CZ2003620A3

CZ2003620A3 - Nové pevné formy mesoprogestinu, 11ß-[hydroxyiminomethyl)fenyl]-17alfa-methoxymethyl-17ß-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu a jejich použití ve farmaceutických prostředcích

Info

Publication number: CZ2003620A3
Application number: CZ2003620A
Authority: CZ
Inventors: Detlef Grawe; Peter Hösel; Uwe Müller; Gabriele Winter
Original assignee: Schering Aktiengessellschaft
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2003-08-13
Also published as: ZA200209322B; ECSP084358A; EP1862469A2; NO20025613D0; CA2409869C; HUP0301956A2; DK1292607T3; NZ522768A; PL358789A1; BG65968B1; JP2003534350A; EA200201192A1; AU2001256344B8; CA2409869A1; HUP0301956A3; AU5634401A; ECSP024358A; MEP15608A; SK2922003A3; MXPA02011524A

Description

Nové. pevné formy mesoprogestinu, 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl] -17α-methoxymethyl-17β-methoxy-es.tra-4, 9dien-3-onu a jejich použití ve farmaceutických prostředcích

Oblast techniky

Vynález se týká nových pevných forem mesoprogestinu, 11β—[4E-(hydroxyimino-methyl)fenyl]-17ametho.xymethyl-17β-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu (oximu J 867) , zejména vysoce čistého a stabilního nebo vysoce krystalické formy (zbavené rozpouštědla /zbavené vody) sloučeniny J 867, způsobu jejich přípravy jakož· i použití ve farmaceutických prostředcích.

Dosavadní stav techniky

11β-[4E-(hýdroxyiminomethyl)fenyl]-17aπΐθ11ιοχγπΐ6ΐΗν1-17β-Πΐθ11ιοχν-θ3ΐΓ3-4,9-dien-3-on je známý například z EP-A-0 648 778 nebo DE-A-43 32 283. Forma, která se· získá po rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a isopropanolu taje při 113°C. Tato popsaná krystalická forma je isopropanolovým solvátem obsahujícím 14 % isopropanolu (viz XRPD: tabulka 2/obrázek 4d). Charakteristickým rysem oximu je jeho silná tendence krystalovat z rozpouštědel ve formě solvátů. Forma solvátů však není velmi vhodná pro farmaceutické aplikace. Rozpouštědlo vázané na sloučeninu je pevně uzavřené a rozpouští se pouze za zvýšených teplot. Solváty oximu úplně odštěpují rozpouštědlo obecně pouze nad 100°C. V tomto případě v závislosti na zahřívání vznikají nehomogenní smíšené

a.

•Ot· • · *· ·· í>

formy amorfní krystalické látky.

Čištění oximu od vedlejších produktů oximizační reakce (dioximy, Z-oxim) se provádí nákladnou chromatografií na koloně gradientem toluenu a acetonu. Čištění krystalizací je omezeno špatnou rozpustností v rozpouštědlech, které jsou v tomto ohledu vhodné. Limitujícím faktorem je fakt, že v roztoku při zvýšené teplotě probíhá isomerizace E-isomeru sloučeniny na Zisomer.

Podstata vynálezu

k.

Předmětem tohoto vynálezu je proto nahrazení nákladné chromatografie na koloně vhodným postupem a připravovat homogenní, rozpouštědla prostou a stabilní pevnou formu s dobrými farmaceutickými vlastnostmi.

Předmět byl dosažen amorfním 11β—'[4Ε — (hydroxyimino-methyl)fenyl]-17cc-methoxymethyl-173methoxy-estra-4,9-dien-3-onem, který se vyznačuje tím, neobsahuje žádné krystalické reflexe, jak je patrné v rentgenovém práškovém, difraktogramu (XRPD; Obrázek 1 a/b) nebo tyto modifikace jsou charakterizovány IČ spektrem zobrazeným na Obrázku 2.

Navíc byl tento předmět dosažen u 11β-[4Ε(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl-17pmethoxy-estra-4,9-dieň-3-onu prostého solvátového rozpouštědla. Krystalová forma ansolvátu je charakterizována rentgenovým práškovým difraktogramem, který je ' zobrazen v Obrázku lc nebo IČ spektrem zobrazeným na Obrázku 3.

Krystalické solváty 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl] -ΐ7α-πΐθίϊιοχ:/πΐθίΗγ1-17β-ιη6ίΗοχγ-63ίτ3-4,9dien-3-onu se mohou připravit postupem, který zahrnuje následující stupně:

• · · ·

a) přípravu solvátu 11b-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]17a-methoxymethyl-17b-methoxy-estra-4, 9-dien-3-onu a rozpuš-tění solvátu nad jeho saturační rozpustnost v rozpouštědle, zejména toluenu, které je odlišné od rozpouštědla tvořící solvát a ve kterém je krystalická struktura nestabilní,

b) případně se přidá další rozpouštědlo jako inhibitor rekrystalizace, zejména methanol nebo ethylacetát, a

c) přidáním solvatačního činidla-rozpouštědla, zejména ethanolu, acetonu a methyl-terc.butyletheru (MtBE) a krystalizaci solvátu.

Krystalické solváty lip-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]17oc-methoxymethyl-17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu, jmenovitě solvát s methyl-terc-butyletherem, . solvát s acetonem a solvát s ethanolem, které jsou vysoce krystalické formy jsou charakterizovány rentgenovými práškovými difraktogramy znázorněnými v Obrázcích 4a/b/c a v Tabulce 2, jsou sloučeniny nové a reprezentují meziprodukty pro přípravu amorfního 11β-[4E-/hydroxyiminomethyl) fenyl]-17a-methoxymethyl-17p-methoxy-estra4, 9-dien-3-onu a vysoce krystalického ansolvátu 11β-[4Ε(hydroxyiminomethyl) fenyl] -17oc-methoxymethyl-17pmethoxy-estra-4,9-die.n-3-onu.

Sušením výše připravených krystalických solvátú

11β-[4E-(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu, zejména termálním rozkladem solvátu, s výhodou ve vakuu a zahříváním rychlostí 0,5°C za minutu nebo z roztoku sušením rozprašováním (XRPD; Obrázek 1) pod bod zvratu skloviny amorfní struktury se získá 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl] -17oc-methoxymethyl-17p-methoxy-estra4, 9-dien-3-onu v amorfní formě. Vysoce krystalická forma • ·

C '· • · · · • · · fc · (* • · fc ·

11β—[4E-(hydroxy-imino-methyl)fenyl]-17a-methoxymethyl17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu se může připravit zahříváním solvátů nebo amorfní pevné látky, případně ve vodné suspenzi.

Předmětem tohoto vynálezu jsou . také farmaceutické prostředky, zejména pevné farmaceutické prostředky, které se vyznačují tím, že obsahují výše popsané amorfní a/nebo vysoce krystalické 11β-[4Ε(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17a-methoxymet-hyl-17pmethoxy-estra-4,9-dien-3-ony v kombinaci s farmaceuticky použitelnými nosiči nebo ředidly.

Farmaceuticky použitelné prostředky se připravují za použití běžných farmaceutických technických adjuvans, které odpovídají požadovanému typu aplikace s vhodnou dávkou, tak jak je to známo v oboru.

Výraz „vysoce krystalický podle tohoto vynálezu definuje, stav, ze kterého se nemůže stanovit další měřitelný přírůstek .krvstalinity (XRPD, DSC) za podmínek které podporují rekrystalizaci. amorfní struktury, jako je dlouhotrvající var suspendované sloučeniny: ve vodě. Vysoce krystalický stav je charakterizován tak, že není možno detekovat exothermní rekrystalizační vrchol při teplotách mezi 110°C a 160°C v DSC při pomalém zahřívání rychlosti (ΙΚ/minutu). Existuje pouze endothermní vrchol tání při 194,7°C +/-2K (rychlost zahřívání 5K/minutu)..

Obrázky 1 a) až c) znázorňují rentgenové práškové difraktogramy amorfního 11β—[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl-17p-methoxy-estra4, 9-dien-3-onu nebo vysoce krystalického ansolvátu 11β— [4E-(hydroxy-iminomethyl)-fenyl]-17a-methoxymethyl-17pmethoxy-estra-4,9-dien-3-onu viz Tabulka 1.

Obrázky 2 a 3 znázorňují IČ spektra amorfního • · ft · *· ··

11β—[4E-(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu nebo vysoce krystalického ansolvátu 11β-[4E-(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17amethoxymethyl-17p-methoxy-estra-4, 9-dien-3-onu.

Obrázek 4 (Tabulka 2) znázorňuje rentgenové práškové difraktogramy solvátu s methyl-tercbutyletherem, solvátu s acetonem, solvátu s ethanolem a solvátu s isopropanolem (viz Tabulka 2) 11β-[4Ε(hydr oxy iminomethyl) fenyl] -17<χ-πιβ^οχγ-πΐθί]ιγ1-17βmethoxy-estra-4,9-dien-3-onu.

Obrázek 5 znázorňuje rentgenový práškový difraktogram amorfního 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl] -17α-ιηθ^οχγ-ιη6^γ1-17β-ιηθί]τοχγ-Θ3ίΓ3-4, 9-dien-3onu v čase 0, po 12 měsících při teplotě 25°C a po 12 měsících při teplotě 40°C.

Obrázek 6 znázorňuje rozpustnost vysoce krystalického ansolvátu 11β—[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl] -17a-methoxy-methyl-17p-methoxy-estra-4, 9-dien-3onu a amorfního.11β-[4E-(hydroxy-iminomethyl)fenyl]-17amethoxymethyl-17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu ve. vodě bez použití povrchově aktivní látky.

Tabulka 1: XRPD data vysoce krystalického oximu J867 d-hodnoty (d_cbs) , relativní intensity (I_Obs) a hkl hodnoty nejvyšších vrcholů.

Čcbs [A]	lobs	h k 1	dobs [A]	I obs	h k 1
10, 73	40, 0	110	4,15	6, 1	022
8, 88	7, 6	101	4,08	30, 5	131* 410

• · · · • · · · ·· · · ·

dcbs [A]	I CCS	h k 1	^obs [A]	lobs	h k 1
8,53	33,9	200	4,03	47,0	122
7,46	80, 5	111	3,79	8, 8	411
6, 88	11,7	020	3, 70	13, 0	312
6, 59	8, 1	201	3, 44	12,2	032
6, 38	6, 8	120	3, 36	18, 8	013
5, 95	3,4	211	3, 30	5,9	402
5, 44	100, 0	121	3, 21	.10, 9	412
5, 26	55, 2	310	3, 16	11, 8	⁵¹¹
5, 20	11,3	002	3,13	4,7	430
4, 97	47,1	102	3, 05	4,6	241
4, 86	36,5	012	2, 97	5, 8	422
4,76	5,9	221	2,89	2,9	313
4, 68	65, 9	112	2,85	7, 6	502
4,44	27, 4	202* 130	2, 83	4,1	. 142
4,27	12,9	400	2, 69	9,7	403* 611

* Obě hodnoty hkl jsou možné protože separace vrcholu je omezeno, na . 2θ = 0,08° (angulární resoluce detektoru) si' • · · · »· ····

Tabulka 2. XRPD data solvátů oximu J867 - d-hodnoty (d_obs) a relativní intensity (I_obs) nejvyšších vrcholů

Solvát s ethanolem	Solvát s methyl- terc.butyl- etherem	Solvát s acetonem	Solvát s isopropanolem
[A]	j obs	Dobs [A]	j obs	Dobs [A]	I^ok>s	Dobs [A]	I^oc>s
13,22	19, 3	14,47	13,7	10,24	42, 1	13,42	52,1
10, 27	44,4	9, 86	43,9	9, 58	22,8	10,34	17,8
9,4 4	100, 0	9, 67	18,3	7,21	5,9	9, 61	51,3
7,39	8,9	8,36	6, 6	6, 81	3, 3	7,48	21, 4
6, 64	16, 6	7,10	81,7	6, 68	2,0	7,33	15,6
6, 17	39, 6	6, 53	22,6	5, 99	3,2	6,76	36, 4
6, 03	34,4	5,94	20,5	5,94	5,0	6,28	80, 2
5,21	35,6	5, 82	19,5	5,32	3,2	6, 13	45
5,06	68,7	5,24	32,3	5,14	100, 0	5,29	51, 6
4, 67	72,3	5,14	42,5	5,05	co	5,14	69, 1
4, 59	40,8	5,04	100, 0	4,79	5, 8	4,77	100, 0
4,54	30, 3	4, 92	5,6	4,70	3, 3	4,69	94,4
4,48	6, 3	4, 67	42,9	4, 63	51,7	4, 60	22,1
4,42	30,0	4,60	42,6	4,59	26, 0	4,49	31,5
4,17	33,5	4,52	38,5	4,53	14,3	4,23	39, 7
4,02	25, 8	4,44	9,7	4,44	11,3	4,08.	38, 3
3, 91	6, 9	4,38	1,7	4,32	3,6	3, 97	14, 9
3,78	12,5	4,16	28,8	4,25	12,6	3, 82	23, 8
3,70	4,5	4,02	9,2	4,06	4,7	3,73	11, 6
3,59	7,8	3, 88	15, 9	3, 65	2,7	3, 62	37,1
3,57	13,3	3,66	5,0	3, 63	2,1	3,59	22,4
3,54	7,0	3, 63	5,4	3, 40	14,6	3, 41	35,0
3, 50	4,2	3,59	9,6	3,34	3,5	3,39	35,9
3, 38	10, 0	3, 42	20,5	3,30	2,1	3, 36	37, 61
3,35	23, 9	3,32	7,8	3, 25	co 1	3,2 6	11,8
3, 32	12,5	3,29	5,5	3,20	5,0	3,2	14,0
3, 30	12,7	3,23	6,4	3,16	2,0	3, 07	16, 4
3,21	6, 3	3, 17	14,5	3, 00	3,4	3	13,6
3,15	10, 7	3, 07	12,2	2,86	2,1	2,47	12, 65
3, 02	4,9	2, 87	5,6	2,85	2,2	2,23	10, 6

·' · • ίβί

Solvát s ethanolem	Solvát s methyl- terc.butyl-etherem	Solvát s	acetonem	Solvát s isopropanolem
Dobs [A]	I^ocs	Dcbs [A]	I°^cs	Dofcs	[A]	j CCS	Pobs [A]	JCCS
2, 98	3,7	2,83	4,6	2,	81	2,2
2, 95	10, 6			2,	5 9	2,4

Vynález se týká nové vysoce čisté a stabilní amorfní nebo vysoce krystalických forem mesoproaestinu 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl ] -17α-ΐΐΐβ11ιοχγϊηθίΐΊγ1-17β-ιηθ1]·ιοχγ-θ3ΐΓ3-4, 9-dien3-onu (J8 67) ;

a forem solvátů JS67, které reprezentují meziprodukty pro přípravu, amorfní, nebo vysoce krystalické formy. Bylo prokázáno že problémem při přípravě amorfní a vysoce krystalické soli je stadium odstraňování rozpouštědla, kdy látka přechází přes amorfní mezistadium, ze kterého forma ansolvátu/anhydrátu, v závislosti na rychlosti zahřívání, konečné teplotě a době sušení, rekrystaluje více či .méně kompletně. Stupeň krystalinity je však obtížně kontrolovatelný tak, že se připravují nehomogenní smíšené formy, které sestávají z amorfní formy a vysoce krystalické formy. Navíc termální stres a chemická struktura má tendenci k Z-isomeraci a štěpení oximu což má za následek zhoršení kvality,.

Příprava solvátové formy která je vhodná pro přípravu pevných finálních forem se může spojit, podle tohoto vynálezu,

• to ···· s oddělením Z-isomeru a dioximů. Specifické použití termodynamické nestability vhodných solvátů s výhodou solvátů methylterc-butyletheru (MTBE) v rozpouštědle, který je vhodný pro tyto účely, kdy úplný rozpad solvátové mřížky je možný daleko nad limit rozpustnosti a i blízko teploty místnosti. Při. styku s toluenem v hmotnostním poměru 1 : 2 až 1 : 1 krystalová forma MTBE solvátů se rozpouští rychle a úplně, přes pouze malou rozpustnost v toluenu, pouze 3,3 % hmotnostních při 20 35°C. Probíhá tak zvané tání za studená. Tento stav se může udržovat v stabilním stavu přidáním vhodných rozpouštědel jako jsou inhibitory rekrystalizace pro technické aplikace. Stav přesycení v toluenu se může stabilizovat po několik hodin přidáním pouhých 5 % methanolu. Pak přidáním solvatačního činidla - rozpouštědla (MtBE) ve vhodné koncentraci (např. 100 - 130 % objemových MtBE, relativně k použitému toluenu) se znovu vytvoří mřížka solvátů, přičemž nečistoty zůstanou v převážné části v roztoku.

Použitím velmi rychlého sušícího postupu, s výhodou sušením , rozprašováním,. . pod sklotvorný transitní stav se může připravit přímo z roztoku solvátů oximu J867 v organickém rozpouštědle, s výhodou ethanolu, stabilní, kompletně amorfní struktura prostá rozpouštědla. Za tím účelem se oxim, který se rozpustí v ethanolu na hladinu 3 až 13 % hmotnostních, rozprašuje použitím vhodné rozprašovací jednotky (binární tryska nebo centrifugační rozprašovač) v horkém dusíku a suší se tak po extrémně krátkou dobu a tvoří se amorfní mikrojemné částečky. Výchozí teplota dusíku je v tomto případě 120°C až 200°C, s výhodou 150°C až. 180°C. Poměr roztoku oximu k sušícímu plynu by měl být v tomto případě od 0,01 do 0,3 kg roztoku/m³ N₂, s výhodou od 0,08 do 0,12 kg roztoku/m³ dusíku. Proces sušení je kontrolován tak, že se nastaví teplota u vývodu ze sušáku na 55°C až 95°C, s výhodou 75°C až 85°C. Tato teplota je signifikantně pod teplotou sklotvorného transitního stavu amorfního oximu (105°C), kde látka nabývá konzistenci gel/sklo a nad kterou více nebo méně probíhá rekrystalizace.

» · * «ί · 10

Použitím sušení rozprašováním, se v jednom stupni připraví rozpouštědlo neobsahující, homogenní nebo mikrojemná pevná forma.

Výhoda použití amorfní formy oximu J8 67 podle tohoto vynálezu pro přípravu farmaceutických prostředků spočívá v tom, že kromě dobrých rozpouštěcích vlastností tato amorfní struktura má překvapivě dostatečný poločas velmi dobré skladovatelnosti. I po 12 měsících při testu urychlené ICH-stability (40°C, 75 % relativní vlhkost) nevykazuje amorfní struktura žádné ' znaky rekrystalizace a/nebo chemického rozkladu (viz Obrázek 5). Také během farmaceutického zpracování (granulace za vlhka, peletizace) zůstává fyzikální struktura oximu stabilní. To znamená, že nedochází ke konverzi amorfní formy na vysoce krystalickou formu nebo nedochází k E/Z isomerizaci. Vzhledem k této stabilitě nedochází k negativním vlivům těchto přeměn na bio-dostupnost aktivní složky.

Relativně ke skladovacímu času to platí odpovídajícím způsobem pro vysoce krystalickou formu oximu J867 podle tohoto vynálezu, přičemž jak se očekávalo chemická stabilita za stresových podmínek (vysoká teplota a vlhkost) je vyšší než jaká je u amorfní formy.

Navíc amorfní forma má vynikající rozpouštěcí vlastnosti. Tvorba nasyceného roztoku ve vodě a v roztoku.povrchově aktivní látky (0,25 % laurylsulfát) je přibližně 7 až 8 krát vyšší než u vysoce krystalické formy, přičemž tato vysoká hladina přesycení zůstává stabilní po několik hodin, jako v případě vody po více než 24 hodin (viz Obrázek 6).

Příprava vysoce krystalické formy se . provádí z jedné solvátové formy oximu J867. Z tohoto hlediska se solvátová forma suspenduje ve vodě při teplotě 50°C až 100°C; v tomto případě se rozpouštědlo odštěpuje pod teplotou desolvace suché solvátové soli. V tomto případě se solvát MTBE pouze za krátkou dobu (10 až 30 minut) ve vodě při teplotě 65°C až 75°C se úplně převede na vysoce krystalickou formu.

Postupem podle tohoto vynálezu, zejména termální desolvatací je v podstatě možné, v závislosti na podmínkách postupu, připravit smíšené amorfně krystalické formy, které znamenají značné problémy, tím že jsou nereprodukovatelné, ale které brání vývoji validovaného výrobního postupu pro kontrolu kvality, dalšího farmaceutického zpracování a úředního schválení.

Oxim J867 je látkou, která má antigestagenní vlastnosti podle EP-A-0 648 778 nebo DE-A-43 32 283 a tak se stejnou aktivitou jako RU 486 (mifepriston) na progesteronový receptor má antiglukokortikoidní účinek, který je signifikantně nižší ve srovnání s RU 8486.

V US. přihláškách 09/386,141 , 09/386,140 a 09/386,133 je

Oxim J-867 Uváděn jako mesoprogestin. V této souvislosti mesoprogestiny jsou definovány jako sloučeniny, které in vivo mají jak agonistické tak antagonistické účinky na progesteronový receptor (PR) . Odpovídající funkční stavy nelze dosáhnou použitím gestagenu a antigestagenu.

Oxim, J867 je-vhodný zejména pro následující použití:

a) Oxim J867 se podle US přihlášky č. 09/386, 133 se může použít, případně spolu s ěstrogenem, pro výrobu farmaceutických prostředků pro kontracepci u žen.

b) Oxim J867 se podle US přihlášky č. 09/386,141 se může použít pro prevenci benigních hormonálně závislých gynekologických poruch, jako

- pro léčení gynekologických poruch, jako jsou endometriosa, děložní .fibroidy, pooperatiní peritoneální srůsty, dysfunkční krvácení (metrorrhagia, menorrhagia) a dysmenorrhea,

- pro prevenci gynekologických poruch, jako jsou pooperativní peritoneální srůsty, dysfunkční krvácení dělohy (metrorrhagia, menorrhagia) a dysmenorrhea. Denní dávky mesoprogestinu jsou od 0,5 do 100 mg, s výhodou od 5,0 do 50 mg a nejlépe od 10 do 25 mg.

c) Oxim J867podle US přihlášky č. 09/386,140 se může také použít

jako farmaceutická složka pro přípravu farmaceutického prostředku případně spolu s estrogenem při hormonální náhradní terapii (HRT) pro léčení hormonální nedostatečnosti a symptomů hormonálních poruch.

Měřicí metody

Rentgenová prášková difraktrometrie (X-Ray Powder Difraction: XRPD):

Data byla stanovena použitím STOE práškového difraktometru STANDIP s germaniovým-monochromatickým CuK_ai zářením (λ = 1,540598 A) - mezi 3° < 20 < 35°; nebo Siemens difrakt.rometru D5000 s Cu-anodou 5° < 20 < 50) .

IČ spektroskopie:.

Byl použit NICOLET 20 SXB spektrofotometr s detektorem MTEC (KBr,. 8t, 90 sekund) .

Studie rozpustnosti:

200 mg látky aw při teplotě 25°C přidá, do 50' ml vody (bez a s 0,25 % SDS (laurylsulfát sodný). Vzorky byly odebrány po 0,5 hodině, 2 hodinách, 5 hodinách a 24 hodinách.

Odběr . vzorků: 0,45 μπι s připojeným filtrem, zředění 1 : 1 methanolem, vysokotlaká kapalinová chromatografie HPLC.

HPLC:

(v

Stanovení čistoty se provádí podle následující metody:

Kolona: Superspher Si 60, 250x4mm, 4 μη

Eluent: chloroform (3 % ethanolu)/voda 96,9/0,1

Průtok : Iml/minuta

Detekce: UV (299nm)

Hodnocení 100 % normalizace plochy.

• · · ·

Headspace analysa reziduálního rozpouštědla:

GC-Auto systém s HS40 Perkin Elmer, DB-Wax kolona 30 m x 0,23 mm, FID

Distribuce velikosti částic:

Sympatec HELIOS (H0445), suchý disperzní systém (RODOS) tlak 0,2 MPa.

DSC:.

Perkin Elmer DSC 7 a NETZSCH DSC 200 (1/F v Pan-Al, perforované víčko, dusík.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech

Příklady provedení

Příklad 1.

kg oximu J867 (MtBE solvát s 20 až 24 % MtBE pokud není .uvedeno jinak, . procenta rozpouštědla v solvátu jsou % hmotnostní) se rozpustí za míchání v 20 1 ethanolu. při teplotě 50°C. Roztok, se suší souproudým postupem rozprašováním v sušicím zařízení pro rozprašování, které pracuje v inertních podmínkách (dusík). Sušicí komora zařízení pro sušení rozprašováním je v ochranné atmosféře 60 m³/ hod. dusíku, který je předehřát na 175°C. Pak se do sušicí komory vstřikuje průtokovým induktorem s 6,4 1/hod. s binární tryskou která pracuje za tlaku 0,3 MPa dusíku jako hnací látky. Teplota plynu při vývodu je 79°C až 83°C. Oxim J867 se takto vysuší na mikrojemné částečky, které se kompletně jímají na filtru produktu.

• 9 ···· »· ···· • · · · · · β β 6« β « 9 · 9 9 ·· · * 9 · ···· • ·· ·

Oxim J867 má následující parametry kvality.

Zbytkové rozpouštědlo	0,44 % ethanolu, 0,11 % MtBE
Voda	0,5 %
Velikost zrn	100% < 12,5 μπι 50% < 2,25 μπι 10% < 0,82 μπι
Čistota (obsah Z-oximu)	Žádná Z-isomerizace během teplotního stresu: 1,7 F% (procenta plochy) před sušením
	7 F% po šení
XRDP	10.0% amorfní - žádné krystalické reflexy.

Příklad 2 ..

ml toluenu se přidá k 20 g oximu J867 (MtBE solvát s 20 % - 24 % MtBE) . Látka se rozpustí velmi rychle a úplně při 25°C. K roztoku se přidá 2,7 ml methanolu a roztok se pak smísí s 65 ml MtBE. Asi po jedné minutě započne rekrystalizace MtBE solvátu. Celý tento postup se provádí při teplotě místnosti. Suspenze se míchá 1 hodinu při 5°C pak se přefiltruje a filtrační koláč se promyje 30 ml studeného MtBE. Po vysušení se získá výtěžek 84 % hmotnostních původní násady. Takto získaný

Φ Φ φφφφ φφ ··· φφφ · * φ φφφ φφφ • · · · φ φφ φφφφ φ φ '· produkt je MtBE solvát s 22,3 % MtBE. Čisticí efekt vztaženo na hlavní nečistoty je patrný z následující tabulky:

	výchozí materiál	po rekrystalizací
E-oxim	97,7 F%	98,8 F%
Z-oxim	1,7 F%	1,0 F%
dioxim	0,4 F%	0,04 F%

Příklad 3 g MtBE solvátů. oximu J867 (MtBE solvát s 20 až 24 % MtBE) se suspenduje v 600 ml vody a suspenze se zahřívá 30 minut na 70°C. Suspenze se přefiltruje a vysuší a odsává do suchého stavu v proudu vzduchu. Pak se krystalizát vysuší ve vakuu 3 hodiny při 70°C a tlaku < 0,05 Pa

Získá se tak 24 g vysoce krystalického oximu J867.

Fázová konverze v horké vodě a při sušení nemá jakýkoli signifikantní vliv na · Z isomer a na aldehyd.

	Z-oxim (HPLC)	Aldehyd (HPLC)
MtBE solvát oximu J867	1,58 F%	0,17 F%
Vysoce krystalický ansolvát oximu J867	1,61 F%	0,13 F%

V XRPD, s ohledem na intenzitu a umístění reflexů a v DSC s ohledem na teplotu tání, byla, nalezena podobnost dat vysoce krystalické ansolvátové formy oximu J867.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Amorfní lip-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl-17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-on.
2. Amorfní 11β—[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]-17a-methoxymethyl-17P~methoxy-estra-4,9-dien-3-on připravitelný sušením krystalického solvátů 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl]-17a-methoxy-methyl-17p-methoxy-estra-4,9dien-3-onu pod bod skelného přechodu amorfní látky, přičemž sušení se provádí během desolvatační fáze rychlostí zahřívání alespoň 0,5°C za minutu nebo z roztoku solvátů sušením rozprašováním.
3. Vysoce krystalický ansolvát 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl]-17a-methoxymethyl-17p-methoxy-estra-4,9dien-3-onu.
4. Vysoce krystalický . ansolvát 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl]-17a-methoxy-methyl-17p-methoxy-estra-4, 9dien-3-onu podle nároku 3, ve kterém krystalová forma je charakterizovaná IČ spektrem znázorněným v Obrázku 3.
5. Vysoce krystalický ansolvát 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl]-17a-methoxy-methyl-17p-methoxy-estra-4, 9dien-3-onu podle nároku 3, ve kterém krystalová forma je charakterizována rentgenovým práškovým difraktogramem znázorněným v Obrázku lc (Tabulka 1).
6. Krystalické solváty 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl]17a-methoxy-méthyl-17p-methoxy-estra-4, 9-dien-3• 9 9«99

99 ····

9 9 9 9 · 9 9 9 9

9999 99 9 9 · 9

ΙΟ 9 999 9 9 9 9 9 9 iO · 9 9999 9999

9999 999 99 99 9« 99 onu, jmenovitě solvát s methyl-terc-butyletherem, ve kterém krystalická forma je charakterizována rentgenovým práškovým difraktogramem znázorněným na Obrázku 4c (Tabulka 2), solvát s acetonem, ve kterém krystalická forma je charakterizována rentgenovým práškovým difrakto-gramem znázorněným na Obrázku 4b (Tabulka 2), a solvát s ethanolem, ve kterém krystalická forma je charakterizována rentgenovým práškovým difraktogramen znázorněným na Obrázku 4a (Tabulka 2).
7. Způsob přípravy krystalického solvátu 11β-[4Ε(hydroxyiminomethyl)-fenyl]-17a-methoxy-methyl-17pmethoxy-estra-4,9-dien-3-onu podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) produkci solvátu 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)-fenyl]-17amethoxy-methyl-17p-methoxy-estra-4,9-dien-3-onu a rozpuštění solvátu. nad. saturační rozpustnost: v rozpouštědle odlišném od rozpouštědla solvátu a ve kterém je krystalická struktura solvátu nestabilní,

b) případně.', se přidá, další rozpouštědlo jako inhibitor rekrystalizace,

c) přidá, se rozpouštědlo vytvářející solvát a solvát vykrystaluje.
8. Způsob přípravy, amorfního 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl) fenyl] -17α-ιηθίϊιοχγιηΘί1ιγ1-17β-πΐθί1ιοχγ-θ3ϋΓ3-4, 9-dien-3-onu vyznačující se tím, že krystalický solvát podle nároku- 6, 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)-fenyl]-17aπιβίΗοχγ-ιη6ί1ιγ1-17β-πΐθί1ιοχγ-θ3ίΓ3-4,9-dien-3-onu se suší pod bodem skelného přechodu amorfní látky, přičemž sušení solvátu se provádí během desolvatační fáze zahříváním produktu rychlostí alespoň 0,5°C/minutu nebo se solvát suší z roztoku solvátu sušením rozprašováním.

«9 ·*·· • » ♦

99 99 9* · w • · 9 • · 9 9 9
9 9 » · *

9. Způsob přípravy vysoce krystalického ansolvátu 11β-[4Ε(hydroxyiminomethyl) -fenyl]-17α-ιηβύϊιοχγ-πιβύ1ιγ1-17β-ιηθίΗοχγestra-4,9-dien-3-onu podle nároků 3 až 5, vyznačuj i c i se t i m, že se jedna ze solvátových forem uvedených v nároku 6 suspenduje ve vodě při teplotě 50°C až 100°C.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje amorfní 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)-fenyl] 17α-ιηθί1ΐοχγιηθ^γ1-17β-ιηθ1ύοχγ-Θ3Ϊηη-4, 9-dien-3-on a/nebo vysoce krystalický ansolvát 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)fenyl ] -lla-methoxymethyl-llp-methoxy-estra-i,9-dien-3-onu podle jednoho z nároků 1 až 5, v kombinaci s farmaceuticky použitelným nosičem a/nebo ředidlem.
11. Amorfní 11β-[4E-(hydroxyiminomethyl)-fenyl]-17ct-methoxymethyl-173-methoxy-estra-4., 9-dien-3-on a/nebo vysoce krystalický ansolvát 11β-[4E-(hydroxyimino-methyl)-fenyl]17α-πΐθ11ιοχγιηθίίιγ1-17β-ιηθί1ιοχγ-β3ΐΓ3-4,9-dien-3-onu podle jednoho, z nároků 1 až 5..
12. Použití amorfního 11β—[4E-(hydroxyiminomethyl)-fenyl]-17aπΐθί1ιοχγΐΐΐθίϊιγ1-17β-ιηβί1ιοχγ-θ3ΐΓ3-4,9-dien-3-onu a/nebo vysoce. krystalického . ansolvátu .. 11β- [4E- (hydroxyiminomethyl) -fenyl] -17α-ιηοίΐΊθχγ-π^1ιγ1-17β-πΐθ11ιοχγ-θ3ίΓ3-4,9dien-3-onu podle jednoho z nároků 1 až 5 pro přípravu farmaceutických prostředků pro kontrolu regulace porodnosti u žen, pro léčení gynekologických poruch závislých na hormonech a pro terapii náhrady hormonů.