DE19610667A1 - (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat - Google Patents
(Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines AnsolvatInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue, kristalline Modifikation der Verbindung (Z)-11β-[4-(Di
methylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (Formel I).
Verbindung I ist beschrieben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 als
Progesteron-Antagonist zur Auslösung von Aborten, für die Menstruationsauslösung, die
Geburtseinleitung, die postcoitale Fertilitätskontrolle, die Behandlung der Endometriose,
hormoneller Unregelmäßigkeiten sowie hormonabhängiger Karzinome.
Verbindung I kann nach dem in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 oder nach
dem in den europäischen Patenten Nr. 0 532 562 und Nr. 0 532 565 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden. Die dort beschriebenen Verfahren liefern Verbindung I als weißen Schaum.
Es wurde nun gefunden, daß die Kristallisation von Verbindung I aus einer Vielzahl von
organischen Lösemitteln (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tButylmethylether,
Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat) und Lösemittelgemischen (z. B.
Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2-Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon,
2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, tButylmethylether/Dichlormethan) zu
Solvaten mit dem jeweiligen Kristallisationslösemittel in einem nicht stöchiometrischen und
nicht reproduzierbaren Verhältnis führt. Durch Trocknung der so gewonnenen Kristallisate (z. B.
7 Tage 100°C, 200 mbar) wird in allen Fällen das Restlösemittel nicht vollständig entfernt.
Gleichzeitig wird bei diesem Trocknungsvorgang die Kristallstruktur zerstört und man erhält
teilweise oder vollständig amorphes Material sowie Zersetzungsprodukte.
Das Nichtvorhandensein einer einheitlichen, reproduzierbar erhältlichen Kristallmodifikation
eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist für die Entwicklung eines validierten Herstellverfahrens,
für die Qualitätskontrolle, für die behördliche Zulassung und für die galenische Zubereitung ein
erhebliches Hindernis.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine kristalline Ansolvat-Form von
Verbindung I und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich das Ansolvat der Verbindung I erhalten läßt, indem ein
Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit
wird.
Unter Kristallisat wird ganz allgemein eine aus einem organischen Lösemittel erhaltene feste
Form der Verbindung I verstanden.
Vorzugsweise findet die Kristallisation aus einem der oben genannten Lösemittel oder
Lösemittelgemische statt, nämlich aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butylmethylether,
Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat sowie Ethanol/Ethylacetat,
2-Propanol/Wasser, 2-Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser,
Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, Butylmethylether/Dichlormethan.
Insbesondere wird die Kristallisation der Verbindung I aus 2-Propanol/Diisopropylether
vorgenommen.
Eine weitere Variante des vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahrens sieht nach der
Kristallisation ein vier- bis zwölfstündiges Erwärmen des Kristallisats in Wasser vor.
Eine sechs- bis achtstündige Erwärmung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders
bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Variante dieses erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Erwärmung
des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt.
Als besonders bevorzugter Temperaturbereich gelten erfindungsgemäß 70 bis 75°C.
Die Isolierung des Ansolvats gelingt auch durch Fällen einer Lösung der Substanz in einem
wassermischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol in Wasser, bei einer Temperatur von
50 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 90°C. Dabei wird so vorgegangen, daß eine Lösung einer
größeren Menge Rohprodukts der Verbindung I in einem organischen, mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, einer Suspension einer geringen Menge des wie
vorstehend beschrieben erhaltenen Ansolvats in Wasser schrittweise zudosiert wird.
Die beschriebene Festkörperform ist das einzige bisher bekannte und reproduzierbar
herstellbare kristalline Ansolvat der Verbindung I. Das Ansolvat eignet sich insbesondere zur
galenischen Verarbeitung nach an sich bekannten Verfahren zu Tabletten, Dragees, Gelkapseln,
Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen.
Das kristalline Ansolvat von Verbindung I läßt sich für alle die bereits in der europäischen
Patentanmeldung Nr. 0 404 283 erwähnten Indikationen, für die Empfängnisverhütung
(WO 93/23020) sowie in allen anderen, kompetitiven Progesteronantagonisten offenstehenden
Indikationen einsetzen.
Das kristalline Ansolvat von Verbindung I wurde mit Röntgenpulverdiffraktometrie,
IR-Spektroskopie und Differenzthermoanalyse/Thermogravimetrie charakterisiert.
Die Pulverdiagramme wurden mit einem STADI P Pulverdiffraktometer (Stoe) in Transmission
aufgenommen. Es wurde Germanium-monochromatisierte CuKα₁-Strahlung (λ = 1,540598 Å)
verwendet. Die Messung erfolgte mit einem linearen ortsempfindlichen Zähler, der eine
Winkelauflösung von 0,08° besitzt. Abbildung 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des
Ansolvats. In Tabelle 1 sind die D-Werte und relativen Intensitäten der stärksten Reflexe im
Röntgenpulverdiffraktogramm zusammengestellt. Die Intensitäten können aufgrund von
Textureffekten variieren. Das Ansolvat kristallisiert in einer orthorhombischen Elementarzelle
mit den folgenden Gitterparametern: a = 6,64 Å, b = 17,80 Å und c = 21,80 Å.
Abb. 2 zeigt das IR-Spektrum (Nujol-Präparation) des Ansolvats. Im gezeigten Spektrum
sind die starken Absorptionsbanden des Nujols in den Bereichen 2985-2820 cm-1, 1475-1440 cm-1
und 1392 . . . 1352 cm-1 durch gerade Linien ersetzt. Die Darstellung erfolgt in
Transmission. Die wichtigsten Banden zur Charakterisierung der Substanz sind:
3415 cm-1, 3339 cm-1 | |
OH Streckschwingungen | |
1652 cm-1 | Keton Streckschwingung |
1614 cm-1, 1562 cm-1, 1520 cm-1 | aromatische und olefinische Doppelbindungen, Streckschwingungen |
1053 cm-1, 1014 cm-1 | C-O Streckschwingung von Alkoholen |
814 cm-1 | aromatische =C-H Biegeschwingung |
Die Differenzthermoanalyse-Messungen mit einer Heizrate von 5 K/min ergaben einen
Schmelzpunkt (Onset-Temperatur der Schmelzendotherme) von 168°C bis 173°C für das
Ansolvat (Abbildung 3).
Die dazu simultan durchgeführte thermogravimetrische Messung zeigte keinen Masseverlust
durch Lösemittelabgabe.
Beispielhaft sind nachfolgend das Röntgenpulverdiffraktogramm (Abb. 4), das
IR-Spektrum (Abb. 5) und das DTA/TG-Thermogramm (Abb. 6) eines Solvats, das
durch Kristallisation des nach dem Stand der Technik hergestellten Schaumes von Verbindung
I erhalten wurde, dargestellt. Die gezeigten Spektren beziehen sich auf eine Charge, die aus
einer Hexan/Aceton-Mischung kristallisiert wurde. Eine Kristallisation aus anderen Lösemitteln
bzw. Lösemittelgemischen liefert auch andere Solvate, die entsprechend durch andere Spektren
charakterisiert sind. Die Solvate besitzen meistens keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern
schmelzen in einem sehr breiten Temperaturintervall.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
26,6 g chromatographiertes (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-
17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP 0404283) werden unter Stickstoff in
106 ml 2-Propanol und 212 ml Diisopropylether in der Siedehitze gelöst und über Nacht bei
Raumtemperatur kristallisiert. Man erhält 22,1 g Kristallisat und 3,14 g Mutterlauge.
Anschließend werden die Kristalle zur Entfernung der Restlösemittel in 1000 ml Wasser unter
Stickstoff über Nacht auf 75°C erwärmt. Nach dem Abfiltrieren wird über Nacht bei 50°C im
Trockenschrank am Vakuum (200 mbar) getrocknet. Es werden 21,99 g Ansolvat erhalten.
[α] = +106,8° (c = 0,500; CHCl₃)
75 g (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-
3-on (in der Form des Ansolvats) werden in 100 l Wasser bei 80°C unter Stickstoff erwärmt.
Zu dieser Suspension werden 5 l einer Lösung von 1,61 kg (Z)-11β-[4-(Di
methylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form
des Rohprodukts) in 50 l Methanol zudosiert. Nach 1 h bei dieser Temperatur wird die
restliche Lösung innerhalb von 1 h zudosiert, wobei die Innentemperatur auf etwa 60°C abfällt.
Es wird vorsichtig Vakuum angelegt und das Methanol abdestilliert, um die Fällung zu
vervollständigen. Nach Abdestillieren des Methanols wird mit Stickstoff belüftet und die
Suspension noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt
abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 1,50 kg Ansolvat
Ausbeute: 1,50 kg Ansolvat
Claims (13)
1. Kristallines (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-
1-propenyl)estr-4-en-3-on (Verbindung I) in der Form des Ansolvats.
2. Verfahren zur Herstellung des Ansolvats von Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß
ein aus einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhaltenes Kristallisat der
Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisat durch
Kristallisation aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tButylmethylether, Diisopropylether,
Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat oder Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser,
2-Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton,
Hexan/Ethylacetat, tButylmethylether/Dichlormethan als Lösemittel bzw.
Lösemittelgemisch erhalten wurde.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisat aus
2-Propanol/Diisopropylether erhalten wurde.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Kristallisat durch vier- bis zwölfstündiges Erwärmen in Wasser vom
Kristallisationslösemittel befreit wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sechs bis acht Stunden
erwärmt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei 70 bis 75°C erwärmt wird.
9. Verfahren zur Herstellung des Ansolvats von Verbindung I, dadurch gekennzeichnet,
daß ein durch Animpfen mit einer wäßrigen Suspension des gemäß Anspruch 2
erhaltenen Ansolvats aus organischer, vorzugsweise methanolischer Lösung gefälltes
Kristallisat durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß durch Erwärmen bei einer
Temperatur von 50 bis 100°C vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß durch Erwärmen bei einer
Temperatur von 70 bis 90°C vom Kristallisationslösemittel befreit wird.
12. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Ansolvat von
Verbindung I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger
enthalten.
13. Verwendung des Ansolvats von Verbindung I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
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