JP2001064277A - ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の新規な結晶形 - Google Patents

６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の新規な結晶形

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JP2001064277A JP2000228939A JP2000228939A JP2001064277A JP 2001064277 A JP2001064277 A JP 2001064277A JP 2000228939 A JP2000228939 A JP 2000228939A JP 2000228939 A JP2000228939 A JP 2000228939A JP 2001064277 A JP2001064277 A JP 2001064277A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリ
ジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−
メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の新
規な結晶性水和物を提供する。 【解決手段】 本発明は、６−ヒドロキシ−３−（４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキ
シ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン塩酸塩の新規な結晶性水和物および、心臓血管疾
患、脂肪過剰血症および骨粗鬆症を含むエストロゲン欠
乏に関連する疾患状態の阻害；および他の病理症状、例
えば子宮内膜症、子宮繊維症、（乳ガンおよび子宮ガン
を含む）エストロゲン依存性のガン、前立腺ガン、良性
前立腺過形成、アルツハイマー疾患を含むＣＮＳ障害の
阻害、乳ガンの予防およびＣｈＡＴのアップレギュレー
トなどのための、その使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】発明の背景 ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−
イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩（arzoxifene）
は、最初、米国特許第５，５１０，３５７号に一般的に
記載され、米国特許第５，７２３，４７４号（'４７
４）および欧州特許出願第０７２９９５６号に具体的に
開示された。アルゾキシフェン (arzoxifene) は、特に
血清コレステロールの減少、脂肪過剰血症、骨粗鬆症、
乳ガンおよび子宮ガン等のエストロゲン依存性のガン、
子宮内膜症、アルツハイマー病等のＣＮＳ障害、大動脈
平滑筋細胞増殖および再狭窄の阻害に有用な非ステロイ
ド性の混合エストロゲンアンタゴニスト／アゴニストで
ある。
【０００２】より詳細には、アルゾキシフェンは、レセ
プター陽性の転移性乳ガンの治療；適当な全身性または
局所的治療を受けたレセプター陽性患者のアジュバント
治療；侵襲性あるいは非侵襲性の乳ガンの再発の減少；
ならびに侵襲性乳ガンおよび生体内原位置での管内ガン
（ＤＣＩＳ）の発生率の減少に有用であり、これらに関
して臨床的に評価されている。アルゾキシフェンはま
た、放射線療法、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨ類似体
およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤
と組み合わせても有用である。
【０００３】
【従来の技術】'４７４に教示されている手法によって
単離された大量の（バルク）アルゾキシフェンの後のＸ
線粉末回折（ＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、プロト
ン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）およびカールフィッシャー
（ＫＦ）分析は、この物質が水和されており、結晶性に
乏しく、その格子内に種々の量の有機揮発性物質（酢酸
エチル）を含んでいることを示していた。
【０００４】一般に、結晶性に乏しい物質は、製剤化処
理に関して結晶性の高い物質より望ましくない。さら
に、被投与者に対する潜在的な溶媒の毒性および溶媒と
相関する医薬品の有効性における変化の可能性の故に、
実質量の有機溶媒（例えば酢酸エチル）を含む医薬品の
製剤化は一般に望ましくない。
【０００５】'４７４に教示される方法によって製造さ
れたアルゾキシフェンは医薬品として用いることができ
るが、再現性良く、効率的に、商業的規模で調製するこ
とができる、結晶格子内に有機溶媒を含まないアルゾキ
シフェンの別の結晶形を見出すことは非常に望ましく、
有利であるだろう。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の要旨 本発明は、以下のピークを含むＸ線回折パターンを有す
る、６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキ
シフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩（Ｆ−Ｉ）
の新規な非化学量論的水和物の結晶形に関する： ２θ＝７．９±０．２、１０．７±０．２、１４．９±
０．２、１５．９±０．２、１８．３±０．２および２
０．６±０．２°（銅放射線源から得た場合）。
【０００７】さらに本発明は、Ｆ−Ｉ；１つまたはそれ
以上の製薬容担体、希釈剤、または賦形剤；および場合
によりエストロゲン、場合によりプロゲスチン、場合に
よりアロマターゼ阻害剤、場合によりＬＨＲＨ類似体、
および場合よりアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）阻害剤を含む医薬製剤に関する。
【０００８】さらに本発明は、Ｆ−Ｉを用いて、子宮繊
維症、子宮内膜症、大動脈平滑筋細胞増殖、再狭窄、乳
ガン、子宮ガン、前立腺ガン、良性前立腺過形成、骨喪
失、骨粗鬆症、心臓血管疾患、脂肪過剰血症、ＣＮＳ障
害およびアルツハイマー病のような病理症状を阻害する
方法および、Ｆ−Ｉを用いてこれらを阻害する薬剤を製
造する方法に関する。
【０００９】本発明はさらに、Ｆ−Ｉを用いて、コリン
アセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）をアップレギ
ュレート（上方制御）する方法および、Ｆ−Ｉを用い
て、これをアップレギュレートする薬剤を製造する方法
に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】発明の詳細な記述
【課題を解決するための手段】発明の詳細な記述 '４７４に教示されている手法（実施例４１、エタノー
ルと酢酸エチルの混合液からの結晶化、ろ過および、室
温、減圧下におけるフィルターケーキの一定重量までの
乾燥）によって製造される大量のアルゾキシフェンをＸ
ＢＤによって特徴付けし、結晶性に乏しいことを見出し
た。1Ｈ ＮＭＲにより、このバルク物質（原末、bulk m
aterial）は６％酢酸エチルを含むことを確認した。
【００１１】次いで、'４７４に教示されている結晶化
手順を改良して、還流酢酸エチル中の粗製アルゾキシフ
ェン懸濁液にエタノールを加えるようにした。冷却し、
減圧ろ過すると、この改良法で得られた固形物は結晶性
の高い、アルゾキシフェンの混合酢酸エチル／水溶媒和
物（以後Ｓ−ＩＩと称する）であり、これはＦ−Ｉの出
発物質であることが後に発見された。
【００１２】Ｆ−Ｉは、高い温度でＳ−ＩＩを減圧乾燥
／アニーリングし、Ｓ−ＩＩの結晶格子から酢酸エチル
を除去することによって調製することができる。Ｆ−Ｉ
を製造するためにＳ−ＩＩをアニーリングするのに必要
とされる時間および温度はさまざまであるが、典型的に
は約１００℃で５日間のオーダーである。この手法によ
るＳ−ＩＩからＦ−Ｉへの変換を行うには高い温度が必
要とされるため、Ｓ−ＩＩを室温の水中でスラリー化
し、あるいはサンプルを９８％ＲＨで３週間保存して
も、Ｆ−Ｉへの変換は全く生じなかった。さらに、Ｓ−
ＩＩを、対流式オーブン中、高い温度で乾燥しても、ど
の物質も脱溶媒和されなかったことにより、Ｓ−ＩＩの
格子から酢酸エチルを除去するためには減圧する必要が
あることが示された。
【００１３】アルゾキシフェン（またはその多形体／そ
の溶媒和物のいずれか）をテトラヒドロフランから結晶
化し、Ｆ−Ｉを室温で容易に製造、単離するのが好まし
い。まずアルゾキシフェンを含水テトラヒドロフラン
（水分１〜１０容量％、好ましくは２．５〜７．５容量
％、最も好ましくは４．５〜５．５容量％）に溶解し、
次いで常圧蒸留してこの水を除去することによって結晶
化を行うのが好ましい。この結晶化の例は以下の実施例
２に詳説する。この改良された結晶化手法によってＦ−
Ｉを調製する場合、全関連物質（ＴＲＳ）濃度＜０．５
％を予測できる。
【００１４】この結晶化に適当なアルゾキシフェン出発
物質には、Ｓ−ＩＩ、Ｆ−ＩＩＩ、'４７４に教示され
ている手法によって製造されたアルゾキシフェンまたは
そのいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定され
ない。本明細書中に記載の手法にしたがってテトラヒド
ロフランから結晶化するとＦ−Ｉ結晶が生じるので、い
ずれの形態のアルゾキシフェンで出発するかは重要では
ない。Ｆ−Ｉの商業的規模での合成のため、結晶化溶液
へのＦ−Ｉの種晶添加が有益であることもある。
【００１５】アルゾキシフェンの別の非化学量論的水和
物であるＦ−ＩＩＩは、イソプロピルアルコール（ＩＰ
Ａ）と水の混合物からアルゾキシフェン（またはその多
形体／その溶媒和物のいずれか）を結晶化することによ
って室温で容易に調製され、単離される。水：ＩＰＡの
比（ｖ：ｖ）は一般に約１：１〜９：１である。この比
は２．５〜５．６：１の範囲であるのがより好ましい。
この比は３〜５．６：１の範囲であるのが最も好まし
い。水に対するＩＰＡの割合は、Ｆ−ＩＩＩの結晶化に
は大きく影響しないが、その収率に影響する。Ｆ−ＩＩ
Ｉの商業規模での合成のため、結晶化溶液へのＦ−ＩＩ
Ｉの種晶添加が有益であることもある。上記結晶化用の
適当なアルゾキシフェン出発物質には、Ｓ−ＩＩ、Ｆ−
Ｉ、'４７４に教示されている手法によって調製された
アルゾキシフェンまたはこれらの任意の混合物が含まれ
るが、これらに限定されない。
【００１６】Ｓ−ＩＩ、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩの特徴
付けおよび回折 ＤＳＣ（示差走査熱量分析Ｘ線粉末回折）／ＴＧＡ（熱
量分析）およびＸＲＤ（Ｘ線粉末回折）法を用いてＳ−
ＩＩ、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩの特徴付けをした。物質
中の物理的変化が生じる温度は通常、多形体または溶媒
和物の特徴であるため、ＴＧＡはしばしば、種々の固形
形態の物質を区別するのに非常に有用である。ＤＳＣは
しばしば、多形体および溶媒和物形成に関して化合物を
スクリーニングするのに用いられる技術である。最後
に、ＸＲＤは結晶性物質中の長距離秩序（long-range o
rder）を検出する技術である。
【００１７】'４７４に教示されている手法によって製
造されたアルゾキシフェンは、ＳＮ（signal to nois
e）比に乏しく、高いベースラインを有するＸＲＤパタ
ーンを示し、結晶性に乏しい物質であることが示され
た。そこで、上記の修飾されたアルゾキシフェン結晶化
手法（エタノールを還流酢酸エチル中のアルゾキシフェ
ンの懸濁液に加えること）によって製造された物質（Ｓ
−ＩＩ）に対し、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩの比較を行
う。
【００１８】Ｓ−ＩＩ、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩの代表
的なＤＳＣ／ＴＧＡトレースを、それぞれ図１、２およ
び３に記載する。Ｓ−ＩＩに関するＤＳＣトレースは約
６２℃で開始される幅広い吸熱（endotherm）を示し、
これは結晶格子からの酢酸エチルおよび水の喪失に相当
する。約１５２℃で始まる吸熱は融解である。約２．５
％のＴＧＡ重量の喪失は、最初の変化と同時に生じる
が、残りの０．５％の重量喪失は融解の開始までに生
じ、このことからいくつかの溶媒分子は結晶中でより堅
く保持されていることが示される。
【００１９】Ｆ−ＩのＤＳＣトレースは約７５℃で開始
される幅広い吸熱を示し、次いで、融解に相当する、約
１５５℃で開始される第二の吸熱を示す。Ｆ−ＩのＴＧ
Ａトレースでは、０．３％の重量喪失が徐々に生じ、次
いで１．５％の鋭い喪失が示され、これらは共に結晶格
子の脱水を表す。最初のＤＳＣ変化および対応するＴＧ
Ａ重量喪失の開始は、加熱率（加熱速度）の差異に応じ
てわずかに片よっている。最初の重量喪失は水和物の弱
く結合した水を示し、第二の重量喪失は、非常に低い相
対湿度（５％以下−水分吸収データを参照のこと）にお
いて結晶格子内に存在する約０．５モルの水に相当す
る。
【００２０】Ｆ−ＩＩＩのＤＳＣトレースは幅が広く、
低い温度、約３０℃での吸熱、次いで、約７０℃で開始
される、幅広く、比較的弱い第二の吸熱および、融解に
相当する、約１４６℃で開始される最後の変化を特徴と
する。第一の吸熱に相当するＴＧＡの鋭い１．５％（〜
０．５％）の重量喪失は、弱く結合した水分子の喪失に
相当し、一方、非常に低い相対湿度において存在する、
６０℃以上でのさらなる〜１．６％の重量喪失は、より
堅く保持されている水分子の喪失に相当する。１７０℃
より後に観察される重量の喪失はＦ−ＩＩＩの分解に相
当する。
【００２１】Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩのＸＲＤパターン
は鋭いピークおよびフラットなベースラインを特徴と
し、これは高い結晶性物質であることを示す。Ｆ−Ｉ、
Ｆ−ＩＩＩおよびＳ−ＩＩの代表的サンプルについて
の、２θ内の角ピーク位置および対応するＩ／Ｉ0デー
タを表１に示す。多数の強い反射が概ね同様の回折角で
みられるが、各形態は、Ｓ−ＩＩ、Ｆ−ＩおよびＦ−Ｉ
ＩＩ間ではっきり区別される異なった粉末パターンを生
じさせる。
【００２２】結晶技術分野では、任意の多形体に関し、
回折ピークの相対強度が、結晶形態学のような要因に起
因する好ましい（優先的な）配向のせいで変動し得るこ
とが周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、
ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置
は変動しない。例えば、米国 Pharmacopeia #23, Natio
nal Formulary #18, ページ 1843-1844, 1995 を参照の
こと。したがって、銅放射線源からパターンを得た場
合、ピーク位置ならびにピーク強度に基づき、２θ＝
７．９±０．２、１０．７±０．２、１４．９±０．
２、１５．９±０．２、１８．３±０．２および２０．
６±０．２°におけるピークの存在によってＦ−Ｉを同
定することができる。
【表１】
【表２】
【００２３】Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩのさらなる特徴付
け Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩに対して吸湿性試験を行った。
Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩに関する水分吸収等温線を図４
に示す。約５％ＲＨに対するサンプルの暴露を開始した
時点で、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩに関して、水約０．５
モルと等価な、それぞれ１．５％および１．７％の水分
の重量増加がすぐに生じる。両形態は、全湿度領域を通
して連続的な水分の吸収を示す。これは結晶格子中への
水分子の取り込みのせいであり得る。
【００２４】２つの形態の水分吸収の差異は、２つの結
晶格子内に包含可能な水量（すなわち、結晶格子中の水
分子を収容可能な利用可能スペースの量）を反映してい
るかもしれない。Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩの吸収−脱吸
収等温線中にヒステレシスがないことは、任意の湿度に
おいて結晶形態が迅速に平衡に達することを示す。
【００２５】Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩに関する水分吸収
プロファイルは、これらの形態が本質的に非化学量論的
水和物であることを表す。環境相対湿度（約５０％Ｒ
Ｈ）では、Ｆ−Ｉは、水約０．５モルに相当する、約
１．７％の水を含み、一方Ｆ−ＩＩＩは、水約０．８５
モルに相当する、約３．０％の水を吸収した。バルク形
態のＦ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは迅速に大気と平衡に達す
るので、分析技術によって観察される水含量はデータ収
集時の相対湿度を反映している。ＤＳＣデータ中でロッ
ト間に観察される差異は、種々の環境保存条件のせいで
種々の程度に水和されているサンプルから生じているか
もしれない。
【００２６】ＸＲＤパターンは、種々の相対湿度（０、
２２、５０および８０％）で保存されたＦ−ＩおよびＦ
−ＩＩＩのサンプルについて得たものである。相対湿度
が増加するにつれて、強度の弱いピークがわずかに移動
（シフト）するとともに、初期（０％ＲＨ）Ｆ−ＩＩＩ
ピークが、２θ＝約１３．８、１７．６、１８．０、２
０．５および２４．０°で段階的に移動する。Ｆ−ＩＩ
ＩのＸＲＤパターンにおいて観察されたこれらの変化
は、おそらく、相対湿度の増加に伴って、弱く結合した
水分子が収容され、単位セルの寸法が変化することを示
す。湿度によるピークの連続的な移動は、このＲＨ範囲
にわたって徐々に重量増加を示した水分吸収データとよ
く相関し、このことは変動性の水和物形成の証拠を提供
する。
【００２７】Ｆ−Ｉに対して同様の実験を行い、相対湿
度の変化（０、２５、５２、７３および９５％ＲＨ）が
その結晶格子に対して同様の作用を有するか否かを測定
した。相対湿度が増加するにつれ、２θ＝約７．７、１
８．３、１８．５、２０．５、２０．８°において０％
ＲＨピークの非常にわずかな移動が観察される。約７．
７、２０．８および２４．１でのピークはわずかに広く
なり、高い湿度においてより分割されにくいと思われ、
これは特に７３および９５％ＲＨにおいて、水が非晶成
分中に吸収される（か、あるいは固形物を可塑化する）
ことを示す。ＸＲＤパターン中におけるＦ−Ｉのピーク
の移動は、Ｆ−ＩＩＩが種々の相対湿度に暴露されたと
きに観察されるピークの移動と比べて劇的ではない。こ
れは、Ｆ−Ｉ格子がＦ−ＩＩＩ格子と同じ拡大および／
または収縮を受けないことを示す。
【００２８】Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは、Ｆ−ＩＩＩが
２倍近い水吸収能を有するにもかかわらず、全相対湿度
範囲にわたって安定であることがわかった。この２つの
形態は同等な結晶サイズ、形態、水溶解性および溶解速
度を有することがわかった。
【００２９】乾燥実験を行い、乾燥時間および温度の関
数としてＳ−ＩＩの脱溶媒（和）をモニターした（図５
を参照のこと）。脱溶媒和実験中、種々の時点でＸＲＤ
パターンを測定した。Ｓ−ＩＩの脱溶媒和実験から得ら
れた多数の回折ピークがＦ−Ｉと同様の角度で現れ、こ
のことからＳ−ＩＩとＦ−Ｉの結晶格子が非常に類似し
ていることを示される。単に最小限乾燥した後に、２θ
＝約６．８、７．２および１４．０°での回折ピークが
消失したことは、これらの反射が酢酸エチル分子の部分
的電子密度を有する結晶面に起因している可能性を示
す。
【００３０】溶媒和物質を、減圧下、高温で長時間アニ
ーリングするとＦ−Ｉが生じた。このように製造された
Ｆ−Ｉは、ＸＲＤによって高度の結晶性を示した。した
がって、'４７４に教示されるように、エタノールおよ
び酢酸エチルの溶液から結晶化し、その後、２、３時間
しか減圧乾燥せずに得られた物質は、部分的に脱溶媒和
したＳ−ＩＩを生じており、非常に結晶性が乏しかっ
た。
【００３１】Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは、上記のアルゾ
キシフェンの先行技術形態と比べて、いくつかの利点を
有する。'４７４に教示される手法によって製造された
アルゾキシフェンと比べて、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは
室温においてより安定であり、したがって、より医薬品
の開発（すなわち、投与製剤の開発）に適している。さ
らに、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは'４７４に開示されて
いる形態よりずっと結晶性が高い。結晶性物質は一般
に、非晶形態より吸湿性が低く、より安定であり（例え
ば化学的分解を受けにくく、一貫した強度を維持し）、
それゆえ、製剤化プロセッシングにより望ましい。さら
に、酢酸エチルと水をその格子内に含む、'４７４に教
示されている手法によって製造されたアルゾキシフェン
の形態とは異なり、Ｆ−ＩおよびＦ−ＩＩＩは水のみを
含む。
【００３２】特徴付けの方法 Thermal Analyst ３１００と結合し、冷蔵庫冷却系を備
えているＴＡ Instruments ２９２０ Modulated ＤＳＣ
でＤＳＣ測定を行った。サンプル（３−５ｍｇ）を、ク
リンプ（巻縮）されたアルミニウムパン（crimped alum
inum pans）中、加熱速度２℃／分で１０〜２４０℃ま
で加熱した。
【００３３】ＴＧＡ分析は、Thermal Analyst ３１００
に備え付けたＴＡ Instruments ２０５０ Thermogravim
etric Analyzer で行った。サンプル（５〜１０ｍｇ）
を、オープンパン中、加熱速度５℃／分で２５℃から２
５０℃まで加熱した。
【００３４】ＸＲＤパターンは、ＣｕＫα源（λ＝１．
５４０５６Å）を備えた Siemens D5000 Ｘ線粉末回折
装置および Kevex 固相検出装置を 50kV および 40mA
で操作して得られた。各サンプルを２θ＝４°〜３５°
の範囲でスキャンした。データ収集前、各サンプルを少
なくとも３０分間、所望の温度、ならびに／あるいは相
対湿度で平衡化させておいた。
【００３５】以下のＶＴＩ法を用い、Ｆ−ＩおよびＦ−
ＩＩＩに対して吸湿性測定を行った。各サンプルを減圧
下、６０℃で、さらなる重量の喪失が検出されなくなる
まで乾燥し、この時点でサンプル室を０％相対湿度にし
た。以下の条件においてＶＴＩ減圧水分バランスを用
い、２５℃で水分吸収等温線を得た：サンプルサイズ１
０〜１５ｍｇ、吸収／脱吸収範囲０〜９５％相対湿度、
工程間隔（step interval)５％、サンプル間隔(sample
interval)１０分間。
【００３６】以下に実施例を挙げ、本発明の水和物の製
造方法をさらに説明する。この実施例はいかなる意味に
おいてもこれらの方法の範囲を限定するためのものでは
なく、そう考えるべきではない。
【００３７】
【実施例】製造例 製造例１ Ｓ−ＩＩ 粗製のアルゾキシフェン（引用によりその教示内容が本
明細書中に包含される、米国特許第５，７２３，４７４
号の実施例４１に記載の手法によって製造された物質
１．５８ｇ）を酢酸エチル２８ｍＬに懸濁し、加熱還流
した。エタノール（１８ｍＬ）を加えて溶解させた。こ
の溶液を還流温度で２０分間維持した後、室温にまで冷
却した。減圧ろ過によって沈殿を単離し、酢酸エチル３
０ｍＬで洗浄して、粉末の白色固形物１．０５ｇを得
た。
【００３８】実施例 実施例１ Ｓ−ＩＩからのＦ−Ｉの調製 Ｓ−ＩＩを減圧オーブン（-25 in. Hg）中、１００℃で
１１８時間乾燥し、Ｆ−Ｉを得た。
【００３９】実施例２ アルゾキシフェンからＦ−Ｉを調製する改良された手法 還流冷却器とオーバーヘッド攪拌器を備えた１Ｌの三つ
頸丸底フラスコにアルゾキシフェン２５．０ｇ、テトラ
ヒドロフラン４７５ｍＬおよび水２５ｍＬを加える。次
いでこの反応容器を単純蒸留用に準備する。反応混合物
を加熱還流し、留出物２５０ｍＬを除去する。手短かに
加熱を止め、新たな無水のテトラヒドロフラン２５０ｍ
Ｌを容器に加える。大気中で蒸留を継続し、さらに２５
０ｍＬの留出物を除去する。手短かに加熱を止め、新た
なテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加え、さらに２５０
ｍＬの留出物を除去する。さらにテトラヒドロフラン２
５０ｍＬを加え、反応混合物を還流温度で保持する。こ
のテトラヒドロフラン添加により白色沈殿が形成され
る。攪拌した反応混合物を３時間かけてゆっくり冷却す
る間に、さらなる固形物が沈殿し、スラリーは室温に達
した。結晶性スラリーをろ過し、少量のＮ2をパージ（p
urge）しながら５０℃で４８時間減圧乾燥する。収量２
２．５０ｇ（９０．０％）。ＸＲＤ分析によって、湿ケ
ーキおよび乾燥固形物のスペクトルが実質的に同一であ
り、前もって調製されたＦ−Ｉのものと実質的に同一で
あることが示された。ＤＳＣ分析は融点１５７℃を示
し、一方ＴＧＡ分析は、室温と１００℃の間での１．５
％の重量喪失を示した。遊離塩基として計算したＨＰＬ
Ｃ純度は、理論強度９２．９％に対して８８．１％であ
った。ＨＰＬＣ分析では、トータルの関連物質濃度が
０．４４％であることが示された。
【００４０】実施例３ ［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（ピペリジン
−１−イル）エトキシ）フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキ
シド）からのＦ−Ｉの調製 テトラヒドロフラン（２６１ｍＬ）、水（４５ｍＬ）、
濃硫酸（６．１４ｇ）および［６−ベンジルオキシ−３
−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フ
ェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキシド）（ＨＰＬＣ強度９
９％、ＨＰＬＣトータル関連物質濃度０．３５％）を混
合し、均質になるまで攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（水２
２ｍＬ中でスラリー化されたもの、５．６ｇ）を加え、
水５ｍＬで洗浄した。得られたスラリーの空気を抜き、
６０ｐｓｉの水素を重ねた。反応温度を３０℃に調節し
た。２時間後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．６ｇ）を水（３０
ｍＬ）とともに加えた。６０ｐｓｉ、３０℃での水素化
をさらに２２時間継続した。水３０ｍＬ中の１０％Ｐｄ
／Ｃ ４．４０ｇをさらに加え、６０ｐｓｉ、３０℃で
の水素化をさらに２．５時間継続した。ろ過によって触
媒を除去し、５０％水酸化ナトリウムでろ液のｐＨを
７．２４に調節した。水（１８ｍＬ）に溶解させた塩化
ナトリウム（８．６６ｇ）を加え、二相溶液を３０分間
攪拌した。相を分離し、水相をテトラヒドロフラン５０
ｍＬで逆抽出した。有機相をまとめ、常圧蒸留し、容量
５０ｍＬにまで濃縮した。２４℃の濃縮物に、メタノー
ル１８０ｍＬを１時間かけて加えた。得られた結晶性ス
ラリーを２４℃で３０分間攪拌し、０℃にまで冷却し、
１時間攪拌した。固形物をろ過によって単離し、水３９
ｍＬおよびメタノール３９ｍＬで連続洗浄し、次いで５
０℃で一晩減圧乾燥した。収量１５．５２ｇ（６７．８
％）。
【００４１】上で得られた生成物の一部（１０ｇ）を、
実施例２に記載のように、テトラヒドロフランおよび水
から再結晶する。
【００４２】
【発明の効果】有用性 本明細書中で用いられる用語「有効量」とは、本明細書
中に記載の症状またはその有害な作用の阻害を可能にす
るＦ−Ｉの量を意味する。また、Ｆ−Ｉをエストロゲ
ン、プロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨ類似
体またはＡＣｈＥ阻害剤と共に投与した場合、用語「有
効量」とは、該物質がその意図される効果を生じさせる
ことができる量を意味する。
【００４３】用語「阻害する」および「阻害」には、一
般に許容される意味、すなわち、本明細書中に記載の病
理的症状の進行または重篤度、またはその後遺症を予防
し、妨げ、抑制し、緩和し、改善し、遅くし、停止させ
るか、あるいは逆転させることが含まれる。
【００４４】本明細書中では、用語「予防する（preven
ting)」、「の予防（prevention of)」、「予防（proph
ylaxis)」、「予防性（prophylactic)」および「予防
（prevent)」は交換可能に用いられており、Ｆ−Ｉの服
用者が、本明細書中に記載のいずれかの病理的症状また
はその後遺症を受けるか、あるいは発現させる可能性を
減少させることを意味する。
【００４５】用語「欠乏エストロゲン」および「エスト
ロゲン欠乏」とは、天然に発生するか、あるいは臨床的
に誘導された症状であって、女性が、エストロゲン依存
性の機能、例えば月経、骨重量の恒常性、神経機能、心
臓血管状態などを維持するのに十分な内因性のエストロ
ゲン性ホルモンを産生できない症状を意味する。このよ
うなエストロゲン欠乏状態は、月経閉止および、卵巣摘
出と機能的等価な、例えばアロマターゼ阻害剤、ＧｎＲ
Ｈアゴニストまたはアンタゴニスト、ＩＣＩ１８２７８
０などでの薬物療法を含む外科手術上のまたは化学的卵
巣摘出（ovarectomy）から生じるがこれらに限定されな
い。エストロゲン欠乏状態に関連する疾患状態には、骨
喪失、骨粗鬆症、心臓血管障害および脂肪過剰血症が含
まれるがこれらに限定されない。
【００４６】本明細書中で用いられる用語「エストロゲ
ン」には、エストロゲン性活性を有するステロイド化合
物、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、
結合型エストロゲン（プレマリン (Premarin R））、ウ
マエストロゲン１７β−エチニルエストラジオールなど
が含まれる。好ましいエストロゲンに基づく化合物はPr
emarin R およびノルエチルノドレル（norethylnodre
l）である。
【００４７】本明細書中で用いられる用語「プロゲスチ
ン」には、プロゲスチン性活性を有する化合物、例えば
プロゲステロン、ノルエチルノドレル、ノンゲストロル
（nongestrel）、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロ
ンなどが含まれる。ノルエチンドロンは好ましいプロゲ
スチンに基づく物質である。
【００４８】本明細書中で用いられる用語「アロマター
ゼ阻害剤」には、アロマターゼ阻害能を有する化合物、
例えば市販されている阻害剤、例えばアミノグルテミド
（aminoglutemide，CYTANDRENR）、Anastrazole（ARIMI
DEXR）、Letrozole（FEMARAR）、Formestane（LENATRON
R）、Exemestane（AROMASINR）などが含まれる。
【００４９】本明細書中で用いられる用語「ＬＨＲＨ類
似体」とは、月経閉止前の女性のエストロゲン生産を阻
害するホルモンを放出する黄体形成ホルモン（lutenizi
ng hormone）の類似体を意味し、これにはゴセレリン
（goserlin，ZOLADEXR）、ロイプロリド（LUPRONR）な
どが含まれる。
【００５０】本明細書中で用いられる用語「ＡＣｈＥ阻
害剤」には、アセチルコリンエステラーゼを阻害する化
合物、例えばサリチル酸フィソスチグミン、タクリン塩
酸塩（tacrine hydrochloride）、ドネベジル塩酸塩（d
onepezil hydrochloride）などが含まれる。
【００５１】用語「ＣｈＡＴのアップレギュレート」と
は、ＣｈＡＴの酵素活性を増加させること、すなわち、
コリンのアセチルコリンへの変換の促進を意味する。こ
の促進には、ＣｈＡＴおよびコリンの反応の効率および
／または速度の増加、および／または作用部位に存在す
るＣｈＡＴ量の増加が含まれるであろう。この存在する
酵素量の増加は、遺伝子調節または酵素形成の他の合成
工程および／または酵素の脱活性化および代謝の減少の
せいであり得る。
【００５２】選択された試験手順 一般的ラット調製手順：（特記しないかぎり）年齢７５
日の雌性 Sprague Dawley ラット（重量範囲２００〜２
２５ｇ）を Charles River Laboratories (Portage, M
I) から得る。この動物は、Charles River Laboratorie
s で両卵巣切除（ＯＶＸ）するか、あるいはSham(シャ
ム） 外科手術を行い、１週間後に輸送された。到着時
に、それらを金属の吊り下げ籠中、えさ（カルシウム含
量約０．５％）および水には自由に接近できるようにし
て、籠あたり３または４匹の群で１週間飼育する。室温
を２２．２°±１．７℃に維持し、最小相対湿度を４０
％とする。光周期は１２時間の明および１２時間の暗で
あった。
【００５３】投与計画組織収集：一週間の新環境順応期
間後（したがって、ＯＶＸの二週間後）、Ｆ−Ｉの毎日
の投与を開始する。特記しないかぎり、１％カルボキシ
メチルセルロース中の懸濁液または２０％シクロデキス
トリン中の溶液として１７α−エチニルエストラジオー
ルまたはＦ−Ｉを経口投与する。動物に４日間毎日投与
する。投与計画が終了後、動物の体重を量り、ケタミ
ン：Xylazine（２：１、ｖ：ｖ）の混合物で麻酔し、心
臓に穴をあけて血液サンプルを収集する。次いでこの動
物をＣＯ2で窒息させて犠牲にし、正中切開によって子
宮を取り出し、子宮湿重量を測定する。１７α−エチニ
ルエストラジオールは、Sigma Chemical Co., St. Loui
s, MO から得る。
【００５４】心臓血管疾患／脂肪過剰血症 上で得た血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３００
０ｒｐｍで１０分間遠心して血清を得る。Boehringer M
annheim Diagnostics 高性能コレステロールアッセイ
（high performance cholesterol assay）を用いて血清
コレステロールを測定する。手短に、コレステロールを
コレスト−４−エン−３−オンおよび過酸化水素に酸化
する。次いでペルオキシダーゼの存在下、過酸化水素を
フェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応させ、ｐ
−キノンイミン色素を生じさせ、これを分光光度計にお
いて５００ｎｍで読み取る。次いで標準曲線に対しコレ
ステロール濃度を計算する。Biomek Automated Worksta
tion を用いて全アッセイを自動化する。
【００５５】子宮エオシン好性白血球（好酸球）ペルオ
キシダーゼ（ＥＰＯ）アッセイ 上で得た子宮を酵素分析時まで４℃で維持する。次いで
０．００５％ トリトンＸ−１００を含む５０ｍＭ トリ
ス緩衝液（ｐＨ−８．０）５０容量中で子宮をホモジナ
イズする。トリス緩衝液中の０．０１％過酸化水素およ
び１０ｍＭＯ−フェニレンジアミン（最終濃度）を加え
た時点で、４５０ｎｍで１分間、吸光度の増加がモニタ
ーされる。子宮内にエオシン好性白血球が存在すること
により、化合物のエストロゲン性活性が示される。反応
曲線の初期直線部分にわたって、１５秒間隔の最大速度
を測定する。
【００５６】骨喪失（骨粗鬆症）の阻害試験手順 上に記載の一般的調製手順にしたがって、ラットを３５
日間にわたって毎日処置（処置群あたりラット６匹）
し、３６日目に二酸化炭素で窒息させて犠牲にする。３
５日間の期間は、本明細書中に記載のようにして測定さ
れる骨密度の最大減少に十分である。犠牲にした時点
で、子宮を取り出し、異質組織を含まないように解剖
し、流動性内容物を排出した後、完全な卵巣切除に関連
するエストロゲン欠損を確認するために湿重量を測定す
る。子宮重量は卵巣切除に応答して一般に約７５％減少
する。次いでこの子宮を、次の組織学分析用に、１０％
中性緩衝化ホルマリンに入れる。
【００５７】右大腿骨を摘出し、デジタル化Ｘ線を生成
させ、遠位形而上学（the distal metaphysis）でのイ
メージ分析プログラム（ＮＩＨイメージ）によって分析
する。また、これらの動物由来の脛骨の近位側面を定量
的コンピューターＸ線断層撮影によってスキャンする。
上の手順によって、２０％ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリン中のＦ−Ｉまたはエチニルエストラジオ
ール（ＥＥ2）を試験動物に経口投与する。また、Ｆ−
Ｉはエストロゲンまたはプロゲスチンと組み合わせても
有用である。
【００５８】ＭＣＦ−７増殖アッセイ ＭＣＦ−７胸腺ガン細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を、
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ｖ／ｖ）、Ｌ−グルタ
ミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、Ｈ
ＥＰＥＳ｛（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン
−Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］１０ｍＭ｝、非必須
アミノ酸およびウシインシュリン（１ｕｇ／ｍＬ）を補
ったＭＥＭ（フェノールレッドを含まない最小必須培
地、Sigma,St. Louis, MO）（維持培地）中で維持す
る。分析の１０日間前に、１０％ＦＢＳの代わりに１０
％デキシトランコーティング炭をストリッピングしたウ
シ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）を補った維持培地（アッ
セイ培地）にＭＣＦ−７細胞を移し、内部保存ステロイ
ドを涸渇させる。細胞解離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
および２ｍＭ ＥＤＴＡを補ったＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を
含まないＨＢＳＳ（フェノールレッドを含まない））を
用いてＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り出す。細
胞をアッセイ培地で２回洗浄し、８０，０００細胞／ｍ
Ｌに調節する。約１００ｍＬ（８，０００細胞）を平底
マイクロ培養ウェル（Costar 3596）に加え、５％ＣＯ2
給湿インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベ
ートし、移転後の細胞を付着させ、平衡化する。薬物ま
たは、希釈物対照標準としてのＤＭＳＯの連続希釈物を
アッセイ培地中で調製し、５０ｍＬを３回マイクロ培養
物に移し、次いでアッセイ培地５０ｍＬを移して、最終
容量２００ｍＬにする。５％ＣＯ2給湿インキュベータ
ー中、３７℃でさらに４８時間後、マイクロ培養物にト
リチウム化チミジン（tritiated thymidine)（１ｕＣｉ
／ウェル）を４時間適用する。培養物を−７０℃で２４
時間凍結して終結させた後、解凍し、Skatron 半自動細
胞回収装置を用いてマイクロ培養物を回収する。Wallac
BetaPlaceβ カウンターを用いる液体シンチレーショ
ンによってサンプルをカウントする。
【００５９】ＤＭＢＡ誘導性の哺乳類の腫瘍阻害 Harlan Industries, Indianapolis, Indiana から購入
した雌性 Sprague-Dawley ラットにエストロゲン依存性
の哺乳類腫瘍を生じさせる。年齢約５５日のラットに、
７，１２−ジメチルベンゾ［ａ］アントラセン（ＤＭＢ
Ａ）２０ｍｇを一回経口投与する。ＤＭＢＡ投与から約
６週間後、この哺乳類の腺を、腫瘍の存在に関して一週
間間隔で触診する。１個またはそれ以上の腫瘍が存在し
た時は、メートル測径器で最長および最短の腫瘍の直径
を測定し、この測定値を記録し、この動物を実験用に選
択する。処置群および対照標準群に種々のサイズの腫瘍
が一様に分配されるように試み、平均サイズの腫瘍が試
験群間に等しく分配されるようにする。各実験について
の対照標準群および試験群には５〜９頭が含まれる。
【００６０】Ｆ−Ｉは、２％アカシア中での腹膜内注射
によって、あるいは経口で投与する。経口投与される化
合物はトウモロコシ油０．２ｍＬに溶解あるいは懸濁さ
れている。アカシアおよびトウモロコシ油での対照処置
を含む各処置は、各試験動物に１日一回投与される。初
期腫瘍測定および試験動物選択後、上記方法によって腫
瘍を毎週測定する。動物の処置および測定を３〜５週間
継続し、この時点で腫瘍の最終領域を測定する。各化合
物処置および対照標準処置に関して、平均腫瘍領域の変
化を測定する。
【００６１】子宮繊維症試験手順 試験１：子宮繊維症の女性３〜２０人にＦ−Ｉを投与す
る。投与する化合物量は０．１〜１０００ｍｇ／日であ
り、投与期間は３月である。投与期間中および投与停止
後３月まで、子宮繊維症に対する効果に関して女性を観
察する。
【００６２】試験２：投与期間が６月であることを除い
て試験１と同じ手法を用いる。
【００６３】試験３：投与期間が１年であることを除い
て試験１と同じ手法を用いる。
【００６４】試験４：長期エストロゲン刺激を用いて、
性的に成熟した雌性モルモットの平滑筋腫（leiomyomat
a）を誘導する。週あたり３〜５回、２〜４月間あるい
は腫瘍が生じるまでエストラジオールを注射して動物に
投与する。Ｆ−Ｉまたはビヒクルを含む処置を３〜１６
週間毎日投与した後、動物を犠牲にし、子宮を取り出
し、腫瘍緩解に関して分析する。
【００６５】試験５：ヒト平滑筋腫由来の組織を、性的
に成熟し、卵巣除去された雌性ヌードマウスの腹膜腔お
よび／または子宮筋層内に移植する。外因性エストロゲ
ンを補って、外移植組織の生育を誘導する。いくつかの
ケースでは、取り出した腫瘍細胞を移植前にインビトロ
で培養する。３〜１６週間、毎日、胃洗浄によってＦ−
Ｉまたはビヒクルを含む処置を供給し、移植片を取り出
し、生育または緩解に関して測定する。犠牲にする時点
で、子宮を取り出し、器官の状態を評価する。
【００６６】試験６：ヒト子宮筋腫由来の組織を取り出
し、第一の非形質転換培養物としてインビトロで維持す
る。外科標本を滅菌メッシュまたはふるいに押し通し、
あるいは周りの組織を除いて細かく切断し、単細胞懸濁
液を製造した。細胞を１０％血清および抗生物質を含む
培地に維持する。エストロゲンの存在および不存在下で
の生育率を測定する。補完成分Ｃ３を製造する能力およ
び、成長因子および成長ホルモンに対する応答に関して
細胞をアッセイする。プロゲスチン、ＧｎＲＨ、Ｆ−Ｉ
およびビヒクルでの処置後の増殖応答に関してインビト
ロ培養物を評価する。ステロイドホルモンレセプターの
量を毎週評価し、重要な細胞の特徴がインビトロで維持
されるか否かを測定する。患者５〜２５人の組織を用い
る。
【００６７】試験７：実質的に、引用によりその教示内
容が本明細書中に包含される Fuchs-Young, et al., "I
nhibition or Estrogen-Stimulated Growth of Uterine
Leiomyomas by Selective Estrogen Receptor Modulat
ors", Mol. Car., 17(3):151-159 (1996) に記載のよう
に、平滑筋腫誘導ＥＬＴセルラインのエストロゲン刺激
性増殖を阻害するＦ−Ｉの能力を測定する。
【００６８】子宮内膜症試験手順 試験１：成体ＣＤ株雌性ラット１２〜３０匹を試験動物
として用いる。これらを同数の３群に分ける。すべての
動物の発情サイクルをモニターする。発情前期の日、各
雌に手術を施す。各群の雌の子宮の左角を取り出し、細
かく切断し、腸間膜血流に近接した種々の部位で各片を
ゆるく縫合する。さらに群２の雌の卵巣を除去する。手
術後、群１および２の動物には、１４日間、水を腹膜内
注射し、一方群３の動物にはＦ−Ｉ １．０ｍｇ／体重
ｋｇを同期間腹膜内注射する。１４日間の処置後、各雌
を犠牲にし、適用可能な子宮内膜外植片、副腎、残留子
宮および卵巣を取り出し、組織学試験用に調製する。卵
巣および副腎の重さを量る。
【００６９】試験２：成体ＣＤ株雌性ラット１２〜３０
匹を試験動物として用いる。これらを同数の二群に分け
る。すべての動物の発情サイクルをモニターする。発情
前期の日、各雌に手術を施す。各群の雌の子宮の左角を
取り出し、細かく切断し、腸間膜血流に近接した種々の
部位で各片をゆるく縫合する。手術の約５０日後に、群
１に分配した動物には、２１日間、水を腹膜内注射し、
一方群２の動物にはＦ−Ｉ １．０ｍｇ／体重ｋｇを同
期間腹膜内注射する。２１日間の処置後、各雌を犠牲に
し、子宮内膜外植片および副腎を取り出し、重さを量
る。この外植片を生育の指標として測定する。発情サイ
クルをモニターする。
【００７０】試験３：子宮内膜組織の Autographs （自
家移植）を用いて、ラットおよび／またはウサギの子宮
内膜症を誘導する。生殖的成熟時の雌性動物から両卵巣
を摘出し、外部からエストロゲンを供給し、これにより
特定の一定量のホルモンを提供する。自己子宮内膜組織
を動物５〜１５０匹の腹膜に移植し、エストロゲンを供
給して外植組織の生育を誘導する。３〜１６週間毎日、
胃洗浄により本発明の化合物を含む処置を供給し、移植
片を取り出して、生育または緩解に関して測定する。犠
牲にした時点で、無傷の子宮角を取り出し、子宮内膜の
状態を評価する。
【００７１】試験４：ヒト子宮内膜障害由来の組織を、
性的に成熟した、卵巣切除雌性ヌードマウスの腹膜内に
移植する。外因性エストロゲンを供給し、外植組織の生
育を誘導する。いくつかの場合には、回収された子宮内
膜細胞を、移植前にインビトロで培養する。３〜１６週
間毎日、胃洗浄によってＦ−Ｉを含む処置を供給し、移
植片を除去し、生育または緩解を測定する。犠牲にする
時点で、子宮を取り出し、無傷の子宮内膜の状態を評価
する。
【００７２】試験５：ヒト子宮内膜障害由来の組織を取
り出し、第一の非形質転換培養物としてインビトロで維
持する。外科標本を滅菌メッシュまたはふるいに押し通
すか、あるいは周りの組織を除いて細かく切断し、単細
胞懸濁液を調製する。１０％血清および抗生物質を含む
培地中に細胞を維持する。エストロゲンの存在および不
存在下での生育率を測定する。補体成分Ｃ３を製造する
能力および成長因子および成長ホルモンに対する応答に
関して細胞をアッセイする。インビトロ培養物をプロゲ
スチン、ＧｎＲＨ、Ｆ−Ｉおよびビヒクルで処置した後
の増殖応答に関して評価する。ステロイドホルモンレセ
プターの量を毎週評価し、細胞の重要な特徴がインビト
ロで維持されるか否かを測定する。患者５〜２５人の組
織を用いる。
【００７３】アルツハイマー疾患を含むＣＮＳ障害 エストロゲン、例えば１７β−エストラジオールは、あ
る細胞集団の細胞質に存在するエストロゲンレセプター
（ＥＲ）と結合することによって遺伝子の転写を調節す
る。ＥＲに対するリガンド活性化は、１３塩基対パリン
ドロームＤＮＡコンセンサス配列（エストロゲン応答因
子、またはＥＲＥ）と結合して転写装置の会合を開始
し、適当な標的遺伝子の活性化を完結させるための複合
体核輸送の前提条件である。エストロゲンによって調節
される種々の遺伝子が同定されている。これらには、他
のホルモンおよび神経ペプチドと同様に、細胞骨格タン
パク質、神経伝達生合成および代謝酵素およびレセプタ
ーが含まれる。ＥＲＥ'ｓは、vitellogenin、c-fos、プ
ロラクチンおよび黄体形成ホルモンを含む多くのエスト
ロゲン応答遺伝子において同定された。
【００７４】中枢神経系において重要なのは、神経栄養
物質（neurotrophins)：神経成長因子（ＮＧＦ）、脳誘
導性の神経成長因子（ＢＤＮＧＦ）およびニューロトロ
フィン−３に対するシグナル分子として働くｐ７５ngr
およびｔｒｋＡ中でＥＲＥ様配列が同定されたことであ
る。
【００７５】ＮＧＦと同様にＢＤＮＦは、培養物中でコ
リン作動性ニューロンの生存を促進することが示され
た。神経栄養物質およびエストロゲン間の相互作用が
（アルツハイマー疾患において退化している）基礎的な
前脳ニューロンの発達および生存に重要であるならば、
エストロゲン欠損存在下（月経閉止後のような）での臨
床症状はこれらのニューロンの喪失に関与しているかも
しれないことが仮定される。
【００７６】（上記のように製造された）卵巣切除され
たラットにおいて以下の実験を行い、種々の脳領域にお
ける遺伝子発現に影響する際のＦ−Ｉとエストロゲン間
の類似点および／または相違点を測定する。年齢６週間
のラットに毎日、エストラジオールベンゾエート（０．
０３ｍｇ／ｋｇ）、Ｆ−Ｉまたはビヒクル（対照標準）
を皮下注射により投与する。処置５週間後、動物を犠牲
にし、その脳を取り出し、顕微解剖によって海馬を収集
する。この海馬を液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で
保存する。適当な処置群およびコントロール群からプー
ルされた組織からトータルＲＮＡを調製し、特定のｍＲ
ＮＡ（ポリ−Ａ＋）集団に関して選択された３’オリゴ
ヌクレオチドプライマーを用いて逆転写する。ランダム
５'オリゴヌクレオチド（長さ１０塩基対；トータル１
５０）、反応緩衝液、Ｔａｑポリメラーゼおよび32Ｐｄ
ＴＣＰからなる混合物中でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣ
Ｒ）を行う。
【００７７】４０ラウンドの増幅後、反応生成物を６％
ＴＢＥ−尿素ゲルでサイズ分画し、乾燥し、Ｘ線フィル
ムに暴露する。得られたｍＲＮＡディスプレイパターン
を処置群間で比較する。
【００７８】エストロゲンと組み合わせたＦ−Ｉの使用 月経閉止が近い女性および月経閉止後の女性は循環内因
性エストロゲンの低下に関連するネガティブな結果と闘
うため、例えば一過性熱感を処置するために、しばしば
ホルモン置換治療（ＨＲＴ）を受ける。しかしＨＲＴ
は、子宮ガンおよび乳ガンを含む一定のガンの危険性を
増加させることに関連している。ＨＲＴとともにＦ−Ｉ
を用いてこれらの危険性を阻止しうる。
【００７９】アロマターゼ阻害剤と組み合わせたＦ−Ｉ
の使用 定義では、月経閉止後の女性の卵巣は機能していない。
彼女の唯一のエストロゲン供給源は、酵素アロマターゼ
による副腎アンドロゲンのエストロゲンへの変換を介す
るものであり、これは（脂肪、筋肉および胸腫瘍自身を
含む）末梢組織において見られる。したがって、アロマ
ターゼを阻害する薬物（アロマターゼ阻害剤）は月経閉
止後の女性の循環エストロゲンを涸渇させる。アロマタ
ーゼ阻害によるエストロゲン喪失は、転移乳ガン患者に
対する重要な処置オプションである。アロマターゼ阻害
剤での処置の間に、循環エストロゲンの欠乏は、例えば
血清脂質濃度に対する、ネガティブな意図しない副作用
を引き起こし得る。Ｆ−Ｉを用いてこれらのネガティブ
な作用を阻止しうる。
【００８０】ＬＨＲＨ類似体と組み合わせたＦ−Ｉの使
用 ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）類似体に継
続的に暴露すると、下垂体腺の感受性が減少し、月経閉
止前の女性のエストロゲン生成が阻害され、その後、も
はや卵巣は刺激されず、エストロゲンは生産されない。
この臨床作用は「医療的卵巣摘出」であり、ＬＨＲＨ類
似体の停止時には回復する。ＬＨＲＨ類似体での治療
中、循環エストロゲンが欠乏し、例えば血清脂質濃度に
対する、ネガティブな意図しない副作用が生じ得る。Ｆ
−Ｉを用いてこれらのネガティブな作用を阻止しうる。
【００８１】アセチルコリン量の増加 アルツハイマー病の患者は、海馬に、アルツハイマー病
ではない同等者より著しく少量のコリン作動性ニューロ
ンしか有さないことが知られている。これらのコリン作
動性ニューロンの進行性喪失は、これらの患者における
記憶および認識機能の進行性喪失を反映するものである
と思われる。これらのニューロンの減退の１つの理由は
神経伝達物質、アセチルコリンの機能の喪失または減少
であると思われる。
【００８２】ニューロンにおけるアセチルコリン量は基
本的に、生合成および生分解の間の平衡の位置によって
決定される。その合成には酵素、コリンアセチルトラン
スフェラーゼ（ＣｈＡＴ）が主に関与し、その分解には
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）が関与する。
【００８３】ＣｈＡＴ量に対するＦ−Ｉの効果を測定す
るため、以下の実験を行う：上に記載の一般的なラット
調製手順にしたがい、１０％シクロデキストリンを含む
ビヒクル中の３ｍｇ／ｋｇ／日のＦ−Ｉ、０．０３また
は０．３ｍｇ／ｋｇ／日のエストラジオールベンゾエー
ト、またはビヒクル対照標準を、皮下注射あるいは経口
胃管栄養法によって４０ラットに毎日投与する。動物を
３または１０日間処置する。各投与療法につき動物２０
匹を用いる。適当な時間間隔で、動物を犠牲にし、その
脳を解剖する。脳の特定の部分をホモジナイズし、アッ
セイする。海馬および前頭皮質由来のホモジネートを処
理し、アセチルコリン生合成の放射能ラベルアッセイに
よってＣｈＡＴ活性の測定を行う。この手法は、引用に
よりその教示内容が包含される Schoepp et al., J. Ne
ural Transmiss., 78:183-193, 1989 中に見出し得る。
【００８４】予想されるように、ＯＶＸ動物では、シャ
ム操作された対照標準と比較してＣｈＡＴ量が＞５０％
（ｐ＜０．００１）減少する。
【００８５】本発明のもう１つの態様では、Ｆ−ＩをＡ
ＣｈＥ阻害剤と組み合わせて用いる。ＡＣｈＥ阻害剤を
使用すると、ＡＣｈＥの阻害を介してアセチルコリンの
分解がブロックされ、その量が増加する。
【００８６】良性前立腺過形成（ＢＰＨ） エストロゲン作用とＢＰＨおよび前立腺ガンの処置の間
の関連に対する背景に関しては、国際公開日：１９９８
年１０月１５日のＰＣＴ出願第ＷＯ ９８／０７２７４
号を参照のこと。
【００８７】以下に記載の実験では、いくつかのヒト前
立腺ガンセルラインにおける、Ｆ−Ｉのエストロゲンレ
セプターでの結合能を評価する。
【００８８】５０ｎＭ トリス・塩酸 ｐＨ ７．４、
１．５ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ） ０．
４Ｍ ＫＣｌ、１０％ グリセロール、０．５ｍＭ ２−
ＭＥおよび１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウムを含み、
さらにプロテアーゼ阻害剤、ペプスタチン（１ｍｇ／ｍ
Ｌ）、ロイペプチン（leupeptin）（２ｍｇ／ｍＬ）、
アプロチニン（５ｍｇ／ｍＬ）およびフェニルメチルス
ルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ、０．１ｍＭ）を含む
ＴＥＧ培地（ＴＥＧＰ）中のＬＮＣａＰ、ＤＵ−４５お
よびＰＣ−３ヒト前立腺ガンの溶解物を調製する。
【００８９】この細胞溶解物を遠心し、ペレットを冷Ｔ
ＥＧＰに再懸濁（ＴＥＧＰ １ｍＬ／ペレット １００ｍ
ｇ）し、Branson Model 450 Sonifier で３０秒間、超
音波破砕（衝撃係数（duty cycle））７０％、出力１．
８）する。この溶解物を１０，０００×Ｇ、４℃で１５
分間遠心することによってペレット化した後、上清を回
収し、すぐに用いるか、あるいは−７０℃で保存する。
【００９０】拮抗結合アッセイ：結合緩衝液は、０．４
Ｍ ＫＣｌが５０ｍＭ ＮａＣｌで置換され、これに１ｍ
ｇ／ｍＬ 卵白アルブミンをさらに加えられているＴＥ
Ｇで（ＴＥＧＯ）ある。ＴＥＧＯ中、Ｆ−Ｉを２０ｎＭ
にまで希釈し、これから３倍連続希釈物を調製する。３
つのマイクロウェル中の丸底ポリプロリレンマイクロプ
レート中でアッセイを行う。各ウェルにトリチウム化１
７β−エストラジオール（０．５ｎＭ、比活性６０．１
Ｃｉ／mmol、DuPont-New England Nuclear, Boston, M
A）３５ｍＬおよび冷拮抗試験化合物（０．１ｎＭ−５
ｍＭ）またはＴＥＧＯ３５ｍＬを入れ、振とうしながら
４℃で５分間インキュベートし、ＭＣＦ−７セルライン
溶解物７０ｍＬとする。
【００９１】プレートを４℃で２４時間インキュベート
した後、デキストランコーティング炭（ＤＣＣ）７０ｍ
Ｌを各ウェルに加え、４℃で８分間強く攪拌する。次い
でこのプレートを１５００×Ｇで１０分間、４℃で遠心
する。Wallac Micobeta Model 1450 カウンターでのシ
ンチレーションカウント用の柔軟ポリスチレンマイクロ
プレート中に各ウェルから上清を回収する。カウント効
率（３５〜４０％）およびバックグラウンドに関して補
正した後、放射能を分あたりの放射能分解（壊変）（Ｄ
ＰＭ）として記載する。さらなる対照標準はトータルカ
ウントおよびトータルカウント＋規定されたＤＣＣ抽出
可能カウント（DCC extractable counts）の下限までの
ＤＣＣである。これらの拮抗結合アッセイの結果は式：
【数１】 を用いる平均結合パーセント（結合％）±標準偏差とし
て記載する。
【００９２】乳ガンの予防 本発明はまた、デノボ（de novo） 乳ガンの発生する危
険性のある患者にＦ−Ｉを投与することに関する。本明
細書中で用いる用語「de novo」とは、正常な胸細胞
が、第一の例としてのガン細胞または悪性細胞への形質
転換、あるいは変性が無いことを意味する。このような
形質転換は、進化的過程を介して同細胞あるいは娘細胞
における段階で生じることがあり、あるいは単一のピボ
ット的事象において生じることもある。この de novo
過程は、最初の腫瘍部位から新たな位置への転移、コロ
ニー化または、すでに形質転換され、あるいは悪性化し
た細胞の拡散と対照的である。
【００９３】乳ガンを発症する危険性を特に有さないヒ
トは、de novo 乳ガンを発生させ得るヒトであり、上に
記載の、該疾患の通常の危険性が潜在する証拠または疑
いを有さず、該疾患を有すると診断されたことのないヒ
トである。乳ガンの発生に寄与する最も大きな危険要因
は、該疾患をわずらったという個人的履歴または、該疾
患の早期発症であり、仮にその存在についての証拠がな
く、緩解するときでさえそうである。もう１つの危険要
因は該疾患の家族履歴である。
【００９４】ラットに発ガン物質、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−
メチル尿素を投与することによって哺乳類の腫瘍を誘導
することは、十分に許容されている乳ガン研究用の動物
モデルであり、化学予防物質の効果を分析するのに適当
であることが知られている。
【００９５】２つの別々の実験において、年齢５５日の
雌性 Sprague-Dawley ラットに、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メ
チル尿素５０ｍｇ／体重ｋｇを静脈内（研究１）あるい
は腹膜内（研究２）投与し、一週間後に種々の量のＦ−
Ｉ、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブ
テニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
塩基（タモキシフェン塩基）または対照標準を混合した
えさを ad libitum で与える。
【００９６】研究１では、６０ｍｇ／えさｋｇおよび２
０ｍｇ／えさｋｇのえさ用量は、概算で試験動物に対す
る３および１ｍｇ／体重ｋｇに匹敵する用量である。
【００９７】研究２では、２０、６、２および０．６ｍ
ｇ／えさｋｇのえさ用量は、概算で試験動物に対する
１、０．３、０．１および０．０３ｍｇ／体重ｋｇに匹
敵する用量である。
【００９８】一週間に１回、毒性の証拠に関してラット
を観察し、重量を測定し、腫瘍形成に関して触診する。
１３週後（研究１）または１８週後（研究２）に動物を
犠牲にし、腫瘍を確認し、検屍解剖時に重量を測定す
る。
【００９９】製剤化 本明細書中で形容詞として用いる用語「製薬的」とは、
服用者の哺乳類に対して実質的に無害であることを意味
する。「医薬製剤」とは、担体、希釈剤、賦形剤および
活性成分（群）が製剤の他の成分と混合しても化学反応
を引き起こさないものでなければならず、その服用者に
有害であってはならないことを意味する。
【０１００】好ましくは、Ｆ−Ｉは投与前に製剤化す
る。製剤の選択は医師により、有効量の決定に関与する
ものと同じ要因を考慮に入れて決定されるべきである。
【０１０１】このような製剤中のトータルの活性成分
は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する。
該製剤には活性成分が２個しか含まれないのが好まし
い。すなわち、Ｆ−Ｉを、エストロゲン、プロゲスチ
ン、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨ類似体およびＡＣｈ
Ｅ阻害剤から選択される第二の活性成分とともに製剤化
するのが好ましい。最も好ましい製剤は、Ｆ−Ｉがただ
１つの活性成分であるものである。
【０１０２】周知の、容易に入手可能な成分を用いる当
分野に既知の手法により、本発明の医薬製剤を調製す
る。例えばＦ−Ｉを単独で、あるいはエストロゲン、プ
ロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨ類似体また
はＡＣｈＥ阻害剤化合物と組み合わせて、一般的な賦形
剤、希釈剤または担体と共に製剤化し、錠剤、カプセル
剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、エアロゾル剤、粉末剤な
どの剤型にする。
【０１０３】非経口投与用の本発明の医薬組成物は、使
用の直前に滅菌溶液または懸濁液中に再組成される滅菌
粉末ならびに、滅菌水性または非水性溶液液、分散液、
懸濁液または乳液を含む。適当な滅菌水性および非水性
担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、生理
食塩水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコー
ル）など）およびそれらの適当な混合物、植物油（例え
ばオリーブ油）および注射用有機エステル、例えばエチ
ルオレアートが含まれる。例えばレシチンのようなコー
ティング物質を使用することによって、分散液および懸
濁液の場合には、適当な粒子サイズを維持することによ
って、ならびに界面活性剤を用いることによって、適当
な流動性を維持する。
【０１０４】また非経口組成物には、保存剤、湿潤剤
（wetting agents）、乳化剤および分散剤のようなアジ
ュバントを含ませてもよい。抗細菌剤および抗真菌剤、
例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビ
ン酸などを含ませることによって微生物の作用を確実に
予防する。また等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなど
を含ませることも望ましいかもしれない。吸収を遅延さ
せる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび
ゼラチンを含ませることによって注射製剤の吸収を延長
させてもよい。
【０１０５】いくつかの例では、薬物の効果を延長させ
るため、皮下または筋肉内注射後の薬物の吸収速度を減
少させるのが望ましい。水溶性の低い結晶性物質の液状
懸濁物を使用することによって、あるいは薬物を油状ビ
ヒクルに溶解あるいは懸濁することによってこれを達成
してもよい。水溶性の低いある形態の薬物を含む懸濁液
を皮下あるいは筋肉内注射する場合、該薬物の吸収速度
はその溶解速度に依存する。
【０１０６】生分解性ポリマー（重合体）、例えばポリ
（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸およびグリコー
ル酸の共重合体、ポリ（オルトエステル）およびポリ
（無水物）、当分野に記載されているこれらの物質中
の、薬物のマイクロカプセル化基質を形成させることに
よって、Ｆ−Ｉの注射用「貯蔵物（depot）」製剤を製
造する。重合体に対する薬物の割合および用いられる特
定の重合体の性質に依存して、薬物の放出速度を制御す
ることができる。
【０１０７】注射用製剤を、製造時、あるいは（二重室
シリンジパッケージの例でのように）投与直前に、例え
ば細菌保持フィルターを介してろ過することによって、
あるいは混合物の成分を、混合前にあらかじめ滅菌して
おくことによって、滅菌する。
【０１０８】経口投与用の固形投与剤型には、カプセル
剤、錠剤、ピル剤、粉末剤および顆粒剤が含まれる。こ
のような固形投与剤型では、少なくとも１つの不活性な
製薬的担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二
カルシウムおよび／または（ａ）充填剤または増量剤、
例えばデンプン、ラクトースおよびグルコースを含む
糖、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば
カルボキシメチル−セルロースおよび他のセルロース誘
導体、アルギナート、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリジ
ン）、スクロースおよびアカシア、（ｃ）湿潤剤（hume
ctants）、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば
寒天−寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、ポテ
トまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ケイ酸塩およ
び炭酸ナトリウム、（ｅ）加湿剤、例えばグリセロー
ル；（ｆ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｇ）吸収
促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、（ｈ）湿潤剤
（wetting agents）、例えばセチルアルコールおよびモ
ノステアリン酸グリセリン、（ｉ）吸収剤、例えばカオ
リンおよびベントナイト土および（ｊ）滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、固形ポリ（エチレングリコール）、ラウリル硫
酸ナトリウム、およびこれらの混合物とＦ−Ｉを混合す
る。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合、投与剤型に
はまた、緩衝剤を含ませてもよい。
【０１０９】同様のタイプの固形組成物にはまた、高分
子量ポリ（エチレングリコール）ならびにラクトースな
どのような賦形剤を用いてゼラチン軟または硬カプセル
剤中に充填物を含ませてもよい。
【０１１０】また、固形投与剤型、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤を、腸溶性コーテ
ィングまたは医薬製剤化分野に周知の他のコーティング
のようなコーティングあるいは薬包を施して製造するこ
とができる。このコーティングには、不透明化物質また
は、活性成分（群）を消化管の特定の部分で放出させる
物質、例えば活性成分（群）を胃で放出させるための酸
溶解性コーティングまたは、活性成分（群）を腸管で放
出させるための塩基溶解性コーティングが含まれ得る。
【０１１１】また、活性成分（群）を持続放出コーティ
ング内でマイクロカプセル化し、マイクロカプセルをカ
プセル製剤のピルの一部としてもよい。
【０１１２】Ｆ−Ｉの経口投与用液状投与剤型には、溶
液剤、乳液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤
が含まれる。活性成分に加えて、液状製剤には、当分野
で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の
製薬的溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエタノール、
イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコ
ール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油状物（特に綿実、グラウンドナット（groundnu
t）、コーン、胚芽、オリーブ、トウゴマおよびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪
酸エステル、およびこれらの混合物を含ませてもよい。
【０１１３】また液状経口製剤には、不活性希釈剤に加
えて、アジュバント、例えば湿潤剤（wetting agent
s）、乳化剤および懸濁化剤、および甘味料、香料およ
び芳香剤を含ませてもよい。
【０１１４】液状懸濁剤には、活性成分に加えて、懸濁
化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエス
テル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベ
ントナイト土、寒天−寒天およびトラガカントおよびこ
れらの混合物を含ませてもよい。
【０１１５】Ｆ−Ｉと適当な非刺激性賦形剤、例えばコ
コアバター、ポリエチレングリコールまたは、室温では
固形物であるが、体温では液状物であり、それゆえ、直
腸または膣腔内で融解し、活性成分（群）を放出する、
任意の坐薬用ワックスと混合することによって、経直腸
投与または膣内投与用の組成物を製造する。本化合物を
融解したワックスに溶解し、所望の形に成形し、固めて
最終的に坐剤にする。
【０１１６】また、Ｆ−Ｉをリポソーム形態で投与して
もよい。当分野に既知であるように、一般にリポソーム
はリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソ
ーム製剤は、水性媒体中に分散した単層または多層状の
水和性液状結晶によって形成される。任意の無毒な、製
薬的で代謝可能な脂質であって、リポソームを形成可能
なものを用いることができる。リポソーム形態の本組成
物には、Ｆ−Ｉに加えて、安定化剤、賦形剤、保存剤な
どを含ませることができる。好ましい脂質は、天然およ
び合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチ
ン）である。
【０１１７】リポソームを形成させる方法は当分野に既
知であり、例えば Prescott, Ed.,Methods in Cell Bio
logy, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.
(1976), p. 33 et seq. に記載されている。
【０１１８】以下の製剤例は単に例示的であり、本発明
の範囲を限定するためのものではない。
【０１１９】製剤例１：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセル剤を製造する： 上記製剤には、適宜、妥当な変更を施してもよい。
【０１２０】製剤例２：錠剤 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 成分を混合し、錠剤に圧縮成形する。
【０１２１】製剤例３ 約１０および５０ｍｇのＦ−Ｉを含む各錠剤を以下のよ
うに調製することができる： 成分を混合し、錠剤に圧縮成形する。
【０１２２】製剤例４：錠剤 別法として、Ｆ−Ｉ ２．５〜１０００ｍｇを含む各錠
剤を以下のように製造する： Ｆ−Ｉ、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシ
ュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロ
リドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれをＮ
ｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように製造し
た顆粒を５０°〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ
米国ふるいに通す。次いで、前もってＮｏ．６０米国ふ
るいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加
え、混合後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【０１２３】製剤例５：懸濁剤 用量５ｍＬあたり薬物０．１〜１０００ｍｇを含む各懸
濁剤を以下のように製造する： 薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て滑らかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香料
および着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次い
で十分な水を加えて、必要量を製造する。
【０１２４】製剤例６：エアロゾル剤 以下の成分を含むエアロゾル製剤を調製する： Ｆ−Ｉをエタノールと混合し、混合物をプロペラント２
２の一部に加え、３０℃にまで冷却し、充填装置に移
す。次いで必要量をステンレス鋼の容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブユニ
ットを取り付ける。
【０１２５】製剤例７：坐剤 坐剤を以下のように調製する： Ｆ−ＩをＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最
小限の加熱であらかじめ融解させておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。この混合物を公称２ｇ容量の坐剤
型に注ぎ、冷却させる。
【０１２６】製剤例８：静脈内溶液剤 以下のように静脈内製剤を調製する： 上記成分の溶液を１分当たり約１ｍＬの割合で患者に静
脈内投与する。
【０１２７】製剤例９：混合カプセル剤Ｉ
【０１２８】製剤例１０：混合カプセル剤ＩＩ
【０１２９】製剤例１１：混合錠剤
【０１３０】用量 本発明にしたがって投与するＦ−Ｉの具体的用量は、そ
れぞれの症状を取り巻く具体的な状況によって決定され
る。これらの状況には、投与経路、患者の以前の病歴、
処置すべき病状または症状、および患者の年齢および性
が含まれる。
【０１３１】一般に、Ｆ−Ｉの１日当たりの最小有効用
量は約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。一般
に、最大有効用量は約８００、１００、６０、５０また
は４０ｍｇである。最も典型的には、該用量は１５ｍｇ
から６０ｍｇの範囲である。患者に対する「用量滴定」
の医療分野における標準的実施にしたがい、すなわち、
最初に低用量の化合物を投与し、該用量を所望の治療効
果が観察されるまで徐々に増加させることによって、正
確な用量を決定することができる。
【０１３２】上に論議した治療の組み合わせに関して、
患者の用量を滴定することが必要であるが、Ｆ−Ｉ以外
の活性成分の典型的用量は以下のようである：エチニル
エストロゲン（０．０１〜０．０３ｍｇ／日）、メス
トラノール（０．０５〜０．１５ｍｇ／日）、結合型エ
ストロゲンホルモン（例えば、プレマリン（Premari
n R), Wyeth-Ayerst; ０．３〜２．５ｍｇ／日）、メド
ロキシプロゲステロン（２．５〜１０ｍｇ／日）、ノル
エチルノドレル（１．０〜１０．０ｍｇ／日）、ノンエ
チンドロン（nonethindrone）（０．５〜２．０ｍｇ／
日）、アミノグルテミド（aminoglutemide）（２５０〜
１２５０ｍｇ／日、好ましくは１日４回２５０ｍｇ）、
アナストラゾール（anastrazole）（１〜５ｍｇ／日、
好ましくは１日１回１ｍｇ）、レトロゾール（letrozol
e）（２．５〜１０ｍｇ／日、好ましくは１日１回２．
５ｍｇ）、フォルメスタン（formestane）（２５０〜１
２５０ｍｇ／週、好ましくは週２回２５０ｍｇ）、エク
セメスタン（exemestane）（２５〜１００ｍｇ／日、好
ましくは１日１回２５ｍｇ）、ゴセレリン（goserlin）
（３〜１５ｍｇ／３月、好ましくは３月ごとに１回３．
６〜７．２ｍｇ）およびロイプロリド（３〜１５ｍｇ／
月、好ましくは月ごとに１回３．７５から７．５ｍ
ｇ）。
【０１３３】投与経路 経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔
内を含む種々の経路によってＦ−Ｉを投与することがで
きる。エストロゲンおよびプロゲスチンに基づく各物質
の投与方法は、当分野に既知であるものと一致してい
る。一般にＦ−Ｉは、単独で、あるいはエストロゲン、
プロゲスチンまたはＡＣｈＥ阻害剤と組み合わせて、都
合のよい製剤中で投与する。
【０１３４】本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺
乳類（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタなど）に、経口、
経直腸、膣内、非経口、局所、口内または舌下または鼻
腔内投与してもよい。本明細書中、用語「非経口投与」
とは、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内（instrasterna
l）、皮下または関節内注射または注入を含む投与様式
を意味する。
【０１３５】投与様式／期間 本発明の大多数の方法では、１日１〜３回、あるいは患
者に有効量のＦ−Ｉを与える（デリバリー）必要がある
ときに、これを継続して投与する。子宮内膜症の処置に
おいて周期的な治療は特に有用であるかもしれないし、
あるいはこれを疾患の痛烈な発作時に緊急に用いてもよ
い。再狭窄の場合には、血管形成術のような医療手段の
後、治療を短い（１〜６月）間隔に限定してもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は代表的なＳ−ＩＩの示差走査熱量分析
（ＤＳＣ）／ＴＧＡトレースである。
【図２】 図２は代表的なＦ−ＩのＤＳＣ／ＴＧＡトレ
ースである。
【図３】 図３は代表的なＦ−ＩＩＩのＤＳＣ／ＴＧＡ
トレースである。
【図４】 図４はＦ−ＩおよびＦ−ＩＩＩに関する水分
吸収等温線（isotherm）を示す。
【図５】 図５は乾燥時間および温度の関数としてのＳ
−ＩＩの脱溶媒和を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 15/00 15/00 19/08 19/08 19/10 19/10 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (72)発明者 プレストン・チャールズ・コンラッド アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、キャンプファイアー・ラ ン7336番 (72)発明者 マーリン・ジェラード・フロム アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、ロックスベリー・レイン404 番 (72)発明者 ウェイン・ダグラス・ルーク アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ジェニングズ・ス トリート208番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のピークを含むＸ線回折パターンを
    有する、結晶性６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピ
    ペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−
    （４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸
    塩水和物（Ｆ−Ｉ）： ２θ＝７．９±０．２、１０．７±０．２、１４．９±
    ０．２、１５．９±０．２、１８．３±０．２および２
    ０．６±０．２°（銅放射線源から得た場合）。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の結晶性化合物；１つま
    たはそれ以上の製薬的担体、希釈剤または賦形剤；およ
    び場合によりエストロゲン、場合によりプロゲスチン、
    場合によりアロマターゼ阻害剤、場合によりＬＨＲＨ類
    似体、および場合によりアセチルコリンエステラーゼ
    （ＡＣｈＥ）阻害剤を含む医薬製剤。
  3. 【請求項３】 子宮繊維症、子宮内膜症、大動脈平滑筋
    細胞増殖、再狭窄、乳ガン、子宮ガン、前立腺ガン、良
    性前立腺過形成、骨喪失、骨粗鬆症、心臓血管疾患、脂
    肪過剰血症、ＣＮＳ障害およびアルツハイマー疾患から
    なる群から選択される病理的症状を阻害するための請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 乳ガンを阻害するための請求項３に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 卵巣ガンを阻害するための請求項３に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 子宮内膜ガンを阻害するための請求項３
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 テトラヒドロフランから６−ヒドロキシ
    −３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキ
    シ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベン
    ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩を結晶化することを特徴とす
    る、請求項１に記載の化合物の調製方法。
JP2000228939A 1999-07-29 2000-07-28 ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の新規な結晶形 Pending JP2001064277A (ja)

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