BG107557A - Нови твърди форми на мезопрогестин 11бета-[4е-(хидроксииминометил)-фенил]-17алфа-метоксиметил-17бета- метокси-естра-4,9-диен-он - Google Patents
Нови твърди форми на мезопрогестин 11бета-[4е-(хидроксииминометил)-фенил]-17алфа-метоксиметил-17бета- метокси-естра-4,9-диен-он Download PDFInfo
- Publication number
- BG107557A BG107557A BG107557A BG10755703A BG107557A BG 107557 A BG107557 A BG 107557A BG 107557 A BG107557 A BG 107557A BG 10755703 A BG10755703 A BG 10755703A BG 107557 A BG107557 A BG 107557A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydroxyiminomethyl
- phenyl
- solvate
- methoxymethyl
- estra
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови твърди форми на мезопрогестин 11β[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9диен-3-он (оксим J 867) по-специално на много чиста и стабилна аморфна или много кристална форма (ансолват/анхидрат) на съединението J 867, метод за получаването им както и до използването им във фармацевтични състави.
Предшестващо състояние на техниката
11. Р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17βметокси-естра-4,9-диен-3-он е известен например от ЕР-А-0 648 778 или DEА-43 32 283. Получената там форма след прекристализация от метиленхлорид/изопропанол се топи при 113° С. Описаната кристална форма е изопропанол солват с 14 % изопропанол (виж XRPD: таблица 2/фигура 4d). Типична характеристика на оксима е неговата силна тенденция да изкристализира от разтворители като солват. Солватната форма обаче не е много подходяща за фармацевтично приложение. Свързването на разтворителя към веществото е много здраво и то се разпада само при повишени температури. Оксимните солвати цялостно отцепват разтворителя общо взето само над 100° С. В този случай, в зависимост от скоростта на загряване, се получават нехомогенни аморфно-кристални смесени форми.
Пречистването на оксима от страничните продукти при реакцията на оксимизиране (диоксими, Z-оксим) се провежда чрез скъпоструваща колонна хроматография с толуен/ацетон градиентно. Пречистване чрез процес на кристализиране се затруднява поради общовзето слабата разтворимост в разтворителите, които са подходящи за този случай. Ограничаващ фактор е факта, че се явява изомеризиране при повишена температура в разтвор на Еизомера на съединението в Z-изомер.
Поради това, предмет на изобретението е замеотването на скъпоструващата колонна хроматография е подходящ процес и да се осигури хомогенна, свободна от разтворители и стабилна твърда форма на съединението с добри фармацевтични свойства.
Техническа същност на изобретението
Това се постига чрез аморфен 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он, който се характеризира с това, че не могат да се наблюдават кристални рефлекси при рентгеновата прахова дифрактограма (XRPD), фигура 1а/Ь) или неговата модификация, характеризираща се с ИЧ спектър, даден на фигура 2.
В допълнение, това се постига чрез много кристален 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9диен-3-он ансолват. Кристалната форма на ансолвата се характеризира чрез рентгеновата прахова дифрактограма, която е изобразена на фитура 1с или с ИЧ спектър, даден на фигура 3.
Кристални солвата на 1^-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-^-метокси-естра-4,9-диен-3-он могат да се получат по метод, който включва следните етапи:
a) получаване на солват на 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17осметоксиметил-173-метокси-естра-4,9-диен-3-он и разтваряне на солвата над разтворимостта на насищане в разтворител, по-специално толуен, който е различен от солват - разтворителя и в който солват - кристалната структура е нестабилна.
b) евентуално прибавяне на друг разтворител като прекристализиращ инхибитор, по-специално метанол или етилацетат и
c) прибавяне на солватиращо средство - разтворител, по-специално етанол, ацетон и метил-трет.-бутиловов етер (MtBE) и изкристализиране на солвата. Кристалните солвати на 113-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он, а именно метил-трет.бутил етерния солват, ацетоновия солват и етаноловия солват, при които много кристалните форми се охарактеризирани чрез рентгенови прахови дифрактограми изобразени на фигури 4 a/b/с и на таблица 2, са нови и представляват междинни етапи към аморфния 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]-17 α-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9диен-3-он или към много кристалния 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он ансолват. При сушене на кристалните солвати на 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он, които са получени по-горе, особено при термично десолватиране с предпочитание под вакуум и при скорост на нагряване на продукта най-малко с 0.5° С/минута или от разтвор на солвата чрез разпръскващо сушене (XRPD, фигура 1) под стъклената преходна точка на аморфната структура, се получава аморфната форма на 11 р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метокси-естра4,9-диен-З-он. Много кристалната форма на 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]-17 α-метоксиметил-17β-Μ6τοκϋΗ-εστρΒ-4,9 диен-3-он може да се получи чрез нагряване на солватната форма или на аморфната твърда форма, евентуално във водна суспензия.
Предмет на изобретението са също фармацевтични състави, поспециално твърди фармацевтични състави, които включват гореописания аморфен и/или много кристален 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17осметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он в комбинация с фармацевтично съвместим носител и/или разредител.
Фармацевтичните състави от настоящето изобретение се получават с обичайно използвани твърди или течни носители или разредители и обичайно използвани фармацевтични технически добавки, които отговарят на желания тип на приложение при подходящо дозиране, по известен в областта начин.
Терминът “много кристален” съгласно изобретението дефинира състояние, при което не може да се определи по-нататъшно измеримо увеличаване на кристалността (XRPD, DSC) при условия, които способстват за прекристализирането на аморфната структура, като например продължително кипене на суспендираното вещество във вода. Много кристалното състояние се характеризира с това, че не може да се проследи екзотермичен прекристализационен пик между 110° С и 160° С в DSC при побавна скорост на загряване (1К/минута). Ендермичния пик на топене съществува само при 194.7° С ± 2К (скорост на загряване 5К/минута).
Във фигури 1а до 1с са изобразени рентгеновата прахова дифрактограма на аморфния 113-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он или на много кристалния 11 β[4Е-(хидроксииминометил)фенил] -17 α-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9диен-3-он ансолват (виж таблица 1).
На фигури 2 и 3 са дадени ИЧ-спектри на аморфен 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил] -17 α-метоксиметил-17 β-ΜετοκϋΗ-6ϋτρΒ-4,9 диен-3-он или много кристален 1Щ-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он ансолват.
На фигура 4 (таблица 2), са дадени рентгеновите прахови дифрактограми на метил-трет.-бутилов етер солват, на ацетоновия солват, на етаноловия солват и на изопропаноловия солват (виж таблица 2) на 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]-17 α-метоксиметил-17 р-метокси-естра-4,9диен-3-он.
На фигура 5 е изобразена рентгеновата прахова дифрактограма на аморфен 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17Рметокси-естра-4,9-диен-3-он във времето 0 (изходно), както и след 12 месеца при 25° С и след 12 месеца при 40° С.
На фигура 6 е показана разтворимостта на много кристален 11 β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9диен-3-он ансолват или аморфен 1 Щ-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17аΜ6τοκοΗΜ6ΤΗΠ-17β-ΜετοκϋΗ-6θτρ3-4,9-ΛΗεΗ-3-θΗ във вода с и без повърхностноактивно вещество.
Таблица 1: XRPD данни на много кристален оксим J 867-б-стойности (dobsX относителните интензитети (IObs) и hkl стойности на най-високите пикове
| dobs | lobs | hkl | dobs [A] | lobs | hkl |
| 10.73 | 40.0 | 110 | 4.15 | 6.1 | 022 |
| 8.88 | 7.6 | 101 | 4.08 | 30.5 | 131* 410 |
| 8.53 | 33.9 | 200 | 4.03 | 47.0 | 122 |
| 7.46 | 80.5 | 111 | 3.79 | 8.8 | 411 |
| 6.88 | 11.7 | 020 | 3.70 | 13.0 | 312 |
| 6.59 | 8.1 | 201 | 3.44 | 12.2 | 032 |
| 6.38 | 6.8 | 120 | 3.36 | 18.8 | 013 |
| dobs [А.] | ^obs | hkl | dobs [A] | lobs | hkl |
| 5.95 | 3.4 | 211 | 3.30 | 5.9 | 402 |
| 5.44 | 100.0 | 121 | 3.21 | 10.9 | 412 |
| 5.26 | 55.2 | 310 | 316 | 11.8 | 511 |
| 5.20 | 11.3 | 002 | 3.13 | 4.7 | 430 |
| 4.97 | 47.1 | 102 | 3.05 | 4.6 | 241 |
| 4.86 | 36.5 | 012 | 2.97 | 5.8 | 422 |
| 4.76 | 5.9 | 221 | 2.89 | 2.9 | 313 |
| 4.68 | 65.9 | 112 | 2.85 | 7.6 | 502 |
| 4.44 | 27.4 | 202* 130 | 2.83 | 4.1 | 142 |
| 4.27 | 12.9 | 400 | 2.69 | 9.7 | 403* 611 |
• и двете стойности hkl са възможни, тъй като пиковото разделяне е ограничено на 2Θ = 0.08° (ъглова разделителна способност на детектора).
Таблица 2: XRPD данни на солвати на оксим J 867-с1-стойности (dObs), относителни интензитети (IObS) на най-високите пикове
| Етанолен солват | Метл трет.-бутил етерен солват | Ацетонов солват | Изопропанолов солват | ||||
| dobs [A] | lobs | dobs [A] | lobs | dobs [A] | lobs | dobs [A] | lobs |
| 13.22 | 19.3 | 14.47 | 13.7 | 10.24 | 42.1 | 13.42 | 52.1 |
| 10.27 | 44.4 | 9.86 | 43.9 | 9.58 | 22.8 | 10.34 | 17.8 |
| 9.44 | 100.0 | 9.67 | 18.3 | 7.21 | 5.9 | 9.61 | 51.3 |
| 7.39 | 8.9 | 8.36 | 6.6 | 6.81 | 3.3 | 7.48 | 21.4 |
| 6.64 | 16.6 | 7.10 | 81.7 | 6.68 | 2.0 | 7.33 | 15.6 |
| 6.17 | 39.6 | 5.53 | 22.6 | 5.99 | 3.2 | 6.76 | 36.4 |
| Етанолен солват | Метл трет.-бутил етерен солват | Ацетонов солват | Изопропанолов солват | ||||
| dobs [A] | lobs | dobs [А] | lobs | dobs [А] | lobs | dobs [А] | lobs |
| 6.03 | 34.4 | 5.94 | 20.5 | 5.94 | 5.0 | 6.28 | 80.2 |
| 5.21 | 35.6 | 5.82 | 19.5 | 5.32 | 3.2 | 6.13 | 45 |
| 5.06 | 68.7 | 5.24 | 32.3 | 5.14 | 100.0 | 5.29 | 51.6 |
| 4.67 | 72.3 | 5.14 | 42.5 | 5.05 | 6.8 | 5.14 | 69.1 |
| 4.59 | 40.8 | 5.04 | 100.0 | 4.79 | 5.8 | 4.77 | 100.0 |
| 4.54 | 30.3 | 4.92 | 5.6 | 4.70 | 3.3 | 4.96 | 94.4 |
| 4.48 | 6.3 | 4.67 | 42.9 | 4.63 | 51.7 | 4.60 | 22.1 |
| 4.42 | 3-.0 | 4.60 | 42.6 | 4.59 | 26.0 | 4.49 | 31.5 |
| 4.17 | 33.5 | 4.52 | 38.5 | 4.53 | 14.3 | 4.23 | 39.7 |
| 4.02 | 25.8 | 4.44 | 9.7 | 4.44 | 11.3 | 4.08 | 38.3 |
| 3.91 | 6.9 | 4.38 | 1.7 | 4.32 | 3.6 | 3.97 | 14.9 |
| 3.78 | 12.5 | 4.16 | 28.8 | 4.25 | 12.6 | 3.82 | 23.8 |
| 3.70 | 4.5 | 4.02 | 9.2 | 4.06 | 4.7 | 3.73 | 11.6 |
| 3.59 | 7.8 | 3.88 | 15.0 | 3.65 | 2.7 | 3.62 | 37.1 |
| 3.57 | 13.3 | 3.66 | 5.0 | 3.63 | 2.1 | 3.59 | 22.4 |
| 3.54 | 7.0 | 3.36 | 5.4 | 3.40 | 14.6 | 3.41 | 35.0 |
| 3.50 | 4.2 | 3.59 | 9.6 | 3.34 | 3.5 | 3.39 | 35.9 |
| 3.38 | 10.0 | 3.42 | 20.5 | 3.30 | 2.1 | 3.36 | 37.61 |
| 3.35 | 23.9 | 3.32 | 7.8 | 3.25 | 4.8 | 3.26 | 11.8 |
| 3.32 | 12.5 | 3.29 | 5.5 | 3.20 | 5.0 | 3.2 | 14.0 |
| 3.30 | 12.7 | 3.23 | 6.4 | 3.16 | 2.0 | 3.07 | 16.4 |
| 3.21 | 6.3 | 3.17 | 14.5 | 3.00 | 3.4 | 3 | 13.6 |
| 3.15 | 10.7 | 3.07 | 12.2 | 2.86 | 2.1 | 2.47 | 12.65 |
| 3.02 | 4.9 | 2.87 | 5.6 | 2.85 | 2.2 | 2.23 | 10.6 |
| 2.98 | 3.7 | 2.83 | 4.6 | 2.81 | 2.2 |
| Етанолен солват | Метл трет.-бутил етерен солват | Ацетонов солват | Изопропанолов солват | ||||
| dobs [А] | lobs | dobs [А] | lobs | dobs [А] | lobs | dobs [А] | lobs |
| 2.95 | 10.6 | 2.59 | 2.4 |
Изобретението се отнася до нова много чиста и стабилна, аморфна или много кристална форма на мезопрогестин 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он (J 867):
и солватни форми на J 867, които представляват междинни продукти за получаването на аморфната или много кристална форма. Доказва се, че е проблем получаването на аморфната или много кристална форма, тъй като в етапа на десолватиране, веществото преминава през аморфен междинен етап, от който ансолватната/анхидратаната форма се прекристализира повече или по-малко цялостно в зависимост от скоростта на нагряване, от крайната температура и от периода на сушене. Степента на кристалност обаче е трудна за контролиране, така че се получават нехомогенни смесени форми, които се състоят от аморфна и кристална части. В допълнение, термалният стрес на химическата структура, която е склонна към Z-изомеризиране и оксимноразцепване, води до влошаване на чистотата.
Получаването на солватната форма, която е подходяща за твърдата крайна форма на оксима, може да се свърже, съгласно изобретението, с отделянето на Z-изомера и на диоксимите. При специфично използване на термодинамичната нестабилност на подходящи солвати, с предпочитание солвата на метил-трет.-бутил етер (МТВЕ) в среда на подходящ за целта разтворител, е възможно цялостно разтварне на солватната решетка далеч над границата на разтворимост и дори близко до стайна температра. В контакт с толуен при тегловно съотношение 1 : 2 до 1 : 1, кристалната форма на МТВЕ солвата се разтваря бързо и цялостно, въпреки само слабата разтворимост в толуен от 3.3 тегловни %, дори при 20 - 35° С. Провежда се така нареченото твърдо стапяне. Това състояние може да се поддържа стабилно чрез прибавяне на подходящи разтворители като прекристализационни
J**— инхибитори за техническо приложение. Етапа на супернасищане може да се стабилизира за часове в толуенов разтвор чрез прибавяне само на 5 обемни % метанол. След това, чрез прибавяне на солватиращо средство - разтворител (МТВЕ) в подходяща концентрация (например 100 - 130 обемни % МТВЕ по отнощение на използвания толуен), солватната решетка отново се изгражда, при което по-голямата част от онечистванията остават в разтвор.
При един особено бърз процес на сушене, с предпочитание сушене чрез разпръскване, под стъклената преходна точка директно от разтвора на оксим солвата J 867 в органичен разтворител, с предпочитание етанол, може да се получи стабилна, изцяло аморфна, свободна от разтворител структура. В този момент, оксим, който е разтворен в етанол до ниво 3 до 13 тегловни %, се разпръсква като се използва подходящо разпръскващо устройство (бинарна дюза или центрофугален разпръскван) в горещ азот се суши за изключително кратко време за да образува аморфни, микрофини частички. Изходната температура на азота в този случай е 120° С до 200° С, за предпочитане 150 — 180° С. Съотношението на оксимния разтвор към сушилния газ в този случай трябва да бъде 0.01 до 0.3 кг от разтвора/м N2, с предпочитание 0.08 до 0.12 кг от разтвора/м3 N2. Процесът на сушене се контролира така, че на изхода за сушителя се установява температура от 55 до 95° С, с предпочитание 75 до 85° С. Тази температура е значително по-ниска от стъклената преходна температура на аморфния оксим (105° С), при което веществото придобива гелна/стъклоподобна консистенция и над която може да настъпи по-бързо, по-малко бързо или спонтанно прекристализиране.
При прилагането на разпръскващо сушене се получава свободен от разтворител, хомогенен или в микрофина твърда форма оксим J 867 в един производстен етап.
Предимствата при използването на аморфна форма на оксима J 867 съгласно изобретението за производство на фармацевтични средства е във факта, че в допълнение към добрите свойства на разтворимост, изненадващо «»·'*** аморфната структура има много добра съхраняемост. Така, след 12 месеца ускорен ICH-тест за стабилност (40° С, относителна влажност 75%), аморфната структура не показва никакви признаци за прекристализиране и/или химическо разграждане (виж фигура 5). Също така при фармацевтично преработване (мокро гранулиране, пелетизиране), физическата структура на оксима остава стабилна. Това означава, че не се получава превръщане на аморфната в много кристална форма или Е/Z изомеризиране. Чрез стабилността се избягват отрицателни влияния от такива превръщания върху биодостъпността на активната съставка.
По отношение на съхраняемостта, същото важи при използването на много кристалната форма на оксим J 867 съгласно изобретението, при което както се очаква, химическата стабилност, особено под стрес (високи температури и влажност) е по-висока отколкото тази на аморфната форма.
В допълнение, аморфната форма има отлични качества на разтворимост. Разтворимостта до насищане във вода и в разтвор на повърхностноактивно вещество (0.25 % натриев лаурил сулфат) е приблизително 7 до 8 пъти по-голяма от тази на много кристалната форма, при което това високо ниво на свръхнасищане остава стабилно за няколко часа, както в случая при вода за повече от 24 часа (виж фигура 6).
Получаването на много кристална форма може да се проведе като се изхожда от една от солватните форми на оксим J 867. В това отношение, солватната форма може да се суспендира във вода при температура от 50 до 100° С; в този случай солвата се разцепва далеч под температурата на разтваряне на сухата солвата форма. В случай на МТВЕ солват, само кратротрайно въздействие (10 до 30 минути) с вода при температура 65 - 75° С вече води за цялостно превръщане във много кристална форма.
С метода от изобретението, по-специално термалното десолватиране, принципно в зависимост от условията на процеса е възможно, да се получат W аморфни-кристални смесени форми, които могат да представляват значителни проблеми, тъй като не могат да се възпроизведат, но могат да пречат за качествен контрол и установяването на утвърден производствен процес, за по-нататъшно фармацевтично обработване и официално одобрение.
Оксим J 867 е вещество, което има антигестагенно действие съгласно ЕР-А-0 648 778 или DE-A-43 32 283 и че при същата активност както RU 486 (мифепристон) върху прогестероновия рецептор има антиглюкокортикоидна активност, която е съществено по-малка в сравнение с RU 486.
U. S. заявки с номера 09/386 141, 09/386 140 и 09/386 133, оксим J 867 се означава като мезопрогестин. Във връзкас това, мезопрогестините са дефинирани като съединения, които имат in vivo както агонистична, така и антагонистична активност върху прогестероновия рецептор (PR). С гестаген и антигестаген не могат да се постигнат съответни функционални състояния.
Оксим J 867 е подходящ по-корнкретно за следните приложения:
а) Оксим J 867 може да се изполва съгласно U. S. заявка № 09/386 133, евентуално заедно естроген, за производство на фармацевтично средство като женски контрацептив.
b) Оксим J 867 може да се изполва съгласно U. S. заявка № 09/386 141 за лечение и предпазване от злокачествени хормонзависещи гинекологични нарушения като
- за лечение на гинекологични смущения като ендометриоза, маточни фиброиди, следоперативни перитонеални адхезии, дисфункционално кървене (метрорагия, менорагия) и дисменореа;
за предпазване от гинекологични нарущения като следоперативни перитонеални адхезии, дисфункционално W маточно кървене (метрорагия, менорагия) и дисменореа.
Дневната доза от мезопрогестин е 0.5 до 100 мг, с предпочитание 5.0 до 50 мг и най-добре 10 до 25 мг.
c) Оксим J 867 може да се изполва съгласно U. S. заявка № 09/386 140 също като фармацевтична съставка за производство на фармацевтично средство евентуално заедно с естроген в хормонзаместваща терапия (HRT) и за лечение на хормонален дефицит и симптоми на хормоннална нередовност.
Методи за контролиране:
Рентгенова прахова дифрактометрия (рентгенова прахова дифракция: XRPD):
Данните се получават от STOE прахов дифрактометър STADIP с германиева-монохроматична СиКа радиация (λ = 1.540598 А) - между 3° < 20 < 35° или Siemens-ов дифрактометър D5000 с Си-анод (5° < 20 < 50°).
ИЧ спектроскопия:
Използва се NICOLET 20 SXB с фотоакустичен детектор МТЕС (КВг, 8t, 90 секунди).
Изследвания за разтворимост:
200 мг вещество се прибавя при 25° С в 50 мл вода (с или без 0.25 % SDS (натриев лаурил сулфат)). Проби се взимат след 0.5 час, 2 часа, 5 часа и 24 часа.
Изследване на пробите: задържане върху 0.45 мкм филтър, разреждане
1:1 с метанол, ВЕТХ.
BETX:
Определянето на чистотота се провежда съгласно следния метод:
Колона: Supersher Si 60, 250 х 4 мм, 4 мкм
Елуент: хлороформ (3 % етанол)/вода като 96.9/0.1
Поток: 1мл/мин
Детектиране: UV (299 нм)
Оценяване: 100 % повърхностно нормализиране
Хедспейс за остатъчен разтворител:
GC-автосистема с HS40 Perkin-Elmer, DB-восъчна колона, 30 м х 0.23 мм, FID
Разпределение на едрината на частичките:
Симпатичен HELOS (Н0445), суха дисперсна система (RODOS), налягане 2 бара.
DSC:
Perkin Elmer DSC 7 и NETZSCH DSC 200/1/F в Pan-Al, pierced lid, азот.
Изобретението е обяснено по-подробно чрез примерите, които следват:
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 кг оксим J 867 (MtBE солват с 20 до 24 % MtBE, освен ако е дадено друго, процента на съдържащ се в солвата разтворител е в тегловни %) се разтварят в 20 л етанол при 50° С и бъркане. Разтворът се суши чрез разпръскване в противотоков процес в разпръсквателна сушилня, която работи при инертни условия (азот). Сушилната камера на сушилния апарат се покрива с 60 м3/ч азот, който е предварително нагрят на 175° С. След това разтвора се разпръсква в сушилната камера чрез въвеждане на потока с 6.4 л/час с бинарна дюза, която работи с 3 бара азот като пропелант. Сушилният газ има на изхода температра 79° С - 83° С. Оксимът J 867, който се суши като микрофини частички, се събира изцяло във филтър за продукта.
Оксимът J 867 има следните качествени параметри:
| Остатъчен разтворител | 0.44 % етанол, 0.11 % MtBE |
| вода | 0.5 % |
| Едрина на частичките | 100 %< 12.5 мкм 50 % < 2.25 мкм 10 % < 0.82 мкм |
| Чистота (съдържание на Z оксим) | Няма Z-изомеризиране при термичния стрес: 1.7 F % (процент по повърхностна площ) преди сушенето 1.7 F % след сушенето |
| XRPD | 100% аморфен - няма кристални рефлекси |
Пример 2 мл толуен се прибавят към 20 г оксим J 867 (МТВЕ солват с 20 % 24 % MtBE). Веществото се разтваря много бързо и цялостно при 25° С. Прибавят се 2.7 мл метанол към разтвора и след това сместа се смесва с 65 мл MtBE. След около 1 минута започва прекристализирането на MtBE солвата. Цялостният процес се провежда при стайна температура. Суспензията се бърка 1 час при 5° С, след това се филтрува и утайката се промива с 30 мл студен MtBE. След сушене добивът е 84 тегловни % по отношение на зареденото количество. Полученият продукт е от своя страна MtBE солват с
22.3 % MtBE. Ефектът на пречистване от главните онечиствания може да се види на таблицата по-долу:
| Заредено вещество | Прекристализат | |
| Е-оксим | 97.7 F % | 98.8 F% |
| Z-оксим | 1.7 F% | 1.0 F% |
| Заредено вещество | Прекристализат | |
| диоксим | 0.4 F% | 0.04 F% |
Пример 3 г солват на оксим J 867 (MtBE солват с 20 до 24 % MtBE) се суспендира в 600 мл вода и се нагрява до 70° С за да се суспендира в продължение на 30 минути. Суспензията се филтрува и се нучва до сухо състояние в поток от въздух. След това кристализата се суши под вакуум 3 часа при 70° С и < 5 мбара.
Получават се 24 г много кристален оксим J 867.
Фазовото превръщане в гореща вода и сушенето не водят до съществено увеличаване на Z-изомера и на алдехида.
| Z- оксим (ВЕТХ) | Алдехид (ВЕТХ) | |
| MTBE солват на оксим J 867 | 1.58 F% | 0.17 F% |
| Много кристален ансолват на оксим J 867 | 1.61 F% | 0.13 F% |
При XRPD, по отношение на интензитета и местонахожението на рефлексите както и топлината на стапяне при DSC, се проследява сходство с данните на много кристалната ансолватна форма на оксим J 867.
Claims (12)
1. Аморфен 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]- 17аметоксиметил-17Р-метокси-естра-4,9-диен-3-он (J 867), характеризиращ се с това, че не се наблюдават кристални рефлекси в рентгеновата прахова дифрактограма (XRPD) (фигури 1а и lb).
2. Аморфен 113-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]- 17аметоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он (J 867), при който модификацията се характеризира с ИЧ спектър изобразен на фигура 2.
3. Много кристален 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17α-метоксиметил-17Р-метокси-естра-4,9-диен-3 -он ансолват.
4. Много кристален 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он ансолват съгласно претенция 3, при който кристалната форма се характеризира с ИЧ спектър изобразен на фигура 3.
5. Много кристален 11Р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он ансолват съгласно претенция 3, при който кристалната форма се характеризира с рентгеновата прахова дифрактограма изобразена на фигура 1с (таблица 1).
6. Кристални солвати на 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]- 17а-метоксиметил-17р~метокси-естра-4,9-диен-3-он, а именно метилтрет.-бутиловия етерен солват, при което кристалната форма се характеризира чрез рентгеновата прахова дифрактограма изобразена на фигура 4с (таблица 2)
- ацетоновият солват, при който кристалната форма се характеризира с рентгенова прахова дифрактограма изобразена на фигура 4Ь (таблица 2) и
- етанолов солват, при който кристалната форма се характеризира с рентгенова прахова дифрактограма, изобразена на фигура 4а (таблица 2).
7. Метод за получаване на кристален солват на 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил]- 17а-метоксиметил-^-метокси-естра-4,9диен-3-он, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
a) получаване на солват на 1^-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]17α-Μ6τοκοΗΜ6ΤΗπ-17β-ΜετοκϋΗ-εϋτρΒ-4,97ΛΗ6Η-3-θΗ и разтваряне на солвата над степента на насищане в разтворител, който е различен от разтворителя на солвата и в който солватната кристална структура е нестабилна,
b) евентуално прибавяне на друг разтворител като инхибитор на прекристализирането и
c) прибавяне на солватиращо средство - разтворител и кристализиране на солвата.
8. Метод за получаане на аморфен 11β-[4Ε- (хидроксииминометил)фенил]- 17 α-метоксиметил-17β-Μ6τοκοΗ-εσΓρ3-4,9диен-3-он, характеризиращ се с това, че включва сушене на кристалния солват, получен съгласно претенция 6, на 11β-[4Ε(χΗΛροκθΗΗΜΗΗθΜ6ΤΗπ)φ6ΗΗπ]-17α-Μ6τοκϋΗΜ6ΤΗπ-17β-Μ6τοκοΗ-6θτρΒ-4,9диен-3-он, под стъклената преходна точка на аморфното вещество, при което сушенето на солвата се провежда през време на фазата на десолватиране със скорост на нагряване на продукта от най-малко 0.5° С/минута или от разтвор на солвата чрез разпръскващо сушене.
9. Метод за получаване на много кристален 11β-[4Ε- (хидроксииминометил)фенил] - 17 α-метоксиметил-17β-Μ6τοκϋΗ-εοτρΒ-4,9диен-3-он ансолват съгласно една от претенциите 3 до 5, характеризиращ се с това, че една от солватните форми, спомената в претенция 6, се суспендира във вода при температура от 50 до 100° С.
10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва аморфен 1 ^-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]- 17а-метоксиметил-17р- метокси-естра-4,9-диен-3-он и/или много кристален 11β-[4Ε(хидроксииминометил)фенил)- 17а-метоксиметил-17Р-метокси-естра-4,9диен-3-он ансолват съгласно една от претенциите 1 до 5, в комбинация с фармацевтично съвместим носител и/или разредител.
11. Използване на аморфен 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-
17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он и/или много кристален 11 Р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]- 17а-метоксиметил-17р-метоксиестра-4,9-диен-3-он ансолват съгласно една от претенциите 1 до 5 за производство на лекарствени средства.
12. Използване на аморфен 11р-[4Е-(хидроксииминометил)фенил]-
17а-метоксиметил-17р-метокси-естра-4,9-диен-3-он и/или много кристален 11 β - [4Е-(хидроксииминометил)фенил] - 17 α-метоксиметил-17 β -метоксиестра-4,9-диен-3-он ансолват съгласно една от претенциите 1 до 5 за производство на лекарствено средство за контролиране на раждаемостта, за лечение на хормонзависещи гинекологични смущения и за хормонзаместваща терапия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00110887A EP1157996A1 (de) | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on |
| PCT/EP2001/005237 WO2001090137A2 (de) | 2000-05-23 | 2001-05-09 | NEUE FESTKÖRPERFORMEN DES MESOPROGESTINS 11β-[4E-(HYDROXYIMINOMETHYL)-PHENYL]-17α-METHOXYMETHYL-17β-METHOXY-ESTRA-4,9-DIEN-3-ON |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107557A true BG107557A (bg) | 2004-01-30 |
| BG65968B1 BG65968B1 (bg) | 2010-07-30 |
Family
ID=8168805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107557A BG65968B1 (bg) | 2000-05-23 | 2003-02-14 | Твърди форми на мезопрогестин 11 бета-4е-(хидроксииминометил)-фенил-17алфа- метоксиметил-17бета-метокси-естра-4,9-диен-3-он |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799770B2 (bg) |
| EP (3) | EP1157996A1 (bg) |
| JP (1) | JP2003534350A (bg) |
| KR (1) | KR100553292B1 (bg) |
| CN (1) | CN100384867C (bg) |
| AT (1) | ATE397617T1 (bg) |
| AU (2) | AU5634401A (bg) |
| BG (1) | BG65968B1 (bg) |
| BR (1) | BR0111058A (bg) |
| CA (1) | CA2409869C (bg) |
| CZ (1) | CZ2003620A3 (bg) |
| DE (1) | DE50114012D1 (bg) |
| DK (1) | DK1292607T3 (bg) |
| EA (1) | EA005623B1 (bg) |
| EC (2) | ECSP024358A (bg) |
| ES (1) | ES2307613T3 (bg) |
| HR (2) | HRP20021032B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0301956A3 (bg) |
| IL (2) | IL152868A0 (bg) |
| ME (1) | MEP15608A (bg) |
| MX (1) | MXPA02011524A (bg) |
| NO (1) | NO327004B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ522768A (bg) |
| PL (1) | PL358789A1 (bg) |
| PT (1) | PT1292607E (bg) |
| RS (1) | RS50493B (bg) |
| SK (1) | SK2922003A3 (bg) |
| UA (1) | UA73988C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001090137A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200209322B (bg) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10218109A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| EP1838717A2 (en) * | 2005-01-18 | 2007-10-03 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| US20090054387A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-02-26 | Detlef Grawe | Method for preparing 4-[17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19610667C2 (de) * | 1996-03-08 | 1998-04-09 | Schering Ag | (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat |
| WO2001009116A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Eli Lilly And Company | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3- (4-[2-(PIPERIDIN-1-YL) ETHOXY]PHENOXY)- 2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
-
2000
- 2000-05-23 EP EP00110887A patent/EP1157996A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-09 PT PT01929632T patent/PT1292607E/pt unknown
- 2001-05-09 IL IL15286801A patent/IL152868A0/xx unknown
- 2001-05-09 AT AT01929632T patent/ATE397617T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 ES ES01929632T patent/ES2307613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 WO PCT/EP2001/005237 patent/WO2001090137A2/de active Application Filing
- 2001-05-09 JP JP2001586324A patent/JP2003534350A/ja active Pending
- 2001-05-09 SK SK292-2003A patent/SK2922003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 CZ CZ2003620A patent/CZ2003620A3/cs unknown
- 2001-05-09 US US10/296,463 patent/US7799770B2/en active Active
- 2001-05-09 MX MXPA02011524A patent/MXPA02011524A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 RS YUP-887/02A patent/RS50493B/sr unknown
- 2001-05-09 CN CNB018099394A patent/CN100384867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 AU AU5634401A patent/AU5634401A/xx active Pending
- 2001-05-09 NZ NZ522768A patent/NZ522768A/en unknown
- 2001-05-09 PL PL01358789A patent/PL358789A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 CA CA002409869A patent/CA2409869C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP07115136A patent/EP1862469A2/de not_active Withdrawn
- 2001-05-09 KR KR1020027015762A patent/KR100553292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 DE DE50114012T patent/DE50114012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DK DK01929632T patent/DK1292607T3/da active
- 2001-05-09 EP EP01929632A patent/EP1292607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ME MEP-156/08A patent/MEP15608A/xx unknown
- 2001-05-09 EA EA200201192A patent/EA005623B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AU AU2001256344A patent/AU2001256344B2/en not_active Ceased
- 2001-05-09 HU HU0301956A patent/HUP0301956A3/hu unknown
- 2001-05-09 BR BR0111058-6A patent/BR0111058A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 UA UA20021210147A patent/UA73988C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-14 IL IL152868A patent/IL152868A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ZA ZA200209322A patent/ZA200209322B/en unknown
- 2002-11-22 EC EC2002004358A patent/ECSP024358A/es unknown
- 2002-11-22 NO NO20025613A patent/NO327004B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 HR HR20021032A patent/HRP20021032B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107557A patent/BG65968B1/bg unknown
-
2008
- 2008-08-29 HR HR20080423A patent/HRP20080423A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2008-10-22 EC EC2008004358A patent/ECSP084358A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2431521C (en) | Steroid hormone products and methods for preparing them | |
| BG107557A (bg) | Нови твърди форми на мезопрогестин 11бета-[4е-(хидроксииминометил)-фенил]-17алфа-метоксиметил-17бета- метокси-естра-4,9-диен-он | |
| JP5865845B2 (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト | |
| KR20040106379A (ko) | 결정의 생산 방법, 이 방법에 의해 생산된 결정 및 약학적제제에서 이의 용도 | |
| US20080085875A1 (en) | Crystalline forms of 11ss-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-3-one | |
| BRPI0608689A2 (pt) | composto, composiÇço, processos para preparar monoidrato e a forma de cristal, e, uso de um monoidrato ou de uma forma de cristal | |
| CA2789237A1 (en) | Progesterone receptor antagonists | |
| EP0412907A2 (fr) | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| US20050234027A1 (en) | 17alpha-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17alpha-fluorosteroids and a method of making them | |
| JPS6212796A (ja) | １１−β置換ステロイドおよびその製法 | |
| WO2013013594A1 (zh) | 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 | |
| JP6200493B2 (ja) | 無定形ウリプリスタール酢酸エステル | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| JP2021500359A (ja) | 選択的プロゲステロンの受容体モジュレーターの結晶形およびその製造方法 | |
| JPS6372627A (ja) | 子宮内膜症治療薬 | |
| TW201522361A (zh) | 非晶形烏普司他醋酸 | |
| IL195650A (en) | Crystalline forms of 11beta-(4-acetylphenyl)-20,2021,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-one |