівські порошкові дифрактограми аморфного 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, відповідно висококристалічного ансольвату 118-І(4Е-(гідроксіїімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону (див. також дані в таблиці 1).
На Фіг.2 і З представлені ІЧ-спектри аморфного 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, відповідно висококристалічного ансольвату 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону. с 29 На Фіг.4 (див. також дані в таблиці 2) представлені рентгенівські порошкові дифрактограми сольватів (3 118-І4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 х-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-Ону з метил-трет-бутиловим ефіром, з ацетоном, з етанолом та з ізопропанолом (див. також дані в таблиці 2).
На Фіг.5 представлені рентгенівські порошкові дифрактограми аморфного 118-І(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17А-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, отримані в момент часу 0 со 3о (початок експерименту), через 12 місяців при температурі 252С и через 12 місяців при температурі 4026. (ее)
На Фіг.б представлені характеристики розчинності висококристалічного ансольвату 118-(4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17А-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-З-ону, відповідно аморфного 118-І4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17 у-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону у воді з додаванням або (зе) без додавання поверхнево-активної речовини (ПАВ). чн д-показника (дфакт.), значення відносної інтенсивності (І факт.) і СИМволи « площини НКІ для найбільш високих піків чо З с г 5 в.
У Пс ННЯ ПО НЯ ПО
Фо со 20 со
ІЙ чн нишнншшшнишши ши юю ААА 27 А 130 ни и ПО ПО ЗА 4,08 30,5 410 бо ЗА 122 032 о
ППУ ПО А НО
2,689 9,7 611 детектора).
Таблиця 2: Дані РПД, отримані для сольватів оксиму .) 867, а саме, значення а-показника (а факт.) і відносної інтенсивності (Ісракт.) ДЛЯ найбільш високих піків етанолом МТБЕ ацетоном ізопропанолом сч тва ве вав |в6 вві за тля я. о со со авт таз| вля (425 Бо |68 вла | вв о о зв М зеї бе | аз т ява |36 зе | ме ч 4 З с ї» 15 зво |22| зв (85 зля з5 зе з - о
Ф о со як зл зва (46 зва ся |ює! | | ме 24
Також даний винахід стосується нової високо чистої і стабільної аморфної, відповідно висококристалічної і) форми мезопрогестину - 118-І4Е-(гідроксімінометил)феніл|-17о-метоксиметил-17В-метоксіестра-4,9-дієн-3-ону іме) (7 867) формули: бо б5 ще
Я ов
С
Я едй і сольватних форм сполуки . 867, які являють собою проміжні продукти при одержанні аморфної, відповідно висококристалічної форми. Одна з проблем, з якою довелося зіштовхнутися при одержанні аморфної, відповідно висококристалічної форми, полягає в тому, що в процесі одержання кінцевої речовини на стадії десольватації 75 спочатку утворюється аморфний проміжний продукт, з якого залежно від швидкості нагрівання, кінцевої температури і тривалості сушіння в більш-менш повному ступені рекристалізується ансольватна/ангідратна форма. Однак ступінь кристалічності практично не піддається регулюванню, в результаті чого утворюється неоднорідна змішана форма з аморфної і кристалічної фаз. Крім цього теплове навантаження, якому піддається схильна до 2-ізомеризації і розщеплення оксиму хімічна структура, приводить до зниження ступеня чистоти кінцевого продукту.
Процес одержання сольватної форми, придатної для утворення кінцевої твердої форми оксиму, може передбачати відповідно до винаходу відділення 2-ізомерів і діоксимів. Цілеспрямоване використання термодинамічної нестабільності відповідних сольватів, переважно сольвату з метил-трет-бутиловим ефіром (МТЕЕ), у середовищі придатному для цих цілей розчинника дозволяє повністю розчиняти сольватну решітку с значно вище її граничної розчинності вже при температурах, близьких до кімнатної температури. Кристалічна о форма сольвату з МТБЕ при її контакті з толуолом у масовому співвідношенні від 1:2 до 1:1 незважаючи на дуже низьку її розчинність у толуолі, що становить лише З,Змас. 95, швидко і повністю розчиняється вже при 20-50260.
При цьому відбувається так зване холодне плавлення. Подібний стан можна стабілізувати для наступного його технічного застосування шляхом додавання придатних для цієї мети розчинників як інгібіторів рекристалізації. (ее)
Так, зокрема, перенасичений стан у толуоловому розчині можна стабілізувати на декілька годин додаванням со метанолу в кількості лише Боб. 95. Після цього в результаті додавання утворюючого сольват розчинника (МТБЕ) у прийнятній концентрації (наприклад 100-130об. 96 МТБЕ в перерахунку на кількість використовуваного толуолу) Ф) знову утворюється сольватна решітка, при цьому домішки здебільшого залишаються в розчині. с
Використання високошвидкісного методу сушіння, переважно розпилювального сушіння, проведеного при температурі нижче температури склування безпосередньо з розчину сольвату оксиму .) 867 в органічному - розчиннику, переважно етанолі, дозволяє одержувати стабільну повністю аморфну структуру, що не містить розчинника. З цією метою оксим, розчинений у етанолі в концентрації від З до 1Змас. 95, розпорошують через придатний для цієї мети розпилювальний пристрій (наприклад сопло для розпилення двокомпонентних « матеріалів або віддентровий розпилювач) в атмосфері гарячого азоту і сушать протягом гранично короткого проміжку часу з одержанням аморфних дрібних частинок, розміри яких знаходяться у мікрометровому діапазоні. - с При цьому температура азоту на вході становить від 120 до 2002С, переважно від 150 до 18020. Співвідношення "» між кількістю розчину оксиму і кількістю сушильного газу повинно становити при цьому від 0, 01 до 0,Зкг " розчину на м Мо, переважно від 0,08 до 0,12кг розчину на му Мо. Параметри процесу сушіння регулюють таким чином, щоб на виході із сушарки температура встановлювалася на рівні 55-959С, переважно 75-8590. Ця температура значно нижче температури склування аморфного оксиму (1052), при якій речовина приймає і гелеподібну/склоподібну консистенцію і вище якої може відбуватися більш-менш швидка, відповідно спонтанна (4) рекристалізація.
Використання розпилювального сушіння дозволяє одержувати за одну технологічну операцію гомогенну ї-о форму оксиму .) 867 у вигляді дрібних твердих частинок, яка не містить розчинник. (ее) 50 Перевага, пов'язана з застосуванням запропонованої у винаході аморфної форми оксиму у 867 для одержання лікувальних засобів, полягає в тому, що ця аморфна структура крім гарної розчинності має, як со несподівано було встановлено, і винятково високу стабільність при зберіганні. Подібна аморфна структура навіть після закінчення 12 місяців її дослідженні в прискореному тесті на стабільність за методикою ІСН (40 2С, 75905-ва відносна вологість) не виявляє ніяких ознак рекристалізації та/або хімічного розкладання (див. Фіг.5).
Фізична структура оксиму залишається стабільною також у процесі його фармацевтичної переробки (вологе
ГФ) гранулювання, таблетування). Іншими словами, при цьому не відбувається перетворення аморфної форми у 7 висококристалічну форму, відповідно Е/7-ізомеризації. Зберігання діючою речовиною стабільності протягом тривалого періоду часу дозволяє уникнути негативного впливу подібних перетворень на його біодоступність.
Відносно стабільності при зберіганні все сказане вище справедливо й у відношенні застосування 60 запропонованої у винаході висококристалічної форми оксиму .) 867, при цьому, як і очікувалося, показники хімічної стабільності такої висококристалічної форми, насамперед у жорстких умовах (вплив високої температури і наявність високої вологості), перевищують показники стабільності аморфної форми.
Аморфна форма має, крім того, винятково високі показники розчинності. Так, зокрема, гранична розчинність цієї форми у воді, а також у розчині ПАВ (0,2595-вий лаурилсульфат натрію) приблизно в 7-8 разів перевищує бо відповідний показник висококристалічної форми, при цьому настільки високий рівень перенасичення залишається стабільним протягом декількох годин, наприклад у випадку водного розчину зберігається більш 24год. (див. Фіг.б).
Висококристалічну форму можна одержувати виходячи з однієї із сольватних форм оксиму У 867. З цією
Метою таку сольватну форму можна суспендувати у воді при температурі від 50 до 1002С, при цьому розчинник відщеплюється вже при температурі, що значно нижче температури десольватації сухої сольватної форми. У випадку сольвату з МТБЕ навіть короткочасна його обробка (порядку 10-3Охв.) водою при температурі від 65 до 7522 призводить до повного його перетворення у висококристалічну форму.
Запропонований у винаході спосіб і насамперед термічна десольватація в принципі дозволяє одержувати 70 залежно від технологічних умов змішані аморфно-кристалічні форми, що, однак, не вдається одержувати з досить високим ступенем відтворювання, чим при підготовці технічного обгрунтування з промислового впровадження технологічного процесу може бути обумовлене виникнення значних проблем, пов'язаних з контролем якості продукції, з її наступною переробкою у фармацевтичних цілях і з одержанням дозволу на використання отриманих на її основі лікувальних засобів.
Оксим У 867 являє собою відповідно до заявки ЕР-А 0648778, відповідно заявки ОЕ-А 4332283 діючу речовину, яка має антигестагенну активність, і яка при однаковій зі сполукою КО 486 (міфепристон) активності у відношенні рецептора прогестерону має істотно більш низьку в порівнянні з цією сполукою КИ 486 антиглюкокортикоїдну активність.
У заявках на патент США 09/386141, 09/386140 і 09/386133 оксим .) 867 позначений як мезопрогестин. При цьому такі мезопрогестини охарактеризовані як сполуки, які іп мімо мають і агоністичну, і антагоністичну активність у відношенні рецептора прогестерону (РК). Гестаген і антигестаген не дозволяють досягти відповідних функціональних станів.
Оксим .) 867 придатний для застосування насамперед у наступних цілях: а) Відповідно до заявки на патент США 09/386133 оксим у 867, необов'язково разом з естрогеном, можна Га використовувати для одержання лікувального засобу, призначеного для жіночої контрацепції. б) Відповідно до заявки на патент США 09/386141 оксим у) 867 може використовуватися для лікування і о попередження доброякісних, гормонозалежних гінекологічних розладів, наприклад - для лікування таких гінекологічних розладів, як ендометріоз, фіброма матки, післяопераційні перитонеальні спайки, дисфункціональна кровотеча (метрорагія, менорагія) і дисменорея; ее - для попередження таких гінекологічних розладів, як утворення післяопераційних перитоніальних спайок, дисфункціональна маткова кровотеча (метрорагія, менорагія) і дисменорея. При цьому щоденна доза со мезопрогестину становить від 0,5 до 10Омг, переважно від 5,0 до 5Омг, найбільш переважно від 10 до 25мг. Ге») в) Відповідно до заявки на патент США 09/386140 оксим 2 867 також можна використовувати як фармацевтичний компонент при одержанні лікувального засобу, необов'язково разом з естрогеном, о призначеного для гормонзамісної терапії (ГЗТ), а також для лікування гормональної недостатності і симптомів, ч- пов'язаних з порушенням гормональної функції.
Методи вимірювань
Рентгенівська порошкова дифрактометрія (РПД) «
Дані одержували за допомогою порошкового дифрактометра типу ЗТАОСІР фірми 5ТОЕ з германієвим монохроматичним СиКо/. випромінюванням (7. -1,540598 А) у діапазоні 3Зе«20:352, відповідно за допомогою - с дифрактометра типу ЮО5000 фірми Зіетепв із Си-анодом (59«:29:502). и ІЧ-спектроскопія є» Для спектроскопії використовували прилад типу 20 5ХВ фірми МІСОГ ЕТ з фотоакустичним детектором типу
МТЕС (КВг, 8ї, 90с).
Дослідження розчинності -і 200мг речовини додавали при 259С в БОмл води (без або з 0,2596-ним додецилсульфатом натрію о (лауритсульфатом натрію). Проби відбирали через 0,5год., 2год., 5год. і 24год.
Відбір проб: фільтрувальна насадка з розміром пор 0,45мкм, розведення Меон у співвідношенні 1:11, РХВД. іс), Рідинна хроматографія високого дозволу (РХВД) о 50 Чистоту продукту визначали з використанням наступного устаткування й у наступних умовах:
Колонка: З,ирегерпег 5і 60 розміром 250х4мм, 4мкм. со Елюент: хлороформ (З395-вий етанол)/вода в співвідношенні 96,9:0,1.
Швидкість потоку: Тмл/хв.
Виявлення: УФ (з довжиною хвилі 299нм). оо Обробка результатів вимірювань: 10095-ва нормалізація за площею поверхні.
Ге! Газова хроматографія в паровій фазі для визначення залишкового розчинника
Автоматизована система для ГХ, оснащена приладом типу НБЗ40 фірми Регкіп ЕІтег, колонка типу ОВ-У/ах ко розміром ЗОм х 0,2З3мм, РІО.
Гранулометричний аналіз 60 Прилад типу НЕГО5 (НО445) фірми Зутраїгйес, система для сухого диспергування (диспергатор типу КОБО5), тиск 2 бари.
Диференціальна сканувальна калориметрія (ДСК)
Прилади типу ОС 7 фірми Регкіп ЕІтег і ОС 200/1/Е фірми МЕТ25СН в алюмінієвому піддоні, перфорована кришка, азот. 65 Нижче винахід проілюстрований на прикладах.
Приклади
Приклад 1 2кг оксиму .) 867 (сольват із МТБЕ зі вмістом МТБЕ від 20 до 2495; дані про відсотковий вміст розчинника в сольватах відповідають, якщо не вказане інше, масовим відсоткам (мас. 90)) при 50 9С розчиняють при перемішуванні в 20л етанолу. Далі розчин піддають у прямотоці розпилювальному сушінню в розпилювальній сушарці, що працює в інертних умовах (атмосфера азоту). Через сушильну камеру розпилювальної сушарки пропускають попередньо нагрітий до 1759С азот з витратою бОмЗ/год. Після цього в сушильній камері за допомогою сопла для розпилення двокомпонентних матеріалів, у якому як робочий (ежектуючий) газ використовується азот під тиском З бари, розпорошують приготовлений розчин, подаючи його шланговим 70 насосом з витратою б,4л/год. Температура сушильного газу на виході становить 79-832С. Оксим . 867, висушений до дрібних частинок, розміри яких знаходяться у мікрометровому діапазоні, повністю уловлюють на фільтрі для продукту.
Оксим У 867 має наступні якісні характеристики: : розчинник
Чистота (вміст Відсутність 2-ізомеризації при тепловому навантаженні: перед сушінням на пік припадає 1,795 від усієї площі під
Приклад 2 с 29 До 20г оксиму .) 867 (сольват із МТБЕ зі вмістом МТБЕ від 20 до 2495) додають 50мл толуолу. Речовина дуже (3 швидко і повністю розчиняється при 25920. До розчину додають 2,7мл метанолу і потім розчин змішують з б5мл
МТБЕ. Приблизно через їхв. починається рекристалізація сольвату з МТБЕ. Весь процес відбувається при кімнатній температурі. Суспензію перемішують протягом год. при 52С, після чого фільтрують і осад на фільтрі со 20 промивають ЗОмл холодного МТБЕ. Після сушіння вихід становить 84905 від кількості вихідного матеріалу.
Отриманий продукт знову являє собою сольват із МТБЕ із вмістом МТБЕ 22,395. Вплив очищення на вміст (ее) основних домішок відображено в наведеній нижче таблиці: Ф
СО видний метра | 000 Рекажталя не
Е-оксим |на пік припадає 97,79» від усієї на пік припадає 98,85 від усієї з ие М ке М х площі під кривою площі під кривою « під ПЛОЩІ КривВою площі ПІД КриВою -
Приклад З с ЗОг сольвату оксиму .) 867 із МТБЕ (сольват із МТБЕ зі вмістом МТБЕ від 20 до 2495) суспендують у ббОмл :з» води, нагрівають до 702С і суспендують протягом ЗОхв. Отриману суспензію фільтрують і сушать досуха в потоці повітря. Після цього кристалізат протягом Згод. сушать під вакуумом при 70 2С і тиску «5 мбар. Таким шляхом одержують 24г висококристалічного оксиму . 867. -і Фазове перетворення в гарячій воді, а також сушіння не приводять до скільки-небудь значного збільшення кількості 2-ізомеру та альдегіду. (95) : ! (Фе) ВІД УСІЄЇ ПЛОЩІ ПІД КрИВОЮ ВІД УСІЄЇ ПЛОЩІ ПІД КРИВОЮ
Висококристалічний на пік припадає 1,6195 на пік припадає 0,1395 со
При наступному аналізі була підтверджена відповідність отриманих при РПД даних що інтенсивності і положення рефлексів і отриманих при ДСК даних що теплоти плавлення даним, характерним для о висококристалічної форми ансольвату оксиму . 867. іме)
Claims (15)
1. Аморфний 1 18 -І4Е-(гідроксімінометил)феніл|- 1 75, -метоксиметил- 1 75 -метоксіестра-4,9-дієн-3-он (.) 867).
2. Аморфний 118 -І4Е-(гідроксімінометил)феніл|)- 1 75; -метоксиметил-17в -метоксіестра-4,9-дієн-3-он за п. 1, який відрізняється тим, що його застосовують як лікувальний засіб.
З. Аморфний ліво -ІЩ4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|-17х -метоксиметил-175 -метоксіестра-4,9-дієн-3-он, бо одержаний шляхом сушіння кристалічного сольвату 1 -ІМЕ-(гідроксімінометил)фенілі- 1 75. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-3-ону при температурі нижче температури склування речовини, при цьому сушіння сольвату в процесі десольватації проводять зі швидкістю нагрівання продукту принаймні 0,5 оС/хв., або з розчину сольвату шляхом розпилювального сушіння.
4. Аморфний 118 -І4Е-(гідроксімінометил)феніл|)- 1 75; -метоксиметил-17в -метоксіестра-4,9-дієн-3-он за п. З, який відрізняється тим, що його застосовують як лікувальний засіб.
5. Кристалічний ансольват 1 В -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону.
6. Кристалічний ансольват В -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-3-ону за п. 5, який відрізняється тим, що його застосовують як лікувальний засіб.
7. Кристалічний ансольват В -ІМЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 75. -метоксиметил- 1 7. -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону за п. 5 або
19. в, при цьому кристалічна форма характеризується представленим на фіг. З ІЧ-спектром.
8. Кристалічний ансольват В -ІМЕ-(гідроксімінометил)фенілі- 1 75. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону за п. 5 або б, при цьому кристалічна форма характеризується представленою на фіг. їв (таблиця 1) рентгенівською порошковою дифрактограмою.
9. Кристалічний сольват В -(МЕ-(гідроксімінометил)фенілі- 1 7х. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону, вибраний з ряду: сольват з метил-трет-бутиловим ефіром, при цьому кристалічна форма характеризується представленою на фіг. 4в (таблиця 2) рентгенівською порошковою дифрактограмою, сольват з ацетоном, при цьому кристалічна ре форма характеризується представленою на фіг. 46 (таблиця 2) рентгенівською порошковою дифрактограмою, і сч сольват з етанолом, при цьому кристалічна форма характеризується представленою на фіг. 4а (таблиця 2) (о) рентгенівською порошковою дифрактограмою.
10. Спосіб одержання кристалічного сольвату Тв -(МЕ-(гідроксімінометил)фенілі- 1 7х. -метоксиметил- 1 ЇВ -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону за п. 9, який со зр полягає у тому, що а) одержують со сольват В -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 їй -метоксіестра-4,9-дієн-3-ону з наступним дФ розчиненням цього сольвату понад граничну розчинність у розчиннику, який відмінний від розчинника, який утворює сольват, та у якому кристалічна структура сольвату є нестабільною, о б) додають розчинник, який утворює сольват, з наступною кристалізацією сольвату. че
11. Спосіб одержання кристалічного сольвату Тв -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону за п. 10, в якому додають додатковий розчинник як інгібітор рекристалізації. «
12. Спосіб одержання аморфного Тв -ІМЕ-(гідроксімінометил)фенілі- 1 75. -метоксиметил- 1 їй -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону, який - с полягає у тому, що отриманий способом за п. 10 кристалічний "» сольват 18 -ІМЕ-(гідроксіїмінометил)феніл|- їх -метоксиметил- 1 78 0 -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону піддають " сушінню при температурі нижче температури склування аморфної речовини, при цьому сушіння сольвату в процесі десольватації проводять зі швидкістю нагрівання продукту принаймні 0,52С/хв., чи з розчину сольвату 75 Шляхом розпилювального сушіння.
13. Спосіб одержання кристалічного (95) ансольвату Тв -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 їй -метоксіестра-4,9-дієн-3-ону, вказаного с в будь-якому з пп. 5-8, який відрізняється тим, що одну з вказаних у п. 9 сольватних форм суспендують у воді при температурі від 50 до 10090. (о) 20
14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить с аморфний Тв -І(Е-(гідроксіїмінометил)феніл)|- 175, -метоксиметил-!75 -метоксіестра-4,9-дієн-З-он / та/або висококристалічний ансольват В -(МЕ-(гідроксіїмінометил)фенілі- 1 їх. -метоксиметил- 1 7В -метоксіестра-4,9-дієн-З-ону за будь-яким З пп. 1-8 у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем.
15. Лікувальний засіб, призначений для контролю репродуктивної здатності у жінок, для лікування о гормонозалежних гінекологічних розладів ії для гормонзамісної терапії, який містить іме) аморфний Тв -І(Е-(гідроксіїмінометил)феніл)|- 175, -метоксиметил-!75 -метоксіестра-4,9-дієн-З-он / та/або кристалічний ансольват 18 -І(4Е-(гідроксіїмінометил)феніл|)- 175. -метоксиметил-1 75 -метоксіестра-4,9-дієн-3-он 60 за будь-яким з пп. 1-8. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00110887A EP1157996A1 (de) | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on |
| PCT/EP2001/005237 WO2001090137A2 (de) | 2000-05-23 | 2001-05-09 | NEUE FESTKÖRPERFORMEN DES MESOPROGESTINS 11β-[4E-(HYDROXYIMINOMETHYL)-PHENYL]-17α-METHOXYMETHYL-17β-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ON |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73988C2 true UA73988C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=8168805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210147A UA73988C2 (en) | 2000-05-23 | 2001-09-05 | SOLID BODY FORMS OF MESOPROGESTIN -11b-[4??-(HYDROXY IMINOMETHYL)-PHENYL]-17a-METHOXY-17b-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799770B2 (uk) |
| EP (3) | EP1157996A1 (uk) |
| JP (1) | JP2003534350A (uk) |
| KR (1) | KR100553292B1 (uk) |
| CN (1) | CN100384867C (uk) |
| AT (1) | ATE397617T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001256344B2 (uk) |
| BG (1) | BG65968B1 (uk) |
| BR (1) | BR0111058A (uk) |
| CA (1) | CA2409869C (uk) |
| CZ (1) | CZ2003620A3 (uk) |
| DE (1) | DE50114012D1 (uk) |
| DK (1) | DK1292607T3 (uk) |
| EA (1) | EA005623B1 (uk) |
| EC (2) | ECSP024358A (uk) |
| ES (1) | ES2307613T3 (uk) |
| HR (2) | HRP20021032B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301956A3 (uk) |
| IL (2) | IL152868A0 (uk) |
| ME (1) | MEP15608A (uk) |
| MX (1) | MXPA02011524A (uk) |
| NO (1) | NO327004B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522768A (uk) |
| PL (1) | PL358789A1 (uk) |
| PT (1) | PT1292607E (uk) |
| RS (1) | RS50493B (uk) |
| SK (1) | SK2922003A3 (uk) |
| UA (1) | UA73988C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001090137A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200209322B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218109A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| US20060173068A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-08-03 | Judith Aronhime | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| US20090054387A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-02-26 | Detlef Grawe | Method for preparing 4-[17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19610667C2 (de) * | 1996-03-08 | 1998-04-09 | Schering Ag | (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat |
| WO2001009116A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Eli Lilly And Company | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3- (4-[2-(PIPERIDIN-1-YL) ETHOXY]PHENOXY)- 2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
-
2000
- 2000-05-23 EP EP00110887A patent/EP1157996A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-09 CA CA002409869A patent/CA2409869C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DK DK01929632T patent/DK1292607T3/da active
- 2001-05-09 DE DE50114012T patent/DE50114012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES01929632T patent/ES2307613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2003620A patent/CZ2003620A3/cs unknown
- 2001-05-09 MX MXPA02011524A patent/MXPA02011524A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 AU AU2001256344A patent/AU2001256344B2/en not_active Ceased
- 2001-05-09 PT PT01929632T patent/PT1292607E/pt unknown
- 2001-05-09 EP EP01929632A patent/EP1292607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 KR KR1020027015762A patent/KR100553292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EA EA200201192A patent/EA005623B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 US US10/296,463 patent/US7799770B2/en active Active
- 2001-05-09 SK SK292-2003A patent/SK2922003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 AU AU5634401A patent/AU5634401A/xx active Pending
- 2001-05-09 ME MEP-156/08A patent/MEP15608A/xx unknown
- 2001-05-09 NZ NZ522768A patent/NZ522768A/en unknown
- 2001-05-09 AT AT01929632T patent/ATE397617T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 HU HU0301956A patent/HUP0301956A3/hu unknown
- 2001-05-09 JP JP2001586324A patent/JP2003534350A/ja active Pending
- 2001-05-09 WO PCT/EP2001/005237 patent/WO2001090137A2/de active Application Filing
- 2001-05-09 EP EP07115136A patent/EP1862469A2/de not_active Withdrawn
- 2001-05-09 PL PL01358789A patent/PL358789A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CN CNB018099394A patent/CN100384867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 RS YUP-887/02A patent/RS50493B/sr unknown
- 2001-05-09 IL IL15286801A patent/IL152868A0/xx unknown
- 2001-05-09 BR BR0111058-6A patent/BR0111058A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 UA UA20021210147A patent/UA73988C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-14 IL IL152868A patent/IL152868A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ZA ZA200209322A patent/ZA200209322B/en unknown
- 2002-11-22 NO NO20025613A patent/NO327004B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 EC EC2002004358A patent/ECSP024358A/es unknown
- 2002-12-23 HR HR20021032A patent/HRP20021032B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107557A patent/BG65968B1/bg unknown
-
2008
- 2008-08-29 HR HR20080423A patent/HRP20080423A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2008-10-22 EC EC2008004358A patent/ECSP084358A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73988C2 (en) | SOLID BODY FORMS OF MESOPROGESTIN -11b-[4??-(HYDROXY IMINOMETHYL)-PHENYL]-17a-METHOXY-17b-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE | |
| JP6877389B2 (ja) | オベチコール酸の調製、使用および固体形態 | |
| JP6200977B2 (ja) | ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相 | |
| CA2479991C (en) | Process for production of crystals, crystals obtained thereby and their use in pharmaceutical preparations | |
| Aitipamula et al. | Co-crystals of caffeine and piracetam with 4-hydroxybenzoic acid: Unravelling the hidden hydrates of 1: 1 co-crystals | |
| US7910573B2 (en) | Crystalline forms of 11β-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-one | |
| Park et al. | Use of CP/MAS solid-state NMR for the characterization of solvate molecules within estradiol crystal forms | |
| JP2018538331A (ja) | オベチコール酸の多型結晶形態 | |
| Wang et al. | Solid-state characterization of 17β-estradiol co-crystals presenting improved dissolution and bioavailability | |
| Chen et al. | Pharmaceutical cocrystals of nomegestrol acetate with superior dissolution | |
| US20030215516A1 (en) | Process for production of crystals of a medicinally effective ingredient, crystals obtained thereby and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2021500359A (ja) | 選択的プロゲステロンの受容体モジュレーターの結晶形およびその製造方法 | |
| CN117242070A (zh) | 4h-吡喃-4-酮结构化cyp11a1抑制剂的固体形式 | |
| EA045559B1 (ru) | Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| BRPI0710517A2 (pt) | método para preparar 4-[17 beta-metóxi-17alfa-metoximetil-3-oxoestra-4,9-diean- 11beta-il]benzaldeìdo (e)-oxima (asoprisnil) | |
| WO2016113242A1 (en) | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof | |
| CZ2010227A3 (cs) | Nové soli (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy | |
| TW201522361A (zh) | 非晶形烏普司他醋酸 |