LV11899B - Jauni adenozīna atvasinājumi, to iegūšanas paņēmiens - Google Patents

Description

LV 11899

Description

La prēsente invention concerne en tant que produits nouveaux. Ies dērivēs d'adēnosine de formulē gēnērale (I) ci-dessous et ēventuellement leurs sels d'addition en particuiier ies sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Les composēs en question prēsentent un proti I pharmacologique trēs interessant dans la mesure oū ils sont douēs d'une part et particuliērement de propriētēs antalgiques d'autre part de propriētēs antihypertensives.

La prēsente invention conceme ēgalement le procēdē de prēparation des dits produits, les intermēdiaires de syn-thēse et l'application de ces produits en thērapeutique.

Ces dērivēs de l'adēnosine sont caractērisēs en ce qu'ils rēpondent ā la formulē gēnērale (I):

Formulē (I) dans laque!le: R, reprēsente un atome d'hydrogēne, un atome d'halogēne, un radical alky!e infērieur, un radical 0-alkyle infērieur, un radical S-alkyle infērieur, ou un radical phēnyle et peut se trouver en position 2,4,5,6 ou 7 de l'indole ; n est un nombre entier de 0 ā 4, • R2 reprēsente un radical alkyle infērieur, un radical alcēnyle intērieur, un radical alcynyle infērieur, un radical cy-cloalkyle en C3-C7, un radical 0-alkyle infērieur, un radical phēnyle ou naphtyle non substituē ou substituē par un ā quatre substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne, un groupement nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, S- alkyle infērieur, NR7R8, R7 et R8 reprēsentant l'atome d’hydrogēne ou un radical alkyle infērieur, un radical hštērocyclique choisi parmi la pyridine, le thiophēne non substituē ou substituē par un ā quatre substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne. un groupement nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, S-alkyle infērieur, ou encore quand n est ēgal ā 2,3 ou 4 un groupement -NR9R10, R9 et R,0 reprēsentant simultanēment un radical alkyle infērieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel iis sont rattachēs un hētērocycle choisi parmi la morpholine. la pipēridine, la pyrrolidine, - R3 et R4 identiques ou diffērents reprēsentent l'atome d'hydrogēne ou un radical alkyle infērieur,

Rs reprēsente un groupement NHR^, Rļļ ētant un radical alkyle infērieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, une chaīne alkyle infērieur possedant une fonction alcool, ētherou encore un groupement -(CH2)n-NR9R10, n, R9 et R10 ētant dēfinis comme prēcēdemment.

Avantageusement, les dērivēs conformes ā l'invention sont les dērivēs de formulē (I) prēcitēe dans laquelle: R, reprēsente un atome d'hydrogēne. un atome d'halogēne, un radical alkyle infērieur, un radical 0-alkyle infērieur, un radical S-alkyle infērieur, ou un radical phēnyle et peut se trouver en position 2 ou 5 de l'indole : n est un nombre entier ēgal ā 0, 1 ou 2 ; • R2 reprēsente un radical alkyle infērieur, un radical alcēnyle infērieur, un radical alcynyle infērieur, un radical cy-cloalkyle en C3-C7, un radical 0-alkyle infērieur: un radical phenyle ou naphtyle, non substituē ou substituē par un ou deux substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne. un groupe nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, -NR7R8, R7 et R8 reprēsentant l'atome d‘hydrogēne ou un radical alkyle infērieur; 2 un radical hētērocyclique choisi parmi la pyridine, le thiophēne non substituē ou substītuē par un atome d'halogēne ou encore quand n = 2, un groupement -NRgR10, R9 et R10 reprēsentant simultanēment un radical alkyle inferieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachēs un hētērocycle choisi parmi la morpholine, la pipēridine, la pyrrolidine; 5 - R3 et R4, identiques ou diffērents reprēsentent l'atome d‘hydrogēne ou un radical alkyle inferieur;

Rs reprēsente un groupement IMHR1V R11 etant un radical alkyle inferieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, une chaīne alkyle infērieure possēdant une fonction alcool ou ēther.

Dans la description et Ies revendications on entend par radical alkyle inferieur une chaīne hydrocarbonēe ayant 10 de 1 ā 6 atomes de carbone, linēaire ou ramifiēe. Un radical alkyle inferieur est par exemple, un radical mēthyle, ēthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.

Dans la description et Ies revendications, on entend par radical alcēnyle inferieur une chaīne hydrocarbonēe ayant de 1 ā 6 atomes de carbone, linēaire ou ramifiēe, possēdant une double liaison comme par exemple un groupement ēthēnyl; et par radical a!cynyle inferieur une chaīne hydrocarbonēe ayant de 1 ā 6 atomes de carbone, linēaire ou is ramifiēe, possēdant une triple liaison comme par exemple un groupement ēthynyl.

On entend par radical cycloalkyle en C3-C7 un radical cyclique saturē ; il s'agit de prēfērence d'un radical cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.

On entend par halogēna un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.

On entend par chaīne alkyle infērieure possēdant une fonction alcool, une chaīne alkyle infērieure dont l'un des 20 atomes d'hydrogēne a ētē substituē par un groupement hydroxy. Une telle chaīne est par exemple la chaīne 1 -hydroxy 2-mēthyl propan-2-yl.

On entend par chaīne alkyle infērieure possēdant une fonction ēther une chaīne alkyle infērieure dont l'un des atomes d'hydrogēne a ētē substituē par un groupement 0-alkyle inferieur. Une telle chaīne est par exemple la chaīne 2-mēthoxy ēthyle, 2S Etant donnē le potentiel thērapeutique de l'adēnosine elle-mēme, de nombreux dērivēs de ce nuclēoside ont ētē dēcrits dans la littērature. On peut, par exemple, citer Ies documents suivants:

Journal of Medicīnai Chemistry 1973, vol. 16, n° 4, pages 358-64 - FR-2 154 527 30 - EP - 0 267 878 - WO-88/03 148 - WO- 88/03 147 - WO-86/00 310 - WO- 92/05 177 35 - Biochemical Pharmacology 1974, vol. 23, pages 2283-89 - WO 86/00 310 - US 4,167,565 - EP 0232813 - US 5,023,244 40

Parmi ces nombreux documents, seuls essentiellement deux dērivēs de l'indole en position 6 de l'adēnosine ont ētē citēs.

Ainsi: l'article publiē dans Journal of Medicīnai Chemistry et le brevet FR 2154527 dēcrivent tous Ies deux le mēme produit: 43 la N-6-[(indolyl-3)-2 ēthyle] adēnosine (dērivē A): so ss 3 LV 11899

is l'article du Biochemical Pharmacology dēcrit un dērivē de 5-mēthoxy tryptamine, ēgalement citē dans le document FR 2154527 (dērivē B):

On peut noter que l'article du Journal of Medicīnai Chemistry dēcrit pour le dērive A une activite inhibitrice de l'aggrēgation plaquettaire alors que le brevet frangais mentionne sāns autre prēcision des effets sur le systēme nerveux 3S central, sur la circulation et sur le coeur.

Biochemical Pharmacology prēcise que le dērivē B a une activite antilipolytique.

On peut remarquer que sur Ies composēs dēcnts, d'une part Ies dērivēs indoliques ne sont jamais substituēs sur l'atome d'azote de l'indole et d'autre part le sucre de l'adēnosine est intact.

Or la demanderesse a dēcouvert que d'une faςοη surprenante et inattendue, la substitution de l'atome d'azote du 40 cycle indolique combinēe avec la transformation de l'alcool primaire du sucre en fonction amide confērait aux produits un profil pharmacologique particuliērement intēressant notamment dans le domaine antalgique.

Selon une variante de rēalisation R, reprēsente l’atome d'hydrogēne.

Selon une autre variante de rēalisation, Rn reprēsente un radical mēthyle.

Selon une autre variante de rēalisation, R, reprēsente un radical mēthoxy. 45 Selon une variante de rēalisation n est un nombre ēgal ā 0.

Selon une autre variante de rēalisation, n est un nombre ēgal ā 1

Selon une autre variante de rēalisation, n est un nombre ēgal ā 2.

Selon une variante de rēalisation, R2 reprēsente un radical mēthoxy.

Selon une autre variante de rēalisation, R2 reprēsente un radical cyclopentane. 50 Selon une autre variante de rēalisation, R2 reprēsente un radical isopropyle.

Selon une autre variante de rēalisation, R2 reprēsente un radical 2,5-dimēthyl phēnyle.

Selon une autre variante de rēalisation, R2 reprēsente un radical pipēridine,

Selon une variante de rēalisation, R3 reprēsente l'atome d'hydrogēne.

Selon une variante de rēalisation, R4 reprēsente l'atome d'hydrogēne. 55 Selon une autre variante de rēalisation, R4 reprēsente un radical mēthyle.

Selon une variante de rēalisation, R5 reprēsente un radical N-cyclopropyl amine.

Les composēs de l'invention particuliērement prēfērēs sont ceux qui sont choisis parmi Ies dērivēs de formulē : 4

NH

OH OH

5 LV 11899

6

Selon l'invention, Ies composēs de formulē (I) pourront ētre synthetisēs de la fapon suivante: l'action d'une amine de formulē (II): 7 LV 11899

R,

Formulē (II) dans laquelle R-,, R2, R3, R4 et n sont dēfinis comme ci-dessus, sur Ies 6-halopurines ribosides de formulē (III)

X

Formulē (lll) dans laquelle X reprēsente un atome d'halogēne, chlore ou brome de prēfērence, R,2 reprēsente le groupement CORs, Rs ētant dēfini comme prēcēdemment ou le groupement CH2OH, R13 et R14 reprēsentent des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acētyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le dimethyle formamide, en prēsence d'une base, comme la triēthylamine, la pyridine ou d'un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en prēsence de deux ēquivalents d'amine de formulē (II) ā une tempērature comprise entre 20" et 140®C conduira aux composēs de formulē (IV) 8

dans laquelle Rv R2, R3, R4 Rl2, R13 . Rļ4 et n sont dēfinis comme ci-dessus. _orsque le dērivē indole amine da formulē (II) prēsente un centra d'asymētrie, Ies composēs doivent ētre consi-derēs soit sous la forma racēmique, soit sous la formē optiquament activa. On prendra soin, lorsqu'on dēsire obtenir le dērive optlquement actif da sēparer Ies stērēoisomeres au niveau da l'amine indolique, avant le couplage sur Ies 6-halopurines ribosides da formula (III), par des mēthodes classiques de sēparation des isomēres optiques connues de l'homme de l'art, par exemple par recristallisation des sels formēs avec un acide tartrique optiquement actif. Aprās sēparation des tartrates optiquement actifs, la base optiquement active liberēe de son acide tartrique sera couplēe avec Ies 6-halopurines ribosides de formulē (III).

Dans le cas oū le radical R12 represente le groupement CH2OH, on pourra l'oxyder avec de l'anhydride chromique selon la mēthode dēcrite par: R.R. SCHMIDT et H.J. FRITZ Chem. Ber. 1970, J03, 1867 ou par le permanganate de potassium en prēsence d'ammoniaque selon la mēthode dēcrite par: P.J. HARPER et A. HAMPTON J. Org. Chem. 1970, 35 n° 5, 16Θ8 l'acide ribouronique ainsi obtenu ētant ensuite converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, par exemple, puis en amide par action d'une amine selon Ies mēthodes connues de l'homme de l'art. La dēprotection des alcools secondaires OR13, OR14 pourra ētre effectuēe selon diffērentes mēthodes, par exemple en milieu basique comme l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme une solution d’acide chlorhydrique normāle ou d'acide formique, des tempēratures variant de 0® ā 70®C selon la nature des groupements protecteurs.

Ces suites de rēactions permettent de transformer Ies dērivēs de formulē (IV) en dērivēs de formulē (I).

Les composēs de formulē (II) pourront ētre obtenus : soit par alkylation directe de dērivēs indole ēthylamine de formulē (V) (qui sont commerciaux ou dont la synthāse est dēcrite dans la littērature P L. JULIĀN, E.W. MEYER et H.C. PRINTY, Heterocyclic compounds John Wiley and Sons, Inc. New York. 1952, Vol. 3, chapitre 1. p5l-57 J. HARLEY-MASON et A H. JACKSON J. Chem. Soc 1954, 1165)

9 LV 11899 dans laquelle R·,, R3, R4 sont dēfinis comme ci-dessus, par des dērivēs de formulē (VI) R2-(CH2)n-Y Formulē (VI) dans laquelle R2 et n sont dēfinis comme ci-dessus, Y reprēsentant un atome d'halogēne de prēfērence chlore ou brome, en prēsence d'un aģent mētallant comme l'hydrure de sodium ou de lithium ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium, dans un solvant organique comme un alcool ou comme le dimēthyl tormamide ou la N-mēthyl pyrrolidone š des tempēratures comprises entre 0* et 60°C ; • soit par alkylation de formyl-3 indole de formulē (VII)

Formulē (VII) dans laquelle R1 est dēfini comme ci-dessus, par des dērivēs de formulē (VI) prēcitēs en prēsence d'un aģent de mētallation comme l'hydrure de sodium ou de lithium ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant organique comme un alcool ou le dimēthyl formamide pour conduire aux dērivēs de formulē (VIII)

CHO

Formulē (Vili) dans laquelle R·,, R2 et n sont dēfinis comme ci-dessus : ces dērivēs ētant ensuite mis en rēaction avec le nitroalcane appropriē en prēsence d'acētate d'ammonium pour conduire aux nitro vinyl indoles de formulē (IX): 10 5 10

R

C—NO, IR.

Formulē (IX) 15 dans laquelle R,, R2, R3, R4 et n sont definis comme ci-dessus, ces dērivēs ētant alors rēduits par hydrogēnation catalytique en prēsence de nickel de Raney ou par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour donner Ies composēs de formulē (II). 20 D'autres voies de synthēse de dērivēs indole ēthy lamines sont communēment dēcrites dans la litterature et peuvent ētre utilisēes. On peut citer par exemple la vole de synthēse qui consiste ā falre reagir le chlorure d’oxalyle sur l'indole approprie selon la refērence M.E. SPEETER et W.C. ΑΝΤΗΟΝΥ J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208 suivi d'une amidation et rēduction de la fonction amide par l'hydrure double d'aluminium et de lithium. 25 Les formyl-3 indoles de formulē (VII) utillses dans ces synthēses sont commerciaux ou connus de l'homme de l'art, par exemple par la rēfērence :

Organic Syntheses Coll. Vol. IV 539 ; ou peuvent ētre obtenus par des mēthodes dēcrites dans la litterature, comme par exemple dans:

Organic Syntheses Coll. Vol. IV 542. 30 Les 6-halopurines de formulē (III) sont preparēs ā partirde l'inosine selon des mēthodes dēcrites dans la littērature: R.R. SCHMIDT et H. J. FRITZ, Chem. Ber. 1970.J03, 1867 H.M. KISSMAN et M.J. VVEISS, J. Org. Chem. 1956, 21, 1053 B.R. BAKER ; K. HEVVSON ; H.J. THOMAS et J.A. JOHNSON JR J. Org. Chem. 1957, 22, 954 35 j. ZEMLICKA et F. SORM, Coll. Czech. Chem. Commun. 1965, 30, (6), 1880.

Les composēs de formulē (I) tēls que definis ci-dessus ainsi que ieurs sels d'addition, en particulier les sels d'ad-dition pharmaceutiquement acceptables sont douēs d'une bonne affinitē pour les rēcepteurs a l'adēnosine. Cette affinitē leur confēre une bonne activitē antalgique mais ēgalement des propriētes antihypertensives. 40 Ces propriētes justifient l'application des dērivēs de formulē (I) en thērapeutique et l'invention a ēgalement pour objet, ā titre de mēdicaments, les produits tēls que definis par la formulē (I) ci-dessus, ainsi que Ieurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Ainsi, l'invention couvre ēgalement une composition pharmaceutique, caractērisēe en ce qu'elle comprend une quantitē pharmaceutiquement efficace d'au moins un composē de formulē (I) tel que precēdemment dēfini, ou un de 45 ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ēventuellement incorporē dans un excipient. vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions peuvent ētre administrēes par voie buccale, rectale. par voie parentērale, parvoie transdermique ou par voie occulatre.

Ces compositions peuvent ētre solides ou liquides et se prēsenter sous les formēs pharmaceutiques couramment 50 utilisēes en mēdecme humatne comme, par exemple, les comprimēs simples ou draaēifiēs, les gēlules, les granulēs. Ies suppositoires. les prēparations injectabies. les systēmes transdermiques et les collyres. Elles sont prēparēes selon les mēthodes usuelles. Le principe actif, constituē par une quantitē pharmaceutiquement efficace d'au moins un composē de formula (I) dēfini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y ētre incorporē ā des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques. tēls que le talc, la gom-ss me arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnēsium, la polyvidone, les dērivēs de la cellulose, le beurre de cacao, les glycērides semi-synthētiques, les vēhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vēgētale, les glycols, les divers aģents mouillants, dispersants ou ēmulsifiants, les gels de silicone, certains polymēres ou co-polymeres, les conservateurs, arčmes et colorants. 11 LV 11899 L'invention couvre encore une composition pharmaceutique ā activitē antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur, caractērisēe en ce qu'elle comprend une quantitē phamiaceutiquement efficace d'au moins un composē de formulē (I) prēcitee ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, ēventuellement incorporē dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique ā activitē antihypertensive permettant de traiter favorablement l'hypertension caractērisee en ce qu'elle comprend une quantitē pharmaceutiquement efficace d'au moins un compose de formulē (I) prēcitee ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, ēventuellement incorporē dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procēde de prēparation d'une composition pharmaceutique caractērisē en ce que l'on incorporē une quantitē pharmaceutiquement efficace d'au moins un compose de formulē (I) telle que prēcēdem-ment dēfinie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de rēalisation, on prēpare une composition pharmaceutique ā activitē antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur; selon un autre mode de rēalisation, on prēpare une composition pharmaceutique ā activitē antihypertensive permettant notamment de traiter favorablement l'hyper-tension.

Selon une autre variants de rēalisation, on prēpare une composition pharmaceutique formulēs sous formē de gēlules ou de comprimēs dosēs de 5 ā 300 mg ou sous formē de prēparations injectables dosēes de 0,1 mg ā 100 mg. On pourra ēgalement utiliser des formulations sous formē de suppositoires, pommades, crēmes, gels ou des prēparations en aerosols. L'invention couvre encore un procēdē de traitement thērapeutique des mammrfēres caractērisē en ce qu'on administrē ā ce mammifēre une quantitē thērapeutiquement efficace d'au moins un composē de formulē (I) telle que prēcēdemment dēfinie, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de rēalisation de ce procēde de traitement, le composē de formulē (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharma-ceutiquement acceptable, est formulē en gēlules ou en comprimēs dosēs de 5 mg ā 300 mg pour l'administration par voie orale, ou sous formē de prēparations injectables dosēes de 0,1 ā 100 mg ou encore sous formē de suppositoires, pommades, crēmes, gels ou de prēparations en aērosols.

En thērapeutique humaine et animale, Ies composēs de formulē (I) et leurs sels peuvent ētre administrēs seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous formē quelconque, en particulier par voie orale sous formē de gēlules ou de comprimēs ou par voie parentērale sous formē de solutē injectable. D'autres formēs d'administration comme suppositoires, pommades, crēmes, gels ou des prēparations en aērosols peuvent ētre envi-sagēes.

Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnēs en fin de description Ies composēs selon l'invention peuvent ētre administrēs en thērapeutique humaine dans Ies indications prēcitēes par voie orale sous formē de comprimēs ou gēlules dosēs de 5 mg ā 300 mg ou par voie parentērale sous formē de prēparations injectables dosēes de 0,1 mg ā 100 mg en une ou plusieurs prises journaliēres pour un adulte de poids moyen 60 ā 70 kg.

En thērapeutique animale la dose journaliēre utilisable devrait habituellement se situer de 0,1 ā 50 mg par kg par voie orale et de 0,01 ā 1 mg par kg par voie intraveineuse. D'autres caractēristiques et avantages de l'invention seront mieux compris ā la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnēs ā titre d'illustration.

Exemple 1: β-D-Rlbofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy-2,3-0-(1 -methylethy-lidene) O Formulē (III)

20 g de 2',3'-0-isopropylidēne 6 chloro purme 5' uronic acide prēpare selon SCHMIDT R.R. et FRITZ H.J. Chem. Ber. 1970, 103(6) 1Θ67-71 dans 500 ml de CHCI3 anhydre stabilisē a l'amylēne sont portēs au reflux pendant 5 h en prēsence de Θ6 ml de SOCI2 et 10 ml de DMF anhydre.

Le SOCI2 en excēs ainsi que Ies solvants sont distillēs. Le rēsidu est repris avec 200 ml de chloroforme anhydre et rajoutē goutte ā goutte sous azote ā un mēlange de 150 ml de CHCI3 et 41 ml de cyclopropylamine prēalablement refroidit ā 5°C. La tempērature du mēlange rēactionnel est maintenue infērieure ā 10°C lors de l'addition du chlorure d'acide.

Laisser agir 30 mn supplēmentaires puis laver 3 fois avec une solution de HCI diluē puis avec une solution de bicarbonate de sodium. Un ultime lavage a l'eau permet aprēs sēchage et ēvaporation du solvant d'obtenir 26.3 g 12 d'une huile brune.

La purification par chromatographie sur gel de silice (ēluant CH2CI2 90 % / Acētone 10 %) conduit ā 15.7 g de β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy-2,3-0-(1 -methylethy!idene) sous formē de solide amorphe.

Selon le mode opēratoire de l'exemple 1 mais en utilisant Ies amines appropriēes Ies composēs des exemples 2 ā 4 ont ētē preparēs :

Exemple 2 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N-ethyl-2,3-0-(1-methylethylidene)

O

II

Formulē (III) : X = CI. R„: C—NH—CH3—CH, , R„R„: isopropylidene

Huile jaunātre purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %) pour donner un solide de point de fusion 91 °C.

Exemple 3 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N-(1-hydroxy-2-mēthylpropan-2-yl)· 2,3-0-(1-methyl ethylidene) O CH,

Formulē (lli)

II I X - Cl, R„: C—NH—C—CHj—OH , R„RU: isopropylidene CH,

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Exemple 4: β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chlore-9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N-isopropyl-2,3-0-(1-methylethyli-dene)

Formulē (III) . R„RU: isopropylidene n ^h, X* Cl, R„: C—NH—CHn CH,

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant CHCI3 90 % /Acētone 10 %). Exemple 5 : 1-(4-chlorobenzyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R, = Η. n = 1, R2 = 4-chlorophēnyl 5Θ g de formyl-3 indole, 55.9 g de K2COa et 70.9 g de p-chloro chlorure de benzyle en solution dans 200 ml de DMF sont portēs au reflux pendant 2 h. Aprēs refroidissement !e mēlange est coulē dans 21 d'eau. Triturer. Le prēcipitē obtenu est filtrē, lavē ā l'eau puis repris ā l'isopropanol, essorē. tassē. lavē au pentane pour donner 120 g d'un solide crēme.

Une purification par recristallisation dans l'ēthanol fournit 84.4 g de 1-{4-chlorobenzyl) 3-formyl indole de point de fusion 122°C.

Selon le procēdē de l'exemple 5, Ies composēs suivants des exemples 6 ā 16 ont ētē rēalisēs.

Exemple 6: 1-benzyl 3-formyl indole

Formulē (VIII): Rn = Η, n = 1, R2 = phēnyl 13 LV 11899

Recristailisation dans de l'ēthanoi.

Point de fusion : 111eC. (littērature: 113-114°C - A. KALIR et S. SZARA J. Med. Chem. (1966) Vol. 9 p.793) Exemple 7: 1-(2,6-dichloro benzyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R1 = Η, n = 1, R2 = (2,6-dichlorophenyl)

Recristailisation dans le 2-methoxy ēthanol.

Point de fusion : 160°C.

Exemple 8 : 1-(1-naphtylmethyl) 3- formyl indole

Formulē (VIII): R, = Η, n = 1, R2 = naphtyl

Solide brut utilise tel quel ā l'etape suivante.

Exemple 9 : 3-formyl 1-(3-pyridyl) indole

Formulē (VIII): R, = Η, n = 1, R2 = 3-pyridyl

Purification par chromatographie sur gel de silice (ēluant CHCI3 95 % / Mēthanol 5 %)

Point de fusion : 88°C.

Exemple 10: 1-(4-methyl benzyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII) :R1 = Η, n = 1, R2 = 4-mēthyl phenyl

Solide brut utilise tel quel ā l'etape suivante.

Point de fusion 118°C.

Exemple 11 : 1-(3,4-dimēthyl benzyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R, = Η. π = 1, R2 = 3.4-dimēthylphēnyl

Huile brune utilisee telle quelle ā l'etape suivante Exemple 12 : 1-(2,5-dimēthyl benzyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R1 = Η, n = 1, R2 = 2.5-dimēthyl phenyl

Solide brut utilisē tel quel ā l'etape suivante.

Point de fusion : 139°C.

Exemple 13 : 1-(2-methoxy ēthyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R, = Η, n = 2, R2 = mēthoxy Huile brune utilisēe telle quelle ā l'etape suivante 14

Exemple 14: 1-(cyclopentyl) 3-formyl indole

Formulē (VIII): R., = Η, n = 0, R2 = cyclopentyl

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / methanol 10 %). Exemple 15 : 3-formyl 1-isopropyl indole

Formulē (VIII): Rļ = Η, n = 0, R2 = isopropyl

Huile brune utilisēe teile quelle ā l'ētape suivante.

Exemple 16: 3-formyl 1-(2-N-morpholinoethyl) indole

Formulē (VIII): R., = Η, n = 2, R2 = N-morpholino

Sollde utilisē tel quel ā l'ētape suivante.

Point de fusion : 80eC.

Exemple 17 : 1-(4-chlorobenzyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): Rļ = Η, n = 1, R2 = 4-chlorophēnyl, R3 = R4 = H

On porte au reflux pendant 30 mn, 80.9 g de 1 -(4-chlorobenzyl) 3-formyI indole preparē ā l'exemple 5,18 g d'acētate d'ammonium et 300 ml de nitromēthane.

Un prēcipitš orange apparait aprēs refroidissement. Filtrer, laver ā l'eau puis a l'isopropanol et ā l'hexane pour obtenir 81.1 g de cristaux oranges de 1-(4-chloro benzyl) 3-(2-nitrovinyl) indole.

Point de tusion : 178°C.

Selon le mode operatoire de l'exemple 17, Ies nitro vinyl indoles des exemples 18 ā 28 ont etē preparēs. Exemple 18: 1-benzyl 3-(2-nitrovinyl) Indole

Formulē (IX): Rļ = Η, n = 1, R2 = phēnyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 130°C.

Exemple 19 : 1-(2,6-dichlorobenzyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): R1 = Η, n = 1, R2 = 2.6 dichlorophēnyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 170“C.

Exemple 20 : 1-(naphtyl methyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): Rļ = Η, η = 1, P2 = naphtyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 196°C. 15 LV 11899

Exemple 21 : 1-{3-pyridyl methyl) 3-<2-nitrovinyl) indole . Formulē (IX): R., = Η, n = 1, R2 = 3-pyridyl, R3 = R4 = H Point de fusion : 165-170°C.

Exemple 22: 1-(4-methyl benzyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): R, = Η, n = 1, R2 = 4-methyl phenyl, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 23 :1-(3,4-dimethyl benzyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX) : R, = Η, n = 1, R2 = 3,4-dimethyl phenyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 135“C.

Exemple 24: 1-(2,5-dimethyl benzyl) 3-nitrovinyl Indole

Formulē (IX): R, = Η, n = 1, R2 = 2,5-dimethyi phenyl, R3 = R4 = H Point de fusion: 145°C.

Exemple 25: 1-(2-methoxy ethyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): Rļ = Η, n = 2, R2 = methoxy, R3 = R4 = H

Point de fusion : 132“C.

Exemple 26 : 1-cyclopentyl 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): R1 = Η, n = 0, R2 =cyclopentyl, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice. Eluant dichloromēthane.

Exemple 27: 1-isopropyl 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): Rļ = Η, n = 0, R2 = isopropyl, R3 = R4 = H

Huile orangēe utilisēe telle quelle ā l'ētape suivante.

Exemple 28 : 1-{2-N-morpholino ethyl) 3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): R, = Η, n = 2, R2 = N-morpholino, R3 = R4 = H

Point de fusion : 114*0 16

Exemple 29: 1-(4-chlorobenzyi) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H

Dans 500 ml de THF anhydre, ajouter par petites portions 52.5 g de Li AIH4. Laisser remonter la temperatūra jusqu'ā 50°C. Sāns refroidir la solution, introduire goutte ā goutte 78.2 g de 1 -(4-chlorobenzyl) 3-(2-nitrovlnyl) indole arē ā l'exemple 17 en solution dans 1000 ml de THF anhydre.

Chauffer 1 h 30 au reflux. Refroidir. Introduire goutte ā goutte une solution aqueuse saturee de NagSC^. Filtrer sur cēlite 545. Dēcanter, concentrer la phase organique pour obtenir une huile orangēe.

Le composē est purifiē d'abord par distillation (temperature d'ēbullition 180-188eC sous 0,1 mm de mercure) puis par recristallisation du chlorhydrate dans l'ēthanol pour obtenir 38.1 g de chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzyl) 3-(2-ami-noethyl) indole.

Point de fusion de la base: 87“C.

Point de fusion du chlorhydrate : 212eC.

Exemole 30 : 1-(4-ch!orobenzyl) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R., = Η. n = 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H

On dissout 10 g de 3-aminoethyl indole dans 50 cm3 de DMF. On introduit alors 5.6 g de NaH (60 %).

Agiter 30 mn ā temperature ambiante.

Une solution de 11.2 g de p-chloro chlorure de benzyle dans 10 ml de DMF est introduite goutte ā goutte. Chauffer 2S ā 55°C pendant 2 h, Refroidir. Filtrer l'insoluble . Concentrer sous vide, reprendre au chlorure de mēthylēne et laver ā l'eau. Sēcher. concentrer la phase organique pour obtenir 20.4 g d'une huile brune.

Une purification par chromatographie sur gel de silice (ēluant CHCI3 95 % / isopropylamine 5 %) conduit ā 9.7 g de 1-(4-chlorobenzy!) 3-(2-aminoethyl) indole.

Point de fusion du chlorhydrate : 214eC. 30 Selon l'un des modes operatoires des exemples 29 ou 30 Ies composēs suivants des exemples 31 ā 45 ont ētē preparēs.

Exemple 31 : 1-benryl 3-(2-amino ethyl) indole

Formulē (II): R., = Η, n = 1, R2 = phenyl, R3 = R4 = H

Chlorhydrate, purifiē par recristallisation dans l'isopropanol. Point de fusion : 176-178°C. 40

Exemple 32 : 1-(2,6-dichlorobenzyl) 3-(2 aminoēthyl) indole

Formulē (II): R, = Η. n = 1, R2 = 2,6-dichlorophēnyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 63"C.

Exemple 33 : 1-(naphtyl methyl) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 1, R2 = naphtyl. R3 = R4 = H

Huile orangēe, purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). ss Exemple 34 : 1-(3-pyridyl methyl) 3-(2-amlnoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 1, R2 = 3-pyridyl. R3 = R4 = H 17 LV 11899

Huile purifiēe par chromatographie sur gel de silice. (Eluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).

Exemple 35 : 1-(4-methyl benzyl) 3-{2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 1, R2 = 4-methylphenyl, R3 = R4 = H

Huile orangēe, purifiēe par chromatographie sur gel de silice (eluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 36: 1-(3,4-dimethylbenzyl) 3-{2-amlnoethyl) indole

Formulē (II): R1 = Η, n = 1, R2 = 3,4-dimethylphenyl, R3 = R4 =H

Huile incolore purifiēe par chromatographie sur gel de silice (eluant: dichloro methane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 37: 1-(2,5-dimethylbenzyl) 3-(2-amlnoethyl) Indole

Formulē (II): R1 = Η, n = 1, R2 = 2,5-dimethyl phenyl, R3 = R4 = H

Huile orangee purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: dichloro methane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 38 : 1-(2-methoxyethyl) 3-{2-aminoethyl) Indole

Formulē (II): R, = Η, n = 2, R2 = methoxy, R3 = R4 = H

Huile orangee purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %). Exemple 39: 1-cyclopentyl 3-(2-aminoethyl) Indole

Formulē (II): R., = Η, n = 0, R2 = cyclopentyl, R3 = R4 = H

Huile jaunātre purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 40: 1-isopropyl 3-(2-amlnoethyl) indole

Formulē (II): R., = Η, n = 0, R2 = isopropyl, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %), Exemple 41 : 1-(2-N,N-dimethylaminoethyl) 3-{2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R., = Η, n = 2, R2 = N,N dimethyl amino, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 42: 1-(2-N-morpholinoethyl) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 2, R2 = N-morpholīno, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). 18 hxemole 43 : 1-(2-N-piperid)noethyl) 3-(2-aminoethyl) Indole

Formulē (II): R., = Η, n = 2, R2 = N-piperidino, R3 = R4 = H

Huile orangēe purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: dichloromethane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 44: 1-(N-pyrrolidinoethyl) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 2, R2 = N-pyrrolidino, R3 = R4 = H

Huile orangee purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant: dichloromethane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 45 : 1-(3,4 dichloro benzyl) 3-(2-aminoethyl) indole

Formulē (II): R, = Η, n = 1, R2 = 3,4-dichlorophenyl, R3 = R4 = H

Point de fusion : 196eC.

Exampie 46: β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N cyclopropyl 1-deoxy-2,3-0-(1- methylethylidene)

Formulē (IV): R, = Η, n = 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H

Sous un courant d'azote, on met en suspension dans 100 ml d'ēthanol, 49 g de chlorhydrate de 1 -(4-chlorobenzyl) 3-(2-aminoethyl) indole preparēs selon l'une des procēdures des exemples 29 ou 30. Neutraliser avec 5.1 ml de triē-thylamine puis rajouter 4.1 g de β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)- N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethylidene) preparē ā l'exemple 1. L'ensemble est portē au reflux pendant 7 h. Laisser reposer une nuit. Evaporer le solvant. Reprendre au chloro-forme et laver ā l'eau, sēcher et concentrer. Le solide obtenu est chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanoi 10 %) pour donner 7.2 g d'un solide amorphe.

Selon le mode opēratoire de l’exemple 46 et en utilisant l'uronamide de l'exemple 1 Ies dērivēs des exemples 47 ā 59 ont ētē preparēs sous formē de solides amorphes.

Exemple 47 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyelopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-methoxy ethyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV) : R, = H, n= 2, R2 = methoxy, R3 = R4 ^ H,

CH. 19 LV 11899

Exemple 48: β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-cyclopentyl lndol-3-y(] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclo-propyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethyhdene)

Formulē (IV) :11, = 14, n= 0, R2 = cyclopentyl, R3 = R4 = H,

R 12

Oil C—NH

R„R \ 14 = C/ ✓ \ CH, CH,

Exemple 49: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-lsopropyl indol-3-yl] ethyQ amino]· 9H-purln-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV): R, = H, n= 0, R2 = isopropyl, R3 = R4 = H,

R

O II C—NH

R„R \ >

C / \ CH, CH,

Exemple 50 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cye!opropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(4-methylbenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl] -2,3-0-( 1-methylethylldene)

Formulē (IV): R, = H, n= 1, R2 = 4-methyl phenyl, R3 = R4 = H,

OII

R.jRu \ /CH’. c / nch,

Exemple 51 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(3,4-dimethyl benzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1 -methylethylidene)

Formulē (IV): R, = H, n= 1, R2 = 3,4-dimethylphenyl, R3 = R4 = H, n A R„ = C—NH-1—4

R,,R \ 14= C / / \ CH, CH,

Exemple 52 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,5-dimethylbenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV): R, = H, n= 1, R2 = 2,5-dimethylphenyl, R3 = R4 = H, 20

R 12 Ο

C—NH

R,jRu* C / N CH,CH,

Exemple 53 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy*1-[6-[[2-[1-(2-N-morphollnoethyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV): = H, n= 2, R2 = morpholino, R3 = R4 = H, CH, CH, l C—NH-.

Exemple 54: β-D-Rlbofuranuronamide, N-cyelopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[1 -(2-N,N-dimethyl amino ethyl) indol-3-ylļ ethyl] amino]-9H -purln-9-yl]-2,3-0-(1 -methylethylidene)

Formulē (IV): R, = H, n= 2, R2 = N,N dimethylamino, R3 = R4 = H,

R

OIIC—NH

RoFL \ /CH’ - C/ ^CH,

Exemple 55 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyelopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethylidene)1-[6-[[2-{1-(2- N-pi-peridinoethyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yf]

Formulē (IV): R, = H, n= 2, R2 = N-piparidino, R3 = R4 = H, R,2

oIIC—NH

R»R

\ 14* C / / \ CH,CH,

Exemple 56 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethylidene)1-[6-[[2-[1-(2-N-pyr-rolidinoethyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (IV): R, = H, n= 2, R2 = N-pyrrolidino, R3 = R4 = H, CH, H Λ = c—NH-λ . CH, 21 LV 11899

Exemple 57: β-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(3,4-dichloro benzyl) indol-3-ylļ ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1 -methylethylidene)

Formulē (IV) : R., = H, n= 1, R2 = 3,4<lichlorophenyl, R3 = R4 = H,

R 12

OIIC—NH

\ / c CH,CH,

Exemple 58: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethylidene) 1-[6-[[2-[1-(3*pyrl-dyi methyl) lndol-3-yl] ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]

Formulē (IV): R., = H, n= 1, R2 = 3-pyridyl, R3 = R4 = H,

o II C—NH

\ CH,

B C / nch,

Exemole 59: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylethyildene) 1-[6-[[2-[1-(1-naphtyimethyl) lndol-3 -yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (IV): R1 = H, n= 1. R2 = 1-naphtyl, R3 = R4 = H, O IIR„- C- CH, •NH- CH,

Selon le mode opēratoire de l'exemple 46 mais en utilisant l’uronamide preparē ā l'exemple 3, le compose de l'exemple 60 a ētē preparē.

Exemole 60: β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6*[[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-{ 1,1 -dimethyI 2-hydroxy ethyl)-2,3-0-(1 -methylethylidene)

Formulē (IV): R, = H, n= 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H, ,VCH· / ^CH, CH,

R

I C—NH—C—CHjOH , R„R,4

II I O CH,

Exemple 61 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1 -deoxy

Formulē (I): R1 = H, n= 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H, 22 R,* —NH-<^j

Placer 7.2 g de purine obtenus ā Pexemple 46 dans 135 ml de HCI 1N. Chauffer ā 60°C pendant 3 h. Refroidir. Dēcanter la solution pour sēparer la phase aqueuse de la gomme plus ou molns visqueuse formēe. Neutraliser la phase aqueuse avec une solution de bicarbonate de sodium. Extraire au chloroforme. Regrouper Ies phases orgāni-ques avec la gomme prēcēdemment obtenue. Laver a l'eau, sēcher, concentrer pour obtenir 7 g d'un solide creme.

Le compose est purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 %/ methanol 5 %) pour donner 3.7 g de β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-{4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1 -deoxy

Formulē brūte : C^F^CI N704 Point de fusion : 225*C.

Le mēme compose 61 peut ētre obtenu par hydrolyse en milieu acide formique (212 ml d'une solution ā 50 %) en chauffant ā 70®C pendant 75 mn.

Selon l'exemple 61, Ies composēs des exemples 62 'a 75 ont ētē preparēs.

Exemple 62 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-1-deoxy-N-(1,1 dlmethyl 2-hydroxy ethyl)

Formulē (I): R, = H, n= 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H.

CH, —NH

CH,OH

Purifiē par deux chromatographies successives sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / methanol 10 %). Formulē brūte : ¢3^34 Cl N7Os Point de fusion : 1B9°C.

Exemple 63 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-methoxyethyl) indol-3-ylļ ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 2, R2 = methoxy, R3 = R4 = H.

R,«

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 %/mēthanol 5 %)

Formulē brūte C26H3iN7Os·

Point de fusion : 132°C.

Exemple 64 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-cyclopentyl indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclo-oropyl-1-deoxy

Formulē (I): R, = H. n= 0, R2 = cyclopentyl, R3 = R4 = H, 23 LV 11899

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %).

Formula brūte C28H33N704.

Point da fusion : 141 eC,

Exemple 65 : β-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-isopropyl indol-3-yQ ethyl] amlno]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 0, R2 = isopropyl, R3 = R4 = H,

Purifiē par chromatographie sur gal da silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte C26H3iN704.

Point de fusion: 135“C.

Exemple 66: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(4-methylbenzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin*9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 1, R2 = 4-methyl phenyl, R3 = R4 = H,

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte: c31h33n7o4,h2o Point de fusion : 144“C. £xemple 67: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-(1 -(3,4-dimethyl benzyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 1, R2 = 3,4-dimethylphenyl, R3 = R4 = H,

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %).

Formulē brūte: c32h3Sn7o4, h2o Point de fusion : 134eC.

Exemple 68: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,5-dimethyl benzyi) indol-3-yl] ethyl] aminoļ-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 1, R2 = 2,5-dimethylphenyl, R3 = R4 = H, 24 R»* -NH-

Purifie par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanoi 5 %).

Formula brūte : Ο-^Η^ΝτΟφ 0.5 H20 Point de tusion : 130“C.

Exemple 69: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyt-1-deoxy-1 -[6-[[2-[1-(2-N-morpholinoethyl) lndol-3- yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R., = H, n= 2, R2 = N-morpholino, Rg = R4 = H, R,- -NH-<^j

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 %/ mēthanoi 10 %).

Formulē brūte: C^HseNgOg, 0.5 H20 Point de fusion : 109-110°C

Exemple 70: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[1 -(2-N,N-dimethyl amino ethyl) Indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R., = H, n= 2, R2 = N,N dimethylamino, R3 = R4 = H,

Rs= -NH-<^ļ

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme Θ0 % / isopropylamine 20 %

Formulē brūte : 027Η34Ν8Οφ 0.5 H20 Point de fusion : 1120C.

Exemple 71 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-N-piperidinoethyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 2, R2 = N-piperidino, R3 = R4 = H,

Rj= -NH-

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme Θ0 % / mēthanoi 20 %).

Formulē brūte : C30H3a N804 Point de fusion : 109eC. A une solution de 3,7 g d'acide citrique dans 40 ml d'ēthanol. on introduit goutte ā goutte 11 g du compose ainsi prēparē en solution dans 100 ml d'ēthanol. Agiter 1 h a tempērature ambiante. Essorer le solide formē, laver ā l'ēthanol, sēcher pour obtenir 10,6 g de citrate de β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-N-piperidino ethyl) indol-3-yl] ethyl] aminoļ-9H-purin-9-yl],

Formulē brūte : C30H38N8O4, C6Ha07 Point de fusion : 138°C 25 LV 11899

Exemple 72 : β-D-Rlbofuranuronamlde, N-cyelopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-N-pyrrolidinoethyl) lndol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R., = H, n= 2, R2 = N-pyrrolidino, R3 = R4 = H, R, *= —NH-<^ļ 10

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 80 % / methanol 20 %).

Formulē brūte C^HseNeO,,; 0.5 H20 Point de fusion : 126®C. is Exemple 73 : β-D-Ribofuranuronamlde, N-cyclopropyl-1-deoxy 1-[6-[[2-[1-{3,4-dichlorobenzyl) lndol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = H, n= 1, R2 = 3,4-dichlorophenyl, R3 = R4 = H, 20

R, 25 Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %).

Formulē brūte : 03,^290^704, 0.8 H20 Point de fusion : 141®C.

Exemple 74 : β-D-Ribofuranuronamlde, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(3-pyridylmethyl) indol-3-yl] ethyl] 30 amino]-9H-purin-9-yi]

Formulē (I) : R, = H, n= 1, R2 = 3-pyridyl, R3 = R4 = H, 35 R» = —NH-<^] 40 Purifiē par recristallisation dans le 2-methoxy ethanol.

Formulē brūte : C29H30N8O4,0.5 CH30 CH2CH2OH Point de fusion : 239°C.

Exemple 75 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(1-naphtylmethyl) indol-3- yl] ethyl] 4S amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R1 = H, n= 1, R2 = 1-naphtyl, R3 = R4 = H, 50

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant: chloroforme 95 % / mēthanol 5 %) puis recristallisation dans 55 l'isopropanol.

Formulē brūte : C34 H33N704 Point de fusion : 168°C 26

Exemple 76: N6-[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] adenosine

Formulē (IV): RT = Η, n = 1, R2 = 4-chlorophenyl, R3 = R4 = H, R12 = CHjOH, Rļ3 = Rļ4 = H S

On place dans 100 ml d'ethanol 4.5 g da chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzyl) 3-(2-aminoethyt) indole preparēs ā l'exemple 29 ou 30. Rajouter 2.1 g de triēthylamine puis 2 g de 6-chloro adenosine.

Porter l'ensemble au reflux pendant 6 h. Refroidir. Le prēcipitē obtenu est filtrē, lavē a l'ēthanol puis ā l'ēther. Une recristallisation dans l'ēthanol conduit ā 2.5 g de N6-(2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] adenosine. io Point de fusion: 181eC.

Selon l'exemple 76, Ies composēs des exemples 77 et 78 ont ētē preparēs:

Exemple 77: N6-[2-[1-benzyl indol-3-yl] ethyl] adenosine

Formulē (IV) : R., = Η, n = 1, R2 = phēnyl, R3 = R4 = H, R12 = CH2OH, R13 = Rl4 = H

Purifiē par recristallisation dans l'ēthanol.

Point de fusion : 158eC. 20

Exemple 78: N6-[2-[1-(2,6-diehlorobenzyl) indol-3-yl] ethyl] adenosine

Formulē (IV): R, = Η, n = 1, R2 = 2,6-dichlorophēnyl, R3 = R4 = H, R12 = CH2OH, R13 = R14 = H

Purifiē par recristallisation dans l'ēthanol.

Point de fusion : 192®C.

Les alcools des exemples 76, 77 et 78 pourront ētre oxydēs en acide par action d'un aģent oxydant tel que l'an-hydride chromique dans l'acētone en prēsence d'acide sulfurique ou le permanganate de potassium dans l'eau en 30 prēsence d'ammoniaque. Ils conduiront ensuite aux chlorures d'acides correspondants aprēs rēaction avec le chlorure de thionyle et puis par rēaction avec des amines appropriēes aux dērivēs ribofuranuronamides du mēme type que ceux des exemples 61, 62, 73 ou 75.

Selon le mode opēratoire de l'exemple 61, les composēs des exemples 79 ā 100 ont ētē preparēs. 3S Exemple 79 : β-D-Ribofurauronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 [6-[[2-[1-(2-pyridyl mēthyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I) : R, = Η ; n = 1 : R2 = 2-pyridyl, R3 = R4 = H : 40

Rs* -NH-^ 45 Purifiē par trois colonnes successives (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 % : chloroforme 80 % / isopropy- lamine 20 % et dīchloromēthane 90 % / mēthanol 10 % respectivement).

Formulē brūte : C29H30 N804 Point de fusion : 122°C 50 Exemple 80 : β-D-Ribofuranuronamide, 1 -[6-[[2-[1 -(4-chlorobenzyl) 5-chloro indol-3-yl] ethyl] aminoļ-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1-deoxy

Formulē (I) : R., = 5-CI: n = 1: R2 = 4-chlorophenyl; R3 = R4 = H ;

Rs =

27 55 LV 11899

Purifiē par cristallisation darīs un mēlange d'isopropanol/ēthar.

Formula bruta : C^H^C^NtO,, ·

Point da fusion : 154°C

Exemple 81 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-(2,5-dimethyl benzyl) 5-chloro indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1 -deoxy

Formulē (I): R, = 5-CI; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthyl phēnyl, R3 = R4 = H ;

Recristallisation dans l’ēthanol avec passaga au noir animal.

Formula bruta : C32 H34 Cl N704 ; 1.1 H20 Point da fusion : 139eC

Exemole 82 : β-D-Rlboturanuronamide, 1-[6-[[2-[1-{4-chlorobenzyi) !ndol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-1-deoxy N-(2-methoxy ethyl)

Formula (I): R, = Η ; n = 1 ; R2 = 4-chlorophēnyl; R3 = R4 = H ; Rs = -NH-CH2-CH2-OCH3

Purifiē par traitement ā chaud dans l'ēthanol.

Formula brūte : C30 H32CI N7Os Point da fusion : 193eC

Exemple 83 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-allyl lndol-3-yl] ethyl] amino]-9H-pu rin-9-yl]

Formulē (I): R, = Η ; n =1 ; R2 = -HC=CH2 ; R3 = R4 = H;

Purifiē par chromatographie sur gel da silica (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formula bruta : C26H29N704 0.9 H20 Point da fusion : 117eC

Exemple 84: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-propynyl) indol-3-yl] ethyl] ami-no]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R1 = Η ; n = 1 : R2 = -C = CH ; R3 = R4 = H ;

Purifiē par chromatographie sur gel de silica (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %). Formulē brūte : C26H27N704 ; H20 Point de fusion : 123°C 28

Exemple 85 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[e-[[2-[1-(2,5-dimēthylbenzyi) S-methyl indoi· 3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formula (1): R, = 5-CH3 ; n = 1, R2 = 2.5-dimēthyl phēnyl; R3 = R4 = H;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte : 033(^7(^704 ;0.8 HzO Point de (usion : 129°C

Exampla 86: β-D-Rfbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[1 -(2,5-dimēthy lbenzy I) 5-mēthoxy in· dol-3-yl] athyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formula (I): R, = 5-OCH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthyl phēnyl; R3 = R4 = H;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte : C33H37N7Os; 0.1 H20 Point de fusion : 182°C

Exemple 87 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyeiopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,S-dimēthylbenzyl)-2-mēthyl indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formula (I): R., = 2-CH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthyl phēnyl; R3 = R4 = H;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte : C33H37N704; 0.7 H20 Point de tusion : 144°C

ExempleS8 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-(6-[[2-[1-(4-mēthoxy benzyl)indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-ylļ

Formula (I): R3 = Η ; n = 1 ; R2 = 4-OCH3 phēnyl: R3 = R4 = H:

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %). Formulē brūte : C31H33N7Os; 0.8 HzO Point de fusion : 134°C 29 LV 11899

Exemple 89: β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-{[2-[1-eyclopentyl-2-methyl indol-3-yl] ethyf] amino]-9H-purln-9-yl]-N-cyclopropyl-1 -deoxy

Formula (I): Rļ = 2-CH3; n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = R4 = H; f R» * -NH-<^ļ

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formula brūte : C^HgjNTC^

Point de fusion : 140eC 75 Exemple 90: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-N,N-dimēthylaminobenzyl) indol 3-yl ethyl] amlno]-9H-purin-9-yl]

Formula (I): R-, = Η ; η = 1 ; R2 = 2-N,N-dimēthylamino phēnyl; R3 = R4 = H; R*= -NH-<^j 2S Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %)

Formulē brūte: C32H36N804 Point de fusion : 128-129°C

Exemple 91 : β-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-daoxy-1-[6-[[2-[1-(3-nitrobenzyl) lndol-3-yl ethyl] ami-30 no]-9H-purin-9-yl]

Formula (I): R, = Η ; n = 1 ; R2 = 3-N02 phēnyl; R3 = R4 = H ;

3S

Rs = -NH—<]

Purifiē par deux chromatographies successives (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 % et dichloromēthane 90 40 % / mēthanol 10 % respectivement).

Formulē brūte : C30H30N8O6 ; 0.3 H20 Point de fusion : 129°C

Exemple 92 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[1-[1-(2,5-dimēthyl benzyl) indol-3-yl] 4$ propan-2-yl] amino-9H-purin-9-yl]

Formula (I): R, = Η : n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthyl phenyl; R3 = H ; R4 = CH3 ; R, * CH,; R, * —NH—

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %). 33 Formulē brūte : C33H37N704

Point de fusion : 135°C 30

Exemple 93 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[1-[1-cyclopentyl indol-3-yl] propan-2-yl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R·, = Η ; n = 0; FI2 = cyclopentyl; R3 = H ; R4 = CH3;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %).

Formulē brūte : C2gH3sN704 Point de fusion : 130eC

Exemple 94: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[I2-[1 -(2,5-dimethyl benzyl) indol-3-yl] pro-pylļ amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R., = Η ; n =1 ; = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = CH3 ; R4 = H ;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %)

Formulē brūte : c33h37n7o4 Point de fusion : 137“C

Exemple 95 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,5-dimethyl benzyl)-2-phenyl in-dol-3-yl] ethyQ amlno]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): Rļ = 2-phēnyl; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H ;

Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 90 %/ mēthanol 10 %).

Formulē brūte : C3aH39N704 Point de fusion : 136° C

Exemple 96: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,S-dimēthyl benzyl)-5-thiomethyl indol-3-yl] ēthyl] amino]-9H-purin-9-yl]

Formulē (I): R, = 5-SCH3 ; n =1 : R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H :

Formulē brūte : C33H37N704S, 0 8 H20 Point de fusion : 137°C

Exemple 97: β-D-Ribofuranuronamide,1-[6-[[2-[1-(5-chloro-2-thienyl) indol-3-yl] ēthyl] amino]-9H-purin-9-yl] N-cyclopropyl-1-deoxy

Formulē (1): R, = Η : n = 1; R2 = 5-chloro-2-thiēnyl; R3 = R4 = H : 31 LV 11899

R* = -NH

Purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant chloroforme 90 % / mēthanol 10 %)

Formula brūte: C^CIN^S, 1H20 Point de fusion : 137'C

Exemplo 98: β-D-Ribofuranuronamide, N-eyclopropyl-1-[6-[[2-[1-(cyclo propyl methyl) lndol-3-yl] ethyl] ami-no]-9H-pur in-9-y I]-1 -deoxy

Formulē (1): R1 = Η ; n = 1 ; R2 = cyclopropyl; R3 = R4 = H ; R* * -NH-<^j

Formulē brūte: C27H31 Ν7θ4, 0.5 H20 Point de fusion : 134°C

Selon le mode opēratoire de l'exemple 46 et en utilisant l'uronamide de formulē (III) appropriē, Ies dērivēs des exemples 99 ā 118 ont ētē preparēs sous formē de solides amorphes.

Exemple 99: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyelopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2-pyridyi methyl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl] 2,3-0-(1-methylethylidēne)

Formulē (IV) :R1 = H;n = 1;R2 = 2-pyridyl; R3 = R4 = H ; o R-, c—

N CH, CH,

Exemple 100: β-D-Ribofuranuronamide, 1 -[6-[[2-[1 -(4-chlorobenzyI) 5- chloro indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-pu-rin-9-yl]-N-cyclopropyl-1 -deoxy-2,3-0-(1 -mēthylēthylidēne)

Formulē (IV): R, = 5-CI; n = 1 ; (¾ = 4-chlorophēnyi; R3 = R4 = H ;

R 1? — O11 C—NH-

\ CH, CH,

Exemole 101 : β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-(2,5-dimēthyl benzyl) 5- chloro indol-3-yl] ethyl] amino)-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0-(1-methylēthylidēne)

Formulē (IV): R, = 5-CI: n = 1; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H :

\ CHj CH, 0

R n /1 C—NH ' 32

Exc—tie 102 : p-D-Rlbofuranuronamide,1-[6-[[2-[1-(4-chlorobenzyl) indol-3-y] ēthyl] amino]-9H-purln-9-yl]-1-ciy N-(2-mēthoxy ethyl)-2,3-0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV): R.ļ : = H ; rr = 1 ; R2 = 4-chlorophēnyl; R3 = R4 = Η ; ° \ ,CH-R,** C—NH—CHj—CHj-OCH, ; RURU * c / CH,

Exemple 103 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cydopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-allyl indol-3-yl]ethyl] amino]-9H purin-9-ylļ-2,3-0-(1-methylēthylidēne)

Formulē (IV): Rļ: :H;n = 1 ;Rj = ēthēnyl; R3 = R4 = H ; ° \ ,CH· r,2= c—nh—* c ^ / ch3

Exemple 104 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cydopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-propargyl indol-3-yl]ethyl] amlno] 9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidēne)

Formulē (IV): Rļ : = Η ; n = 1 ; R2 = ēthynyl; R3 = R4 = H; ° /i „ \ -CH· R,j = C—NH - - ; R13R,4 * C ^ / ch3

Exemple 105 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cydopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[2,5-dimethylbenzyl) 5-mēthyl indol-3-yl]ēthyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidēne)

Formulē (IV). Rļ : = 5-CH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3=R4 =H ; ° /, \ ,CH-R„· C—NH-; R,jRu = C ^ / nch3

Exemple 106 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cydopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-[1-(2,5-dimēthylbenzyl) 5-mēthoxy in dol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylēthylidēne)

Formulē (IV): R, ; = 5-OCH3 ; n = 1 : R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H : ° /i \„.CH· R„ = C—NH-; R„R„- C ^ / CHa 33 LV 11899

Exemple 107 : β-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2-(1-(2,S-dimethylbenzyl)-2-mčthyl ln-dol-3-y(]ethyl] amino]-9H-purin-9-y(]-2,3-0-(1-mēthylēthylidene)

Formulē (IV): Rļ = 2-CH3 ; n =1 ; R2 = 2,5-dimethylphenyl; R3 = R4 = H ; Ί» o IIc- -NH ’» RpR|« · C\ CHjCHj

Exemple108: β-D-Ribofuranuronamlde, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -(6-[[2-[1 -(4-mēthoxybenzyl) lndol-3-yl]ethyl] amine]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-mēthylēthylidēne)

Formulē (IV): R-, = Η ; n = 1 ; R2 = 4-OCH3phēnyl; R3 = R4 = H ;

R 11 R„Ri, \ c / \ CH,CH,

Exemple 109 : p-D-Ribofuranuronamide,1-[6-[[2-[1-cyclopentyl-2-methyl lndol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3,0-(1-methylethylidene)

Formulē (IV): R-, = 2-CH3 ; n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = R4 = H ;

R it o C—NH—: R„R,

CH, CH,

Exemple 110: β-D-Ribofuranuronamlde, N-cyclopropyl-1-deoxy-1- [6-[[2-[1-{2-N,N-dimethyl amino benzyl) In-dol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1- mēthylēthylidēne) Formulē (IV): R, = Η ; n = 1 ; R2 = 2-N,N dimēthylaminophēnyl; R3 = R4 = H ; R,j = C—NH· — <] ; R.,R» = \ SCH, Exemple111 : β-D-Ribof uranuronamide, N-cyclopropyl-1deoxy-1-[6-[[2-[1-(3-nitrobenzyl) indol-3-yl]ethyl] ami· no]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1-mēthylēthylidēne) Formulē (IV): R, = Η ; n = 1 : R2 = 3-nitrophēnyl; R3 = R4 = H ; R« = o11 C—NH—; R„R„ VCH· S C / NCH, 34

Exemple 112: β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[ 1 -[1 -{2,5-dimethyI benzyl) indol-3-yl] ethyl] propart-2-yl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1- methylethylidēne)

Formulē (IV): Rļ = Η ; ή = 1; R2 = 2,5 dimethyl phēnyl; R3 = H; R4 =CH3;

R tl OIIc—

NH

—1 I .CH* \CH,

Exemple 113 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1- [6-[[1-[1-cyclopentyl indoi-3-yl] propan 2-yl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1-methylethylidēne)

Formulē (IV): R, = Η ; n = 0 ; R2 = cyctapentyl; R3 = H ; R4 = CH3 ; CH, / \ CH,

Exemple 114 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1- [6-[[2-[1-(2,5-dimethylbenzyl) indol-3-yl] propyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1-methylethylidēne)

Formulē (IV): Rļ = Η ; n = R2 = 2,5-dim8thylphēnyl; R3=CH3 ; R4=H ; v.CH> C—NH - <] RijRh * 0^ CH,

Exampie 115 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cydopropyl-1-deoxy-1- [6-[[2-(1-{2,5-dimēthylbenzyl)-2-phenyl ln· dol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1- mēthylethylidēne)

Formulē (IV): Rļ = 2-phēnyl; n = 1 ; R2 = 2.5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H ; R„ =

O M C—NH <J \ /CH’ R»R«- C/ CH,

Exemple 116 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1- [6-[[2-[1-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethyl indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-{1- mēthyl ēthylidēne)

Formulē (IV): Rļ = 5-SCH3; π = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H: χ CH, . C / SCH, o C—NH— 35 LV 11899

Exemple 117: β-D-Ribofuranuronamide, 1-[6-[[2-[1-{5-chlore-2-thlenyl) lndol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl] N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3,0-(1-mēthylēthylidene)

Formula (IV): R, = Η ; n = 1; R2 = 5-chloro-2-thiēnyl; R3 = R4 = H ;

O

CH.

Exemple 118 : β-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-[6-[[2-[1-{cyclo propyl mēthyl) fndol-3-yl] ethyl] ami· no]-9H-purin-9-yl]-1-«*eoxy-2,3,0-(1-methylethylidene)

Formula (IV): R, = Η ; n = 1 ; R2 = cyciopropyl; R3 = R4 = H ;

O

CH,

Selon l'un des modes opēratoires des exemples 29 ou 30 Ies composēs suivants des exemples 119 ā 138 ont ētē preparēs.

Exemple 119: 3-(2-aminoēthyl)-5-chloro-(2,5-dimēthylbenzyl) Indole Formula (II): Rļ = 5-CI; n = 1; R2 = 2,5 dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiee par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 120 : 3-(2-aminoēthyl)-1-allyl indole

Formula (II): R, = Η ; n = 1; R2 = ēthēnyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluar.t chloroforme 95 % / isopropylamme 5 %).

Exemple 121 : 3-(2-amlnoethyl)-1-(2-pyridyl methyl) Indole

Formulē (II): R, = Η ; n = 1 ; R2 = 2-pyridyl; R3 = R4 = H Purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant CHCI3 95 %/ isopropylamine 5 %).

Point de fusion : 237°C.

Exemple 122 : 3-(2-aminoēthyl) 5-chioro-1-(4-chlorobenzyl) indole

Formulē (II): R, = 5-CI; n = 1 : R2 - 4-ch!orophēnyl; R3 = R4 = H Chlorhydrate, purifiē par recristallisation dans l'ēthanol.

Point de fusion : 204°C.

Exemple 123 :3-(2-aminoēthvn-1-proparavl indole

Formulē (II): R, = Η ; n = 1 ; R2 = ēthynyl; R3 = R4 =H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).

Exemple 124 : 3-(2-aminoēthyl)-1-(2,5-dimēthylbenzyl)-5-mēthyl indole

Formule(ll): R, =5-CH3 ; n = 1 : R2 = 2,5-dimēthylphēnyl: R3 = R4 = H Chlorhydrate, purifiē par cristallisation dans l'ēther.

Point de fusion : 198eC. 36

Exemple 125 : 3-{2-aminoēthyl)-1-(2,5-dimēthylbenzyl)-5-methoxy indole

Formulē (II): Rļ = 5-OCH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H ’e blanc amorphe purifiē par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / mēthanol 5 %).

Exemp|e 126: 3-(2-aminoēthyl)-1-(2,5-dimēthylbenzyl)-2-methyl indole

Formulē (II): R, = 2-CH3; n = 1; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H Chlorhydrate, purifiē par cristallisation dans l'ēther.

Point de fusion : 250eC.

Exemple 127 : 3-{2-aminoēthyl)-1-(4-methoxy benzyl) indole

Formulē (II): R-, = Η ; n = 1; R2 = 4-OCH3phēnyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).

Sxēmpie 128: 3-(2-aminoethyl)-1-cyciopentyl 2-methyl indole

Formulē (II): R, = 2-CH3; n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = R4 = H Huile orangēe brūte utilisee telle quelle ā I'etape suivante.

Exemole 129 : 3-(2-aminoēthyl)-2-phēnyl indole

Formulē (V): R, = 2-phērtyl; R3 = R4=H Chlorhydrate, purifiē par cristallisation dans l’isopropanol. Point de fusion : 266eC.

Exemple 130 : 3-(2-aminoēthyl)-1-(2,5-dimēthyibenzyl)-2-phenyi indole Formulē (II): R., = 2-phēnyl; n = 1; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; Ra = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 131 : 3-(2-aminoēthyl)-1 -(2- N,N-dimēthylaminobenzyl) Indole

Formulē (II): Rn = Η ; n = 1 ; R2 = 2-N,N-dimēthylaminophēnyl R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 132 : 3-(2-aminoēthyl)-1-(3-nitrobenzyl) indole

Formulē (II): R, = Η ; n = 1 ; R2 = 3-NOa phēnyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).

Exemple 133 : 3-(2-aminopropyl)-1-(2,5-dimēthylbenzyl) indole

Formulē (II): R, = Η ; η = 1; R2 =2,5-dimēthylphēnyl; R3 = H : R4 = CH3 Solide blanc cristallisē dans l'ēther isopropylique.

Point de fusion : 87°C.

Exemple 134 : 3-(2-aminopropyl)-1'cyclopentyl indole nule (II): R, = Η ; n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = H ; R4 = CH3 j orangēe brūte, utilisēe telle quelle ā I'etape suivante.

Exemple 135 : 3-(aminopropan-2-yl)-1-(2,5-dimēthylbenzyl) indole

Formulē (II): R, = Η : n = 1 : R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = CH3 : R4 = H

Huile purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Chlorhydrate cristallisē dans l'isopropanol.

Formulē brūte : C2qH24N2 ; HCI 37 LV 11899

Point de fusion : 178°C

Exemple 136 : 3-(aminoēthyl)-1-[(5-chloro 2-thienyl) mēthyl] indole

s Formulē (II): R., = Η ; n = 1; R2 = 5-chloro 2-thiēnyle; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel da silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropanol 5 %).

Exemple 137: 3-(aminoethyi)-1-(cyclopropyl mēthyl) Indole

10 Formulē (II): R-, = Η ; n = 1 ; R2 = cyclopropyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).

Exemple 138 : 3-(2-aminoēthyl)-1-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomēthyl indole

Formulē (II): R-, = 5-SCH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H

Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Selon le mode opēratoire de l'exemple 17, Ies nitrovinyl indoles des exemples 139 ā 143 ont ētē preparēs.

Exemple 139 : 1-(2,5-dimēthyibenzyl)-2-methyl-3-(2-nitrovinyt) indole 20

Formulē (IX): R·, = 2-CH3 ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H Solide orange utilisē tel quel ā l'ētape suivante.

Point de fusion : 1S0°C. 2S Exemple 140 : 1-(cyclcpentyl)-2-mēthyl-3-(2-nitrovinyl) indole

Formulē (IX): R-, = 2-CH3 ; n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = R4 = H

Huile orange purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme). oo Exemple 141 ; 2-phēnyl-3-{2-nitrovinyl) Indole

Formulē (IX): R·, = 2-phēnyl; n = 0 ; R2 = H ; R3 = R4 = H Solide orange utilisē tel quel ā l'ētape suivante.

Point de fusion : 180°C. 35 Selon le mode opēratoire de l'exemple 17 mais en utilisant le nitroēthane au lieu du nitromēthane on obtient Ies com-posēs des exemples 142 et 143.

Exemple 142 : 1-(2,5-dimēthylbenzyl)-3-(2-mēthyl-2-nitrovinyl) Indole 40 Formulē (IX): R-, = Η : n = 1; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = H : R4 = CH3

Solide jaune cristallisē dans l'eau.

Point de fusion : ΙΘΟ'Ό.

Exemple 143 : 1-cyclopentyl-3-(2-mēthyl-2-nitrovinyl) indole 45

Formulē (IX): R, = Η : n = 0 ; R2 = cyclopentyl; R3 = H'; R4 = CH3 so

Solide jaune cristallisē dans l'isopropanol.

Point de fusion: 135°C.

Selon le procēdē de l'exemple 5 et ā partir de 3-formyl indoles substituēs convenablement Ies produits suivants des exemples 144 ā 146 ont ētē prēparēs :

Exemple 144 : 1-(2,5-dimēthylbenzyl) 3-formyl-2-mēthyl indole Formulē (VIII): R-, = 2-CH3 ; n = 1 : R2 = 2,5-dimēthylphēnyl 38 55

Solide jaurte cristallisē dans l'ēther, utilisē tel quel ā 1‘ētape suivante.

Point de fusion : 155“C.

Exemple 145 : 1-(cyclopentyl)-3-formyl-2-mēthyl indole s

Formulē (VIII): Rļ = 2-CH3; n = 0; 1¾ = cyclopentyl

Hui/e bruņa purifiēe par chromatographie sur gel da silica (ēluant chloroforma 95 % / mēthanol 5 %).

Exemple 146 : 3-formyl-2-phenyl indole 10

Formulē (VIII): R, = 2-phēnyl; n = 0; R2 = H

Solide crēme utilisē tel quel ā l'ētape suivante, obtenu selon le mode opēratoire dēcrit dans le J. Med. Chem. (1964), 7, 735.

Point de fusion : 253°C.

Selon le mode opēratoire de l'axemple 1, mais en utilisant le mēthoxy-2 ēthylamine le composē suivant de l'exempla 147 a ētē preparē.

Exemple 147: β-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro -9H-purin-9-yl)-1-deoxy-N-(2-methoxyēthyl)-2,3-0-(1-mē-thylethylidēne)

O

Formulē (III) X-CI;a,- C—NH—CHj—CH,— OCH, ;

2S

RoR,. C'/ N CHj CM, 30 Huile brune purifiēe par chromatographie sur gel de silice (ēluant chloroforme 95 %/ mēthanol 5 %).

Selon le mode opēratoire de l'exemple 46 et en utilisant l'uronamide de l'exemple 2, le composē de l'exemple 148 a ēte preparē sous formē de solide amorphe.

Exemple 148: β-D-Ribofuranuronamide, 1-deoxy-1- [6-[[2-[1-(2,5-dimēthylbenzyl) lndol-3-yl] ethyl] am!no]-9H-35 purin<9-yl]*N-ethyl-2,3-0>(1-methylethylidēne)

Formulē (IV): Rļ = Η ; n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyle ; R3 = R4 = H ; II \ .CH>

R,2= C—NH—CHj—CHj · R,jRI4 « CN / CH,

Selon le procēdē de l'exemple 61, le composē de l'exemple 149 a ētē preparē.

Exemple 149: β-D-Ribofuranuronamide, 1-deoxy-1- [6-[[2-[1-(2,5-dimēthylben2yl) indol-3-yl] ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-N-ēthyl

Formulē (I): Rļ = Η : n = 1 ; R2 = 2,5-dimēthylphēnyl; R3 = R4 = H : R5 = -NH-CH2-CH3 Formulē brūte : C31H35N7°4 0.4 H20

point de fusion : 133°C

PHARMACOLOGIE L'activltē pharmacologique des produits des exemples a ētē ēvaluēe selon deux approches distinctes: fixation sur Ies rēcepteurs ā Padēnosine et/ou mise en ēvidence d'une activitē analgesique par le tēst ā la phēnylbenzoquinone. 39 LV 11899 I Mode opēratoire 1· Fixation sur Ies recepteurs a l'adenosine

Principe L'affinitē des produits des exemples pour Ies recepteurs adēnoslnergiques A, et Ag centraux de rat est determinēs par la technique de compētition a l'aide d'un ligand radioactif fixē spēcifiquement, soit sur Ies recepteurs A, ([3H] PIA), soit sur Ies recepteurs ([3H] NECA) Mēthode Mēthode d'ētude des recepteurs A1 - Prēparation membranaire

Aprēs sacrifice de l'animal par dēcapitation, le cerveau est rapidement prēlevē et lavē dans du serum physiologique froid. Les deux hēmisphēres sont sēparēs, pesēs et chacun d'eux est introduit dans un tube polyallomer contenant 25 volumes de tampon d'homogēnēīsation froid. L'homogēnēīsation est rēalisēe ā l'aide d'un Ultra-Turrax durant 30 se-condes (3 fois 10 secondes espacēes de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). Le broyat obtenu est centrifugē a 1000 g (= 3000 rpm) pendant 10 minūtes ā 4°C.

Le surnageant est centrifugē ā nouveau ā 48000 g (= 20000 rpm) durant 20 minūtes ā 4°C.

Au terme de cette ētape, le culot est repris par 4 volumes de tampon d'homogēnēīsation, remis en suspension ā l'aide d'un vortex et homogēnēīsē avec l'Ultra-Turrax. L'adenosine dēaminase est alors ajoutēe k raison de 1 U/ml, soit 1 μΙ/ml d'homogēnat, en utilisant une seringue Hamilton de 10 μΙ.

Ainsi traitē, l'homogēnat est aģitē pendant 30 minūtes ā tempērature ambiante; puis il est centrifugē ā 80000 g (= 20000 rpm) durant 30 minūtes ā 4°C.

Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogēnēīsation et passē ā l'Ultra-Turrax pendant 20 secondes (2 fois 10 secondes espacēes de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). L'homogēnat ainsi prēparē est utilisē pour les essais de compētition. II est conservē ā 4°C si les ētudes ont lieu dans la journēe, ou stockē ā -20eC sous formē d'aliquotes de 10 ml. - Essai de compētition

Aprēs avoir dēcongelē l'homogēnat a tempērature ambiante, celui-ci est passē au Potter (6 allers-retours manuels, vitesse 6) diluē au 2/5 dans le tampon d'incubation et placē dans le bain marie thermostatē a 4°C sous agitation jusqu'ā la fin de l'expērimentation. 50 μΙ de [3H] PIA h 100 nM, soit 2.5 nM, dans le milieu rēactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 μΙ de produrt de l'exemple aux concentrations envisagēes (10’s M et 10'7 M) sont introduits dans les tubes rēactionnels. La rēaction est dēclenchēe par l'ajout de 1 ml d'homogēnat et 900 μΙ de tampon d'incubation. Pour tous les bēta-bloqueurs ētudiēs, la procēdure est identique.

Les tubes sont aģitēs et incubēs au bain-marie ā 20“C pendant 30 minūtes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrēs sur du papier VVhatman GF/B. Chaque tube est lavē deux fois avec 2 ml de tampon de ringage, puis les filtrēs eux-mēmes sont rincēs avec 3 ml de ce mēme tampon.

Les filtrēs sont alors transfērēs dans des fioles de comptage et 10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutes.

Les fioles sont stockēes au rēfrigērateur durant une nuit aprēs les avoir agitēes, puis la radioactivitē est dēterminēe dans un compteur ā scintillation liquide.

Pour chaque concentration ētudiēe. 3 essais sont effectuēs. La fixation non specifique du [3H] PIA est apprēciēe en mesurant laquantitē de radioactivitē retenue sur le filtrē en prēsence de 10"s M de phēnylisopropyladēnosine (PIA). La valeur de la fixation non spēcifique est systēmatiquement soustraite ā celle des essais. • Mēthode d'ētude des rēcepteurs A2 - Prēparation membranaire

Aprēs dēcapitation de l'animal, le cerveau est rapidement prēlevē et lavē dans du sērum physiologique froid. Les deux hēmisphēres sont sēparēs et sur chacun d'eux, le striatum est prēlevē (Brūns et al., 1986), pese et introduit dans 40 un tube polyallomer contenant 10 volumes de tampon d'homogēnēisation froid. Le tissu est homogēnēīsē avec un Ultra-Turrax durant 30 secondes (3 fois 10 secondes espacēes da 10 secondes, 70 % da la vitessa maximale). La broyat est centrifugē ā 50000 g (= 20500 rpm) durant 10 minūtes ā 4°C.

Le culot obtenu est remiš en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogēneisation ā l'aide d'un vortex et homogēnēīsē avec l'Ultra-Turrax (5 a 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). L'adēnosine dēaminase est alors ajoutēe ā raison de 1 U/ml, soit 1 μΙ/ml d'homogēnat, en utilisant une seringua Hamilton 10 μΙ. L'homogēnat ainsi traitē est aģitē ā tempērature ambiante pendant 30 minūtes.

Au terme de l'incubation, celui-ci est centrifugē ā 50000 g (= 20500 rpm) durant 10 minūtes ā 4°C.

La culot est repris par 5 volumes de tampon d'homogēneisation froid, passē ā l‘Ultra-Turrax (2 fois 10 secondes espacēes de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale) et l'homogēnat ainsi prēparē est finalement congelē ā -70°C - Essai de compētition

Aprēs avoir dēcongēlē l'homogēnat š tempērature ambiante, 15 volumes de tampon d'incubation sont ajoutēs. L'homogēnat est aģitē au vortex, passē au Potter (6 allers-retours, vitesse 6), diluē au 1/10 dans le tampon d'incubation et finalement placē dans le bain-marie thermostatē ā 4°C sous agitation jusqu'š la fin de l'expērimentation. 50 μΙ de [3H] NECA a 160nM, soit 4 nM, dans le milieu rēactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 μΙ de produit de l'exemple aux concentrations envisagēes (10-5 M et 10*7 M) sont introduits dans Ies tubes rēactionnels. La rēaction est dēclenchēe par l'ajout de 1 ml d'homogēnat et 900 μΙ de tampon d'incubation. Pour tous Ies composēs ētudiēs, la procēdure est similaire.

Les tubes sont aģitēs et incubēs au bain-marie a 25“C pendant 60 minūtes. Au terme de l'incubation, Ies tubes sont filtrēs sur du papier VVhatman GF/B. Chaque tube est lavē deux fois avec 2 ml de tampon de ringage, puis les filtrēs eux-mēmes sont rincēs avec 3 ml de ce mēme tampon avant d'ētre transfērēs dans des fioles de comptage. 10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutēs dans toutes les fioles Celles-ci sont agitēes et stockēes au rēfrigērateur durant une nuit. La radioactivitē est dēterminēe dans un compteur ā scintillation liquide Pour chaque concentration ētudiēe, 3 essais sont effectuēs. La fixation non spēcifique du [3H] NECA est dēterminēe en mesurant la quantitē de radioactivitē retenue sur le filtrē en prēsence de 5μΜ de N-ēthylcarboxamido-adēnosine (NECA). La valeur de la fixation non spēcifique est systēmatiquement dēduite de celle des essais.

Traitement des donnees

Les rēsultats sont exprimēs par produit sous formē de pourcentage (n = 3) de dēplacement du radioligand marquē aux concentrations de 10'5 M et 10'7 M. 2- Tēst a la phēnylbenzoquinone Mēthode L'injection intrapēritonēale de phēnylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'ēti-rement. Les analgēsiques prēviennent ou diminuent ce syndrome qui peut ētre considērē comme l'extēriorisation d'une douleur abdominale diffuse.

La solution de phēnylbenzoquinone ā 0.02 % dans l'eau est administrēe sous un volume de 1 ml/100 g.

Les produits des exemples sont administrēs par voie orale une heure avant l'injection de phēnylbenzoquinone. Les ētirements et torsions sont comptēs pour chaque souris durant une pēriode d'observation de 5 minūtes. II Rēsultats

Les rēsultats des expēriences mettent en ēvidence l'affinitē des produits des exemples pour les rēcepteurs ā l'adēnosine et leurs propriētēs antalgiques sont respectivement prēsentēes dans les tableaux 1 et 2. tableau 1

Produit de l'exemple % de dēplacement du ligand marquē A1 A2 1E-5M 1E-7M 1E-5M 1E-7M Exemple 61 98 47 91 30 41 LV 11899 tableau 1 (suita) Produit da Pexemple % da daplacement du ligand marqua A1 A2 1E-5M 1E-7M 1E-5M 1E-7M Example 63 98 61 90 19 Example 64 96 21 90 28 Exemple 65 87 4 91 14 Example 66 97 37 89 21 Exemple 67 96 29 83 13 Exampla 68 93 26 84 9 Exemple 69 93 63 90 12 Exemple 70 100 91 94 44 Exemple 71 (citrate) 99 91 96 44 Exemple 71 (base) 99 94 92 46 ΕχθπηρΙθ 85 100 50 71 3 Exempla 86 100 16 91 17 Exemple 87 56 5 60 7 Exemple 92 96 21 84 9 Example 93 96 45 85 22 tableau 2 Tēst ā la phenylbenzoquinone Produits de l‘exemple Dose inhibitrice 50 mg/kg V.O. Exemple 61 0.90 Exemple 63 10 Exemple 64 0.3 Exemple 65 0.3 Exemple 66 3 Exemple 67 3 42 tableau 2 (suite) Tēst ā la phenylbenzoquinone ' Produits de i'exemple Dose inhibitrice 50 mg/kg V.O. Exemple 68 2.4 Exemple71 (citrate) 7.3 Exemple 85 0.9 Exemple 86 = 60 Exemple 87 1.2 Exemple 92 3.6 Exemple 93 2 III Toxlcoloqle

La tolerance des produits des exemples a ētē apprecies chez le rat aprēs administration par voie orale. Celle-ci s'est rēvslēe bonne jusqu'ā la dose de 100 mg/kg. IV Conclusion

Les produits des exemples dēcrits dans la presente invention possedent des propriētes analgesiques particulie-rement intēressantes dont le mēcanisme d'actlon original resulte d'une interaction avec les rēcepteurs ā l'adēnosine.

Revendications 1. Dēnves d'adēnosine caracterisēs en ce qu'ils rēpondent ā la formulē genērale (I):

dans laquelle: R, represente un atome d'hydrogene, un atome d'halogēne, un radical alkyle infērieur. un radical 0-alkyle infērieur, un radical S-alkyle infērieur. ou un radical phēnyle et peut se trouver en position 2,4,5,6 ou 7 de 43 LV 11899 l'indole, • n est un nombre entier de 0 ā 4, • R2 reprēsente un radical alkyie infērieur, un radical alcēnyle infērieur, un radical alcynyle infērieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical 0-alkyle infērieur, • un radical phēnyle ou naphtyle non substiluē ou substituē par un ā quatre substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne, un groupement nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, S- alkyle infērieur, NR7R8, R7 et Rs reprēsentant l'atome d'hydrogēne ou un radical alkyle infērieur, - un radical hētērocyclique choisi parmi la pyridine, le thiophēne non substituē ou substituē par un ā quatre substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne, un groupement nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, S-alkyle infērieur, ou encore quand n est ēgal ā 2,3 ou 4 un groupement -NRgRi0, R9 et R10 reprēsentant simultanēment un radical alkyle infērieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachēs un hētērocycle choisi parmi la morpholine, la pipēridine, la pyrrolidine, R3 et R4 identiques ou diffērents reprēsentent l'atome d'hydrogēne ou un radical alkyle infērieur, • R5 reprēsente un groupement NHR^, Rn ētant un radical alkyle infērieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, une chaīne alkyle infērieur possēdant une fonction alcool, ēther ou encore un groupement -(CH2)n-NR9R10, n, Rg et R10 ētant dēfinis comme prēcēdemment. 2. Dērivēs de formulē gēnērale (I) selon la revendication 1, caractērisēs en ce que: R, reprēsente un atome d'hydrogēne, un atome d'halogēne, un radical alkyle infērieur, un radical 0-alkyle infērieur, un radical S-alkyle infērieur, ou un radical phēnyle et peut se trouver en position 2 ou 5 de l'indole; n est un nombre entier ēgal ā 0, 1 ou 2 ; R2 reprēsente un radical alkyle infērieur, un radical alcēnyle infērieur, un radical alcynyle infērieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical 0-alkyle infērieur; un radical phēnyle ou naphtyle, non substituē ou substituē par un ou deux substituants identiques ou diffērents choisis parmi un atome d'halogēne, un groupe nitro, alkyle infērieur, 0-alkyle infērieur, -NR7R8, R7 et R8 reprēsentant l’atome d'hydrogēne ou un radical alkyle infērieur; • un radical hētērocyclique choisi parmi la pyridine, le thiophēne non substituē ou substituē par un atome d'halogēne; ou encore quand n = 2, un groupement -NRgR10, R9 et R10 reprēsentant simultanēment un radical alkyle infērieur ou formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachēs un hētērocycle choisi parmi la morpholine, la pipēridine, la pyrrolidine ; R3 et R4, identiques ou diffērents reprēsentent l'atome d'hydrogēne ou un radical alkyle infērieur;

Rs reprēsente un groupement NHR^, R^ ētant un radical alkyle infērieur, un radical cycloalkyle en C3-C7, une chaīne alkyle infērieure possēdant une fonction alcool ou ēther. 3. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que Rļ reprēsente l'atome d'hydrogēne ou un radical choisi parmi mēthyle ou mēthoxy. 4. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que n reprēsente un nombre choisi parmi 0,1 ou 2. 5. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que R2 reprēsente un radical choisi parmi mēthoxy, cyclopentane, isopropyle, 2,5- dimēthylphēnyl, pipēridine. 6. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que R3 reprēsente l'atome d'hydrogēne. 7. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que R4 reprēsente l'atome d'hydrogēne ou un radical mēthyle. 8. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce que Rs reprēsente un radical N-cyclopropyl amine. 9. Dērivēs selon la revendication 1 ou 2 caractērisēs en ce qu'ils sont choisis parmi Ies dērivēs suivants : 44

45 LV 11899

46

10. Procēdesde prēparation des composes de formulē (I) selon I'une quelconquedes revendications 1 ā 9 caractērises en ce qu'on fait rēagir une amine de formulē 47 LV 11899

dans laquelle Rv R2, R3, R4 et n sont tēls que dēfinis ā la revendication 1 ou 2 sur Ies 6-halopurines ribosides de formulē

X

dans laquelle, X reprēsente un atome d'halogēne, R12 reprēsente un groupemenl CORs, Rs ētant tel que dēfini š la revendication 1 ou 2 ou le groupement CH2OH, R13 et R14 sont des groupements protecteurs comme acētyl, benzoyl ou benzyl par exemple ou pouvant former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxo-lane par exemple, dans un solvant comme un alcool ou le dimēthylformamide en prēsence d'une base comme la triethylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en prēsence de deux ēqui-valents de l'amine ā une tempērature comprise entre 20° et 140eC, la deprotection des alcools sera effectuēe ensuite selon diverses mēthodes connues de l'homme de l'art: en milieu basique avec une solution d'alcool am-moniacal ou en milieu acide avec une solution d'acide chlorhydrique normāle ou d'acide formique ā une tempērature variant de C® ā 70°C selon la nature des groupements protecteurs. 11. Composition pharmaceutique, caractērisēe en ce qu'elle comprend une quantitē pharmaceutiquement efficace d’au moms un composē de formulē (I) tel que dēfini ā l'une quelconque des revendications 1 ā 9, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, ēventuellement incorporē dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique ā activitē antalgique caractērisēe en ce qu'elle renferme une quantitē pharmaceu-tiquement efficace d'au moins un composē de formulē (I) tel que dēfini ā l’une quelconque des revendications 1 ā 9, ou un de ses sels d’addition pharmaceutiquement acceptable, ēventuellement incorporē dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique ā activitē antihypertensive caractērisēe en ce qu'elle renferme une quantitē phar-maceutiquement efficace d’au moins un composē de formulē (I) tel que dēfini ā l’une quelconque des revendications 1 ā 9, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, ēventuellement incorporē dans un excipient, vēhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 14. Procēdē de prēparation d'une composition pharmaceutique, caractērisē en ce qu‘on incorporē une quantitē phar- 48 maceutiquement efficace d'au moins un composē de formula (I) tel que defini dans l'une quelconque das reven-dications 1 ā 9 ou un de ses sals d’addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, vēhicula ou support pharmaceutiquament acceptable. 15. Procēdē selon la revendication 14, caractērisē en ce qua la composition pharmaceutiqua est formulēe sous forma de gelules, da comprimēs doses de 5 ā 300 mg ou sous formē de prēparations injectables dosees de 0,1 ā 100 mg. 49

Claims (14)

1 LV 11899 Izgudrojuma formula 1. Adenozīna atvasinājumi ar kopējo formulu (I):

(I) Formula (I) kurā: R1 ir ūdeņraža atoms, halogēna, atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiltiogrupa vai fenilgrupa, kas var atrasties indola gredzena stāvoklī 2, 4, 5, 6 vai 7; n ir vesels skaitlis no 0 līdz 4; R2 ir zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, C3-7cikloalkilgrupa va zemākā alkoksigrupa; fenilgrupa vai naftilgrupa, neobligāti aizvietota ar 1 - 4 aizvietotājiem, neatkarīgi viens no otra ņemtiem no rindas: halogēna atoms, nitrogrupa, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiltiogrupa un grupa -NR7R8, kur R7 un R8 ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa; 2 heterocikliska grupa, proti, piridinilgrupa vai tiofenilgrupa, neobligāti aizvietota ar 1 - 4 vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, nitrogrupa, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa un zemākā alkiltiogrupa; vai arī, ja n ir 2, 3 vai 4, grupa -NR9R10, kur R9 un R10 abi ir alkilgrupa, vai, kopā ar slāpekļa atomu, kam tie pievienoti, veido heterociklisku grupu no rindas: morfolinilgrupa, piperidinilgrupa un pirolidinilgrupa; R3 un R1, kas var būt vienādi vai dažādi, ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa; R5 ir grupa -NHRn, kur Rn ir zemākā alkilgrupa, C3-7Cikloalkilgrupa, pie kam zemākā alkilgrupa var būt aizvietota ar hidroksilgrupu vai ētera grupu; vai arī grupa -(CH2)n-NR9Rio, kur Rg un R10 nozīmes ir jau minētās.

2. Atvasinājumi ar kopējo formulu (I) pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka: R1 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkiltiogrupa vai fenilgrupa, kas var atrasties indola gredzena stāvokļos 2 vai 5; n ir vesels skaitlis 0, 1 vai 2; R2 ir zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, C3-7Cikloalkilgrupa va zemākā alkoksigrupa; fenilgrupa vai naftilgrupa, neobligāti aizvietota ar 1 - 2 aizvietotājiem, neatkarīgi viens no otra ņemtiem no rindas: halogēna atoms, nitrogrupa, zemākā alkilgrupa, zemākā alkoksigrupa un grupa -NR7R8, kur R7 un R8 ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa; heterocikliska grupa, proti, piridinilgrupa vai tiofenilgrupa, neobligāti aizvietota ar halogēna atomu; vai arī, ja n ir 2, grupa -NR9Ri0, kur R9 un R10abi ir alkilgrupa, vai, kopā ar slāpekļa atomu, kam tie pievienoti, veido heterociklisku grupu no rindas: morfolinilgrupa, piperidinilgrupa un pirolidinilgrupa; R3 un R1, kas var būt vienādi vai dažādi, ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa; R5 ir grupa -NHRn, kur Rn ir zemākā alkilgrupa, C3.7cikloalkilgrupa, pie kam zemākā alkilgrupa var būt aizvietota ar hidroksilgrupu vai ētera grupu.

3. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka Rt ir ūdeņraža atoms, metilgrupa vai metoksigrupa. 1 Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka n ir 0, 1 vai 2. 3 LV 11899

5. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka R2 ir aizvietotājs no rindas: metoksigrupa, ciklopentilgrupa, izopropilgrupa, 2,5-dimetilpentilgrupa un piperidinilgrupa.

6. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka R3 ir ūdeņraža atoms.

7. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka R4 ir ūdeņraža atoms vai metilgrupa.

8. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka R5 ir N-ciklopropilaminogrupa.

9. Atvasinājumi pēc 1. vai 2. punkta, proti, savienojumi no rindas: NH

OH OH

OH OH 4

5 LV 11899

OHOH 6

10. Paņēmiens savienojumu ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 9. punktam iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka amīnu ar formulu 7 LV 11899

<CH,)n I kurā Ri, R2, R3, R4 un n ir tādi, kā minēts 1. vai 2. punkta, apstrādā ar 6-halogēnpurīna ribozīdu ar formulu

kurā X ir halogēna atoms, R12 ir grupa COR5, kur R5 ir tāds, kā minēts 1. vai 2. punktā, vai CH2OH grupa, R13 un Rn ir aizsarggrupas, piemēram, acetilgrupa, benzoilgrupa vai benzilgrupa, vai arī abas kopā veido citu aizsarggrupu, piemēram, dioksolāngrupu, veicot reakciju šķīdinātājā, piemēram, spirtā vai dimetilformamīdā, bāzes, piemēram, trietilamīna, piridīna vai nātrija, kālija vai kalcija karbonāta, klātbūtnē, vai arī divu amīna ekvivalentu klātbūtnē, pie temperatūras no 20 līdz 140 °C, pēc tam atšķeļot spirtu aizsarggrupas ar zināmiem paņēmieniem, 8 piemēram, bāziskā vidē ar amonjaka šķīdumu spirtā, vai skābā vidē ar normālu sālsskābes šķīdumu vai skudrskābes šķīdumu, pie temperatūras, kas atkarībā no izmantotajām aizsarggrupām, var mainīries no 0 °C līdz 70 °C.

11. Farmaceitiskā kompozīcija, kas atšķiras ar to, ka tā satur farmaceitiski iedarbīgu daudzumu vismaz viena savienojuma ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 9. punktam, vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls, kas neobligāti atšķaidīts ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju, pildvielu vai nesēju.

12. Farmaceitiskā kompozīcija ar analgētisku aktivitāti, kas atšķiras ar to, ka tā satur farmaceitiski iedarbīgu daudzumu vismaz viena savienojuma ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 9. punktam, vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls, kas neobligāti atšķaidīts ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju, pildvielu vai nesēju.

13. Farmaceitiskā kompozīcija ar antihipertenzīvu aktivitāti, kas atšķiras ar to, ka tā satur farmaceitiski iedarbīgu daudzumu vismaz viena savienojuma ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 9. punktam, vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls, kas neobligāti atšķaidīts ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju, pildvielu vai nesēju.

14. Paņēmiens farmaceitiskās kompozīcijas iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka tas ietver vismaz viena savienojuma ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 9. punktam vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls farmaceitiski iedarbīga daudzuma sajaukšanu ar farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju, pildvielu vai nesēju.

15. Paņēmiens pēc 14. punkta, kas atšķiras ar to, ka farmaceitisko kompozīciju izgatavo želatīna kapsulu vai tablešu formā, kas satur 5 - 300 mg aktīvās vielas, vai kā injekcijas preparātu, kas satur 0,1 -100 mg aktīvās vielas.