UA44221C2 - Похідні аденозину, спосіб їх отримання , фармацевтична композиція на їх основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції - Google Patents
Похідні аденозину, спосіб їх отримання , фармацевтична композиція на їх основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA44221C2 UA44221C2 UA94005387A UA94005387A UA44221C2 UA 44221 C2 UA44221 C2 UA 44221C2 UA 94005387 A UA94005387 A UA 94005387A UA 94005387 A UA94005387 A UA 94005387A UA 44221 C2 UA44221 C2 UA 44221C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- radical
- formula
- lower alkyl
- solvent
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 77
- -1 2,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000146 antalgic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 76
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 66
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 65
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 65
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 65
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 20
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDRQMXCSSAPUMM-UHFFFAOYSA-N oncrasin-1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 ZDRQMXCSSAPUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- XTVWWLOLKMTJML-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XTVWWLOLKMTJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(1-phenylpropan-2-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=NC=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C=1NC(C)CC1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MHMOATLDZNYFPP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopentylindol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(N)C)=CN1C1CCCC1 MHMOATLDZNYFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZRPSPJLZYNBH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 ULZRPSPJLZYNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIPHJOFFJPRLX-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-1-ylmethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 IJIPHJOFFJPRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMKAWDTTUNTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound CC1=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C NGMKAWDTTUNTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBLYESGHXPJPV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C BKBLYESGHXPJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAUTHNGNNBYPV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(C=C[N+]([O-])=O)=C2)=C1 OCAUTHNGNNBYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONALHUXBDQXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroprop-1-enyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C(C)[N+]([O-])=O)=CN1CC1=CC(C)=CC=C1C SONALHUXBDQXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIPXUONSRUJBS-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(C=O)=C2)=C1 BHIPXUONSRUJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHLECBQEYGJGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZTHLECBQEYGJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLMFQSIWCNEIG-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 KOLMFQSIWCNEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHHEGNHPVFSPN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=C1 CFHHEGNHPVFSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYAJBDRKUFGHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 AYYAJBDRKUFGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTJJNHSGLFXPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=C1 VLTJJNHSGLFXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NLPBREWEMSZNCO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(N)C)=CN1CC1=CC(C)=CC=C1C NLPBREWEMSZNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSINHHQJFROGR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=CC=C1 RCSINHHQJFROGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCITQLDOUGVRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 OXCITQLDOUGVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJOGLJJWRULUIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1C1CCCC1 QJOGLJJWRULUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCDNBKTOGJFBY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1C1CCCC1 JTCDNBKTOGJFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(C=O)C2=C1 AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMUBQSCLBFHSR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1C1=CC=CN=C1 JHMUBQSCLBFHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBVRZNBWQNWQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentyl-2-methylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=C(CCN)C2=CC=CC=C2N1C1CCCC1 BTBVRZNBWQNWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C[N+](=O)[O-])=CC2=C1 ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJIMWXWTRWIAL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1C1=CC=CC=C1 HQJIMWXWTRWIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGZQWZKBAAXRK-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 VCGZQWZKBAAXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRRGCXULCOXHW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC)C=C(CCN)C2=C1 RHRRGCXULCOXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGZTEJRFAVQFL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=C(CCN)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C YQGZTEJRFAVQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTXNZJXCALLKN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-phenylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(CCN)=C2C=2C=CC=CC=2)=C1 QQTXNZJXCALLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGZVSVMYMFJNY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-5-methoxyindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C JJGZVSVMYMFJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPKEANRAGGBDO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-5-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=C(C)C=C3C(CCN)=C2)=C1 CIPKEANRAGGBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQREMWXSVXPHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 TYQREMWXSVXPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWESCLVACXQVQA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 AWESCLVACXQVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHZCTIYTWWEJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CC2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3N2)CCN)=C1 SYHZCTIYTWWEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIFXODAHZPTEY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1C1=CC=CC=C1 IFIFXODAHZPTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDWCWUAMCGRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 JTDWCWUAMCGRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYZNOOUQJHRCH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-2-phenyl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=C1C1=CC=CC=C1 FXYZNOOUQJHRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008536 Capsicum baccatum var pendulum Nutrition 0.000 description 1
- 244000003211 Capsicum baccatum var. pendulum Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound [CH]1CCCCCC1 HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 101150001463 sunA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Пропонуються похідні аденозину згідно з формулою I та їх солі, спосіб одержання згаданих похідних за допомогою реакції аміну з захищеними 6-галогенопуриновими рибозидами в розчиннику, у присутності основи, при температурі 20-40 С, з подальшим усуненням захисних груп. Пропонується також фармацевтична композиція, яка характеризується анальгічними та антигіпертензивними властивостями і містить принаймні одну із згаданих похідних аденозину, а також спосіб одержання цієї фармацевтичної композиції.
Description
Настоящее изобретение относится к производньмм аденозина общей формуль (І), представленной ниже, в качестве новьїх соединений и, если возможно, к их солям прибавления, в частности к фармацевтически приемлемьм солям.
Предложеннье соединения имеют очень ценньій фармакологический профиль, поскольку они обладают, с одной сторонь, в частности, анальгетическими свойствами, с другой стороньії - антигипертензивньми свойствами.
Настоящее изобретениеє оотносится далее к способу получения указанньїх продуктов, к синтезу промежуточньх продуктов и к применению зтих продуктов в терапии.
Зти производнье аденозина имеют общую формулу (1):
Кз
Е ча МН ж 6 рі дк М
М
1 С
У І
(СНдя М З
Кк. о он он в которой - Ві - зто атом водорода, атом галогена, низший алкильньй радикал, низший О-алкильньй радикал, низший о5-алкильньїйй радикал или фенильньй радикал, и может находиться во 2-, 4-, 5-, 6- или 7-положенийи индолов, - п - зто целое число от 0 до 4, - Аг - зто низший алкильньйй радикал, нижний алкенильньйй радикал, низший алкинильньй радикал, Сз-С7- циклоалкильньй радикал или низший О-алкильньй радикал, - фенильньй или нафтильньй радикал, незамещенньй или замещенньй от 1 до 4 одинаковьми или различньїми заместителями, вьібранньїми из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей 5-алкильной группь! и группь! -МА?Н», А? и Кв являются атомом водорода или низшим алкильньм радикалом, и - гетероциклический радикал, вьібранньй из пиридина и тиофена, незамещенньх или замещенньх от 1 до 4 одинаковьми или различньми заместителями, вьбранньми из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей 5-алкильной групп, - или, кроме того, когда п равно 2, З или 4, группа -МАоН:їо, Не и Ніо одновременно являются низшим алкильньмм радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединень, гетероцикл, вьібранньй из морфолина, пиперидина и пирролидина, - Вз и Ка, которне одинаковь! или различньі, являются атомом водорода или низшим алкильнь!м радикалом, и - В5 - зто группа -МННА1, Вії является низшим алкильньїм радикалом, Сз-С7-циклоалкильньім радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или зфирной функциональной группой, или, кроме того, группа - (СНг)п - МА»Нно, п, Ве и Кіо определень вьіше.
Преимущественно производньми согласно изобретению являются производнье формуль! (І), указанной вьіше, в которой: - Ві - зто атом водорода, атом галогена, низший алкильньй радикал, низший О-алкильньй радикал, низший о5-алкильньїйй радикал или фенильньй радикал, и может находиться во 2- или 5-положениий индола, - п - зто целое число, равное 0, 1 или 2, - Вг - зто низший алкильньй радикал, низший алкенильньй радикал, низший алкинильньй радикал, Сз-С7- циклоалкильньй радикал или низший О-алкильньй радикал, - фенильньй или нафтильньй радикал, незамещенньй или замещенньй от одного до четьірех одинаковьми или различньми заместителями, вьібранньми из атома галогена, нитро, низшей алкильной или низшей О- алкильной группь и группьї -«МА7Рв, А? и Кз являются атомом водорода или низшим алкильньїм радикалом, - гетероциклический радикал, вьібранньй из пиридина и тиофена, незамещенньїх или замещенньїх атомом галогена, - мли, кроме того, когда п - 2, группа -МА»еНіо, Но и Кіо одновременно являются низшим алкильньм радикалом или образуєт вместе с атомом азота, к которому они присоединень, гетероцикл, вьібранньй из морфолина, пиперидина и пирролидина, - Вз и Ка, которне одинаковь! или различньі, являются атомом водорода или низшим алкильньім радикалом, и - В5 - зто группа -МННА1, Вії является низшим алкильньїм радикалом, Сз-С7-циклоалкильньім радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или зфирной группой.
В описаний и в формуле изобретения под низшим алкильньм радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Низшим алкильньмм радикалом является, например, радикал метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, изопентил, гексил или изогексин.
В описаний и в формуле изобретения под низшим алкенильньм радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до б атомов углерода и обладающую двойной связью, такой как, например, зтенильньйй радикал, и под низшим алкинильньмм радикалом подразумевают прямую или разветвленную углеводородную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и обладающую тройной связью, такой как, например, зтинильная группа.
Под Сз-С7-циклоалильньмм радикалом подразумевают насьшщенньій циклический радикал, предпочтительно радикал циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Под галогеном подразумевают атом хлора, брома, йода или фтора.
Под низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой функциональной группой, подразумевают низшую алкильную цепочку, в которой один из атомов водорода замещен гидроксильной группой. Такой цепочкой, например, является цепочка 1-гидрокси-3-метилпропан-2-ил.
Под нижней алкильной цепочкой, обладающей зфирной функциональной атомов водорода замещен низшей
О-алкильной группой. Такой цепочкой, например, является цепочка 2-метоксизтил.
Что касается терапевтических возможностей самого аденозина, то многие производнье зтого нуклеозида бьіли описань! в литературе. Следующие работь! могут бьіть указань! в качестве примеров: - дошптаї ої Медісіпа! Спетівігу 1973, мої. 16, Мо. 4, радев 358 - 64; - ЕН 2 154 527; - ЕР 0 267 878; - МО 88/03 148; - МО 88/03 147; - МО 86/00 310; - МО 92/05 177; - Віоспетіса! Рнаппасоіоду 1974, мої. 23, радев 2283 - 89; - 5 4,167,565; -ЕР 0 232 813; - О5 5,023, 244.
Среди зтого множества работ бьіли указань! по существу только два производньх с индолом в б-положений аденозина.
Таким образом: статья, опубликованная в Чошигпаї! ої Меаісіпа! Спетівігу, и патент ЕЕ 2 154 527, оба описьівают один и тот же продукт:
М-6-/2-(индол-3-ил)зтил/аденозин (производноєе А):
МН с Ї і М
М М Х но
М М
НОСНО он он
Производное А статья в Віоспетісаи! РПпаптасоіюду описьмвает одно производное 5-метокситриптамина, которое также указано в документе ЕК2154527 (производное В):
СНО, о дон
М
М М Х
Що
М М носно і он он
Производноє В
Можно отметить, что статья в доитаї ої Медісіпаї Спетівігу описьувает производное А как обладающее ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью, тогда как французский патент упоминает о действий на центральную нервную систему, кровообращение и сердце без дальнейшего уточнения. Віоспетіса! РпаппасоЇоду определяет, что производное В обладаєт антилиполитической активностью.
Можно указать, что в описанньїх соединениях, с одной стороньі, индольнье производнье никогда не замещень у атома азота индола, и, с другой сторонь, сахар у аденозина не затронут.
В настоящее время заявителем обнаружено, что удивительньім образом и неожиданно замещение у атома азота индольного кольца вместе с преобразованием первичного спирта сахара в амидную функциональную группу дает продуктьї особенно ценного фармакологического профиля, особенно в области анальгетических средств.
В одном варианте Ні является атомом водорода.
В другом варианте НВ; является метальньм радикалом.
В другом варианте Ні является метоксильньім радикалом.
В одном варианте п является числом, равньм 0.
В другом варианте п является цельім числом, равньм 1.
В другом варианте п является цельім числом, равньм 2.
В одном варианте Кг является метоксильньі!м радикалом.
В другом варианте Ко» является циклопентановь!м радикалом.
В другом варианте Ко» является изопропильньім радикалом.
В другом варианте К» является 2,5-диметилфенильньі!м радикалом.
В другом варианте Ко является пиперидинильньі!м радикалом.
В одном варианте Кз является атомом водорода.
В одном варианте Ка является атомом водорода.
В другом варианте Ка является метальньм радикалом.
В одном варианте К5» является М-циклопропиламиновьм радикалом.
Особенно предпочтительнье соединения по изобретению вьібраньї из производньїх формул оо
Х ї. з у о: і р я Я о Й «МН
СНу с М -оло й а он (0)
МН
Ї Й бр о;
СНу у М -ол й г;
ОН ОН
МН
ШІ св
М
Ї Фе і;
О т
Г-єй о а
ОН ОН
Согласно изобретению соединения формульі (І) могут бить синтезированьі! следующим образом:
Взаиймодействие амина формульї! (Ії):
Кз
Кі
МН»
Ка
Ї шо
Ко Формула (І) в которой Ні, РН», Аз и Ка и п определень! вьіше, с 6-галогенпуриновьм рибозидом формульї (ІП):
х
М
Її у; ща М
М
Кі2 о ща Формула (Ш)
КіІзО ОК в которой Х является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом, Кіг2 является труппой СОК», Н5 определено вьше, или группой СНогОН, и Віз и Аії являются защитньми группами для спиртовой функциональной группьі, такой как, например, ацетил, бензоийл или бензил, или могут вместе образовьвать другую защитную группу, например диоксолановой структурь, в растворителе, таком как, например, спирт, или в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствий основания, такого как тризтиламин, пиридин или карбонат натрия, калия или кальция, или, кроме того, в присутствий двух зквивалентов амина формуль! (ІІ) при температуре между 20" и 140"С приведет к получению соединения формульі (ІМ):
ВЗ
Кк, ук хі й М
Ї В; се М
ТТ М
КЕ; Его
ВІЗО ОК Формула (ТУ) в которой Ні, Р», Нз, Ва, Ві2, Віз, Віа и п определень! вьіше.
Если индоламиннье производнье формуль (ІЙ имеют центр асимметрии, соединения следует рассматривать либо в рацемической формуле, либо в оптически активной форме. Если желательно получить оптически активное производное, будет уделено внимание разделению стереоизомеров на стадии индоламина, перед соединением с б-галогенпуриновьіми рибозидами формуль! (ІІ), обьічньми способами разделения оптических изомеров, известньми специалистам, например перекристаллизацией солей, образованньх с оптически активной виноградной кислотой. После разделения оптически активньх тартратов, оптически активное основание, освобожденное от его виноградной кислоть!, будет связьнваться с б-галогенпуриновьми рибозидами формульі (ПП).
В том случає, когда радикал Кі» является СН2ОН группой, она может бьіть окислена триоксидом хрома способом, описанньм:
Е..ЗСМІОТ апа Н.О.ЕРІТ2, Спет.Вег. 1970, 103, 1867, или перманганатом калия по способу, описанному:
Р.О.НАРЕРЕРЕ апа А.НАМРТОМ, .Огд.Спет. 1970, 35, по. 5, 1688, полученную рибоуроновую кислоту затем преобразуют в хлорангидрид кислотьї взаймодействием, например, с тионилхлоридом, и затем в амид взаймодействием с амином способами, известньми специалистам. Снятие защитной группьі у вторичньх спиртов ОКіз и ОКії можно осуществлять различньми способами, например в основной среде, такой как нашатьрньй спирт, или в кислой среде, такой как обьічньій раствор соляной кислоть! или раствор муравьиной кислоть, при температуре, варьируемой от 0" до 707С в зависимости от природь! защитной группь.
Последовательность зтих реакций может сделать возможньім преобразование производньїх формуль! (ІМ) в производнье формульі (1).
Соединения формульі (Ії) могут бьіть получень!: - либо прямь!м алкилированием производньїх индолзтиламина формульї (М):
ВЗ
МНо в що
Кк
Н Формула (У) в которой Кі, Аз и Ва определень! вьіше, и которне являются коммерчески доступньіми, или синтез которьїх описан в следующей литературе:
Р.С.ОШСІАМ, Е.М/.МЕМЕНА апа Н.С.РАЇМТУ, Неїегосусіїс Сотроипав, допп Умієу апа боив, Іпс. Мем Моїк 1952, мо!. З, спаріе! 1, р. 51-57, и
У.НААГЕХ-МА5БОМ апа А.НОАСКБОМ, У.Спет. бос. 1954, 1165, с производньіми формульі (МІ):
В2-(СНег)п-У формула (МІ) в которой Кг и п определень! вьіше, У является атомом галогена, предпочтительно хлором или бромом, в присутствиий содержащего металл агента, такого как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком как спирт или диметилформамид или М-метилпирролидон, при температуре между 0" и 607С, - либо алкилированием 3-форминдола формульі (МІЇ):
Кк ї і НО н
Формула (УП) в которой Ні определен вьше, с вьшеуказанньми производньми формуль: (МІ), в присутствий металлсодержащего агента, такого как натрий или литий гидрид, или алколята натрия или калия, в органическом растворителе, таком как спирт или диметилформамид, с получением производньїх формульї! (МІП):
Ї і НО пре»
Во
Формула (УШ) в которой Ві и Кг и п определень! вьіше.
Зти производнье подвергают затем взаймодействию с соответствующим нитроалканом в присутствий ацетата аммония с получением нитровинил-индолов формульі (ІХ):
ВЗ й г. ! І к ще» ко
Формула (ІХ) в которой Ні, РН», Аз и Ка и п определень! вьіше.
Зти производнье восстанавливают затем каталитическим гидрированием в присутствийи никеля Ренея или в присутствиий литийалюминийгидрида с получением соединения формуль! (ІІ).
Другие способьй синтеза производньїх индолотиламина в основном описань в литературе и могут использоваться. Например, можно отметить способ синтеза, которьій включает взаймодействие оксалилхлорида с соответствующим индолом, в соответствии со следующими ссьілками:
М.Е.ЗРЕЄЕТЕК апа М/.С.АМТНОМУ, У. Ат.Спет. ос. 1954, 76, 6208, и далее амидирование продукта и взаймодействие амидной функциональной группьї с литийалюминийгидридом.
З-формилиндоль! формуль! (МІЇ), используемье в зтих синтезах, являются коммерчески доступнь!ми или известнь! специалистам в зтой области, например, из следующих ссьлок:
Огдапіс бЗупіпезез СоїЇ. Мої. ІМ, 539, или могут бьть полученьї способами, описанньми в литературе, например в:
Огдапіс Зупіпезез СоїЇ., мої. ІМ, 542 б-галогенпуриньі! формульї (ІІЇ) получень из инозина способами, описанньіми в следующей литературе:
А.А.ЗСНМІОТ апа Н.О.ЕВІТ2, Спет. Вег., 1970, 103, 1867,
Н.М.КІЗБМАМ апа мМ.мМ/Е!55 9. Огуд. Спет,. 1956, 21, 1053,
В.А.ВАКЕВ, К.НЕМ/5ОМ, Н.О. ТНОМАЗ апа У.АДОНМБОМ ОА 9.Ога. Спет. 1957, 22, 954,
У.2ХЕМИІСКА апа г.5ОВМ, СоїІ. Схтесп. Спет. Соттип. 1965, 30, (6), 1880.
Соединения формуль (І), как описано вьшше, и их соли прибавления, в частности фармацевтически приемлемьсе соли, обладают хорошим сродством к аденозиновьм рецепторам. Зто сродство приводит затем к хорошей анальгетической активности, а также гипертензивнь!м свойствам.
Зтими свойствами вьізь'вается применение производньїх формуль! (І) в терапии, и изобретение далее относится к продуктам, указанньм вьіше формуль! (І), в качестве лекарств, к их солям прибавления и, в частности, к фармацевтически приемлемьм солям.
Таким образом, изобретение также охватьваєт фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически зффективное количество, по крайней мере, одного соединения формульі (І), представленной вьіше, или одной из его фармацевтически приемлемьїх солей прибавления, которая может бьіть обьединена или не обьединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Зти композиции могут назначаться пероральньм, ректальньм, парентеральньм, подкожньім или глазньім способом введения.
Зти соединения могут бьїть твердьми или жидкими и могут бить в фармацевтических формах, обьічно используемьх в медицине для человека, такие как, например, простье или покрьїтье таблетки, желатиновье капсульі, суппозирории, препаратьь для иньекций. Они получаются обьічньми способами. Активная основа, которая содержит фармацевтически зффективное количество, по крайней мере, одного соединения формуль! (Її), указанной вьіше, или одной из его фармацевтически приемлемьх солей, может бьіть смешана с добавками, обьчно используемьми в зтих фармакологических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, поливидон, производнье целлюлозь), масло какао, полусинтетические глицеридь, воднье или неводнье растворители, жировье вещества животного или растительного происхождения, гликоли, различнье смачивающие агентьії, дисперганть! или змульгаторьі, силиконовье гели, некоторне полимерь! или сополимерь, защитнье вещества, ароматизаторь или красители.
Изобретение также охватьваєт фармацевтическую композицию с анальгетической активностью, особенно успешно применяемую при болях, которая содержит фармацевтически зффективноеє количество по крайней мере одного соединения формульї! (І), представленной вьіше, или одной из его фармацевтически приемлемьтмх солей, которая может бьть обьединена или не обьединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Изобретение также охватьввает фармацевтическую композицию с антигипертензивной активностью, успешно применяемую при гипертонии, которая содержит фармацевтически зффективное количество по крайней мере одного соединения формуль! (І), представленной вьшше, или одной из фармацевтически приемлемьїх солей, которая может бьіть обьединена или не обьединена с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
Изобретение таюке охватьшаєт способ получения фармацевтической композиции, которьй включает подмешивание фармацевтически зффективного количества по крайней мере одного соединения формуль! (1), представленной вьше, или одной из фармацевтически приемлемьх солей к фармацевтически приемлемой добавке, растворителю или носителю. При одном осуществлении полученная фармацевтическая композиция с анальгетической активностью особенно успешно применяется при болях; при другом осуществлений полученная фармацевтическая композиция с антигипертензивной активностью особенно успешно применяется при гипертонии.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде желатиновьїх капсул или таблеток, содержащих от 5 до З00мг активного ингредиента, или в качестве препаратов для иньекций, содержащих от 0,1 до 100мг активного ингредиента. Могут также применяться составь! в виде суппозиториев, растирок, кремов, гелей или азрозольньх препаратов.
Изобретение охватьшает также способ терапевтического лечения млекопитающих, которьй включаєт назначение зтим млекопитающим терапевтически зффективного количества по крайней мере одного соединения формуль! (І), как указано вьіше, или одной его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте зтого способа лечения соединение формуль! (І) либо самостоятельно, либо в сочетаний с фармацевтически приемлемой добавкой используют в виде желатиновьх капсул или таблеток, содержащих от 5мг до З00мг активного ингредиента для орального применения или в виде препаратов для иньекций, содержащих от 0,1 до 100мг активного ингредиента, или, кроме того, в виде суппозиториев, растирок, кремов, гелей или азрозольньх препаратов.
При лечений человека или животного соединения формульі (І) или его соли могут назначаться сами по себе или в сочетаний с физиологически приемлемой добавкой в любой форме, в частности в форме желатиновьзх капсул или таблеток для орального применения или в форме иньекционного раствора для парентерального введения, могут бьіть рассмотреньії и другие формь! для применения при лечении, такие, как суппозитории, растирки, кремьї, гели или азрозольньсе препарать!.
Как станет ясно из фармакологических испьітаний, представленньїх в конце описания, соединения по изобретению могут применяться при лечении человека при вьшеуказанньїх показаниях, орально в форме таблеток или желатиновьх капсул, содержащих от 5мг до З00мг активного ингредиента, или парентерально в форме препаратов для иньекций, содержащих от 0,1 до 100мг активного ингредиента, при одном или более приеме в день для взрослого со средним весом от 60 до 7Окг.
При лечениий животньїх дневная доза, которая может бьіть применена, обьічно будет между 0,1 и 5Омг на кг при оральном пути введения и между 0,01 и 1мг на кг при внутривенном введений.
Дальнейшие характеристики и прейимущества изобретения будут понятньї более ясно из последующего описания некоторьхх примеров, которне не предполагают ограничение изобретения, но дань! только с целью его иллюстрации.
Пример (1: В-О-Рибофурануронамидо-1-(б-хлор-9Н-пурин-9-ил)-М-цикло-пропил-1-деокси-2,3-О(1-метил- зтилиден)
Ї
Формула (ПІ): Х - СІ, Кі»: с-м - «
Кіз, Ка: изопропилиден 20г, 2 3-О-Изопропилиден-б-хлорпурин-5'і-уроновой кислотьі, полученной согласно ЗСНМІОТ МК.К. апа
Н.О.ЕВІТ2, Спет. Вег. 1970, 103(6), 1867 - 71, в 50г безводного СНСІз, стабилизированного амиленом, кипятят с обратньїм холодильником в течение 5ч в присутствиий 8бмл 5ОСІ» и 10мл безводного ДМФ.
Избьток 5ОСІ» и растворителей отгоняют. Остаток обрабатьвают 200мл безводного хлороформа и добавляют по каплям, в азоте к смеси 150мл СНСіз и 41мл циклопропиламина, предварительно охлажденной до 5"С. В течение прибавления хлорангидрида кислоть! температуру реакционной смеси поддерживают ниже 1070.
Смесь оставляют реагировать в течение следующих 30 минут и затем промьшвают З раза разбавленньім раствором НОСІ и затем раствором бикарбоната натрия. В заключение промьівают водой, затем вьісушивают и упаривают растворитель, получаєется 26,3г коричневого масла.
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: СНо2Сі» 9095 / ацетон 1095) даст 15,7г р-0- рибофурануронамидо-1-(б-хлор-9Н-пурин-9-ил)-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилотилиден) в виде аморфного твердого продукта.
Соединения примеров 2 - 4 бьіли полученьй по способу примера 1 с использованием соответствующих аминов:
Пример 2: В-Ю-Рибофурануронамидо-1-(6б-хлор-9Н-пурин-9-ил)-1-деокси-М-зтил-2,3-0-(1-метилотилиден) 6)
Формула (ШУ Х- СІ, Віх С рмула (Ш) би с-м -сну-сСн»з,
Кіз, Кіа: изопропилиден.
Желтоватое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 595), дает твердьй продукт, плавящийся при 9170.
Пример 3: В-О-Рибофурануронамидо-1-(б-хлор-9Н-пурин-9-ил)-1-деокси-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)- 2,3-0-(1-метилзтилиден)
Го) СН
Формула (Ш): Х - СІ, Ко: Ї рмула (ШІ) ; с- - - мн -:с- сн -он
СН
Кіз, Кіл: изопронилиден.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10965)
Пример 4; ВД-О-Рибофурануронамидо-1-(б-хлор-9Н-пурин-9-ил)1-деокси-М-изопропил-2,3-О-(1- метилзтилиден) о СНуі
Формула (ПП): Х - СІ, Ку»: Ї с - Мх н --с.,
СНз
Віз, Ві«: изопропилиден.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: СНСІз 9095 / ацетон 1090).
Пример 5: 1-(4-хлорбензил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, В» - 4-хлорфенил
Раствор 58г 3-форминдола, 55,9г К»СОз и 70,9г п-хлоробензилхлорида в 200мл ДМФ кипятят с обратньім холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь вьіливают в 2л водьі и растирают. Полученньй осадок отфильтровьшвают, промьшвают водой и затем обрабатьвают изопропанолом, отфильтровьвают,
отжимают и промьівают пентаном с получением 120г окрашенного в кремовьїй цвет твердого продукта.
Очистка перекристаллизацией из зтанола даєт 84,4г 1-(4-хлорбензил)-3-формилиндола, плавящегося при 122276.
Следующие соединения примеров 6 - 16 бьіли получень! по способу примера 5:
Пример 6: 1-Бензил-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, Во - фенил
Перекристаллизация из зтанола.
Точка плавления: 11127С (литература: 113 - 114"С-А.КАГІА апа 5.52АВА, У.Мей. Спет. (1966), мої. 9, 793).
Пример 7: 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Кі 2 Н, п - 1, В» - 2,6-дихлорфенил
Перекристаллизация из 2-метоксизтанола.
Точка плавления: 16070.
Пример 8: 1-«(Нафт-1-илметил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, Во - нафтил
Сьрой твердьй продукт используют как таковой на следующей стадии.
Пример 9: 3-формил-1-(пирид-З-ил)индол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, В» - пирид-3-ил
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: СНСІз 9595 / метанол 590).
Точка плавления: 8895.
Пример 10: 1--4-Метилбензил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, В» - 4-метилфенил
Сьрой твердьй продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления: 11870.
Пример 11: 1-(3,4-Диметилбензил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, ВН» - 3,4-метилфенил
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 12:1-(2,5-Диметилбензил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, А» - 2,5-диметилфенил
Сьрой твердьй продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления: 13970.
Пример 13: 1-(2-Метоксизтил)-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 1, В» х метокси
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 14: 1-Циклопентил-3-формилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 0, Во - циклопентил
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 1095).
Пример 15: З3-Формил-1-изопропилиндол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 0, В» х изопропил
Коричневое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 16: 3-Формил-1-(2-М-морфолинозтил)индол
Формула (МІП): Ві - Н, п - 2, Во - М-морфолино
Твердьй продукт используют как таковой на следующей стадии.
Точка плавления: 80"С.
Пример 17: 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 1, Во - 4-хлорфенил, Ез - На - Н 80,9г 1-(4-Хлорбензил)-3-формилиндол, полученньй в примере 5, 18г ацетата аммония и ЗбО0мл нитрометана кипятят с обратньім холодильником в течение ЗОмин.
После охлаждения появляеєется оранжевьй осадок. Его отфильтровьшвают и промьвают водой и затем изопропанолом и гексаном с получением 81, 1г оранжевьх кристаллов 1-(4-хлорбензил)-3З(2-нитровинил)индола.
Точка плавления: 17870.
Нитровинилиндоль! примеров 18 - 28 бьіли получень по способу примера 17:
Пример 18: 1-Бензил-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ві 2 Н, п - 1, В» - фенил, Ез - Ва - Н
Точка плавления: 13070.
Пример 19: 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 1, В» - 2,6-дихлорфенил, Кз - На - Н
Точка плавления: 1707
Пример 20: 1-Нафтилметил-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2: Н, п - 1, Во - нафтил, Кз - Н4 2 Н
Точка плавления: 19670
Пример 21: 1-«"Пирид-3З-илметил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 1, Во - пирид-З3-ил, Кз - На : Н
Точка плавления: 165 - 17070
Пример 22: 1-(4-Метилбензил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 1, Во - 4-метилфенил, Кз - На : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 23: 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні - Н, п - 1, Рг - 3,4-диметилфенил, Кз - На х Н
Точка плавления: 13570.
Пример 24: 1-(2,5-Диметилбензил)-З-нитровинилиндол
Формула (ІХ): Ві - Н, п - 1, В» - 2,5-диметилфенил, Кз - Ва - Н
Точка плавления: 1457с
Пример 25: 1-(2-Метоксизтил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ві - Н, п - 2, В» - метокси, Кз - Ва - Н Точка плавления: 13270
Пример 26: 1-Циклопентил-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні - Н, п - 0, Но - циклопентил, Нз - На : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле. Злюент: метиленхлорид.
Пример 27: 1-Изопропил-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні - Н, п - 0, Во х изопропил, Кз - На : Н
Оранжевое масло используют как таковое на следующей стадии.
Пример 28: 1--2-К-Морфолинозтил)-3-(2-нитровинил)индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 2, Во - М-морфолино, Ез - На : Н
Точка плавления: 11476.
Пример 29: 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-аминозтил)индол Формула (1): Ві - Н, п - 1, А» - 4-хлорфенил, Кз - Ва - Н 52,5г Гі АІНа добавляют небольшими порциями к 500мл безводного ТТФ. Температуре позволяют подняться до 50"С. Не охлаждая зтот раствор, вводят по каплям раствор 78,2г 1-(4-хлорбензил)-3-(2-нитровинил)индола, полученного по примеру 17, в 1000мл безводного ТТФ.
Смесь кипятят с обратньім холодильником 1ч.30мин и охлаждают.
Насьшщенньй водньй раствор Ма»5Ог вводят по каплям, и смесь фильтруют на целите 545. После декантации органическую базу концентрируют с получением оранжевого масла.
Соединение очищают сначала дистилляцией (точка кипения: 180 - 188"С при 0,1мм ртутного столба) и затем перекристаллизовьвают из зтанола с получением 38,1г гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминозтил)индола.
Точка плавления основания: 8770.
Точка плавления гидрохлорида: 21270.
Пример 30: 1-(4-Хлорбензил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (1): Ві - Н, п - 1, В» - 4-хлорфенил, Кз - На : Н 10г З-аминозтилиндола растворяют в 50см? ДМФ. Затем добавляют 5,6г Ман (6095).
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ЗОмин.
Добавляют по каплям раствор 11,2г п-хлорбензилхлорида в 10мл ДМФ. Смесь нагревают при 55"7С в течение 2ч и охлаждают. Нерастворимьй материал отфильтровьмвают. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток обрабатьввают метиленхлоридом и промьтвают водой. После виісушивания органическую фазу концентрируют с получением 20,4г коричневого масла.
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: СНСіз 9595 / изопропиламин 595) даєт 9,7г 1-(4-хлорбензил)- 3-(2-аминозтил)индол.
Точка плавления гидрохлорида: 21470.
Следующие соединения примеров 31 - 45 били получень по одному из способов примеров 29 - 30:
Пример 31: 1-Бензил-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» - фенил, Кз - На : Н
Гидрохлорид очищают перекристаллизацией из изопропанола.
Точка плавления: 176 - 17870.
Пример 32: 1-(2,6-Дихлорбензил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» - 2,6-дихлорфенил, Кз - Ви : Н
Точка плавления: 6870.
Пример 33: 1-Нафтилметил-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» х нафтил, Кз - На : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 34: 1-«"Пирид-3-илметил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (1): Ві - Н, п - 1, В» - пирид-3-ил, Нз - На : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагале (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 35: 1-(4-Метилбензил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): А 2 Н, п - 1, В» - 4-метилфенил, Кз - На х Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 36: 1-(3,4-Диметилбензил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ні 2 Н, п - 1, В» - 3,4-метилфенил, Нз - На: Н
Бесцветное масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: метиленхлорид 9595 / изопропиламин 595).
Пример 37: 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, Р» - 2,5-диметилфенил, Кз - На - Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: метиленхлорид 95960/изопропиламин
Боб).
Пример 38: 1-(2-Метоксизтил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 2, Во х метокси, Кз - На : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / изопропиламин 109).
Пример 39: 1-Циклопентил-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ві 2 Н, п - 0, В» х циклопентил, Кз - На хх Н
Желтоватое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 40: 1-Изопропил-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 0, В» х изопропил, Кз - Ва : Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 41: 1-(2-М,М-Диметиламинозтил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ві 2 Н, п - 2, В» - М,М-диметиламино, Кз - Ва - Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 42: 1--2-М-Морфолинозтил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ві 2 Н, п - 2, В» - М-морфолино, Кз - Ва - Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: реформ 9595 / изопропиламин 5905),
Пример 43: 1--2-М-Пиперидинозтил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ві 2 Н, п - 2, В» - М-пиперидино, Кз - Ва - Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: метиленхлорид 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 44: 1-(М-Пирролидинозтил)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (І): Ві - Н, п - 2, В» - М-пирролидино, Кз - Ва - Н
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: метиленхлорид 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 45: 1-(3,4-Дихлорбензин)-3-(2-аминозтил)индол
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» - 3,4-дихлорфенил, Нз - Ви : Н
Точка плавления: 19670.
Пример 46: Д-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-К- циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден)
Формула (ІМ): Ку - Н, п - 1, К. - 4-хлорфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Ве: -д »пт'ос-А-кн ,
СН. о / З
С
Кіз, Кі - ра
СН
В атмосфере азота суспендируют в 100мл зтанола 49г гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминозтил) индола, полученного одним из способов примеров 29 или 30. Суспензию нейтрализуют 5,1мл тризтиламина, затем добавляют 4,1г р-Ю-рибофурануронамидо-1-(б-хлор-9Н-пурин-9-ил)-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1- метилзтилидена), полученного по примеру 1.
Все кипятят с обратньм холодильником в течение 7 часов и оставляют стоять всю ночь. Растворитель упаривают, и остаток обрабатьвают хлороформом, промьвают водой, вьісушивают и концентрируют.
Полученньій твердьйй остаток хроматографируют на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 1095) с получением 7,2г аморфного твердого продукта.
Производньсе примеров 47 - 59 бьіли получень в виде аморфньїх твердьїх продуктов по способу примера 1:
Пример 47: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-метоксизтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): Ку, - Н, п -2, Ко - метокси, Кз - ВЕ, - Н,
Ї
Ви А тост Мн ' сн жи х
Кіз, Кі - 133 414 у свв
Пример «48: В-О-Рибофурануронамидо- 1-/6-//2-/1-циклопентилиндол-З3-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-М- циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метил-зтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п - 0, Ко х циклопентил, Кз х К. - Н, о
Кі: Д| /х
Сс-- к5н ' сн о З
Кі» Кіа р
СНз
Пример 49: ВД-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-изопропилиндол-З-ил/-зтил/- амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п 0, К» - изопропил, Кз - К. - Н, о
Ко б кн , ж СН
Віз, В. 54 133 4 4 СН
Пример 50: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4-метилбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): Кі - Н, п «1, К» - 4-метилфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Ко 5 ї поні , м СН
КІВ 4 13, Їх 4 СН
Пример 51: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4-диметилбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метил-зтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п з 1, К; - 3,4-диметилфенил, Кз - К. - Н, о
Ки Її суді , сн то з
Кіз Ка - ра Я
СНз
Пример 52: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-индол-З-ил/- зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, К» -2,5-метилфенил, Кз - К.- Н,
Ї
Ки Її. дн ИХ ; сн о З
Кз, Кіа - ра М,
СН
Пример 53: Д-ЮО-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М-морфолинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ТУ): Кі - Н, ях т 2, К» морфолино, Кз - К.- Н,
Ко - Й сн-- , ке СН я су
І» Кіа ' 4 СН
Пример 54: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М,М-диметиламинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ТУ): К, - Н, п -2, К» - М,.М-диметиамино, Кз - К. - Н,
Ї
Кі» щ- Її сни 4 , вч сн
Вшкн 13 14 - " 4 СН
Пример 55: ВД-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден) 1-/6-//2-/1-(2-ІМ- пиперидинозтил)индол-3З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (ІМ): К. - Н, ях -2, Ко - М-пиперидино, Кз - К. - Н,
Ко - Й. сунА АХ , ми с
Кіз, Ка - М
Кк СН
Пример 56: Д-ЮО-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилотилиден)-1-/6-//2-/1-(2-М- пирролидинозтил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-илі/.
Формула (ІМ): К, - Н, ях - 2, К» - М-пирролидино, Кз - К.- Н,
Ку - ї пон их ' сн
Ми хо
Кі. Ка - 135 44 у сну
Пример 57: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси)- 1-/6-//2-/1-(3,4-дихлорбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): В. - Н, п - 1, К» - 3,4-дихлорфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Ко- М кн ,
СН.
МИ
М
Кі. Ки - 133 ГчЧ4 ра СВ
Пример 58: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилотилиден)-1-/6-//2-/1-(пирид-3- илметил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (ІМ): К, - Н, ях - 1, Ко» - пирид-3-нл, Кз - К. - Н,
Кі» ж Ї дн их ,
СН. ми м
КЕ, Ка 133 714 / СН
Пример 59: Д-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден)-1-/6-//2-/1-(нафт-1- илметил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, К; - нафт-1-ил, Кз - К, - Н,
ЇЇ
Ко - Її пон , о СН 4
Кіз, Ки - 13» 114 ра СН
Соединения примера 60 бьли полученьії по способу примера 46, используя уронамид, полученньій по примеру 3:
Пример 60: Д8-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9УН-пурин-9-ил/-1- деокси-М-(1,1-диметил-2-гидроксизтил)-2,3-0(1-метилзтилиден)
Формула (ІМ): Ві - Н, п - 1, А» - 4-хлорфенил, Кз - На - Н, сн,
В - 12 7 сСК-- Мн і -'с--сн.,он о сн, сн - З
В. в,.- ри ьо сн,
Пример 61: р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-М- циклопропил-1-деокси.
Формула (І): К, - Н, п - 1, К» - хлорфенил, Ез - К, - Н, - су . 7,2г пурина, полученного в примере 46, помещают в 135мл 1М НОСІ. Смесь нагреваєт при 60"С в течение Зч и охлаждают. Раствор декантируют для отделения водной фазьй от более или менее вязкой образовавшейся смольі. Водную фазу нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и зкстрагируют хлороформом. Органические фазьї обьединяют с ранееє полученной смолой. Смесь промьмшвают водой, вьісушивают и концентрируют с получением 7г окрашенного в кремовьй цвет твердого остатка.
Соединение очищают хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 595) с получением 3,7г 8-Ю-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-А-циклопропил-1- деокси.
Змпирическая формула: СзоНзоСІМ7Ом4.
Точка плавления: 22576.
То же самое соединение 61 может бьть получено гидролизом в среде муравьиной кислоть! (212мл 5095 раствора) при нагреваний при 70"7С в течение 75мин.
Соединения примеров 62 - 75 бьіли получень! согласно примеру 61: Пример 62: Д-Ю-Рибофурануронамидо-1- 16-/2-/1-(4-хлорбезил)индол-З-ил/зтил/амино/-УН-пурин-9-ил/-1-деокси-М-(1,1-диметил-2-гидроксизтил).
Формула (І): К, - Н, п «: 1, Ко» - 4-хлорфенил, Кз - К. -е Н,
І"
Кі- нт - -сНоонН,
СН
Очистка хроматографией дваждь! последовательно на силикагеле злюент: хлороформ 9095 / метанол 1090).
Змпирическая формула: СзіНзаСІМ7О5.
Точка плавления: 18970.
Пример 63: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-метоксизтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил.
Формула (1): К, - Н, п -2, Ко - метокси, Кз - К- Н,
Веш - мні / М,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: СгвіНзіМ7О5.
Точка плавления: 13270.
Пример 64: Д-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-М- циклопропил-1-деокси.
Формула (1): КЕ - Н, п «0, Ко» - циклопентил, Кз хх Ка - Н,
Ко -ки-« | '
Очистка хроматографией силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5965).
Змпирическая формула: СгвНззінН?Ох.
Точка плавления: 14176.
Пример 65: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-изопропилиндол-З-ил/-зтил/амино/- 9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п - 0, Ко - циклопентил, Кз - К.- Н,
Е5- -ки-с :
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СгвіНзіМ7О5.
Точка плавления: 13570.
Пример 66: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-(1-метилбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): Ку - Н, п - 1, К» - 4-метилфенил, Кз - К. - Н,
КЕ; -кн-У«5 '
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СзіНззМ7Ол, НгО.
Точка плавления: 14476.
Пример 67: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4-диметилбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (І): Кі - Н, п 1, К» - 3,4-диметилфенил, Кз - К. - Н,
В5- -кн-ф33 '
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: Сз2Нз5М7Ол, НгО.
Точка плавления: 13476.
Пример 68: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К. - Н, п - 1, КЕ» - 2,5-диметилфенил, Ез - К. - Н,
Е5- -ки-щ« | ;
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: Сз2Нз5ІМ7Оа, 0,5 НгО.
Точка плавления: 13070.
Пример 69: Д-ЮО-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М-морфолинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п -.2, Ко» - М-морфолино, Кз - Б. - Н,
ВК: -ки-( '
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: СгоНзеМвеО5, 0,5 НгО.
Точка плавления: 109 - 11070.
Пример 70: В-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М,М-диметиламинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (І): К, - Н, п - 2, Ко - М.М-диметиламино, Кз - К. - Н,
Вз- -КкНА-« 1.
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 8095 / изопропиламин 2095).
Змпирическая формула: С27НзаМавОа, 0,5 НгО.
Точка плавления: 11270.
Пример 71: 8-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М-пиперидинозтил)индол-3- ил/зтил-амино/-9Н-пурин-9-илі/.
Формула (1): К, - Н, п -2, КЕ» - М-пиперидико, Кз - К. -1І
Ву 7 Н--О
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 8095 / метанол 20965).
Змпирическая формула: СзоНзаМвОм.
Точка плавления: 10970.
Раствор 11г соединения, полученного зтим путем, в ї00мл зтанола вводят по каплям в раствор 3,7г лимонной кислотьі в 40мл зтанола. Смесь перемешивают в течение 17ч при комнатной температуре.
Образующийся твердьй продукт отфильтровьвают, промьівают зтанолом и вьсушивают с получением 10,6г цитрата В-О-рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-М-пиперидинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ила/.
Змпирическая формула: СзоНзаМвОл4, СеНгО».
Точка плавления: 13870.
Пример 72: 8-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2-М-пирролидинозтил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п - 2, К; - М-пирролидино, Кз х К. - Н,
В5- -кн-е35 '
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 8095 / метанол 20965).
Змпирическая формула: СгоНзеМаОал 0,5 НгО.
Точка плавления: 12670.
Пример 73: ВД-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(3,4-дихлорбензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (І): Кі - Н, п 1, К» - 3,4-дихлорфенил, Кз - К. - Н,
КЕ, ш -ки-ф« ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: СзоНгоСі2М7О», 0,8 НгО.
Точка плавления: 14176.
Пример 74: Д8-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-З-илметил)индол-З-ил/- зтил/амино/-9Н-пурин-9-илі/.
Формула (1): К, - Н, п - 1, Ко» «х пирид-3-ил, Кз - К. - Н,
Очистка перекристаллизацией из 2-метоксизтанола.
Змпирическая формула: СгеНзоМвОч4, 0,5СНзО СНгСНОН.
Точка плавления: 23970.
Пример 75: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(нафт-1-илметил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): Ку - Н, п - 1, К» - нафт-1-ил, Кз : К, - Н,
Е, т- -кк-« з
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5950) с получением перекристаллизацией из изопропанола.
Змпирическая формула: СзаНззіМ7Ох.
Точка плавления: 16870.
Пример 76: Мб-/2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/аденозин.
Формула (ІМ): Кі - Н, п 5 1, Ю - 4-хлорфенил, Кз - К4 - Н,
Кі - СНООН, Кіз - Кіа - Н. 4,5г 1-(4-хлорбензил)-3-(2-аминозтил)индол гидрохлорид, полученньій по примеру 29 или 30, помещают в 100мл зтанола. Добавляют 2, 1г тризтиламина и затем 2г б-хлораденозина.
Все кипятят с ообратньм холодильником в течение б часов. Охлаждают. Полученньй остаток отфильтровьвают и промьівают зтанолом и затем зфиром.
Перекристаллизация из зтанола даєт 2,5г Мб-/2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/аденозина.
Точка плавления: 18170.
Соединения примеров 77 и 78 бьіли полученьї согласно примеру 76:
Пример 77: Ме-/2-/1-бензилиндол-З-ил/зтил/аденозин.
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, К» - фенил, Кз - К.- Н,
Кі - СН.ОН, Кз Б Кіа - Н.
Очистка перекристаллизацией из зтанола.
Точка плавления 15870.
Пример 78: Ме-/2-/1-(2,6-дихлорбензил)индол-З-ил/зтил/аденозина.
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, Ко - 2,6-дихлорфенил, Ез - К. - Н,
Ко - СОН, Кіз ш- Кіа - Н.
Очистка перекристаллизацией из зтанола.
Точка плавления 19270.
Спиртьі примеров 76, 77, 78 могут бьіть окисленьі до кислот взаймодействием с окислительньїм агентом, таким как триоксид хрома, в ацетоне в присутствийи серной кислоть! или перманганат калия в воде в присутствий аммиака. Они будут последовательно образовьшвать соответствующий хлорангидрид кислоть! после взаймодействия с тионилхлоридом и затем производнье рибофурануронамида того же типа, что и по примерам 61, 62, 73 или 75 путем взаймодействия с соответствующими аминами.
Соединения примеров 79 - 100 бьіли полученьї согласно примеру 61.
Пример 79: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-2-илметил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п - 1, К», - пирид-2-ил, Кз - К.- Н,
Е; щ- -ки-« 3 з
Очистка на трех последовательньїх колонках (злюент: хлороформ 9095 / метанол 1095, хлороформ 8095 / изопропиламин 2095 и метиленхлорид 9095 / метанол 1095, соответственно).
Змпирическая формула: СгоНзоМвОм.
Точка плавления: 12276.
Пример 80: В-Ю-Рибофурануронамидо- 1-/6-//2-/1-(4-хлоробензил;)-5-хлориндол-З-ил/зтил/-амино/-9Н-пурин-9- ил/-М-циклопропил-1-деокси.
Формула (1): Ку - 5-СЇ, п 51, Ко - 4-хлорфенил, Кз - Ка. - Н,
Е.- --МН-- « |.
Очистка кристаллизацией на изопропанол / зфирной смеси. Змпирическая формула: СзоНгоСі2М7Ол.
Точка плавления: 15476.
Пример 81: 8-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-хлориндол-З-ил/зтил/-амино/-9Н- пурин-9-ил/-М-циклопропил-1-деокси.
Формула (1): Ку - 5-СІ, п - 1, Ко - 2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Кі -кн-ф4«5 ,
Перекристаллизация из зтанола с обработкой животньїм углем.
Змпирическая формула: Сз2НзаСІМ?О4; 1,1 НгО.
Точка плавления: 13970.
Пример 82: Д8-ЮО-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-УН-пурин-9-ил/-1- деокси-М-(2-метоксизтил).
Формула (1): К, - Н, п 1, Ко - 4-хлорфенил, Кз - К. - Н,
ЕЕ - -МН-СН.АСНО.-ОСН.
Очищен обработкой горячим зтанолом.
Змпирическая формула: СзоНз2гСІМ7О5.
Точка плавления: 19370.
Пример 83: рД-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-аллилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н- пурин-9-ил/,
Формула (І): К, - Н, п - 1, К; --НС-СН», Ез - К. - Н, вЕ5- -ки-ф53 ;
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СгвНгоМ7О4; 9Н2гО.
Точка плавления: 11770.
Пример 84: ВД-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокей-1-/6-//2-/1-(проп-2-инил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п 5 1, КК» --С ЕЕ СН, Кз « КК. - Н,
Вв- -кн-ф« 5
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СгвіНг7М7О4; НгО.
Точка плавления: 12370.
Пример 85: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5- метилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (І): К, - 5-СН», п: 1, Б» - 2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Вт -МНА-«ф
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СззНз?7М7Ол; 0,8 НгО.
Точка плавления: 12970.
Пример 86: Д-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-метокси- индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/,
Формула (1): К, - 5-ОСН», п - 1, Ко» - 2.5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
КЕ; -ки-ф« ;
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СззНз?М7О5; 0,1 НгО.
Точка плавления: 18270.
Пример 87: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2- метилиндол-3З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/,
Формула (І): Кі -2-СНь, п 1, ЕК. - 2,5-диметилфенил, Кз - К« - Н,
КЕ - -ки-с 3 ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СззНз?7М7Ол; 0,7 НгО.
Точка плавления: 14476.
Пример 88: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4-метоксибензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К. - Н, п хх 1, К, - 4-ОСН:-фенил, Ез - К. - Н,
Е5- -ки-ф 3 ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10965).
Змпирическая формула: СзіНззіМ7О5; 0,8 НгО.
Точка плавления: 13476.
Пример 89: р-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-2-метил-индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9- ил/-М-циклопропил-1-деокси.
Формула (1): Ку - 2-СН», п -: 0, КЕ» - циклопентил, Кз - К4 - Н, шш -ки-ф« й
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10965).
Змпирическая формула: СгеНз5М7О4.
Точка плавления: 14070.
Пример 90: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-М,ІМ- диметиламинобензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): Ку - Н, п «г 1, К» - 2-М.М-диметиламинофенил, Кз - К.4 - Н,
ЕК; -кн-ф« ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10965).
Змпирическая формула: Сз2НзеМаОх.
Точка плавления: 128 - 129760.
Пример 91: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(З-нитробензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п - 1, Ко» - 3-МО»-фенил, Кз - К. - Н,
В5- -ки-( ,
Очистка хроматографией дваждь!ї последовательно на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 1095 и метиленхлорид 9095 / метанол 1095, соответственно).
Змпирическая формула: СзоНзоМвОбв; 0,3 НгО.
Точка плавления: 12970.
Пример 92: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//1-/1-(2,5-диметилбензил)индол-3- ил/пропан-2-ил/амино/-9Н-пурин-9-илі/.
Формула (1): К, - Н, п х 1, К» -2,5-диметилфенил, Кз - Ка. - СН»,
Е- -кк-« ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СззіНз7М7О4.
Точка плавления: 13570.
Пример 93: Д-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//1-/1-циклопентилиндол-З-ил/пропан- ил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): К, - Н, п - 0, К, - циклопентил, Ез - Н, К. - СВ»,
ЕЕ - -ки-( ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СгеНз5М7О4.
Точка плавления: 13070.
Пример 94: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)индол-3- ил/пропил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (І): К, е Н, п - 1, К» - 2,5-диметилфенил, Кз - СНз, К. - Н,
В5- -ки-(5 ;
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Змпирическая формула: СззіНз7М7О4.
Точка плавления: 13770.
Пример 95: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2- фенилиндол-З3-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/.
Формула (1): Кі - 2-фенил, п - 1, Ко» - 2,5-диметилфенил, Кз - К4 - Н,
Ві -кн-.О3 ,
Очистка хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9095 / метанол 10905).
Змпирическая формула: СзвіНзеМ7О4.
Точка плавления: 13670.
Пример 96: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5- тиометилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/,
Формула (1): Ку - 5-5СН», п : 1, Ко - 2,5-диметилфенил, Кз - Ку - Н,
ВЕ5- -кк-с 3 '
Змпирическая формула: СззНз7МоО45, 0,8 НгО.
Точка плавления: 13770.
Пример 97: Д-О-Рибофурануронамидо- 1-/6-//2-/1-(5-хлортиен-2-ил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-М- циклопропил-1-деокси.
Формула (1): Ку - Н, п - 1, Ко - 5-хлортиен-2-ил, Ез - К- Н,
Е5- -кн-К( | ,
Очищено хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 90595 / метанол 1095).
Змпирическая формула: СгвНгвСІМ7О45, 1 НгО.
Точка плавления: 13770.
Пример 98: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-/6-//2-/1-(циклопропилметил)индол-З-ил/зтил/амино/- 9Н-пурин-9-ил/-1-деокси.
Формула (1): КЕ, - Н, п - 1, Ко» - циклопропил, Кз - К. - Н,
К5- -кв-а2Ииз ,
Змпирическая формула: С27НзіМ7О4 5НгО.
Точка плавления: 13476.
Производньсе по примерам 99 - 118 бьіли получень в виде аморфньх твердьїх продуктов по способу примера 46, используя соответствующий уронамид формульї (ІП).
Пример 99: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(пирид-2-илметил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п хх 1, К» - пирид-2-ил, Кз - КАН, о
Кі» - -- -МмхН сн р с
Ві. Ви Ин,
Пример 100: Д-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)-5-хлориндол-З-ил/зтил/(амино/-9Н-пурин-9- ил/-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): Ку - 5-СІ, п - 1, К; - 4-хлорфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Кі -Є-ки-с м СН
Ві КЕ с 135 114 ' й СН
Пример 101: Д-О-Риоофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5-хлориндол-З-ил/зтил/амино/-9Н- пурин-9-ил/-М-циклопропил-1-деокси-2,3-0О-(1-метилзтилиден).
Формула (1М): Кі - 5-СІ, п 1, Ко - 2,5-диметилфенил, Кз - КА - Н,
Ки- -- -КхН о СН су
Ві» Кит сн
Пример 102: Д8-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-(4-хлорбензил)индол-З-ил/зтил/амино/-УН-пурин-9-ил/-1- деокси-М-(2-метоксизтил)-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п «1, Ко» - 4-хлорфенил, Кз - Ка. - Н, 0);
Ки: Ї - с - - « МНА-сН.-СНУ-ОсСН»з,
М СН
Вшвн- МА 13 14 - " 4 ств
Пример 103: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-аллилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н- пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): Кі - Н, п 5 1, ЮК, « зтенил, Кз - К. - Н, (6)
Ку» - -с-- МН хе СН; с
Ві Ви ст
Пример 104: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-пропаргилиндол-З-ил/зтил/амино)/- 9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, Ко» - зтинил, Кз - КЕ. - НН,
Ї
Ки - --с--нн-- сн то у
Кі» Кит и М
СН
Пример 105: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5- метилиндол-3З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ТУ): Кі - 5-СН», п: 1, Ко - 2,5-диметилфенил, Ваз - Ка - Н,
Ко -т ДІ -с- --«/
КК СН. 54
Е. ш- 133 Ка уд СВУ
Пример 106: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5- метоксииндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула ПУ): К, - 5-ОСН», п «1, К» - 2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Ки -с-ки-3
СН
Ми
Кз, В ще 133 14 4 СН
Пример 107: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2- метилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): Кі - 2-СН», п х 1, Ко - 2,5-диметилфенил, Кз - Ка - Н,
Ї
Кіз - --ки-с
М/С 54
Кіз, Ки - 1353 214 у СНУ
Пример 108: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(4-метоксибензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (У): К, - Н, п - 1, Ко - 4-ОСН-фенил, Кз - К., - Н, о,
Ко - ЇЇ - с - -Мх 6 .: СН 54
Кі» Вт Ст
Пример 109: В-О-Рибофурануронамидо-1-/6-//2-/1-циклопентил-2-метил-индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9- ил/-М-циклопропил-1-деокси-2,3-Ф0(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К. - 2-СНз, п - 0, КЕ» - циклопентил, Кз - К. - Н, о)
Ко - Ї -с-- МН
М СН су
Ві» Віто св
Пример 110: Д8-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//2-/1-(2-М,М-диметиламинобензил)- индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): Ку - Н, п - 1, К» - 2-М,М-диметиламинофенил, Кз-Ка- Н,
Ї
Ко -
Із - --Мх 6 ж СН 54
Кіз Ка - 133 214 ра ств
Пример 111: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(З-нитробензил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, К» - З-нитрофенил, Кз - К. - Н,
Ко;- Ї -с-ки-1 35 54
Кіз Вмх Сн
Пример 112: Д-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)индол-З-ил/- пропан-2-ил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п - 1, К» - 2,5-диметилфенил, Кз - Н, КЕ. - СН», (0)
Кі» - Ї - с - Мч о ст 54
Кі, Ка -
І3» 14 у СН
Пример 113: Д-Ю-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси- 1-/6-//1-/1-циклопентилиндол-З-ил/пропан-2- ил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п 0, Ко» х циклопентил, Кз - Н, К. - СН»з,
Ї
Вт --6--ян-« 7 ме СН, 54
Кіз Ка - 135 114 я су
Пример 114: дД-ЮО-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-индол-З-ил/- пропил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): К, - Н, п 5 1, К» - 2,5-диметилфенил, Кз - СНз, Кк - Н, о
Ко - - с--МхН о СН 54
Віз Кт ст
Пример 115: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-2- фенилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): Кі - 2-фенил, п «: 1, Ко» - 2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Кіз -с-ки-« 3
СН.
МИ
Віз В р 133 ча
СН
Пример 116: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил-1-деокси-1-/6-//2-/1-(2,5-диметилбензил)-5- тиометилиндол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-2,3-0-(1-метилозтилиден).
Формула (ІМ): Ку - 5-5СН», п - 1, Ко» -2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Ї
Ки -с--кн-0
СН. о увів
Кв и
СН
Пример 117: Д-ЮО-Рибофурануронамидо- 1-/6-//2-/1-(5-хлортиен-2-ил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-М- циклопропил-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (У): Ку - Н, п - 1, К» - 5-хлортиен-2-ил, Вз - В. - Н,
Ко: Ї ---МН
Я СНУ
54
Кі Ка р ст
Пример 118: В-О-Рибофурануронамидо-М-циклопропил- 1-/6-//2-/1-(циклопропилметил)индол-3- ил/зтил/амино/-9Н-пурин-9-ил/-1-деокси-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (ІМ): Кі - Н, п - 1, Ко х циклопропил, Кз х Ку. - Н, 16)
Ко - ДІ ---МН
СН ми м
Ві Вт ст
Следующие соединения примеров 119 - 138 бьіли получень! по одному из способов примеров 29 или 30.
Пример 119: 3-(2-Аминозтил)-5-хлор-(2,5-диметилбензил) индол.
Формула (1): К, - 5-С1, п - 1, К» - 2,5-диметилфенил, Кз - Ку. - Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 95905 / изопропиламин
Боб).
Пример 120: 3-(2-Аминозтил)-1-аллилиндол.
Формула (І): Кі - Н, п - 1, В» - зтенил, Кз - На : Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 121: 3-(2-Аминозтил)-1-(пирид-2-илметил)-индол.
Формула (1): Ві « Н, п - 1, В» - пирид-2-ил, Кз - На : Н.
Очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: СНСІз 9595 / изопропиламин 595).
Точка плавления: 23770.
Пример 122: 3-(2-Аминозтил)-5-хлор-(4-хлорбензил) индол.
Формула (1): Ві - 5-СІ, п - 1, В» - 4-хлорфенил, Кз - На - Н.
Гидрохлорид, очищенньй перекристаллизацией из зтанола.
Точка плавления: 20476.
Пример 123: 3-(2-Аминозтил)-1-пропаргилиндол.
Формула (1): Ві - Н, п - 1, В» - зтинил, Кз - На: Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 124: 3-(2-Аминозтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5-метилиндол.
Формула (І): Ві - 5-СНвз, п - 1, А» - 2,5-диметилфенил, Кз - Ва - Н.
Гидрохлорид, очищенньй кристаллизацией из зфира.
Точка плавления: 19870.
Пример 125: 3-(2-Аминозтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5-метоксииндол.
Формула (І): Ві - 5-ОСН», п - 1, Во - 2,5-диметилфенил, Кз - Ва - Н.
Аморфньй бельй твердьй продукт, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 95965 / метанол 5965).
Пример 126: 3-(2-Аминозтил)-1-(2,5-диметилбензил)-2-метилиндол
Формула (І): Ві - 2-СНвз, п - 1, А» - 2,5-диметилфенил, Кз - Ва - Н.
Гидрохлорид, очищенньй хроматографией из зфира.
Точка плавления: 25070.
Пример 127: 3-(2-Аминозтил)-1-(4-метоксибензил) индол.
Формула (І): А 2 Н, п - 1, В» - 4-ОСНз-фенил, Кз - На : Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 128: 3-(2-Аминозтил)-1-циклопентил-2-метилиндол
Формула (1): Ві - 2-СНз, п хх О, Ко х циклопентил, Кз - На : Н.
Неочищенное оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Пример 129: 3-(-2-Аминозтил)-2-фенилиндол.
Формула (М): Ві - 2-фенил, Кз - На - Н.
Гидрохлорид, очищенньй кристаллизацией из изопропанола.
Точка плавления: 26670.
Пример 130: 3-(2-Аминозтил)-1-(2,5-диметилбензил)-2-фенилиндол.
Формула (1): Ві - 2-фенил, п - 1, Н2 - 2,5-диметилфенил, Кз - На : Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 131: 3-(2-Аминозтил)-1-(2-М,М-диметиламинобензил)индол.
Формула (І): Ві - Н, п - 1, В» - 2-М,М-диметиламинофенил, Кз - Ва - Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 132: 3-(2-Аминозтил)-1-(З-нитробензил)индол.
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» - 3-МО2-фенил, Кз - На - Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 133: 3-(2-Аминопропил)-1-(2,5-диметилбензил)-индол.
Формула (І): Ві - Н, п - 1, Р» - 2,5-диметилфенил, Кз - Н, Ка - СНз.
Бельй твердьй продукт, очищенньй кристаллизацией из изопропилового масла.
Точка плавления: 8770.
Пример 134: 3-(2-Аминопропил)-1-циклопентилиндол.
Формула (І): Аі 2 Н, п - 0, В» х циклопентил, Кз : Н, На х СН».
Неочищенное оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Пример 135: 3--Аминопропан-2-ил)-1-(2,5-диметилбензил) индол.
Формула (І): Ві - Н, п - 1, Р» - 2,5-диметилфенил, Кз - СН», Ва - Н.
Масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин 5905).
Гидрохлорид кристаллизуют из изопропанола.
Змпирическая формула: СгоНгаМег; НОЇ.
Точка плавления: 17870.
Пример 136: 3--Аминозтил)-1-/(5-хлортиен-2-ил)метил/индол.
Формула (І): А: 2 Н, п - 1, В» - 5-хлортиен-2-ил, Кз - На : Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропанол 5905).
Пример 137: 3--Аминозтил)-1-(циклопропилметил) индол.
Формула (ІІ): Ві - Н, п - 1, В» - циклопропил, Кз - На : Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Пример 138: 3-(2-Аминозтил)-1-(2,5-диметилбензил)-5-тиометилиндол.
Формула (1): Ві - 5-52СНвз, п - 1, В2 - 2,5-диметилфенил, Ез - На :- Н.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / изопропиламин
Боб).
Нитровинилиндоль! примеров 139 - 143 бьіли полученьї по способу примера 17:
Пример 139: 1-(2,5-Диметилбензил)-2-метил-3-(2-нитровинил)-индол.
Формула (ІХ): Ві - 2-СНз, п - 1, Р» - 2,5-диметилфенил, Кз - Ва - Н.
Оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Точка плавления: 18070.
Пример 140: 1-"Циклопентил)-2-метил-3-(2-нитровинил) индол.
Формула (ІХ): Ві - 2-СН»з, п - 0, Во - циклопентил, Кз - На - Н.
Оранжевое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ).
Пример 141: 2-Фенил-3-(2-нитровинил) индол.
Формула (ІХ): Ні - 2-фенил, п - 0, В» - Н, Ез - На : Н.
Оранжевое масло, используемое как таковое в последующей стадии.
Точка плавления: 18070.
Соединения примеров 142 и 143 бьли полученьї по способу примера 17, используя нитрозтан вместо нитрометана.
Пример 142: 1-(2,5-Диметилбензил)-3-(2-метил-2-нитровинил)индол.
Формула (ІХ): Ві - Н, п - 1, А» - 2,5-диметилфенил, Кз - Н, Ка - СН».
Желтьй твердьй продукт кристаллизуют из водь!.
Точка плавления: 16070.
Пример 143: 1-Диклопентил-3-(2-метил-2-нитровинил)-индол
Формула (ІХ): Ні 2 Н, п - 0, В» х циклопентил, Кз 2 Н, Ка х СНз.
Желтьй твердьй продукт кристаллизуют из изопропанола.
Точка плавления: 13570.
Следующие продукть! примеров 144 - 146 бьіли получень по способу примера 5, исходя из соответствующих замещенньх З3-формилиндолов;
Пример 144: 1-(2,5-Диметилбензил)-3-формил-2-метилиндол
Формула (МІП): Ві - 2-СН»з, п - 1, В» - 2,5-диметилфенил
Желтьй твердьй продукт кристаллизуют из зфира и используют в таком виде на следующей стадии.
Точка плавления: 15570.
Пример 145: 1--"Циклопентил)-3-формил-2-метилиндол.
Формула (МІП): Ві - 2-СН»з, п - 0, Во хх циклопентил.
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 595).
Пример 146: 3-Формил-2-фенилиндол.
Формула (МІП): Ві - 2-фенил, п - 0, А» : Н.
Твердьй продукт кремового цвета, используемьй как таковой на следующей стадии и полученньй по способу, описанному в У.Мей.Спет., (1964), 7, 735.
Точка плавления: 25370.
Пример 147: В-О-Рибофурануронамидо-1-(6б-хлор-9Н-пурин-9-ил/-1-деокси-ІМ-(2-метоксизтил)-2,3-0-(1- метилзтилиден).
Формула (ПІ): Х «- СІ, о
Кіз - 6--Жжн--сну-снНУ Осн,
СН
Віз ра . 4 133 КІ ра сть
Коричневое масло, очищенное хроматографией на силикагеле (злюент: хлороформ 9595 / метанол 5905).
Соединение примера 148 бьіло получено в форме аморфного твердого продукта по способу примера 46, используя уронамид примера 2:
Пример 148: р-О-Рибофурануронамидо-1-деокси-1-6-//2-/1-(2,5-диметил-бензил)индол-З-ил/зтил/амино/-9Н- пурин-9-ил)-М-зтил-2,3-0-(1-метилзтилиден).
Формула (У): К.- Н, о, - 1,5 -2,5-диметилфенил, Кз - К. - Н,
Ко - | н її -С-МН-СН. СН, ве ус
Ві Ви - р 135 114
СЯ
Соединение примера 149 бьіло получено методом примера 61:
Пример 149: Д-ЮО-Рибофурануронамидо-1-деокси-1-6-//2-/1-(2,5-диметилбензил). индол-З-ил/зтил/амино/-9Н- пурин-9-ил)-М-зтил.
Формула (1): А - Н, п - 1, А» - 2,5-диметилфенил, Нз - Н4 - Н,
АВ - -МН-СНег-СНз,
Змпирическая формула: СзіНзеМ7Ол, 4Н2О.
Точка плавления: 13370.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакологическая активность продуктов по примерам оценивалась двумя различньми подходами:
связьшаниєм с о аденозиновьми рецепторами и/или демонстрацией анальгетической активности в фенилбензохиноновом испьтаниий.
Ї Способ 1. Связьівание в аденозиновьми рецепторами
Принцип
Сродство продуктов по примерам к центральньм Аї и Аг аденозинергическим рецепторам определяют сравнительной методикой, использующей специфическое лигандное связьшвание каждого с Аї рецепторами (ВН/РІА) или с Аг рецепторами ("Н/МЕСА).
Метод. "- Метод получения А; рецепторов - Приготовление таблетки
После того, как животное забивают декапитацией, бьстро удаляют мозг и промьвают холодньм изотоническим раствором. Разделяют две полусферь и взвешивают, и каждую затем вводят в полиалломерную пробирку, содержащую 25 обьемов холодного гомогенизированного буфера. Гомогенизацию осуществляют, используя ШПга-Тиггах, в течение 30 секунд (3 раза по 10 секунд с 10-секундньми интервалами, 7095 от максимума скорости). Полученньій стандартньйй материал центрифугируют при 10009 (- З00Огрт) в течение 10 минут при 4"С.
Супернатант вновь центрифугируют при 480009 (- 20000грт) в течение 20 минут при 4760.
Когда зта стадия завершена, осадок обрабатьвают 4 обьемами гомогенизирующего буфера, вновь суспендируют, используя Моїгех, и гомогенизируют, используя Шпйга-Титах. Добавляют аденозиновую деаминазу со скоростью 1Ш/мл, т.е. 1дл/мл гомогената, используя 10дл-овьій шприц Гамильтона.
После обработки гомогенат встряхивают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем центрифугируют при 800009 (- 20000грт) в течение 30 минут при 470.
Полученньй осадок вновь суспендируют в 10 обьемах гомогенизирующего буфера и пропускают через ОГга-
Тиїгах в течение 20 секунд (2 раза по 10 секунд с 10-секундньіми интервалами, 7095 от максимума скорости).
Гомогенат, полученньій таким образом, используют в сравнительньїх тестах. Его хранят при 4"С, если исследования проводят несколько дней, и длительно при -20"С в виде 10мл частей, - Сравнительное исследование
После оттаийвания гомогената при комнатной температуре его пропускают через мельницу Поттера (6 ручньїх движений вперед-назад, скорость 6), разбавляют 2/5 инкубационньм буфером и помещают в водяную баню, термостатированную при 4"С, при встряхиваний до конца зксперимента.
Бонл/ЗН/РІА при 100НнМ, т.е. 2,5НМ в конечной реакционной среде, позволяющей достичь разбавления 1/40 и дл продукта по примеру при рассматриваємьх концентрациях (107М и 1077М) вводят в реакционнье пробирки.
Реакцию инициируют добавлением 1мл гомогената и 900дл инкубационного буфера. Способ идентичен для всех бета-блокирующих излучений.
Пробирки встряхивают и ингибируют на водяной бане при 20"С в течение 30 минут. Когда инкубация завершена, содержимое пробирок фильтруют на бумаге Ватман СЕ/В. Каждую пробирку дваждь! промьівают 2мл промьівочного буфера и затем отфильтровьввают и промьівают Змл того же буфера.
Фильтрь! затем переносят в счетнье колбьї и добавляют 10мл жидкого сцинциллятора (Кеаду 5оїм НР/Б,
ВесКтап).
После встряхивания колбь! хранят в холодильнике всю ночь и затем определяют радиоактивность в жидком сцинцилляционном счетчике.
Проводят по З опьїта для каждой изучаємой концентрации. Неспецифическое связьівание "Н/РІА оценивают путем измерения количества радиоактивности, оставшейся на фильтре в присутствий 102М фенилизопропиладенозина (РІА). Величину неспецифического связьувания систематически вьічитают из данньх по испьітанию. "-« Метод изучения Аг рецепторов - Приготовление мембрань
После того, как животное забивают декапитацией, бьстро удаляют мозг и промьвают холодньм изотоническим раствором. Разделяют две полусферь и от каждой отделяют в5ігайшт (Вгіт5 еї аї., 1986), взвешивают и вводят в полиалломерную пробирку, содержащую 10 обьемов холодного гомогенизированного буфера. Ткань гомогенизируют, используя ОНга-Тиггах, в течение 30 секунд (З раза по 10 секунд с 10-секундньіми интервалами, 7095 от максимума скорости). Полученньій стандартньйй материал центрифугируют при 500009 (- 20000грт) в течение 10 минут при 426.
Полученньійй осадок вновь суспендируют в 10 обьемах гомогенизирующего буфера, используя Моїгех, и гомогенизируют, используя Ойга-Титах (5-10 секунд, 7095 от максимума скорости).
Добавляют аденозиновую деаминазу со скоростью 1Ш/мл, т.е. Тдл/мл гомогената, используя 1О0дл-овьй шприц Гамильтона. Гомогенат, полученньй таким образом, встряхивают в течение 30 минут.
Когда инкубация завершена, гомогенат центрифугируют при 500009 (їх 20500грт) в течение 10 минут при 4.
Осадок обрабатьввают 5 обьемами холодного гомогенизирующего буфера и пропускают через ОНга-Тиггах (2 раза по 10 секунд с 10-секундньіми интервалами, 7095 от максимума скорости), и гомогенат, полученньй таким образом, в заключение замораживают при -7070. - Сравнительное исследование
После оттаивания гомогоната при комнатной температуре добавляют 15 обьемов инкубационного буфера.
Гомогенат встряхивают на Мопех, пропускают через мельницу Поттера (б ручньїх движений вперед-назад, скорость 6), разбавляют 11/10 инкубационньм буфером и, наконец, помещают в водяную баню, термостатированную при 4"С, при встряхиваний до конца зксперимента.
Бонл РН/МЕСА при 160ОНнМ, то есть 4НМ, в конечной реакционной среде, позволяющей достичь разбавления
1/40, и 5бдл продукта по примеру при рассматриваеємой концентрации (109М и 107М) вводят в реакционнье пробирки. Реакцию инициируют добавлением 1мл гомогената и 900дл инкубационного буфера. Способ похож для всех исследуемьїх соединений.
Пробирки встряхивают и ингибируют на водяной бане при 257"С в течение 60 минут. Когда инкубация завершена, содержимое пробирок фильтруют на бумаге Ватман СЕ/В. Каждую пробирку дваждь! промьівают 2мл промьівочного буфера и затем отфильтровьівают и промьівают Змл того же буфера перед занесением в счетнье колбь.
Добавляют 10мл жидкого сцинциллятора (Кеаду 5оїм НР/Б, ВесКктап) во все колбьі. Их встряхивают и хранят в холодильнике всю ночь. Радиоактивность определяют в жидком сцинцилляционном счетчике.
Проводят по З опьта для каждой изучаемой концентрации. Неспецифическоє связьшвание /"Н/МЕСА определяют путем измерения количества радиоактивности, оставшейся на фильтре в присутствиий 5НИМ М- зтилкарбоксамидоаденозина (МЕСА). Величину неспецифического связьивания систематически вьічитают из данньх по испьітанию. "- Обработка данньх
Результать! виражают для каждого продукта в виде процента замещения (п - 3) вьиісвобождаемого лиганда при концентрации 102М и 1077М. 2. Фенилбензохиноновоє исследование
Способ.
Внутрибрюшинная иньекция фенилбензохинона вьізьшваєт скрючиваниє и тянущие движения у мьшей.
Анальгетики предупреждают или уменьшают зтот синдром, которьій можно рассматривать как зктериоризацию или диффузию брюшной боли. 0,0295 раствора фенилбензохинона в воде вводят в обьеме 1Тмл/100г.
Продукть по примерам вводят орально за час до иньекции фенилбензохинона.
Скрючивание и тянущие движения считают для каждой мьіши при наблюдении за период в 5 мин.
ІЇ Результать
Результать! зкспериментов показьівают сродство продуктов по примерам для аденозиновьїх рецепторов, а их анальгетические свойства представлень! в таблицах 1 и 2 соответственно.
Таблица 1
Продукт по | зо замешення у зталожного ямганда . в і Ар : в нен не он с вчу нн нини тин
ОЕМ О1-МО 0 АМ оМм
Примеру 01 і ов 4 . щ ! 30 і Примеру 63 ШЕ: а и в
Примеру 64. а ШЩЕЯ аз ак
Примеру 05 | 87 4 : м 14 !
Примеру ба | щу 08 ва 2 нюююоюожмжннмнмншмшмше ж чжчнмямямдмждлжДлуДжДжДюДюДюДюжджюжюжюжДжямДяДаяуажяаяюжюяжяжяеееннннни нини вич : ря ся
Понмеру 67 чо ж що же .
Примеру 68 93 З шк 9
Примеру 69 93 5 О 1 і ;
Примеру 70 НО | 9 ше; ри .
Примеру 71 (цитрат) миши ни ши нн и
ТПримеру 71 (основаннеї ча ше: Е ще за ;
Примеру 5 сш я; й З :
Примеру 86 6 їв о.
Примеру 57 З Ге 7 і
Примеру 93 ШИ 45 85 г са нтвжжс ножни ня жна че н- че я пеня пеня 4 клад че ї
Таблица 2
Е Продукт по : феннапбензохиноновов неслежонанне
Е Е Ме нигнонрующая лоза
МК по. і Нримеру 61 | по "Нримеру я й пон т пи я
Бетті» І і Примеру 64 ! пі 3 о - и Я
Ї поло о пломаорорн вон війн ви в вв во п вн ва і Примеру 65 | 3
Примеру 66 | З Е
Примеру Є З ШИ І іх ; | | тк й Я ' Примеру 68 | й ! (Примеру 7 (нират ! 7 и Понмеру 55 | до ! і Примеру йо ! з БО : о Примеру 87 ! 12 :
Примеру 92 ШИ ШИ шо ЗБ 00000000 рого тевовветее нет зееоосое епоеотеоет весен ооо вовче трете
Примеру 93 Е 2 :
ШІ ТтОКсСИКОлЛОГгИия
Толерантность продуктов по примерам оцениваєтся на крьісах после орального введения. Обнаружено, что все в порядке до дозь! в 100мг/кг.
ІМ ВБІВОДЬ
Продуктьї по примерам, описанньм в настоящем изобретении, обладают особенно ценньми анальгетическими свойствами, чей истинньій механизм действия является результатом взаймодействия с аденозиновьми рецепторами.
Claims (13)
1. Производнье аденозина общей формульі (1): Ез ла МН 11 в 6 2 ч- М, ши; я (СНо)в В вело в о он он , в которой - Ві - зто атом водорода, атом галогена, низший алкильньйй радикал, низший О-алкильньій радикал, низший 5- алкильньй радикал или фенильньй радикал, и может находиться во 2-, 4-, 5-, 6- или 7-положениий индолов, - п - зто целое число от 0 до 4, - В» - зто низший алкильньй радикал, нижний алкенильньй радикал, низший алкинильньй радикал, Сз-С7- циклоалкильньй радикал или низший О-алкильньй радикал, - фенильньій или нафтильньйй радикал, незамещенньій или замещенньй от одного до четьтрех одинаковьми или различньіми заместителями, вьібранньіми из атома галогена, нитро; низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей 5З-алкильной группьі и группь! -МЕА?Н»а, А; и Нв являются атомом водорода или низшим алкильньм радикалом; - гетероциклический радикал, вьібранньій из пиридина и тиофена, незамещенньїх или замещенньїх от одного до четьірех одинаковьми или различньіми заместителями, вьібранньіми из атома галогена, нитро, низшей алкильной, низшей О-алкильной или низшей 5-алкильной группь!; - или, кроме того, когда п равно 2, З или 4, группа -МА»зА:о, Но и НАіо одновременно являются низшим алкильньім радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединеньї, гетероцикл, вьібранньй из морфолина, пиперидина и пирролидина; - Вз и Ва, которье одинаковь или различнь, являются атомом водорода или низшим алкильньїм радикалом; и - В5 - зто группа -МНН і, Вії является низшим алкильньїм радикалом, Сз-С7-циклоалкильньім радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или зфирной функциональной группой, или, кроме того, группа -(СНг)п- МАР»но, п, Не и Но как определень вьіше.
2. Производнье общей формуль! (І) по п.1, где - Ві - зто атом водорода, атом галогена, низший алкильньйй радикал, низший О-алкильньій радикал, низший 5- алкильньй радикал или фенильньй радикал, и может находиться в 2- или 5- положениий индола; - п - зто целое число, равное 0, 1 или 2; - В» - зто низший алкильньй радикал, низший алкенильньй радикал, низший алкинильньй радикал, Сз-С7- циклоалкильньй радикал или низший О-алкильньй радикал, - фенильньй или нафтильньй радикал, незамещенньй или замещенньй от одного до двух одинаковьми или различньмми заместителями, вьібранньіми из атома галогена, нитро; низшей алкильной или низшей О-алкильной группь и группь -МА7Ав, А? и Аз являются атомом водорода или низшим алкильньїм радикалом; - гетероциклический радикал, вьібранньй из пиридина и тиофена, незамещенньмх или замещенньх атомом галогена; - или, кроме того, когда п - 2, группа -МА»Ао, Не и Ніо одновременно являются низшим алкильньім радикалом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединеньї, гетероцикл, вьібранньій из морфолина, пиперидина и пирролидина; - Вз и Ва, которье одинаковь или различнь, являются атомом водорода или низшим алкильньїм радикалом, и Ав - зто группа -МННА і, Вії является низшим алкильньім радикалом, Сз-С7-циклоалкильньім радикалом или низшей алкильной цепочкой, обладающей спиртовой или зфирной функциональной группой.
3. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что Рі является атомом водорода или радикалом, вьібранньм из метила или метокси.
4. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что п является цельм числом, равньм 0, 1 или 2.
5. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что Но является радикалом, вьібранньм из метокси, циклопентана, изопропила, 2,5-диметилфенила и пиперидина.
6. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что Нз является атомом водорода.
7. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что Вл является атомом водорода или метальньїм радикалом.
8. Производное по п. 1 или п. 2, отличающееся тем, что Н5 является М-циклопропиламинньїм радикалом.
9. Производное по п.1 или п. 2, отличающееся тем, что вьібрано из следующих производньїх:
ФОщо у й:
я. 4 о "Су
Фо сн - й я й не ст; Фо | с ї і
Мн Ста й Ї Фе у щ СНу М М он он МН Фше М Її СФ У о -- о г; он она»-
10. Способ получения соединений формуль (І) по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что включает взаймодействие амина формульі ВЗ Кі і МН Кк Ї ' шо Ко в которой Ві, Р», Вз, Ва и п как определено в п. 1 или п. 2, с б-галогенпуриновьм рибозидом формуль! Хх М її щ М М / К?2 о КізО 0 Ока в которой Х является атомом галогена, Ві» является группой СОН», Н5, как определено в п. 1 или п. 2, или группой СНеОН, и Віз и Ві« являются защитньми группами, такими как, например, ацетил, бензоил или бензил, или могут вместе образовьшвать другую защитную группу, например, диоксолановой структурьї, в растворителе, таком как спирт или диметилформамид, в присутствиий основания, такого как тризтиламин, пиридин или карбонат натрия, калия или кальция, или, кроме того, в присутствиий двух зквивалентов амина при температуре между 20"7С и 1402С, после чего снимают защитньсе группь! у спиртов различньіми известньмми способами, известньіми специалистам, а именно, в основной среде с раствором гидроксида аммония, или в кислой среде с обьічньмм раствором соляной кислотьї или муравьиной кислоть! при температуре от 0"С до 70"С, в зависимости от природьі защитной группь.
11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически зффективное количество, по крайней мере, одного соединения формуль (І), определенного в любом из пп. 1-9, или одной из его фармацевтически приемлемой соли, которье могут бьть обьединеньй или не обьединеньй с фармацевтически приемлемой добавкой, растворителем или носителем.
12. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что включаеєт подмешивание фармацевтически зффективного количества по крайней мере одного соединения формуль! (І), определенного в любом из пп. 1-9, или одной из его фармацевтически приемлемой соли к фармацевтически приемлемой добавке, растворителю или носителю.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция применяєтся в виде желатиновьмх капсул или таблеток, содержащих от 5 до 300 мг активного ингредиента, или в качестве препаратов для иньекций, содержащих от 0,1 до 100 мг активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9200138A FR2685918B1 (fr) | 1992-01-08 | 1992-01-08 | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| PCT/FR1992/001241 WO1993014102A1 (fr) | 1992-01-08 | 1992-12-29 | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44221C2 true UA44221C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=9425478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94005387A UA44221C2 (uk) | 1992-01-08 | 1992-12-29 | Похідні аденозину, спосіб їх отримання , фармацевтична композиція на їх основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5229505A (uk) |
| EP (1) | EP0623138B1 (uk) |
| JP (1) | JP3224542B2 (uk) |
| KR (1) | KR100232672B1 (uk) |
| AT (1) | ATE153342T1 (uk) |
| AU (1) | AU661894B2 (uk) |
| CA (1) | CA2127472C (uk) |
| CZ (1) | CZ289047B6 (uk) |
| DE (1) | DE69219901T2 (uk) |
| DK (1) | DK0623138T3 (uk) |
| EE (1) | EE03087B1 (uk) |
| ES (1) | ES2105285T3 (uk) |
| FI (1) | FI106205B (uk) |
| FR (1) | FR2685918B1 (uk) |
| GE (1) | GEP19981357B (uk) |
| GR (1) | GR3024386T3 (uk) |
| HU (1) | HU221304B1 (uk) |
| LV (1) | LV11899B (uk) |
| MD (1) | MD502G2 (uk) |
| NZ (1) | NZ246904A (uk) |
| RU (1) | RU2129560C1 (uk) |
| SK (1) | SK282205B6 (uk) |
| TW (1) | TW254945B (uk) |
| UA (1) | UA44221C2 (uk) |
| WO (1) | WO1993014102A1 (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2714907B1 (fr) * | 1994-01-07 | 1996-03-29 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO1995018817A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Laboratoires Upsa | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| FR2772271B1 (fr) * | 1997-12-11 | 2000-09-01 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| JP3933870B2 (ja) | 1998-06-23 | 2007-06-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 |
| JP2002173427A (ja) * | 1998-09-01 | 2002-06-21 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 眼疾患治療用医薬組成物 |
| DE19924818A1 (de) | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide |
| EP1229901B1 (en) * | 1999-11-17 | 2009-03-18 | Boston Scientific Limited | Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid |
| WO2002020539A1 (fr) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Toa Eiyo Ltd. | Derives d'adenosine et leur utilisation |
| EP1352910A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-15 | Grünenthal GmbH | New analogs of nitrobenzylthioinosine |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| JPH0696534B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1994-11-30 | ヘキストジヤパン株式会社 | 抗痴呆剤 |
| WO1988003148A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenoside |
| WO1988003147A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| EP0267878A1 (en) * | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| SU1661367A1 (ru) * | 1988-11-01 | 1991-07-07 | Всесоюзный научно-исследовательский институт по креплению скважин и буровым растворам | Способ гидрофобизации тампонажных материалов |
| WO1992005177A1 (en) * | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1992
- 1992-01-08 FR FR9200138A patent/FR2685918B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-07 US US07/832,576 patent/US5229505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 HU HU9402040A patent/HU221304B1/hu unknown
- 1992-12-29 CA CA002127472A patent/CA2127472C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 KR KR1019940702365A patent/KR100232672B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 DK DK93914481.2T patent/DK0623138T3/da active
- 1992-12-29 WO PCT/FR1992/001241 patent/WO1993014102A1/fr active IP Right Grant
- 1992-12-29 JP JP51218093A patent/JP3224542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 GE GEAP19922541A patent/GEP19981357B/en unknown
- 1992-12-29 RU RU94039545A patent/RU2129560C1/ru active
- 1992-12-29 SK SK818-94A patent/SK282205B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 ES ES93914481T patent/ES2105285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 CZ CZ19941643A patent/CZ289047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 AU AU34550/93A patent/AU661894B2/en not_active Expired
- 1992-12-29 AT AT93914481T patent/ATE153342T1/de active
- 1992-12-29 DE DE69219901T patent/DE69219901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 US US08/256,081 patent/US5480983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 NZ NZ246904A patent/NZ246904A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 UA UA94005387A patent/UA44221C2/uk unknown
- 1992-12-29 EP EP93914481A patent/EP0623138B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-07 TW TW082100078A patent/TW254945B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-06 FI FI943222A patent/FI106205B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 EE EE9400381A patent/EE03087B1/xx unknown
- 1994-12-30 MD MD95-0111A patent/MD502G2/ro active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-25 LV LVP-97-128A patent/LV11899B/lv unknown
- 1997-08-07 GR GR970402030T patent/GR3024386T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44221C2 (uk) | Похідні аденозину, спосіб їх отримання , фармацевтична композиція на їх основі, спосіб отримання фармацевтичної композиції | |
| JP3356324B2 (ja) | 抗痙攣剤性フルクトピラノース環式亜硫酸エステル類および硫酸エステル類 | |
| BRPI0710510A2 (pt) | compostos indazol e processos para inibição de cdc7 | |
| CA1239397A (en) | N.sup.6-substituted adenosines | |
| RU2208612C2 (ru) | Замещенные бисиндолималеимиды, предназначенные для ингибирования пролиферации клеток | |
| US4791103A (en) | 2,N6 -disubstituted adenosines, derivatives and methods of use | |
| US4663313A (en) | N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension | |
| EP1560807B1 (de) | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative | |
| UA56169C2 (uk) | Похідні індолілпіроліденметилпіролу та фармацевтична композиція | |
| US4683223A (en) | N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use | |
| CA1262898A (en) | 2,n.sup.6-substituted adenosines derivatives and methods of use | |
| EP1487778A1 (de) | Substituierte 4-aminocyclohexanole | |
| US4616003A (en) | N6 -dihydroxypropyladenosines | |
| CA1255297A (en) | N.sup.6-benzopyrano and benzothiopyrano adenosines | |
| EP0715519A1 (en) | Immunomodulatory, anti-inflammatory, and anti-proliferative compounds: 5,6-dideoxy, 5-amino derivatives of idose and 6-deoxy, 6-amino derivatives of glucose | |
| Paton et al. | Nature of the N 6 region of the adenosine receptor in guinea-pig ileum and rat vas deferens | |
| US4636493A (en) | Benzothien-3-yl adenosine; benzothien-3-yl adenosine, S-oxide; and benzothien-3-yl, S,S-dioxide adenosine compounds | |
| EP4375286A1 (en) | Oxaspiro derivative, and preparation method therefor and use thereof | |
| JPS61293981A (ja) | １２ｂ−置換１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体，それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPS62228095A (ja) | Ｎ↑６−置換アデノシン | |
| Bristol et al. | N 6-tricyclic adenosines | |
| FR2666509A1 (fr) | Utilisation de n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides dans la preparation des medicaments destines au traitement des troubles de la transmission cholinergique. | |
| Bristol et al. | (S)-N 6-2-hydroxypropyladenosines | |
| JPH0323536B2 (uk) |