RU2129560C1 - Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2129560C1
RU2129560C1 RU94039545A RU94039545A RU2129560C1 RU 2129560 C1 RU2129560 C1 RU 2129560C1 RU 94039545 A RU94039545 A RU 94039545A RU 94039545 A RU94039545 A RU 94039545A RU 2129560 C1 RU2129560 C1 RU 2129560C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU94039545A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94039545A (ru
Inventor
Брю-Маньез Николь
Гюнгор Тимур
Тэлон Жан-Мари
Original Assignee
Лаборатуар Юпса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Юпса filed Critical Лаборатуар Юпса
Publication of RU94039545A publication Critical patent/RU94039545A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2129560C1 publication Critical patent/RU2129560C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным аденозина общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший О-алкил, низший S-алкил или фенил, и может находиться во 2- или 5-положении индола; n = 0, 1 и 2, R2 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, С37-циклоалкил или низший О-алкил, фенил, возможно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или О-алкильной группы или группы -NR6R7, где R6 и R7 атом водорода, низший алкил; пиридил; тиенил, нафтил, и в случае, когда n = 2, R2 - группа -NR8R9, где R8 и R9 одновременно являются низшим алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина; R3 и R4 одинаковые или различные, - атом водорода или низший алкил, проявляющим анальгетическую и антигипертензивную активность. Способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что амин общей формулы (II) подвергают взаимодействию с 7-галогенпуриновым рибозидом общей формулы (III), где Х - атом галогена, R11 - СОR5, где R5 имеет указанное значение или СН2ОН, а R12 и R13 - защитные группы, такие как ацетил, бензоил, или вместе образуют диоксолановую группу, в растворителе, таком как спирт или диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или карбонат натрия, или, кроме того, в присутствии двух эквивалентов амина при 20 -140oC, после чего снимают защитные группы в основной среде раствором гидроксида аммония или в кислой среде с нормальным раствором соляной кислоты при 0 - 70oС в зависимости от природы защитной группы. Описываются также фармацевтические композиции на базе соединения формулы (I), проявляющие анальгетическую и/или антигипертензивную активность. 6 с. и 7 з. п. ф-лы, 2 табл.
Figure 00000001
Figure 00000002

Description

Настоящее изобретение относится к производным аденозина общей формулы I, представленной ниже, в качестве новых соединений и, если возможно, к их солям прибавления, в частности к фармацевтически приемлемым солям.
Предложенные соединения имеют очень ценный фармакологический профиль, поскольку они обладают, с одной стороны, в частности, анальгетическими свойствами, с другой стороны, антигипертензивными свойствами.
Настоящее изобретение относится далее к способу получения указанных продуктов, к синтезу промежуточных продуктов и к применению этих продуктов в терапии.
Эти производные аденозина имеют общую формулу I
Figure 00000007

в которой R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал, низший O-алкильный радикал, низший S-алкильный радикал или фенильный радикал, и может находиться во 2-, 4-, 5-, 6- или 7- положении индола;
n = 0 - 4 целое число;
R2 - низший алкильный радикал, низший алкенильный радикал, низший алкинильный радикал, C3-C7-циклоалкильный радикал или низший O-алкильный радикал, фенильный радикал, незамещенный или замещенный от 1 до 4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей O-алкильной или низшей S-алкильной группы и группы -NR7R8, R7 и R8 являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, гетероциклический радикал, выбранный из пиридина и тиофена, незамещенных иди замещенных от 1 до 4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей O-алкильной или низшей S-алкильной группы, - или, кроме того, когда n равно 2, 3 или 4, группа -NR9R10, R9 и R10 одновременно являются низшим алкильным радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина и пирролидина,
R3 и R4, одинаковые или различные, являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом;
R5 - группа -NHR11, R11 является низшим алкильным радикалом, C3-C7-циклоалкильным радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или эфирной функциональной группой, или, кроме того, группа -(CH2)n-NR9R10, где n, R9 и R10 определены выше.
Преимущественно производными согласно изобретению являются производные формулы I, в которой R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал, низший O-алкильный радикал, низший S-алкильный радикал или фенильный радикал, и может находиться во 2- или 5-положении индола, n = 0, 1 или 2, R2 - низший алкильный радикал, низший алкенильный радикал, низший алкинильный радикал, C3-C7-циклоалкильный радикал или низший O-алкильный радикал, фенильный или нафтильный радикал, незамещенный или замещенный от одного до четырех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или низшей O-алкильной группы и группы -NR7R8, R7 и R8 являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, гетероциклический радикал, выбранный из пиридина и тиофена, незамещенных или замещенных атомов галогена, или, кроме того, когда n = 2, группа -NR9R10, где R9 и R10 одновременно являются низшим алкильным радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидана и пирролидина, R3 и R4, одинаковые или различные, являются атомом водорода или низшим алкильным радикалом, и R5 - группа -NHR11, где R11 является низшим алкильным радикалом, C3-C7-циклоалкильным радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или эфирной группой.
В описании и в форму изобретения под низшим алкильным радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Низшим алкильным радикалом является например, радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил или изогексил.
В описании и в формуле изобретения под низшим алкенильным радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и обладающую двойной связью, такой, как, например, этенильный радикал, и под низшим алкинильным радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и обладающую тройной связью, такой, как например, этинильная группа.
Под C3-C7-циклоалкильным радикалом подразумевают насыщенный циклический радикал, предпочтительно радикал циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Под галогеном подразумевают атом хлора, брома, иода или фтора.
Под низшей алкильной цепочкой, обладающей опиртовой функциональной группой, подразумевают низшую цепочку, в которой один из атомов водорода замещен гидроксильной группой. Такой цепочкой, например, является цепочка 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.
Под низшей алкильной цепочкой, обладающей эфирной функциональной группой, подразумевают низшую алкильную цепочку, в которой один из атомов водорода замещен низшей O-алкильной группой. Такой цепочкой, например, является цепочка 2-метоксиэтил.
Что касается терапевтических возможностей самого аденозина, то многие производные этого нуклеозида были описаны в литературе. Следующие работы могут быть указаны в качестве примеров: Journal of Medical Chemistry 1973, vol. 16, no. 4, pages 358 - 64; FR 2 154 527; EP 0 267 878; WO 88/03 148; WO 88/03 147; WO 86/00 310; WO 92/05 177; Biochemical Pharmacology 1974, vol. 23, pages 2283-89; US 4, 167, 565; EP 0 232 813; US 5, 023, 244.
Среди этого множества работ были указаны по существу только два производных с индолом в 6-положении аденозина.
Таким образом, статья, опубликованная в Journal of Medical Chemistry, и патент FR 2 154 527 оба описывают один и тот же продукт:
N-6-[2-(индол-3-ил)этил]аденозин (производное A):
Figure 00000008

Статья в Biochemical Pharmacoloigy описывает один 5-метокситриптамин, который также указан в документе FR 2 154 527 (производное B):
Figure 00000009

Можно отметить, что статья в Journal of Medical Chemistry описывает производное A как обладающее ингибирующей аггрегацию тромбоцитов активностью, тогда как французский патент упоминает о действии на центральную нервную систему, кровообращение и сердце без дальнейшего уточнения, определяет, что производное B обладает антилиполитической активностью.
Можно указать, что в описанных соединениях, с одной стороны, индольные производные никогда не замещены у атома азота индола, и, с другой стороны, сахар у аденозина не затронут.
В настоящее время заявителем обнаружено, что удивительным образом и неожиданно замещение у атома азота индольного кольца вместе с преобразованием первичного спирта сахара в амидную функциональную группу дает продукты, особенно ценного фармакологического профиля, особенно в области анальгетических средств.
В одном варианте R1 является атомом водорода; в другом варианте R1 является метильным радикалом; в другом варианте R1 является метоксильным радикалом.
В одном варианте n = 0; в другом варианте n = 1; в другом варианте n = 2.
В одном варианте R2 является метоксильным радикалом; в другом варианте R2 является циклопентановым радикалом; в другом варианте R2 является изопропильным радикалом; в другом варианте R2 является 2,5-диметилфенильным радикалом; в другом варианте R2 является пиперидинильным радикалом.
В одном варианте R3 является атомом водорода.
В одном варианте R4 является атомом водорода: в другом варианте R4 является метильным радикалом.
В одном варианте R5 является - циклопропиламиновым радикалом.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению выбраны из производных формул
Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Согласно изобретению соединения формулы I могут быть синтезированы следующим образом.
Взаимодействие амина формулы II
Figure 00000020

в которой R1, R2, R3, и R4 и n определены выше,
с 6-галогенпуриновым рибозидом формулы III
Figure 00000021

в которой X является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом;
R12 является группой COR5, где R5 определено выше, или группой CH2OH;
R13 и R14 являются защитными группами для спиртовой функциональной группы, такой, как, например, ацетил, бензоил или бензил, или могут вместе образовывать другую защитную группу, например, диоксолановой структуры, в растворителе, таком, как, например, спирт, или в апротонном растворителе, таком, как диметилформамид, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, пиридин или карбонат натрия, калия или кальция, или, кроме того, в присутствии двух эквивалентов амина формулы II при 20-140oC,
приведет к получению соединения формулы IV
Figure 00000022

в которой R1 - R14 и n определены выше.
Если индоламинные производные формулы II имеют центр асимметрии, соединения следует рассматривать либо в рацемической форме, либо в оптически активной форме. Если желательно получить оптически активное производство, будет уделено внимание разделению стереоизомеров на стадии индоламина, перед соединением с 6-галогенпуриновыми рибозидами формулы III, обычными способами разделения оптических изомеров, известными специалистам, например, перекристаллизацией солей, образованных с оптически активной виноградной кислотой. После разделения оптически активных тартратов, оптически активное основание, освобожденное от его виноградной кислоты, будет связываться с 6-галогенпуриновыми рибозидами формулы III.
В том случае, когда радикал R12 является CH2OH-группой, она может быть окислена триоксидом хрома способом, описанным R.R.Schmidt and H.J. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103, 1897, или перманганатом калия по способу, описанному P. J. Harper and A.Hampton, J.Org. Chem. 1970, 35, N 5, 1688, полученную рибоуроновую кислоту затем преобразуют в хлорангидрид кислоты взаимодействием, например c тионилхлоридом, и затем в амид взаимодействием с амином способами, известными специалистам. Снятие защитной группы у вторичных спиртов OR13 и OR14 можно осуществить различными способами, например, в основной среде, такой, как нашатырный спирт, или в кислой среде, такой, как обычный раствор соляной кислоты или раствор муравьиной кислоты при температуре, варьируемой от 0 до 70oC в зависимости от природы защитной группы.
Последовательность этих реакций может сделать возможным преобразование производных формулы IV в производные формулы I.
Соединения формулы II могут быть получены либо прямым алкилированием производных индоэтиламина формулы V
Figure 00000023

в которой R1, R3 и R4 определены выше, и которые являются коммерчески доступными, или синтез которых описан в следующей литературе: P.L. Julian, E.W. Meyer and H.C. Printy, Heterocylic Compounds, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1952, vol.3, chapter I, p. 51-57, и J.Harley-Mason and A.H.Jackson, J. Chem. Soc. 1954, 1165, с производными формулы VI
R2 - (CH2)n - Y,
в которой R2 и n определены выше;
Y является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом,
в присутствии содержащего металл агента, такого, как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком, как спирт или диметилформамид или N-метилпирролидон, при температуре между 0 и 60oC,
или алкилированием 3-форминдола формулы VII
Figure 00000024

в которой R1 определен выше,
с указанными производными формулы VI в присутствии металлсодержащего агента, такого, как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком, как спирт или диметилформамид, с получением производных формулы VIII
Figure 00000025

в которой R1 и R2 и n определены выше.
Эти производные подвергают затем взаимодействию с соответствующим нитроалканом в присутствии ацетата аммония с получением нитровинилиндолов формулы IX
Figure 00000026

в которой R1 - R4 и n определены выше.
Эти производные восстанавливают затем каталитическим гидрированием в присутствии никеля Ренея или в присутствии литийалюминийгидрида с получением соединения формулы II.
Другие способы синтеза производных индолэтиламина в основном описаны в литературе и могут использоваться. Например, можно отметить способ синтеза, который включает взаимодействие оксалилхлорида с соответствующим индолом, в соответствии со следующими ссылками: M.E.Speeter and W.C.Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208, и далее амидирование продукта и взаимодействие амидной функциональной группы с литийалюминийгидридом.
3-формилиндолы формулы (VII), используемые в этих синтезах, являются коммерчески доступными или известны специалистам в этой области, например, из следующих ссылок: Organic Syntheses Coll, vol. IV, 539, или могут быть получены способами, описанными в литературе, например, в Organic Syntheses Coll., vol. IV, 542.
6-Галогенпурины формулы III получены из инозина способами, описанными в следующей литературе:
R. R. Schmid and H.T. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103, 1867; H.M.Kissman and M. J. Weiss, T.Org. Chem. 1956, 21, 1053; B.R. Baker, K. Hewson, H.J. Thomas and T. A. Johnson Jr, T.Org. Chem. 1957, 22, 954; J.Zemlicka and F.Sorm, Coll. Czech. Chem. Commun. 1985, 30, (6), 1880.
Соединения формулы I, как описано выше, и их соли прибавления, в частности, фармацевтически приемлемые соли, обладают хорошим сродством к аденозиновым рецепторам. Это сродство приводит затем к хорошей анальгетической активности, а также гипертензивным свойствам.
Этими свойствами вызывается применение производных формулы I в терапии, и изобретение далее относится к продуктам, указанным выше формулы I, в качестве лекарств, к их солям прибавления и, в частности, к фармацевтически приемлемым солям.
Таким образом, изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I, представленной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей прибавления, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Эти композиции могут назначаться пероральным, ректальным, парентеральным, подкожным или глазным способом введения.
Эти соединения могут быть твердыми или жидкими и могут быть в фармацевтических формах, обычно используемых в медицине для человека, такие, как, например, простые или покрытые таблетки, желатиновые капсулы, суппозитории, препараты для инъекций. Они получаются обычными способами. Активная основа, которая содержит фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I, указанной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, может быть смешана с добавками, обычно используемыми в этих фармакологических композициях, такими, как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, поливидон, производные целлюлозы, масло какао, полусинтетические глицериды, водные или неводные растворители, жировые вещества животного или растительного происхождения, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергенты или эмульгаторы, силиконовые гели, некоторые полимеры или сополимеры, защитные вещества, ароматизаторы или красители.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию с анальгетической активностью, особенно успешно применяемую при болях, которая содержит фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I, представленной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию с антигипертензивной активностью, успешно применяемую при гипертонии, которая содержит фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I, представленной выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, которая может быть объединена или не объединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Изобретение также охватывает способ получения фармацевтической композиции, который включает подмешивание фармацевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, представленной выше, или одной из фармацевтически приемлемых солей к фармацевтически приемлемой добавке, растворителю или носителю. При одном осуществлении полученная фармацевтическая композиция с анальгетической активностью особенно успешно применяется при болях; при другом осуществлении полученная фармацевтическая композиция с антигипертензивной активностью особенно успешно применяется при гипертонии.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде желатиновых капсул или таблеток, содержащих от 5 до 300 мг активного ингредиента, или в качестве препаратов для инъекций, содержащих от 0,1 до 100,0 мг активного ингредиента. Могут также применяться составы в виде суппозиториев, растирок, кремов, гелей или аэрозольных препаратов.
Изобретение охватывает также способ терапевтического лечения млекопитающих, который включает назначение этим млекопитающим терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы I, как указано выше, или одной из его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте этого способа лечения соединение формулы I либо самостоятельно, либо в сочетании с фармацевтически приемлемой добавкой используют в виде желатиновых капсул или таблеток, содержащих от 5 мг до 300 мг активного ингредиента для орального применения или в виде препаратов для инъекций, содержащих от 0,1 до 100,0 мг активного ингредиента, или, кроме того, в виде суппозиториев, растирок, кремов, гелей или аэрозольных препаратов.
При лечении человека или животного соединения формулы I или его соли могут назначаться сами по себе или в сочетании с физиологически приемлемой добавкой в любой форме, в частности, в форме желатиновых капсул или таблеток для орального применения или в форме инъекционного раствора для парентерального введения. Могут быть рассмотрены и другие формы для применения при лечении, такие, как суппозитории, растирки, кремы, гели или аэрозольные препараты.
Как станет ясно из фармакологических испытаний, представленных в конце описания, соединения по изобретению могут применяться при лечении человека при вышеуказанных показаниях, орально в форме таблеток или желатиновых капсул, содержащих от 5 до 300 мг активного ингредиента, или парентерально в форме препаратов для инъекций, содержащих от 0,1 до 100,0 мг активного ингредиента, при одном или более приеме в день для взрослого со средним весом от 60 до 70 кг.
При лечении животных дневная доза, которая может быть применена, обычно будет между 0,1 и 50,0 мг на 1 кг при оральном пути введения и между 0,01 и 1,0 мг на 1 кг при внутривенном введении.
Дальнейшие характеристики и преимущества изобретения будут понятны более ясно из последующего описания некоторых примеров, которые не предполагают ограничение изобретения, но даны только с целью его иллюстрации.
Пример 1. β- D-Рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-N- циклопропил-1-деокси-2,3-O-(1-метил-этилиден)
Формула III: X - Cl;
Figure 00000027

R13 и R14 - изопропилиден
20 г 2',3'-O-Изопропилиден-6-хлорпурин-5'-уроновой кислоты, полученной согласно Schidt R.R. and H.J. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103(6), 1867-71, в 50 мл безводного CHCl3, стабилизированного амиленом, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в присутствии 86 мл SOCl2 в 10 мл безводного ДМФ.
Избыток SOCl2 и растворители отгоняют. Остаток обрабатывают 200 мл безводного хлороформа и добавляют по каплям в азоте к смеси 150 мл CHCl3 и 41 мл циклопропиламина, предварительно охлажденной до 5oC. В течение прибавления хлорангидрида кислоты температуру реакционной смеси поддерживают ниже 10oC.
Смесь оставляют реагировать в течение следующих 30 мин и затем промывают 3 раза разбавленным раствором HCl и затем раствором бикарбоната натрия. В заключение промывают водой, затем высушивают и упаривают растворитель, получается 26,3 г коричневого масла.
Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2 90%/ацетон 10%) дает 15,7 г β- D-рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-N-циклопропил-1-деокси- 2,3-O-(1-метилэтилиден) в виде аморфного твердого продукта.
Соединения примеров 2-4 были получены по способу примера 1 с использованием соответствующих аминов.
Пример 2. β- D-Рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)- 1-деокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула III: X - Cl;
Figure 00000028

R13 и R14 - изопропилен.
Желтоватое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%) дает твердый продукт, плавящийся при 91oC.
Пример 3. β- D-Рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)- 1-деокси-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула III: X - Cl;
Figure 00000029

R13 и R14 - изопропилиден.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Пример 4. β- D-Рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)- 1-деокси-N-изопропил-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула III: X - Cl;
Figure 00000030

R13 и R14 - изопропилиден.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl3 90%/ацетон 10%).
Пример 5. 1-(4-Хлорбензил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил.
Раствор 58 г 3-форминдола, 55,9 г K2CO3 и 70,9 г п-хлоробензилхлорида в 200 мл ДМФ кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в 2 л воды и растирают. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и затем обрабатывают изопропанолом, отфильтровывают, отжимают и промывают пентаном с получением 120 г окрашенного в кремовый цвет твердого продукта.
Очистка перекристаллизацией из этанола дает 84,4 г 1-(4-хлорбензил)-3-формилиндола, плавящегося при 122oC.
Следующие соединения примеров 6-16 были получены по способу примера 5.
Пример 6. 1-Бензил-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - фенил.
Перекристаллизация из этанола.
Точка плавления 111oC (литература: 113-114oC - A.Kalir and S.Szara, J. Med.Chem. (1966), vol. 9, p. 793).
Пример 7. 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 2,6-дихлорфенил.
Перекристаллизация из 2-метоксиэтанола.
Точка плавления 160oC.
Пример 8. 1-(Нафт-1-илметил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - нафтил.
Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии.
Пример 9. 3-Формил-1-(пирид-3-ил)индол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - пирид-3-ил.
Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl3 95%/метанол 5%).
Точка плавления 88oC.
Пример 10. 1-(4-Метилбензил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 4-метилфенил.
Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления 118oC.
Пример 11. 1-(3,4-Диметилбензил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 3,4-диметилфенил.
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 12. 1-(2,5-Диметилбензил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил.
Сырой твердый продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления 139oC.
Пример 13. 1-(2-Метоксиэтил)-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - метокси.
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 14. 1-Циклопентил-3-формилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Пример 15. 3-Формил-1-изопропилиндол.
Формула VIII: R1 - H; n = 0; R2 - изопропил.
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 16. 3-Формил-1-(2-N-морфолиноэтил)индол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - N-морфолино.
Твердый продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления 80oC.
Пример 17. 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула VIII: R1 - H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил, R3-R4 - H.
80,9 г 1-(4-Хлорбензил)-3-формилиндол, полученный в примере 5, 18 г ацетата аммония и 300 мл нитрометана кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.
После охлаждения появляется оранжевый остаток. Его отфильтровывают и промывают водой и затем изопропанолом и гексаном с получением 81,1 г оранжевых кристаллов 1-(4-хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индола.
Точка плавления 178oC.
Нитровинилиндолы примеров 18-28 были получены по способу примера 17.
Пример 18. 1-Бензил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - фенил; R3-R4 - H.
Точка плавления 130oC.
Пример 19. 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - 2,6-дихлорфенил, R3 = R4 - H,
Точка плавления: 170oC.
Пример 20. 1-Нафтилметил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - нафтил, R3 = R4 - H.
Точка плавления 196oC.
Пример 21. 1-(Пирид-3-илметил)-3-(2-нитровенил)-индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - пирид-3-ил; R3 = R4 - H.
Точка плавления 165-170oC.
Пример 22. 1-(Метилбензил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - 4-метилфенил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле(элюент:хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 23. 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 = 3,4-диметилфенил; R3=R4 - H.
Точка плавления 135oC.
Пример 24. 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 = 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Точка плавления 145oC.
Пример 25. 1-(2-Метоксиэтил)-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 2; R2 - метокси, диметилфенил; R3 = R4 - H.
Точка плавления 132oC.
Пример 26. 1-Циклопентил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле. Элюент: метиленхлорид.
Пример 27. 1-Изопропил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 0; R2 - изопропил, R3 = R4 - H.
Оранжевое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 28. 1-(2-N-Морфолиноэтил)-3-(2-нитровинил)-индол.
Формула IX: R1 - H; n = 2; R2 - N-морфолино; R3 = R4 - H.
Точка плавления 114oC.
Пример 29. 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H.
52,5 г LiA1H4 добавляют небольшими порциями к 500 мл безводного ТГФ. Температуре позволяют подняться до 50oC. Не охлаждая этот раствор, вводят по каплям раствор 78,2 г 1-(4-хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индола, полученного по примеру 17, в 1000 мл безводного ТГФ.
Смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч 30 мин и охлаждают. Насыщенный водный раствор Na2SO4 вводят по каплям, и смесь фильтруют на целите 545. После декантации органическую фазу концентрируют с получением оранжевого масла.
Соединение очищают сначала дистилляцией (точка кипения 180-188oC при 0,1 мм рт. ст. ) и затем перекристаллизовывают из этанола с получением 38,1 г гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индола.
Точка плавления основания 87oC.
Точка плавления гидрохлорида 212oC.
Пример 30. 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула III: R1 - H; n = 1; R2 -4-хлорфенил; R3 = R4 - H.
10 г 3-аминоэтилиндола растворяют в 50 см3 ДМФ. Затем добавляют 5,6 г NaH (60%).
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
Добавляют по каплям раствор 11,2 г п-хлорбензилхлорида в 10 мл ДМФ. Смесь нагревают при 55oC в течение 2 ч и охлаждают. Нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают метиленхлоридом и промывают водой. После высушивания органическую фазу концентрируют с получением 20,4 г коричневого масла.
Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl3 95%/ изопропиламин 5%) дает 9,7 г 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Точка плавления гидрохлорида 214oC.
Следующие соединения примеров 31-45 были получены по одному из способов примеров 29-30.
Пример 31. 1-Бензил-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - фенил; R3 = R4 - H.
Гидрохлорид очищают перекристаллизацией из изопропанола.
Точка плавления 176-178oC.
Пример 32. 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 2,6-дихлорфенил; R3=R4 - H.
Точка плавления 68oC.
Пример 33. 1-Нафтилметил-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - нафтил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент:хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 34. 1-(Пирид-3-илметил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - пирид-3-ил; R3 = R4 -H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент:хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 35. 1-(4-Метилбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 4-метилфенил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 36. 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2-аминоэтил)-индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 3,4-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Бесцветное масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид 95%/изопропиламин 5%).
Пример 37. 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид 95%/изопропиламин 5%).
Пример 38. 1-(2-Метоксиэтил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 2; R2 - метокси; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/изопропиламин 10%).
Пример 39. 1-Циклопентил-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H.
Желтоватое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 40. 1-Изопропил-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 0; R2 - изопропил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 41. 1-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 2; R2 - N,N-диметиламино; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюента: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 42. 1-(2-N-Морфолиноэтил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 2; R2 - N-морфолино; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 43. 1-(2-N-Пиперидиноэтил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 2; R2 - N-пиперидино; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид 95%/изопропиламин 5%).
Пример 44. 1-(N-Пирролидиноэтил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 2; R2 - N-пирролидино; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид 95%/изопропиламин 5%).
Пример 45. 1-(3.4-Дихлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 3,4-дихлорфенил; R3 = R4 - H.
Точка плавления 196oC.
Пример 46. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/2-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/- 9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - H-хлорфенил; R3 = R4 - H;.
Figure 00000031

Figure 00000032

В атмосфере азота суспендируют в 100 мл этанола 49 г гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индола, полученного одним из способов примеров 29 или 30. Суспензию нейтрализуют 5,1 мл триэтиламина, затем добавляют 4,1 г β- D-рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9H-пурин-9-ил)-N-циклопропил-1-деокси- 2,3-O-(1-метилэтилидена), полученного по примеру 1.
Все кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч и оставляют стоять всю ночь. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают хлороформом, промывают водой, высушивают и концентрируют. Полученный твердый остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%) с получением 7,2 г аморфного твердого продукта.
Производные примеров 47-59 были получены в виде аморфных твердых продуктов по способу примера 1.
Пример 47. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-метоксиэтил) индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - метокси; R3 = R4 - H;
Figure 00000033

Figure 00000034

Пример 48. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/- N-циклопропил-1-деокси-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H;
Figure 00000035

Figure 00000036

Пример 49. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-изопропилиндол-3-ил/- этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 0; R2 - изопропил; R3 = R4 - H;
Figure 00000037

Figure 00000038

Пример 50. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4-метилбензил)индол- 3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 4-метилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000039

Figure 00000040

Пример 51. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4-диметилбензил)- индол-3-ил/-этил/амино/-9H-пурин-9-ил/2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 3,4-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000041

Figure 00000042

Пример 52. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)- индол-3-ил/-этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H:
Figure 00000043

Figure 00000044

Пример 53. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/(2-N-морфолиноэтил)индол- 3-ил/этил/-амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - морфолино; R3 = R4 - H;
Figure 00000045

Figure 00000046

Пример 54. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2-N, N-диметиламиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9H- пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - N,N-диметиламино; R3 = R4 - H;
Figure 00000047

Figure 00000048

Пример 55. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-2,3- O-(1-метилэтилиден)-1-/6-//2-/1-(2-N-пиперидиноэтил)индол-3- ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - N-пиперидино; R3 = R4 - H;
Figure 00000049

Figure 00000050

Пример 56. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-2,3- O-(1-метилэтилиден)-1-/6-//2-/1-(2-N-пирролидиноэтил)индол-3- ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - N-пирролидино; R3 = R4 - H;
Figure 00000051

Figure 00000052

Пример 57. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(3,4-дихлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/- 2,3-O-(1-метилэтилиден),
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - 3,4-дихлорфенил, R3 = R4 - H;
Figure 00000053

Figure 00000054

Пример 58. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-2,3- O-(1-метилэтилиден)-1-/6-//2-/1-(пирид-3-илметил)индол-3- ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 -пирид-3-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000055

Figure 00000056

Пример 59. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-2,3- O-(1-метилэтилиден)-1-/6-//2-/1-(нафт-1-илметил)индол-3- ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - нафт-1-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000057

Figure 00000058

Соединения примера 60 были получены по способу примера 46, используя уронамид, полученный по примеру 3.
Пример 60. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1- (4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-1-деокси- N-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 2; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000059

Figure 00000060

Пример 61. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1- (4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1- деокси.
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - хлорфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000061

7,2 г Пурина, полученного в примере 46, помещают в 135 мл 1н HCl. Смесь нагревают при 60oC в течение 36 ч и охлаждают. Раствор декантируют для отделения водной фазы от более или менее вязкой образовавшейся смолы. Водную фазу нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органические фазы объединяют с ранее полученной смолой. Смесь промывают водой, высушивают и концентрируют с получением 7 г окрашенного в кремовый цвет твердого остатка.
Соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 95%/метанол 5%) с получением 3,7 г β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол- 3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси.
Эмпирическая формула C30H30ClN7O4.
Точка плавления 225oC.
То же соединение 61 может быть получено гидролизом в среде муравьиной кислоты (212 мл 50%-ного раствора) при нагревании при 70oC в течение 75 мин.
Соединения примеров 62 - 75 были получены согласно примеру 61.
Пример 62. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1- (4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-1-деокси- N-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил).
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000062

Очистка хроматографией дважды последовательно на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула: C31H34ClN7O5.
Точка плавления 189oC.
Пример 63. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-метоксиэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 2; R2 - метокси; R3 = R4 - H;
Figure 00000063

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C26H31N7O5.
Точка плавления 132oC.
Пример 64. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1- /циклопентилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N- циклопропил-деокси.
Формула I: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H;
Figure 00000064

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C28H33N7O4.
Точка плавления 141oC.
Пример 65. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-изопропилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H;
Figure 00000065

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C26H31N7O4.
Точка плавления 135oC.
Пример 66. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-(1-метилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 4-метилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000066

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C31H33N7O4
Точка плавления 144oC.
Пример 67. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(3,4-диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 3,4-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000067

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C32H35N7O4 • H2O.
Точка плавления 134oC.
Пример 68. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,3-диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000068

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C32H35N7O4 • 0,5 H2O.
Точка плавления 130oC.
Пример 69. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-N-морфолиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 2; R2 - N-морфолино; R3 = R4 - H;
Figure 00000069

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C29H36N8O5 • 0,5 H2O.
Точка плавления 109 - 110oC.
Пример 70. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-N,N -диметиламиноэтил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 2; R2 - N,N-диметиламино; R3=R4 - H;
Figure 00000070

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 80%/изопропиламин 20%).
Эмпирическая формула: C27H34N8O4 • 0,5H2O.
Точка плавления 112oC.
Пример 71. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-N -пиперидиноэтил)индол-3-ил/этил-амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 2; R2 - N-пиперидино; R3 = R4 - H;
Figure 00000071

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 80%/метанол 20%).
Эмпирическая формула C30H38N8O4.
Точка плавления 109oC.
Раствор 11 г соединения, полученного этим путем, в 100 мл этанола вводят по каплям в раствор 3,7 г лимонной кислоты в 40 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образующийся твердый продукт отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают с получением 10,6 г цитрата β- D-рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-N-пиперидиноэтил) индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ила/.
Эмпирическая формула C30H38N8O4 • C6H8O7.
Точка плавления 138oC.
Пример 72. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-N-пирролидиноэтил) индол-3-/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 2; R2-N-пирролидино; R3 = R4 - H;
Figure 00000072

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 80%/метанол 20%).
Эмпирическая формула C29H36N8O4 • 5H2O
Точка плавления 126oC.
Пример 73. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4-дихлорбензил) индол-3-ил/-/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 1; R2 - 3,4-дихлорфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000073

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 80%/метанол 5%).
Эмпирическая формула C30H29Cl2N7O4 • 0,8H2O.
Точка плавления 141oC.
Пример 74. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пиридин-3-илметил) индол-3-ил/-/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 1; R2 - пиридин-3-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000074

Очистка перекристаллизацией из 2-метоксиэтaнола.
Эмпирическая формула C29H30N8O4 • 0,5 CH3OCH2CH2OH.
Точка плавления 239oC.
Пример 75. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(нафт-1-илметил) индол-3-ил- /этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 1; R2 - нафт-1-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000075

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 95%/метанол 5%) с получением перекристаллизацией из изопропанола.
Эмпирическая формула: C34H33N7O4.
Точка плавления 168oC.
Пример 76. N6-/2-/1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил/этил/аденозин.
Формула IV: R1-H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H; R12 - CH2OH; R13 = R14 - H.
4,5 г 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-аминоэтил)индол гидрохлорид, полученный по примеру 29 или 30, помещают в 100 мл этанола. Добавляют 2,1 г триэтиламина и затем 2 г 6-хлораденозина.
Все кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают. Полученный остаток отфильтровывают и промывают этанолом и затем эфиром.
Перекристаллизация из этанола дает 2,5 г N6-/2-/1-(4-хлорбензил)индол-3-ил/этил/аденозина.
Точка плавления 181oC.
Соединения примеров 77 и 78 были получены согласно примеру 76.
Пример 77. N6-/2-/1-Бензилиндол-3-ил/этил/аденозин.
Формула IV: R1-H; n = 1; R2 - фенил; R3 = R4 - H; R12 - CH2OH; R13 = R14 - H.
Очистка перекристаллизацией из этанола.
Точка плавления 158oC.
Пример 78. N6-/2-/1-(2,6-Дихлорбензил)индол-3-ил/этил/- аденозина.
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,6-дихлорфенил; R3=R4-H; R12-CH2OH; R13 = R14 - H.
Очистка перекристаллизацией из этанола.
Точка плавления 192oC.
Спирты примеров 76 - 78 могут быть окислены до кислот взаимодействием с окислительным агентом, таким, как триоксид хрома в ацетоне в присутствии серной кислоты или перманганат калия в воде в присутствии аммиака. Они будут последовательно образовывать соответствующий хлорангидрид кислоты после взаимодействия с тионилхлоридом и затем производные рибофурануронамида того же типа, что и по примерам 61, 62, 73 или 75 путем взаимодействия с соответствующими аминами.
Соединения примеров 79 - 100 были получены согласно примеру 61.
Пример 79. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-2-илметил)индол -3-ил/-этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H: n = 1; R2 - пирид-2-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000076

Очистка на трех последовательных колонках (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%, хлороформ 80%/изопропиламин 20% и метиленхлорид 90%/метанол 10% соответственно).
Эмпирическая формула C29H30N8O4.
Точка плавления 122oC.
Пример 80. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлоробензил)-5-хлориндол -3-ил/этил/-амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси.
Формула I: R1-5-Cl; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3= R4 - H;
Figure 00000077

Очистка кристаллизацией из изопропанол/эфирной смеси.
Эмпирическая формула C30H29Cl2N7O4.
Точка плавления 154oC.
Пример 81. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-хлориндол -3-ил/энтил/-амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси.
Формула I: R1-5-Cl; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000078

Перекристаллизация из этанола с обработкой животным углем.
Эмпирическая формула C32H34ClN7O4 • 1,1H2O.
Точка плавления 139oC.
Пример 82. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил) индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-1-деокси-N-(2-метоксиэтил).
Формула I: R1-H; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H; R5 - -NH-CH2-CH2-OCH3.
Очищен обработкой горячим этанолом.
Эмпирическая формула C30H32ClN7O5.
Точка плавления 193oC.
Пример 83. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-аллилиндол -3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1-H; n = 1; R2 - -HC=CH2; R3 = R4 - H;
Figure 00000079

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула C26H29N7O4 • 9 H2O.
Точка плавления 117oC.
Пример 84: β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1/(проп-2-инил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2-C≡CH; R3 = R4 - H;
Figure 00000080

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C26H27N7O4• H2O.
Точка плавления 123oC.
Пример 85: β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол-3-ил/этил/амино/-9H- пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - 5-CH3; n = 1; R2 = 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000081

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C33H37N7O4 • 0,8 H2O.
Точка плавления 129oC.
Пример 86. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-метокси-индол-3-ил/этил/амино/-9H- пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - 5 - OCH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000082

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула C33H37N7O5 • 0,1 H2O.
Точка плавления 182oC.
Пример 87. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2-метилиндол-3-ил/этил/амино-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1- 2 - CH3; n=1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000083

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула: C33H37N7O4 • 0,7 H2O.
Точка плавления 144oC.
Пример 88. β- D-Рибофурануроамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(4-метоксибензил)индол-3-ил/-этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 4 - OCH3-фенил; R3=R4 - H;
Figure 00000084

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C31H33N7O5 • 0,8 H2O.
Точка плавления 134oC.
Пример 89. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-2- метилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N-O циклопропил-1-деокси.
Формула I: R1 - 2 - CH3; n=0; R2-циклопентил; R3=R4 - H;
Figure 00000085

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C29H35N7O4.
Точка плавления 140oC.
Пример 90. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-N,N- диметиламинобензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n=1; R2 - 2 - N,N-диметиламинофенил; R3=R4 - H;
Figure 00000086

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент : хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула: C32H36N8O4.
Точка плавления 128-129oC.
Пример 91. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1- (3-нитробензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n=1; R2 - 3 - NO2-фенил; R3=R4 - H;
Figure 00000087

Очистка хроматографией дважды последовательно на силикагеле(элюент : хлороформ 90%/ метанол 10% и метиленхлорид 90%/ метанол 10%, соответственно).
Эмпирическая формула: C30H30N8O4•0,3H2O.
Точка плавления 129oC.
Пример 92. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1- (2,5-диметилбензил)индол-3-ил/пропан- 2-ил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 -2,5-диметилфенил; R3=R4 - CH3;
Figure 00000088

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C33H37N7O4.
Точка плавления 135oC.
Пример 93. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-1-/1-циклопентилиндол-3-ил/пропан-2-ил/амино/-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 - H; R4 - CH3;
Figure 00000089

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C29H35N7O4.
Точка плавления 130oC.
Пример 94. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)индол-3-ил/пропан-2-ил/амино/- 9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - CH3; R4 - H;
Figure 00000090

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Эмпирическая формула: C33H37N7O4.
Точка плавления 137oC.
Пример 95. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2- фенилиндол-3-ил/этил/амино-9H-пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - 2 - фенил; n = 1; R2 - 2,5 -диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000091

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/метанол 10%).
Эмпирическая формула C38H39N7O4.
Точка плавления 136oC.
Пример 96. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-тиометилиндол-3-ил/этил/амино-9H- пурин-9-ил/.
Формула I: R1 - 5 - SCH3; n = 1; R2 - 2,5 - диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000092

Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула: C33H37N7O4S•8H2O.
Точка плавления 137oC.
Пример 97. β- D-Рибофурануронамидо- 1-/6-//2-/1-(5-хлоротиен-2-ил)индол-3-ил/этил/амино-9H- пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - 5 - хлортиен-2-ил; R3=R4 - H;
Figure 00000093

Очищено хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 90%/ метанол 10%).
Эмпирическая формула: C28H28ClN7O4S• 1H2O.
Точка плавления 137oC.
Пример 98. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил- 1-/6-//2-/1-(циклопропилметил)индол-3-ил/этил/амино-9H- пурин-9-ил/-1-деокси.
Формула I: R1 - H; n = 1; R2 - циклопропил; R3=R4 - H;
Figure 00000094

Эмпирическая формула C27H31N7O4• 5H2O.
Точка плавления 134oC.
Производные по примерам 99-118 были получены в виде аморфных твердых продуктов по способу примера 46, используя соответствующий уронамид формулы III.
Пример 99. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(пирид-2-илметил)индол-3-ил/ этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3,0-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n=1; R2-пирид-2-ил; R3=R4 - H;
Figure 00000095

Figure 00000096

Пример 100. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)- 5-хлориндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси- 2,3, O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 5 - Cl; n=1, R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000097

Figure 00000098

Пример 101. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(2,5- диметилбензил)-5-хлориндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N- циклопропил-1-деокси-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 5 - Cl; n=1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000099

Figure 00000100

Пример 102. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбенил)- индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-1-деокси-N-(2-метоксиэтил)-2,3- O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n=1; R2 - 4-хлорфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000101

Figure 00000102

Пример 103. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-аллилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O- (1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n=1; R2 -этенил; R3=R4 - H;
Figure 00000103

Figure 00000104

Пример 104. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-пропаргилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-2,3-O- (1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n=1; R2 -этинил; R3=R4 - H;
Figure 00000105

Figure 00000106

Пример 105. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол-3-ил/этил/амино-9H- пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 5 - CH3; n=1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H
Figure 00000107

Figure 00000108

Пример 106. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-метоксииндол-3-ил/этил/амино/-9H- пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 5 - OCH3; n=1; R2 - 2,5- диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000109

Figure 00000110

Пример 107. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2-метилиндол-3-ил/этил/амино-9H-пурин- 9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формулa IV: R1 - 2 - CH3; n=1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000111

Figure 00000112

Пример 108. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси-1- /6-//2-/-1-(4-метоксибензил)индол-3-ил/-этил/амино/-9H-пурин-9-ил/- 2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n=1; R2 - 4 - OCH3-фенил; R3=R4 - H;
Figure 00000113

Figure 00000114

Пример 109. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-2- метилиндол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси- 2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 2 - CH3; n=0; R2 -циклопентил; R3=R4 - H;
Figure 00000115

Figure 00000116

Пример 110. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-N, N-диметилламинобензил)-индол-3-ил/этил/амино/-9Н- пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2-N,N-диметилламинофенил; R3=R4 - H;
Figure 00000117

Figure 00000118

Пример 111. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(3-нитробензил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/- 2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 3-нитрофенил; R3=R4 - H;
Figure 00000119

Figure 00000120

Пример 112. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)индол-3-ил/пропан-2-ил/амино/-9Н- пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - H; R4 - CH3;
Figure 00000121

Figure 00000122

Пример 113. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//1-/1-(1-циклопентилиндол-3-ил/пропан-2-ил/амино/-9Н-пурин- 9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 - H; R4 - CH3;
Figure 00000123

Figure 00000124

Пример 114. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-индол-3-ил/пропил/амино/-9Н-пурин- 9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - CH3; R4 - H;
Figure 00000125

Figure 00000126

Пример 115. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2-фенилиндол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин- 9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 2-фенил; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3=R4 - H;
Figure 00000127

Figure 00000128

Пример 116. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-тиометилиндол-3-ил/пропан-2-ил/амино/- 9Н-пурин-9-ил/-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - 5-SCH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000129

Figure 00000130

Пример 117. β- D-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(5-хлортиен- 2-ил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-N-циклопропил-1-деокси- 2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 5-хлортиен-2-ил; R3 = R4 - H;
Figure 00000131

Figure 00000132

Пример 118. β- D-Рибофурануронамидо-N-циклопропил-1-/6-//2-/1- (циклопропилметил)индол-3-ил/этил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-O- (1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - циклопропил; R3 = R4 - H;
Figure 00000133

Figure 00000134

Следующие соединения примеров 119-138 были получены по одному из способов примеров 29 или 30:
Пример 119. 3-(2-Аминоэтил)-5-хлор-(2,5-диметилбензил)индол.
Формула II: R1 - 5-Cl; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 120. 3-(2-Аминоэтил)-1-аллилиндол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - этенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 121. 3-(2-Аминоэтил)-1-(пирид-2-илметил)-индол.
Формула II: R1 - 5-Cl; n = 1; R2 - пирид-2-ил; R3 = R4 - H.
Очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: CHC13 95%/изопропиламин 5%).
Точка плавления 237oC.
Пример 122. 3-(2-Аминоэтил)-1-5-хлор-(4-хлорбензил)индол.
Формула II: R1 - 5-Cl; n = 1; R2 - 4-хлорфенил; R3 = R4 - H.
Гидрохлорид, очищенный перекристаллизацией из этанола.
Точка плавления 204oC.
Пример 123. 3-(2-Аминоэтил)-1-пропаргилиндол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - этинил; R3=R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 124. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол.
Формула II: R1 - 5-CH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Гидрохлорид, очищенный кристаллизацией из эфира.
Точка плавления 198oC.
Пример 125. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5-метоксииндол.
Формула II: R1 - 5-OCH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Аморфный белый твердый продукт, очищенный хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 126. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2,5-диметилбензил)-2-метилиндол.
Формула II: R1 - 2-CH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Гидрохлорид, очищенный хроматографией из эфира.
Точка плавления 250oC.
Пример 127. 3-(2-Аминоэтил)-1-(4-метоксибензил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 4-OCH3-фенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 128. 3-(2-Аминоэтил)-1-циклопентил-2-метилиндол.
Формула II: R1 - 2-CH3; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H.
Неочищенное оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Пример 129. 3-(2-Аминоэтил)-2-фенилиндол.
Формула V: R1 - 2-фенил; R3 = R4 - H.
Гидрохлорид, очищенный кристаллизацией из изопропанола.
Точка плавления 266oC.
Пример 130. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2,5-диметилбензил)-2- фенилиндол.
Формула II: R1 - 2-фенил; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 131. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2-N,N-диметиламинобензил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 2-N,N-диметиламинофенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 132. 3-(2-Аминоэтил)-1-(3-нитробензил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 3-NO2-фенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 133. 3-(2-Аминопропил)-1-(2,5-диметилбензил)-индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - H; R4 - CH3.
Белый твердый продукт, очищенный кристаллизацией из изопропилового эфира.
Точка плавления 87oC.
Пример 134. 3-(2-Аминопропил)-1-циклопентилиндол.
Формула II: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 = R4 - CH3.
Неочищенное оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Пример 135. 3-(2-Аминопропан-2-ил)-1-(2,5-диметилбензил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - CH3; R4 - H.
Масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%). Гидрохлорид кристаллизуют из изопропанола.
Эмпирическая формула; C20H24N2 • HCl.
Точка плавления 178oC.
Пример 136. 3-(2-Аминоэтил)-1-/(5-хлортиен-2-ил)метил/индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - 5-хлортиен-2-ил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 137. 3-(Аминоэтил)-1-(циклопропилметил)индол.
Формула II: R1 - H; n = 1; R2 - циклопропил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Пример 138. 3-(2-Аминоэтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5- тиометилиндол.
Формула II: R1 - 5-SCH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Нитровинилиндолы примеров 139 - 143 были получены по способу примера 17.
Пример 139. 1-(2,5-Диметилбензил)-2-метил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - 2-CH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Точка плавления 180oC.
Пример 140. 1-(Циклопентил)-2-метил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - 2-CH3; n = 1; R2 - циклопентил; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ).
Пример 141. 2-Фенил-3-(2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - 2-фенил; n = 0; R2 - H; R3 = R4 - H.
Оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Точка плавления 180oC.
Соединения примеров 142 и 143 были получены по способу примера 17, используя нитроэтан вместо нитрометана.
Пример 142. 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2-метил-2-нитровинил)индол.
Формула IX: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 - H; R4 - CH3.
Желтый твердый продукт кристаллизуют из воды.
Точка плавления 160oC.
Пример 143. 1-Циклопентил-3-(2-метил-2-нитровинил)индол.
Формула IХ: R1 - H; n = 0; R2 - циклопентил; R3 - H, R4 - CH3.
Желтый твердый продукт кристаллизуют из изопропанола.
Точка плавления 160oC.
Следующие продукты примеров 144 - 146 были получены по способу примера 5 исходя из соответствующих замещенных 3-формилиндолов:
Пример 144. 1-(2,5-Диметилбензил)-3-формил-2-метилиндол.
Формула VIII: R1 - 2-CH3; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил.
Желтый твердый продукт кристаллизуют из эфира и используют в таком виде на следующей стадии.
Точка плавления 155oC.
Пример 145. 1-(Циклопентил)-3-формил-2-метилиндол.
Формула VIII: R1 - 2-CH3; n = 0; R2 - циклопентил.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/метанол 5%).
Пример 146. 3-Формил-2-фенилиндол.
Формула VIII: R1 - 2-фенил; n = 0; R2 - H.
Твердый продукт кремового цвета используемый как таковой на следующей стадии и полученный по способу 6, описанному в J. Med. Chem. (1964), 7, 735.
Точка плавления 253oC.
Пример 147. β- D-Рибофурануронамидо-1-(6-хлор-9H- пурин-9-ил/-1-деокси-N-(2-метоксиэтил)-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула III: X - Cl;
Figure 00000135

Figure 00000136

Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ 95%/изопропиламин 5%).
Соединение примера 148 было получено в форме аморфного твердого продукта по способу примера 46, используя уронамид примера 2.
Пример 148. β- D-Рибофурануронамидо-1-деокси-1-/6-//2- /1-(2,5-диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден).
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H;
Figure 00000137

Figure 00000138

Соединение примера 149 было получено методом примера 61.
Пример 149. β- D-Рибофурануронамидо-1-деокси-1-/6-//2- /1-(2,5-диметилбензил)индол-3-ил/этил/амино/-9H-пурин-9-ил/- N-этил.
Формула IV: R1 - H; n = 1; R2 - 2,5-диметилфенил; R3 = R4 - H; R5 = -NH-CH2-CH3.
Эмпирическая формула C31H35N7O4 • 4 H2O.
Точка плавления 133oC.
Типовые фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению:
Пример 150.
А) Желатиновые капсулы с дозой 50 мг активного начала.
Компоненты. -β- D-Рибофурануронамид, N-циклопропил-1-деокси-1-[6-[[2-[1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол-3-ил] этил]амин]-9H-пирин-9-ил] - 50 мг; стеарат магния - 10 мг; лактоза - 140 мг; капсула - размер N 1.
Пример 151.
Б) Таблетки с дозой 50 мг активного начала.
Компоненты: -β- D-Рибофурануронамид, N-циклопропил-1-деокси-1-[6-[[2-[1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол-3-ил] этил]амин]-9H-пирин-9-ил] - 50 мг; микрокристаллическая целлюлоза - 400 мг; предварительно покрытый желатиной крахмал - 47,5 мг; стеарат магния - 2,5 мг.
Пример 152.
В) Препараты для инъекций с дозой 10 мг активного начала.
Компоненты: -β- D-Рибофурануронамид, N-циклопропил-1-деокси-1-[6-[[2-[1-(2,5-диметилбензил)5-метилиндол- 3-ил]этил]амин]-9H-пирин-9-ил] - 10 мг; инозит - 100 мг; бензиловый спирт - 20 мг.
Пример 153.
Г) Свечи с дозой 100 мг активного начала.
Компоненты: -β- D-Рибофурануронамид, N-циклопропил-1-деокси-1[6-[[2-[1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол- 3-ил] этил] амин]-9H-пирин-9-ил] - 100 мг; воск для свечей AML - 1900 мг.
Пример 154.
Д) Глазные капли с дозой 1 мг/мл активного начала.
Компоненты: -β- D-рибофурануронамид, N-циклопропил-1-[6-[1-(2,5-диметилбензил)5-метилиндол-3-ил] этил]амин]- 9H-пирин-9-ил] - 1 мг/мл; двухосновный фосфат натрия - 10,4 мг/мл; одноосновный фосфат натрия - 2,4 мг/мл; оксипропанолметилцеллюлоза - 5 мг/мл; дистиллированная вода - достаточное количество для 1 мл; сода 1N - достаточное количество для pH 7,4.
Фармацевтические композиции, содержащие другие соединения по изобретению.
Пример 155.
А) Желатиновые капсулы с дозой 50 мг активного начала.
Компоненты: -β- D-рибофурануронамид, N-циклопропил-1-деокси-1-[6-[[2-[1-(2-N-пиперидинэтил)индол-3-ил] этил]амин]-9H-пирин-9-ил] 50 мг; стеарат магния - 10 мг; лактоза - 140 мг; желатиновые капсулы, размер N 1.
Пример 156.
Б) Другие желатиновые капсулы с дозой 50 мг активного начала.
Компоненты: -β- D-рибофурануронамид, 1-[6-[[2-[1-циклопентилиндол-3-ил] этил] амин]-9H-пирин-9-ил]-N-циклопропил- 1-деокси - 50 мг; стеарат магния - 10 мг; лактоза - 140 мг; желатиновая капсула - размер N 1.
Фармакологическая активность продуктов по примерам оценивалась двумя различными подходами: связыванием с аденозиновыми рецепторами и/или демонстрацией анальгетической активности в фенилбензохиноновом испытании.
I Способ.
1. Связывание с аденозиновыми рецепторами.
Принцип.
Сродство продуктов по примерам к центральным A1 и A2 аденозинергическим рецепторам определяют сравнительной методикой, использующей специфическое лигандное связывание каждого с A1-рецептоpами (/3H PIA) или с A2-рецептоpами (/3H/NECA).
Метод.
Метод получения A1-рецепторов.
Приготовление мембраны.
После того как животное забивают декапитацией, быстро удаляют мозг и промывают холодным изотоническим раствором. Разделяют две полусферы и взвешивают, каждую затем вводят в полиалломерную пробирку, содержащую 25 объемов холодного гомогенизированного буфера. Гомогенизацию осуществляют, используя Ultra-Turrax, в течение 30 с (3 раза по 10 с с 10-секундными интервалами, 70% от максимума скорости). Полученный стандартный материал центрифугируют при 1000 g (≈ 3000 rpm) в течение 10 мин при 4oC.
Супернатант вновь центрифугируют при 48000 g (≈20000 rpm) в течение 20 минут при 4oC.
Когда эта стадия завершена, осадок обрабатывают 4 объемами гомогенизирующего буфера, вновь суспендируют, используя Vortex, и гомогенизируют, используя UItra-Turrax. Добавляют аденозиновую деаминазу со скоростью 1 U/мл, т.е. 1 мкл/мл гомогената, используя 1-мкл шприц Гамильтона.
После обработки гомогенат встряхивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем центрифугируют при 80000 g (≈ 20000 rpm) в течение 30 мин при 4oC.
Полученный осадок вновь суспендируют в 10 объемах гомогенизирующего буфера и пропускают через Ultra-Turrax в течение 20 с (2 раза по 10 с с 10-секундными интервалами, 70% от максимума скорости).
Гомогенат, полученный таким образом, используют в сравнительных тестах. Его хранят при 4oC, если исследования проводят несколько дней и длительно при -20oC в виде 10 мл частей.
Сравнительное исследование.
После оттаивания гомогената при комнатной температуре его пропускают через мельницу Поттера (6 ручных движений вперед - назад, скорость 6), разбавляют 2/5 инкубационным буфером и помещают в водяную баню, термостатированную при 4oC, при встряхивании до конца эксперимента.
50 мл /3H/ PIA при 100 нМ, т.е. 2,5 нМ в конечной реакционной среде, позволяющей достичь разбавления 1/40 и 50 л продукта по примеру при рассматриваемой концентрации (10-5 М и 10-7 М) вводят в реакционные пробирки. Реакцию инициируют добавлением 1 мл гомогената и 900 мкл инкубационного буфера. Способ идентичен для всех бета-блокирующих излучений.
Пробирки встряхивают и ингибируют на водяной бане при 20oC в течение 30 минут. Когда инкубация завершена, содержимое пробирок фильтруют на бумаге Ватман GF/B. Каждую пробирку дважды промывают 2 мл промывочного буфера и затем отфильтровывают и промывают 3 мл того же буфера.
Фильтры затем переносят в счетные колбы и добавляют 10 мл жидкого сцинциллятора (Ready Solv Hp/b, Beckman).
После встряхивания колбы хранят в холодильнике всю ночь и затем определяют радиоактивность в жидком сцинцилляционном счетчике.
Проводят по 3 опыта для каждой изучаемой концентрации. Неспецифическое связывание /3H/ PIA оценивают путем измерения количества радиоактивности, оставшейся на фильтре в присутствии 10-5 М фенилизопропиладенозина (PIA). Величину неспецифического связывания систематически вычитают из данных по испытанию.
Метод изучения A2-рецепторов.
Приготовление мембраны.
После того как животное забивают декапитацией, быстро удаляют мозг и промывают холодным изотоническим раствором. Разделяют две полусферы и от каждой отделяют striatum (Bruns et al., 1986), взвешивают и вводят в полиалломерную пробирку, содержащую IG объемов холодного гомогенизированного буфера. Ткань гомогенизируют, используя Ultra-Turrax, в течение 30 с (3 раза по 10 с с 10-секундными интервалами, 70% от максимума скорости). Полученный стандартный материал центрифугируют при 50000 g (≈ 20000 rpm) в течение 10 мин при 4oC.
Полученный осадок вновь суспендируют в 10 объемах гомогенизирующего буфера, используя Vortex, и гомогенизируют, используя Ultra-Turrax (5-10 с, 70% от максимума скорости).
Добавляют аденозиновую деаминазу со скоростью 1 U/мл, т.е. 1 мкл/мл гомогената, используя 1-мкл шприц Гамильтона. Гомогенат, полученный таким образом, встряхивают в течение 30 мин.
Когда инкубация завершена, гомогенат центрифугируют при 50000 g (≈ 20500 rpm) в течение 10 минут при 4oC.
Осадок обрабатывают 5 объемами холодного гомогенизирующего буфера и пропускают через Ultra-Turrax (2 раза по 10 с с 10-секундными интервалами, 70% от максимума скорости), и гомогенат, полученный таким образом, в заключение замораживают при -70oC.
Сравнительное исследование
После оттаивания гомогената при комнатной температуре добавляют 15 объемов инкубационного буфера. Гомогенат встряхивают на Vortex, пропускают через мельницу Поттера (6 ручных движений вперед-назад, скорость 6), разбавляют 1/10 инкубационным буфером и, наконец, помещают в водяную баню, термостатированную при 4oC, при встряхивании до конца эксперимента.
50 мл /3H/ NECA при 160 нМ, то есть 3 нМ в конечный реакционной среде, позволяющей достичь разбавления 1/40, и 50 мл продукта по примеру при рассматриваемой концентрации (10-5 М и 10-7 М) вводят в реакционные пробирки. Реакцию инициируют добавлением 1 мл гомогената и 900 мкл инкубационного буфера. Способ похож для всех исследуемых соединений.
Пробирки встряхивают и ингибируют на водяной бане при 25oC в течение 60 мин. Когда инкубация завершена, содержимое пробирок фильтруют на бумаге Ватман GF/B. Каждую пробирку дважды промывают 2 мл промывочного буфера и затем отфильтровывают и промывают 3 мл того же буфера перед занесением в счетные колбы.
Добавляют 10 мл жидкого сцинциллятора (Ready Solv HP/b Beckman) во все колбы. Их встряхивают и хранят в холодильнике всю ночь. Радиоактивность определяют в жидкой сцинцилляционном счетчике.
Проводят по 3 опыта для каждой изучаемой концентрации. Неспецифическое связывание /3H/ NECA определяют путем измерения количества радиоактивности, оставшейся на фильтре в присутствии 5 мкМ N-этилкарбоксамидоаденозина (NECA). Величину неспецифического связывания систематически вычитают из данных по испытанию.
Обработка данных.
Результаты выражают для каждого продукта в виде процента замещения (n = 3) высвобождаемого лиганда при концентрации 10-5 М и 10-7 М.
2. Фенилбензохиноновое исследование.
Способ.
Внутрибрюшинная инъекция фенилбензохинона вызывает скрючивающие и тянущие движения у мышей. Анальгетики предупреждают или уменьшают этот синдром, который можно рассматривать как эктериоризацию или диффузию брюшной боли.
0,02%-ного раствора фенилбензохинона в воде вводят в объеме 1 мл/100 г.
Продукты по примерам вводят орально за час до инъекции фенилбензохинона.
Скрючивающие и тянущие движения считают для каждой мыши при наблюдении за период в 5 мин.
II. Результаты.
Результаты экспериментов показывают сродство продуктов по примерам для аденозиновых рецепторов, а их анальгетические свойства представлены в табл. 1 и 2 соответственно.
III. Токсикология.
Толерантность продуктов по примерам оцениваются на крысах после орального введения. Обнаружено, что все в порядке до дозы в 100 мг/кг.
IV. Выводы.
Продукты по примерам, описанным в настоящем изобретении, обладают особенно ценными анальгетическими свойствами, чей истинный механизм действия является результатом взаимодействия с аденозиновыми рецепторами.

Claims (12)

1. Производные аденозина общей формулы I
Figure 00000139

где R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший О-алкил, низший S-алкил или фенил, и может находиться во 2- или 5-положении индола;
n = 0, 1 и 2;
R2 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, C3 - C7-циклоалкил или низший О-алкил, фенил, возможно замещенный 1 - 4 заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или О-алкильной группы или группы -NR6R7, где R6 и R7 - атом водорода, низший алкил; пиридил: пирролидин; тиенил, возможно замещенный атомом галогена; нафтил; и в случае, когда n = 2, R2 - группа -NR8R9, где R8 и R9 одновременно являются низшим алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина;
R3 и R4, одинаковые или различные, - атом водорода или низший алкил;
R5 - NHR10 - низший алкил, C3 - C7-циклоалкил.
2. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что R1 - атом водорода, метил или метокси.
3. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что R2 - метокси, циклопентан, изопропил, 2,5-диметилфенил или пиперидин.
4. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что R3 - атом водорода.
5. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что R4 - атом водорода или метил.
6. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что R5 - N-циклопропиламин.
7. Соединение I по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений структуры:
Figure 00000140

Figure 00000141

Figure 00000142

Figure 00000143

Figure 00000144

Figure 00000145

Figure 00000146

Figure 00000147

Figure 00000148

Figure 00000149

8. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что амин общей формулы II
Figure 00000150

где R1 - R4 и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с 7-галогенпуриновым рибозидом общей формулы III
Figure 00000151

где X - атом галогена;
R11 - COR5, где R5 имеет указанное значение, или CH2OH;
R12 и R13 - защитные группы, такие, как ацетил, бензоил, или вместе образуют диоксолановую группу,
в растворителе, таком, как спирт или диметилформамид, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, пиридин или карбонат натрия, или кроме того, в присутствии двух эквивалентов амина при 20 - 140oС, после чего снимают защитные группы в основной среде раствором гидроксида аммония или в кислой среде с нормальным раствором соляной кислоты при 0 - 70oС в зависимости от природы защитной группы.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая анальгетическую и антигипертензивную активность, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемую добавку, растворитель или носитель.
10. Фармацевтическая композиция, проявляющая анальгетическую активность, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемую добавку, растворитель или носитель.
11. Фармацевтическая композиция, проявляющая антигипертензивную активность, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемую добавку, растворитель или носитель.
12. Способ получения фармацевтической композиция, отличающийся тем, что включает смешение эффективного количества, по крайней мере одного соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, растворителя или носителя.
13. Композиция по любому из пп.9 - 11, отличающаяся тем, что она выполнена в виде желатиновых капсул или таблеток, содержащих 5 - 300 мг соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из его фармацевтически приемлемой соли, или в виде инъекций, содержащий от 0,1 до 100,0 мг соединения формулы I по любому из пп.1 - 7 или одной из его фармацевтически приемлемой соли.
RU94039545A 1992-01-08 1992-12-29 Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения RU2129560C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9200138 1992-01-08
FR9200138A FR2685918B1 (fr) 1992-01-08 1992-01-08 Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
PCT/FR1992/001241 WO1993014102A1 (fr) 1992-01-08 1992-12-29 Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94039545A RU94039545A (ru) 1997-04-27
RU2129560C1 true RU2129560C1 (ru) 1999-04-27

Family

ID=9425478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94039545A RU2129560C1 (ru) 1992-01-08 1992-12-29 Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5229505A (ru)
EP (1) EP0623138B1 (ru)
JP (1) JP3224542B2 (ru)
KR (1) KR100232672B1 (ru)
AT (1) ATE153342T1 (ru)
AU (1) AU661894B2 (ru)
CA (1) CA2127472C (ru)
CZ (1) CZ289047B6 (ru)
DE (1) DE69219901T2 (ru)
DK (1) DK0623138T3 (ru)
EE (1) EE03087B1 (ru)
ES (1) ES2105285T3 (ru)
FI (1) FI106205B (ru)
FR (1) FR2685918B1 (ru)
GE (1) GEP19981357B (ru)
GR (1) GR3024386T3 (ru)
HU (1) HU221304B1 (ru)
LV (1) LV11899B (ru)
MD (1) MD502G2 (ru)
NZ (1) NZ246904A (ru)
RU (1) RU2129560C1 (ru)
SK (1) SK282205B6 (ru)
TW (1) TW254945B (ru)
UA (1) UA44221C2 (ru)
WO (1) WO1993014102A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1995018817A1 (fr) * 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
FR2772271B1 (fr) * 1997-12-11 2000-09-01 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体
JP2002173427A (ja) * 1998-09-01 2002-06-21 Yamasa Shoyu Co Ltd 眼疾患治療用医薬組成物
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
EP1229901B1 (en) * 1999-11-17 2009-03-18 Boston Scientific Limited Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
WO2002020539A1 (fr) * 2000-09-08 2002-03-14 Toa Eiyo Ltd. Derives d'adenosine et leur utilisation
EP1352910A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-15 Grünenthal GmbH New analogs of nitrobenzylthioinosine
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788958A (fr) * 1971-09-18 1973-03-19 Schering Ag Derives d'adenosine et leur procede de preparation
US4167565A (en) * 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
JPH0696534B2 (ja) * 1986-04-25 1994-11-30 ヘキストジヤパン株式会社 抗痴呆剤
WO1988003148A2 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
WO1988003147A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
EP0267878A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
SU1661367A1 (ru) * 1988-11-01 1991-07-07 Всесоюзный научно-исследовательский институт по креплению скважин и буровым растворам Способ гидрофобизации тампонажных материалов
WO1992005177A1 (en) * 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.of Med. Chem. 1973, 16, N 4, p.358. *
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988, ч.1, с.439-441. Виноградов В.М., Мухин Е.А., Фролов С.Ф. Фармакология с рецептурой. - М.: 1982, с.18-24. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU3455093A (en) 1993-08-03
SK81894A3 (en) 1995-04-12
CZ289047B6 (cs) 2001-10-17
US5480983A (en) 1996-01-02
GR3024386T3 (en) 1997-11-28
ATE153342T1 (de) 1997-06-15
LV11899B (lv) 1998-03-20
JPH07502738A (ja) 1995-03-23
HU221304B1 (en) 2002-09-28
FR2685918B1 (fr) 1995-06-23
CZ164394A3 (en) 1995-02-15
MD502F1 (en) 1996-03-29
HU9402040D0 (en) 1994-09-28
GEP19981357B (en) 1998-08-25
FR2685918A1 (fr) 1993-07-09
EP0623138B1 (fr) 1997-05-21
DE69219901T2 (de) 1997-11-13
ES2105285T3 (es) 1997-10-16
FI943222A (fi) 1994-08-18
EP0623138A1 (fr) 1994-11-09
MD502G2 (ru) 1996-11-30
DK0623138T3 (da) 1997-12-15
KR100232672B1 (ko) 1999-12-01
RU94039545A (ru) 1997-04-27
SK282205B6 (sk) 2001-12-03
TW254945B (ru) 1995-08-21
UA44221C2 (uk) 2002-02-15
HUT68095A (en) 1995-05-29
WO1993014102A1 (fr) 1993-07-22
LV11899A (lv) 1997-12-20
DE69219901D1 (de) 1997-06-26
EE03087B1 (et) 1998-04-15
FI943222A0 (fi) 1994-07-06
NZ246904A (en) 1995-04-27
AU661894B2 (en) 1995-08-10
FI106205B (fi) 2000-12-15
CA2127472C (en) 2003-11-18
CA2127472A1 (en) 1993-07-22
JP3224542B2 (ja) 2001-10-29
US5229505A (en) 1993-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129560C1 (ru) Производные аденозина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5459132A (en) N6-[(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethyl]adenosines, their 5'-uronamide analogues and pharmaceutical compositions
EP0992510B1 (en) N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives
JPS63239294A (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US4755594A (en) N6 -substituted adenosines
SK6712000A3 (en) Adenosine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use
JPH02184696A (ja) アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPS61103893A (ja) N↑6‐トリサイクリツクアデノシン類
US5219839A (en) Adenosine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
WO1997043300A1 (en) Adenosine derivatives
CA1262898A (en) 2,n.sup.6-substituted adenosines derivatives and methods of use
US3966916A (en) N(6)-disubstituted adenoisine compounds and therapeutic compositions
US4714697A (en) N6 -bicycloadenosines and methods of use
CA1255297A (en) N.sup.6-benzopyrano and benzothiopyrano adenosines
JPH08511558A (ja) プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な炭素環式ヌクレオシド剤
JPS61215361A (ja) 抗痙攣剤
JP2005526106A (ja) ニトロベンジルチオイノシンの新規同族体
US4016262A (en) Therapeutic compositions and methods employing N(6)-disubstituted adenosine compounds
JPH0739415B2 (ja) ピロリジン誘導体
US4764506A (en) N6 -(benzothien-3-yl)ethyl adenosine; N6 -(benzothien-3-yl)ethyl adenosine, S-oxide; and N6 -(benzothien-3-yl)ethyl S,S-dioxide adenosine
JP2509140B2 (ja) アデノシン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
JPS62228095A (ja) N↑6−置換アデノシン
EP0095292A1 (en) 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections"