KR20040106379A

KR20040106379A - 결정의 생산 방법, 이 방법에 의해 생산된 결정 및 약학적제제에서 이의 용도

Info

Publication number: KR20040106379A
Application number: KR10-2004-7017078A
Authority: KR
Inventors: 그라베테틀레프; 게레케하겐; 회젤페터; 아이하르트아네테; 글리징사빈; 뮐러우베
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2004-12-17
Also published as: AU2003240652A1; CN1646101A; ES2268368T3; EP1496865A1; ZA200409395B; US7192942B2; PT1496865E; CA2479991C; CA2479991A1; RU2004134327A; BR0308744A; JP4490114B2; ATE332686T1; MXPA04010468A; US20030225050A1; JP2005523333A; IL163985A0; DK1496865T3; RU2314315C2; WO2003090714A1

Abstract

본 발명은 예정된 범위 내의 평균 입자 크기를 가지며 최대 입자 크기가 주어진 값을 초과하지 않는 결정을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 특별한 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔을 함유하는 과포화 용액을 습식 절삭 장치에 의해 결정화되는 동안 습식 절삭되어, 최초 과립 서스펜션이 얻어진다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 결정 및 상기 결정을 함유하는 약학적 제제가 기술된다.

Description

결정의 생산 방법, 이 방법에 의해 생산된 결정 및 약학적 제제에서 이의 용도{METHOD FOR THE PRODUCTION OF CRYSTALS, CRYSTALS OBTAINED BY SAID METHOD, AND USE THEREOF IN PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}

EP 0 648 778 A2호는 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔 유도체(11β-benzaldoxim-estra-4,9-diene derivative)를 기술한다. 이들 화합물의 합성 및 정제는 이 참고문헌에 기술되어 있다. 그러나, 결정화 및 형성 단계는 여기에 기술되어 있지 않다. 대부분의 스테로이드와 같이, 이들 화합물은 적절한 용매로 결정화된다. 그러나, 통상적인 냉각 또는 치환 결정화는 더 정의되지 않은 미세 결정체를 생산한다.

0.1 내지 2 중량%의 소량으로 유효 성분을 함유하는 저 투여량 제제의 경우, 특별한 조건들이 활성 성분 분포(함량 균일성, CUT) 및 용해 동역학의 동일성에 부여된다. 상기 저 투여량 제제에서, 매우 한정된 양으로 존재하는 활성 성분은 상당량이 다른 의약 성분들로 희석된다. 일정한 평균 입자 크기는 초과되지 말아야 하며 분포의 분산 또는 확산은 너무 크지 않아야 하며, 그 결과 유효 성분 분포의 균일성이 거의 일정하게 유지된다. 최대 입자 크기는 투여 및 활용 형태에 의존하고 통계적으로 결정될 수 있다. 또한, 저 투여량 제제의 경우 더 적은 입자들은 더 큰 입자들보다 위에서 더 빠르게 용해된다는 사실을 반드시 고려해야 한다. 일정한 입자 크기는 용해 동역학에 관한 조건을 만족하기 위해 초과되지 않아야 한다(유효 성분의 70% 이상이 45분 이내에 용해된다).

현재 결정체는 특히 저 투여량 제제를 위한 유효 성분 분포 및 용해 동역학의 필요한 균일성을 얻기 위한 전통적인 기술에 따라 제트 제분기에서 미분화된다. 1.5 내지 3㎛의 평균 입자 크기가 얻어진다. 그러나 격자 구조의 부분 무결정화 및/또는 상당한 파괴 및 섭동에 의해 표면적의 엄청난 증가 뿐만 아니라 표면의 열역학적 활성화가 일어난다.

이런 물리적 변화는 순수 형태로 있을 때 뿐만 아니라 특히 약학적 제제 내에 존재할 때 유효 성분의 상당한 화학적 불안정화를 일으킨다.

상기한 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔 유도체의 카바메이트 작용기는 에틸아민과 이산화탄소로 분해되어 나이트릴을 형성하기 위해 분해된다. 미분화체를 사용하면 분명히 의약 제제를 제조할 수 있고, 유효 성분은 ICH, 즉(40℃, 70% 상대습도)하에서 충분히 안정하지 않다.

물론 제분 압력을 낮추면 평균 입자 크기를 약간 증가시키나, 그 속도가 바람직하지 않게 증가된다. 그러나, 일정한 최소 압력은 제분기의 작동에 반드시 필요하다. 현재 미분화 변수를 통해 매우 한정한 정도로 더 우수한 화학 안정성을 얻기 위해 고체 형태를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 평균 입자 크기가 예정된 범위이고 최대 입자 크기가 예정된 값을 초과하지 않는 결정의 생산 방법, 이 방법에 의해 얻은 결정 및 이를 함유하는 약학적 제제, 특히 저-투여량 제제에 관한 것이다.

도 1은 11β-{4-[(에틸아미노-카보닐)옥시미노메틸]페닐}-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라-4,9-다이엔-3-온(J956)의 IR 스펙트럼을 나타낸다;

도 2는 입자 크기의 함수에 의한 나이트릴 형성을 나타낸다;

도 3 및 4는 본 발명에 따른 결정화 방법에서 과립 크기의 성장을 나타낸다.

본 발명의 목적은 공지된 종래 기술의 단점을 갖지 않고 저 투여량 제제의 필요조건을 충족시키는 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라, 이 목적은 평균 과립 또는 입자 크기가 예정된 범위에 있고 최대 입자 크기가 예정된 값을 초과하지 않는 결정을 제조하기 위한 방법에 의해 성취된다. 이 방법은 최초 입자 서스펜션을 얻기 위해서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염 뿐만 아니라 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염인 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔 유도체를 함유하는 과포화 용액을 습식 제분 장치로 습식 제분하는 단계를 포함한다:

(여기서, R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다;

R²는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹 또는 -CONHR⁴또는 -COOR⁴이고, R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹이다;

R³는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹 또는 -(CH₂)_n-CH₂X 그룹, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, X는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아지도(azido), 로다노(rhodano), -OR⁵또는 SR⁵, 여기서 R⁵는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹이다;

OR⁵그룹, 여기서 R⁵는 상기와 같이 정의된다;

-(CH₂)_O-CH=CH(CH₂)_P-R⁶그룹에서 O는 0, 1, 2 또는 3이고 P는 0, 1 또는 2이고 R⁶는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹 또는 아실록시 그룹;

-(CH₂)_qC=CR⁷그룹에서, q는 0, 1 또는 2이고 R⁷은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹이다;

Z는 탄소수 1 내지 10의 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹 또는 -CONHR⁴또는 -COOR⁴이고, R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹을 나타낸다).

본 발명에 따른 방법으로 놀랍게도 충분히 안정하고 입자 크기 변수로 조절되는 결정을 얻는 것이 가능하고, 저-투여량 제제를 위한 활성 성분 분포(CUT) 및 용해 동역학의 동일성에 대한 약학적 조건을 조정할 수 있다. 또한, 어떤 투여를 위한 입자 크기 분포는 높은 정확도와 재생성을 갖고 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 간단하고, 빠르며 비용이 효과적인 방식으로 수행될 수 있다.

사용된 화합물은 본 발명에 따른 바람직한 실시예인 11β-{4-[(에틸아미노-카보닐)옥시미노메틸]페닐}-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라-4,9-다이엔-3-온(11β-{4-[ethylamino-carbonyl)oximinomethyl]phenyl}-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one))이다. 본 발명에 따른 방법에서 이 특정 화합물을 사용하면 특히 우수한 방법으로 상기한 장점들을 제공한다.

평균 입자 크기는 3㎛ 내지 25㎛, 특히 7㎛ 내지 15㎛가 바람직하다. 최대 입자 크기는 바람직하게는 100㎛, 더욱 바람직하게는 80㎛를 초과하지 않는다. "최대 입자 크기"는 상기 값보다 더 큰 크기를 가진 입자가 없다는 것을 의미한다. 평균 입자 크기 및 최대 입자 크기에 대한 이런 제한내에서, 입자 크기 분포는 CUT 및 용해 동역학에 관한 약학적 세부사항이 저-투여량 제제의 세부 사항과 일치하도록 하기 위해 유리한 방식으로 선택된다.

본 발명에 따른 방법에서, 화학식 1의 화합물의 과포화 용액이 사용된다. 이 용액은 용매에 용해되는 용질로서 화학식 1의 화합물을 함유한다. "용매"라는 용어는 다른 용매들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 냉각에 의해 제조된 과포화 용액은 용액이 열역학적 평형 상태에있을 때 용해되는 것보다 더 많은 용해 물질을 함유한다. 결정핵이 연속적으로 형성되는 과포화 용액이 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서, 과포화 용액은 과포화 용액에 대해 10중량% 내지 30중량%, 바람직하게는 약 20중량%의 화학식 1의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 방법의 상기 장점은 특히 이 과포화 용액으로 유익한 방식으로 얻어질 수 있다.

과포화 용액을 제조하기 위해 사용된 용매는 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 과포화 용액을 제조하는데 특히 우수한 것으로 증명된 에틸 아세테이트이다.

과포화 용액의 제조는 통상적인 방법으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 과포화 용액은 비등점 이하의 온도에서 용매에 화학식 1의 화합물을 용해시키고 뒤이어 용액의 응고점 이상의 온도로 냉각함으로써 만들어진다. 만일 에틸 아세테이트가 본 발명에 따른 방법에서 과포화 용액에 대한 바람직한 용매로서 사용된다면, 예를 들어, 약 70℃에서 화학식 1의 화합물이 에틸 아세테이트에서 용해되어 얻은 용액이 투명하게 보일 때까지 가열될 수 있다. 냉각은 10분 내지 1시간, 바람직하게는 15분 내지 30분 동안, 약 50 내지 10℃, 바람직하게는 30 내지 35℃에서 발생할 수 있다. 당업자는 에틸 아세테이트이외의 다른 용매로 과포화 용액을 제조하기 위한 파라미터를 쉽게 확인할 수 있다.

결정화는 교반기가 장착된 용기에서 수행되는게 바람직하다. 용기의 예는 기술 장비로 알려진 결정화 용기이다.

본 발명의 방법에서, 습식 제분은 결정화되는 동안 습식 제분 장치에 의해수행된다. 결정화는 습식 제분이 시작된 후에, 포화 용액으로 일어날 수 있다. 습식 제분용으로 적절한 장치는 분산 장치 및 회전자-고정자(rotor-stator) 장치, 교반 제분기, 실린더 제분기 및 콜로이드 제분기와 같은 균질기(homogenizer)이다.

본 발명에 따른 결정의 제조는 상기한대로, 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 냉각에 의해 제조된 과포화 에틸 아세테이트의 결정화에 의해 일어난다. 결정화 동안 습식 제분은 습식 제분 장치, 특히 회전자-고정자 장치 또는 콜로이드 제분기에 의해 수행된다. 습식 제분은 결정화가 시작된 직후 또는 직전에 수행된다. 습식 제분용 장치는 결정화 용기 또는 결정화 용기를 도는 우회 루프 내의 추가 교반 장치로서 즉시 사용될 수 있다. 만일 회전자-고정자 장치가 사용되면, 주위 회전 속도는 10m/s 내지 50m/s, 바람직하게는 20m/s 내지 40m/s일 수 있다. 매우 높은 제 2 핵 형성 속도는 습식 제분, 특히 회전자-고정자 장치에 의해 발생된 추가의 에너지 주입에 의해 발생된다. 개별 결정 성장은 에너지 주입 때문에 크게 감소된다. 또한, 형성된 임의의 덩어리는 좁은 구멍으로 분해된다. 따라서, 과포화의 설정 및 회전자의 주위 속도에 따라 평균 입자 크기가 3㎛ 내지 5㎛이고, 최대 입자 크기가 25㎛ 내지 60㎛보다 크지 않은 미세한 최초 입자가 얻어진다. 이 입자 크기는 저 투여량 제제로서 충분한다.

약학적 필요조건을 충족하는 결정을 만들기 위해서, 더 큰 입자의 경우, 적절한 정확성과 우수한 재생성을 가진 일정한 입자 크기 분포로, 최초 서스펜션은 변하는 온도 분포에 영향을 받는 것이 바람직하다. 그 목적을 위해, 생성된 미세한최초 입자 서스펜션은 서스펜션의 최초 입자의 용해도 한계 아래의 온도 T_max로 가열되고 뒤이어 서스펜션의 응고점 이상의 온도 T_min으로 서서히 냉각된다. 가열 후에, 최초 입자 서스펜션의 미세한 과립 부분이 용해되고 이어지는 냉각 공정 동안에 존재하는 굵은 입자 부분에 침적된다. 이것 때문에 입자 크기 분포의 미세한 이동이 더 큰 범위로 일어난다. 바람직하게는 T_max는 최초 입자의 10 내지 90중량%, 바람직하게는 20 내지 50중량% 및 보다 바람직하게는 약 30중량%가 용매에 용해되도록 선택된다. 용해된 최초 입자의 비율은 저 투여량 제제의 형태에 의해 결정되는 예정된 과립 크기에 따라 선택된다. 만일 많은 양의 최초 입자가 용해되면, 더 굵은 입자가 얻어진다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서, T_min은 용해된 최초 입자가 실질적으로 다시 재결정되도록 선택된다. 화학식 1의 화합물의 손실을 줄이는 것이 특히 바람직하다면, 용해된 최초 입자들의 거의 전부가 아직 존재하는 최초 입자들 상에 다시 재결정된다.

T_max부터 T_min으로의 냉각은 1분 내지 10시간 동안, 특히 0.5시간 내지 2시간 동안 일어나는 것이 바람직하다.

온도 분포의 냉각면은 새로운 핵 형성이 가능하면 작게 유지되도록 하기 위해 제어되어야 한다. 거침화의 크기는 가열 사이클에 용해된 결정체의 양에 의존하고, 용해도 한계 및 서스펜션의 고체 농도에 관한 온도 T_max및 T_min의 위치에 의해결정된다. 이 가열-냉각 사이클은 원하는 입자 크기 분포가 얻어질 때까지, 바람직하게는 1 내지 10번 반복될 수 있다. 제어 변수는 T_max, T_min및 사이클의 수이다. 원하는 거침도가 낮으면 낮을 수록, T_max도 낮아야 한다. 따라서, 적은 단계로 원하는 미세한 입자 크기에 접근할 수 있다. 가열 기간 동안 결정체의 용해 부분의 성장은 최대 입자 지름이 매우 적게 증가하고 거침화가 더 미세한 입자의 지역에서 발생하도록 치수화된다. 예를 들어, 20중량% 에틸 아세테이트 용액에서 침전된 J956의 40중량%의 용해 및 재결정 동안, 최대 입자 크기(x100)의 증가는 거의 측정할 수 없는 반면에 평균 입자 지름(x50)은 4.9㎛부터 7.8㎛로 증가한다. 이것은 입자 크기 분포가 입자 지름의 평균값(x50)이 성장하는 동안 상당히 좁혀지는 것을 의미한다. 이 효과는 특히 적절한 CUT 값과 용해 성질을 얻기 위한 약학적 응용에 특히 바람직하다.

유동 온도 분포를 통과한 후에, 화학식 1의 화합물이 1중량% 이하의 소량으로 용해되기 때문에 얻어진 결정 서스펜션은 여과될 수 있고 용매로 세척될 수 있다. 예를 들어, 이들 용매는 메틸-t-부틸 이써, 헥세인, 헵테인, 물 또는 이 용매들의 둘 이상의 혼합물이다. 바람직하게는 건조 가스 또는 직접 여과 장치에서 진공 상태로 연속적인 건조 공정에서 일어나기 때문에, 다리 형성 및 입자의 덩어리화를 피할 수 있다.

건조는 교반 또는 이동 침대에서 대류 또는 진공 건조에 의해 발생할 수 있다.

통상적인 여과 및 건조가 어렵고 매우 미세한 입자 크기의 경우에 결정화 동안에 생성된 입자 크기 분포의 손상이 될 경우, 선택적으로 여과되거나 세척된 필터 케이크가 현탁 액체로 현탁된다. 이 현탁 액체는 액체, 바람직하게는 물이어야 하고, 화학식 1의 화합물은 1중량% 이하로 매우 적게 용해된다. 얻어진 현탁액은 스프레이 건조에 의한 화학식 1의 화합물의 건조된 고체 형태로 변형될 수 있다.

본 발명의 주제는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 화학식 1의 화합물의 결정을 포함한다. 본 발명에 따른 방법이 상세하게 기술된 상기 설명을 참조한다.

만일 스테로이드 11β-{4-[(에틸아미노-카보닐)옥시미노메틸]페닐}-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라-4,9-다이엔-3-온(본 명세서에서 J965로 언급됨)이 본 발명에 따른 방법에서 화학식 1의 화합물로 사용되고, 하기 표 1에 나타낸 X-레이 분말 회절 데이타 및 도 1에 나타낸 IR 스펙트럼을 얻었다.

d _obs (Å)	l _obs	d _theo (Å)	l _theo	hkl
N/A^*	-	12.992	10.3	200
10.34	32.7	10.322	97.2	001
9.56	18.7	9.560	51.1	110
9.30	0.9	9.302	4.7	-201
7.25	4.3	7.243	13.6	201
6.63	14.5	6.624	42.3	310
6.26	9.6	6.253	31.8	-401
6.14	26.4	6.137	54.3	-311
5.27	14.5	5.273	33.1	-202
5.14**	100.0	5.143	50.3	311
5.14**	100.0	5.140	100.0	020
4.78	10.9	4.780	21.7	220
4.73	7.3	4.728	12.5	-112
4.64**	43.1	4.638	47.0	510
4.64**	43.1	4.637	53.1	-511
4.60	15.7	4.601	28.3	021
4.50	10.1	4.499	14.3	-221
4.43	4.6	4.429	11.2	202
4.19	18.9	4.192	36.1	221
4.03	8.2	4.031	15.5	420
3.97	3.5	3.971	5.8	-421
3.92	6.0	3.915	12.8	511
3.74	4.3	3.737	9.6	312
3.63	2.8	3.622	6.5	402
3.57	4.8	3.574	8.7	-711
3.45	4.0	3.449	7.1	-422
3.40	11.5	3.398	15.0	130
3.35	10.8	3.358	12.8	222
3.26	6.6	3.259	5.8	-131
3.19	4.3	3.196	5.2	131
2.97	7.1	2.968	8.7	331

화합물 J956의 두 결정 형태가 공지되었으나, 이들 형태의 하나가 약학적으로 적절하다. 본 발명에 따른 상기한 방법은 약학적으로 적절한 결정 형태를 생산하고 X-레이 분말 회절 데이타는 표 1에 나타나 있다. 관찰된 d-값과 이론적 d-값을 비교하면 편차는 1% 이하의 범위이다.

본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정을 함유하는 약학적 제제 또는 조합제에관한 것이다. 약학적, 의학적으로 유효한 약물 형태로서, 예를 들어, 코팅이 되거나 되지 않은 하드 젤라틴 캡슐 또는 정제가 특히 경구 투여에 사용된다. 화학식 1의 미세 결정 스테로이드로 제조된 약물은 미세 결정의 화학적 및 결정 안정성을손상시키지 않는다. 이것은

착색된 캡슐 재킷(capsule jacket)과 같은 의학적으로 유효한 성분을 가진 광 보호 장치를 포함하거나 광 보호제를 포함하거나 착색 코팅제를 도포하고;

고분산 실리콘 다이옥사이드와 같은 표면 확장 보조제를 포함하지 않고;

가능하면, 용매 또는 보조제를 사용하지 않거나 단지 물을 사용하고, 및/또는

충분히 건조시킴으로써 의학적으로 유효한 성분의 물의 함량을 낮게 유지시킴으로써 성취될 수 있다.

적절한 캡슐 처방전의 예를 표 2에 나타내었다.

J956의 1mg을 함유하는 조성물에 대한 적절한 캡슐 처방전

물질	양
J956, 미세 결정	1.000mg
미세 결정 셀룰로오스	102.480mg
마그네슘 스테아레이트	0.520mg
경질 젤라틴 캡슐, 사이즈 3	1 조각
캡슐 충전 질량	104,000mg

표 3에 적절한 정제 처방전의 예를 나타내었다.

J956의 1mg을 함유하는 조성물에 대한 적절한 정제 처방전

내부:
J956, 미세 결정	1.00mg
락토스 모노하이드레이트	33.8mg
옥수수 전분	18.0mg
말토덱스트린(물 10%)	6.0mg
Na 카복시메틸 전분	0.6mg
글리세롤모노비히네이트	0.6mg
껍질:
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스	1.125mg
활석	0.225mg
이산화 티타늄	0.625mg
산화철, 노란 염료	0.029mg
산화철, 빨간 염료	0.005mg

본 발명의 필수 결과는 감소된 비표면적을 가지며 본 발명에 따른 결정화 방법에 의해 교란되지 않고 매우 결정성인 결정성 표면을 갖기 때문에, 통상적으로 공지된 미분화체보다 상당히 화학적으로 안정한 화학식 1의 스테로이드의 미세 결정을 얻었다.

도 2에서, 열적 압력(80%, 28% 상대습도)하의 나이트릴 형성에 대한 미세결정의 안정성을 미분화체와 비교하여 나타내었다. 미분화체와 비교해서 증가된 입자 크기를 가진 미세결정은 상당하게 향상된 안정성을 가져서, 나이트릴의 발생을 감소시키는 결과를 가져온다는 것을 나타낸다.

다른 결과는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 1의 미세 결정이 입자 크기 분포 및 CUT 및 용해 성질에 관한 약학적 조건들에 대한 용해성과 일치한다는 것이다.

얻어진 배출 값은 1mg 캡슐 및 1mg 정제 실시예에 대한 비교(표 4 및 표 5)에 대한 미세화된 고체를 사용하는 것들보다 더 낮지 않은 것으로 나타났다.

J956: 미세화된 유효 성분을 가진 1mg 캡슐과 미세결정 고체를 가진 1mg 캡슐의 비교에 대한 비교 배출 값

시험 배지: 물 속의 0.3% SDS, Paddle, 100rpm
입자 지름(㎛)	배출(%)
X50	X100	0분	10분	20분	30분	45분
3.4	25	0	90.7	97.3	98.1	99.9
5.2	30	0	89.8	93.5	93.4	95.6
6.6	43	0	93.2	95.9	96.7	96.8
8.7	43	0	93.5	96.7	98.5	99.7
14.1	87	0	90.2	95.3	96.0	95.3
미분화체	0	92.1	94.3	94.6	94.9

J956: 미세화된 유효 성분을 가진 1mg 캡슐 대 미세결정 고체를 가진 1mg 캡슐에 대한 CUT 값 퍼짐

입자 지름(㎛)
X50	X100	신뢰 수준(%)	RSD(%)
3.4	25	2.23	3.56
5.2	30	1.20	2.08
6.6	43	1.08	1.57
8.7	43	0.93	1.38
14.1	87	1.77	2.50
미분화체	1.72	2.56

J956: 미세화된 유효 성분을 가진 1mg 정제와 미세결정 고체를 가진 1mg 정제의 비교에 대한 비교 배출 값

시험 배지: 물 속의 0.3% SDS, Paddle, 100rpm
입자 지름(㎛)	배출(%)
X50	X100	0분	10분	20분	30분	45분
10.6	73	0	73.7	90.3	91.85	96.6
미분화체	0	92.1	94.3	94.6	94.9

J956: 미세화된 유효 성분을 가진 1mg 정제 대 미세결정 고체를 가진 1mg 정제에 대한 CUT 값 퍼짐

입자 지름(㎛)
X50	X100	신뢰 수준(%)	RSD(%)
10.6	73	1.16	1.70
미분화체	1.72	2.56

다른 중요한 결과는 화학식 1의 스테로이드의 약학적으로 필요한 입자 크기 분포는 본 발명에 따른 방법으로 높은 재생성과 정확도를 가지고 생산할 수 있다는 것이다. 도 3 및 4에서, 결정화 방법에서 과립 크기 또는 입자 크기의 성장이 나타나있다. 입자 크기 분포의 소산은 분명하게 감소되고 최대 과립 크기는 평균 입자 크기의 배수의 증가에도 불구하고 약간만 증가한다. 이것은 우수한 CUT 값, 또한 저-투여량 제제를 얻는데 도움을 준다.

또한, 서스펜션 안에 생성된 과립 크기 분포는 건조된 고체 몸체에서 유지된다.

건조 전후의 입자 크기 분포

	X10	X50	X90	X100
서스펜션^*	2.62	10.4	24	73
필터에서 건조 후	2.7	10.61	24	73

	X10	X50	X90	X100
서스펜션^**	2.11	8.6	19	51
스프레이 건조 후	2.25	8.03	17	43

*) 미세 결정 J956 14중량%과 에틸 아세테이트 속의 J956의 서스펜션

**)미세 결정 J965 10중량%과 물/에탄올(90/10 w/w) 속의 J956의 서스펜션

마지막으로, 약학적 제제가 발견되었고, 본 발명에 따른 방법에 의해 생산된 미세결정을 사용하는 화학적으로 안정하고 약학적으로 유효한 의학적 조합제를 제공한다.

화학식 1의 스테로이드로 제조된 본 발명에 따른 미세결정을 가진 약물은 다음 활용에 유리하게 사용될 수 있다. 화학식 1의 스테로이드, 특히 J956은 RU 486(미페프리슨(mifeprison)과 비교하여 상당히 감소된 항글루코코르티코이드(antiglucocorticoid) 활성을 가지나 프로게스테론 수용체에서 RU 486과 동일한 활성을 가진 항제스타젠-작용 물질이다. J956은 "메소프로게스틴"으로 불리나, 프로게스테론 수용체(PR)에서 생체 내 아고니스틱 및 안타고니스틱 작용을 모두 갖는 화합물로 특징지워진다. 따라서, 제스타젠 및 항제스타젠 작용을 갖는 기능 상태를 얻을 수 있다. J956 자체는 다음의 응용들에 적합하다. 여성 피임약을 제조하기 위해 에스트로겐과 함께 사용될 수 있다. 자궁 내막염(endometriosis), 자궁 근종(uterine fibroids), 수술 후 복막 유착(post-operative peritoneal adhesion), 기능장애성 출혈(부정자궁출혈(metrorrhagia), 월경과다(menorrhagia)) 및 월경곤란증(dysmenorrhea)과 같은 부인성 질환의 치료뿐만 아니라 수술 후 복막 유착, 기능장애성 자궁출혈(부정자궁출혈(metrorrhagia), 월경과다(menorrhagia)) 및 월경곤란증(dysmenorrhea)과 같은 부인성 질환의 예방과 같은 양성 호르몬 의존성 부인성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 메조프로게스틴의 일일 복용량은 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 5.0mg 내지 50mg 및 가장 바람직하게는 10mg 내지 25mg일 수 있다. J956은 호르몬 교환 치료(HRT) 및 호르몬 결핍 및 호르몬 이상 증상의 치료를 위한 의약 제조를 위한 약학적 성분으로서 에스트로겐과 함께 유사하게 사용될 수 있다.

실험 데이타를 얻기 위해 다음 측정 방법이 사용된다.

X-레이 분말 회절기(X-레이 분말 회절; XRPD):

데이타는 게르마늄 모노크로미터 CuKα1-radiation(λ=1.540598Å)- 3°≤2Θ≤35°로 STOE 분말 회절기 STADIP로 수집하였다.

IR 분석기:

광음향 검출기 MTEC(KBr, 8t, 90초)를 갖춘 NICOLET 20 SXB가 사용되었다.

입자 크기 분포:

Sympatec HELOS(H0445), 건식 분산 시스템(RODOS), 압력 2bar.

HPLC:

순도 결정은 다음의 방법에 의해 이루어진다:

컬럼: Hypersil ODS, 250 x 4mm; 5㎛

용리액: 아세토나이트릴-테트라하이도퓨란 혼합물(3:1)/물 = 4/6

유량: 1ml/min

검출 UV(299nm)

평가: 100% 표면 정상화

잔여 용매를 위한 헤드스페이스(headspace):

HS40 퍼킨 엘머를 가진 GC-오토시스템, 컬럼: DB-왁스, 30m x 0.23mm, FID.

칼 피셔에 따라 발생된 물 측정

함량 균일성 검사

외부 교정으로 HPLC를 통한 용리 후의 개별 캡슐을 위한 USP/Ph. Eur.에 따른 함량 측정

컬럼: 150 x 3mm에 둘러싸인 LiChrosphere 5μRP-18

용리액: 아세토나이트릴/물 = 45/55

유량: 1ml/min

검출 UV(272nm)

활성 성분 배출:

0.3% 소듐 도데실 설페이트으로 1000ml 물 속에 활성 성분 배출, 100rpm

외부 교정에 의한 HPCL에 의한 함량 결정

컬럼: LiChrosphere 5 μRP-18 캡슐화, 150 X 3mm

용리: 아세토나이트릴/물 = 45/55

유량: 1ml/min

탐색 UV(272nm)

본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명하는 역할을 하지만, 상기 또는 아래 첨부된 청구항에 표현된 본 발명의 넓은 개념을 한정하려는 것은 아니다.

실시예 1

앵커형 교반기 및 이중벽 가열/냉각 자켓을 갖춘 유리 반응기 내에, 카바메이트 J956의 250g을 70℃에서 1100ml 에틸 아세테이트에 용해한다. 투명 용액을 30분 이내로 35℃로 냉각한다. 이 용액을 제조하기 위해 회전자-고정자 분산 장치를 사용한다. 이 장치는 8000 내지 13000rpm의 회전 속도로 작동한다. 2 내지 5분 후에, 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스(Ultra Turrax)를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다.

얻어진 시작 서스펜션을 55℃로 가열하고 뒤이어 1시간 20분의 간격 내에서 20℃로 냉각하였다. 이 과정을 두 번 이상 반복한다. 뒤이어 서스펜션을 프릿(frit)으로 여과하고 500ml의 차가운 MtBE로 세척한다.

뒤이어 필터 케이크를 공기로 흡입 건조한다.

다음의 입자 분포 가진 미세결정을 얻었다:

	입자 크기(㎛)
X10	2.62
X50	10.4
X90	23
X100	73

잔여 용매: 0.016% MtBE, 0.24% 에틸 아세테이트

실시예 2

블레이드 믹서 및 서모스탯 장착 가열/냉각조를 갖춘 술폰화 플라스크에, 50g의 J956을 70℃에서 200g의 에틸 아세테이트에 용해한다. 투명 용액을 15분 이내로 35℃로 냉각한다. 회전자-고정자 분산 장치(Ultra Turrax)를 도입하여 12000 내지 16000rpm의 회전 속도로 작동한다. 2분 후에 결정화가 시작된다. 울트라 터렉스를 추가로 10분 동안 작동한 후에 정지시킨다.

얻어진 시작 물질을 50℃에서 가열하고 뒤이어 1시간의 간격 내로 20℃로 냉각시킨다. 이 과정을 두 번 이상 반복한다.

뒤이어 서스펜션을 프릿으로 세척하고 100ml MtBE로 세척한다. 필터 케이크를 1000ml 물로 완전히 세척하고 300g 물로 현탁하였다. 서스펜션을 두 개의 노즐(2mm)을 가진 실험 스프레이-건조기(QVF/Yamato)에서 다음의 상태하에서 분사 건조한다:

건조 가스 입구 온도: 170℃

건조 가스 출구 온도: 60℃

건조 가스 생산량: 0.23m³/min

분사 노즐(d=2mm) 2.5bar

공급: 8 내지 10ml/min

미세결정은 다음의 입자 크기 분포를 가진 분사 건조기의 분리 필터에서 얻었다:

	입자크기(㎛)
X10	1.75
X50	6.04
X90	13
X100	36

0.13% 물, 0.12% 에틸 아세테이트

실시예 3

미세결정 카바베이트 J956을 함유하는 캡슐의 제조

물질	양
J956, 미세결정	1.000mg
미세결정 셀룰로오스	102.480mg
마그네슘 스테아레이트	0.520mg
경질 젤라틴 캡슐, 크기 3	1조각
캡슐 충진 질량	104.000mg

미세결정 J956을 적절한 혼합기(예를 들어, 컨테이너 혼합기)에서 미세결정 셀룰로오스와 혼합한다. 마크네슘 스테아레이트를 첨가하고 여러 번 혼합한다. 장치에서 물이 없는 것을 검사한다. 적절한 캡슐 충진 장치(예를 들어, 하로 호에플린거, KFMIIIC)로 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐, 크기 3에 충진한다.

실시예 4

미세결정 카바메이트 J956을 함유하는 코팅 정제의 제조

내부:
J956. 미세결정	1.00mg
락토오스 모노하이드레이트	33.8mg
옥수수 전분	18.0mg
말토덱스트린(물 속 10%)	6.0mg
Na 카복시메틸 전분	0.6mg
글리세롤 모노비히네이트	0.6mg
껍질:
하이드로프로필메틸 셀룰로오스	1.125mg
활석	0.225mg
이산화 티타늄	0.625mg
산화철, 노란 염료	0.020mg
산화철, 빨간 염료	0.005mg

미세결정 J956을 조립기(예를 들어, 유체화 침대 조립기 GPCG 3.1, Glatt Co.)에서 락토오스 및 옥수수 전분과 혼합한다. 물 속의 말토-덱스트린의 용액을 혼합물 위에 분사한다. 얻어진 과립을 건조한다(입력 공기 온도 70℃). 과립을 나트륨-카복시-메틸 전분 및 글리세롤 모노비히네이트와 혼합하고 정제 코어를 형성하기 위해 150mg의 얻어진 덩어리를 가압한다. 정제 코어를 적절한 코팅기(예를 들어, Driacoater 500, Driam)에 의해 물 속의 코팅 물질의 서스펜션으로 분사한다. 그 후 정제 상에 생성된 필름을 건조한다(필름 중량 4mg, 입력 공기 온도 70℃, 3%의 필름 정제의 건조 손실).

본 발명의 내용중에 있음

Claims

예정된 크기 범위에서 평균 입자 크기 및 예정된 최대값을 초과하지 않는 최대 입자 크기를 가지는 결정을 제조하기 위한 방법으로서,

상기 방법이 최초 입자 서스펜션을 얻기 위하여, 결정화 동안에 화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염 뿐만 아니라 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염인 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔 유도체를 함유하는 과포화 용액을 습식 제분 장치로 습식 제분하는 단계를 포함하는 결정의 제조 방법:

화학식 1

(여기서, R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다;

R²는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹 또는 -CONHR⁴또는 -COOR⁴이고, R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹이다;

R³는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹또는 -(CH₂)_n-CH₂X 그룹, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, X는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아지도(azido), 로다노(rhodano), -OR⁵또는 SR⁵, 여기서 R⁵는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹, OR⁵그룹, 여기서 R⁵는 상기와 같이 정의된다;

-(CH₂)_O-CH=CH(CH₂)_P-R⁶그룹에서 O는 0, 1, 2 또는 3이고 p는 0, 1 또는 2이고 R⁶는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹 또는 아실록시 그룹;

-(CH₂)_qC=CR⁷그룹에서, q는 0, 1 또는 2이고 R⁷은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹이다;

Z는 탄소수 1 내지 10의 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 아실 그룹, -CONHR⁴또는 -COOR⁴이고 R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알킬아릴 그룹을 나타낸다).
제 1 항에 있어서,

상기 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔이 11β-{4-[(에틸아미노-카보닐)옥시미노메틸]페닐}-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라-4,9-다이엔-3-온(11β-{4-[ethylamino-carbonyl)oximinomethyl]phenyl}-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one))인 결정의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

평균 입자 크기가 3㎛ 내지 25㎛인 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

예정된 최대 값이 100㎛인 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

과포화 용액이 과포화 용액을 기초로한 용액 속에 상기 화학식 1의 상기 화합물의 10 내지 30중량%를 함유하는 결정의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,

용매가 에틸 아세테이트인 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

용매의 비등점 이하의 온도에서 용매 속의 화학식 1의 화합물을 용해시키고 뒤이어 상기 용액의 응고점 이상의 온도로 냉각함으로써 과포화 용액을 제조하는단계를 더 포함하는 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

결정화가 교반 장치를 갖춘 그릇 또는 용기에서 수행되는 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

습식 절삭 장치가 회전자-고정자 장치, 교반 절삭기, 롤러 회전자 또는 콜로이드 절삭기인 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

최초 입자 서스펜션을 서스펜션 속의 최초 입자의 용해도 한계 아래의 T_max온도로 가열하고 뒤이어 서스펜션의 응고점 T_min이상의 온도로 냉각하는 단계 더 포함하는 결정의 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

T_max이 상기 최초 입자의 10 내지 90중량%가 상기 용매에 용해되도록 선택되는 결정의 제조 방법.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,

T_min이 용해된 최초 입자가 실질적으로 재결정화되도록 선택되는 결정의 제조 방법.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

T_max내지 T_min로의 냉각이 1분 내지 10시간의 시간 간격 동안 일어나는 결정의 제조 방법.
제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

T_max로의 가열과 T_min로의 냉각이 1 내지 10회 수행되는 결정의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어진 화학식 1의 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔의 결정.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어진 화학식 1의 11β-벤즈알독심-에스트라-4,9-다이엔의 결정을 함유하는 약학적 제제.