CZ289047B6 - Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289047B6 CZ289047B6 CZ19941643A CZ164394A CZ289047B6 CZ 289047 B6 CZ289047 B6 CZ 289047B6 CZ 19941643 A CZ19941643 A CZ 19941643A CZ 164394 A CZ164394 A CZ 164394A CZ 289047 B6 CZ289047 B6 CZ 289047B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 248
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 248
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 162
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- -1 methoxy, cyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 110
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical group NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 63
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 60
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 60
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 52
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 39
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 17
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(1-phenylpropan-2-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=NC=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C=1NC(C)CC1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N 0.000 description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTVWWLOLKMTJML-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XTVWWLOLKMTJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- ZDRQMXCSSAPUMM-UHFFFAOYSA-N oncrasin-1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 ZDRQMXCSSAPUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NZPFHUZRMFVQEZ-ITXIQKNISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-[2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethyl]-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound ClC1=CC=C(CN2C=C(C3=CC=CC=C23)CCC2(C3=NCN([C@H]4[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)C3=NC=N2)N)C=C1 NZPFHUZRMFVQEZ-ITXIQKNISA-N 0.000 description 2
- GJMBISWRGZVTSD-VLIATHEQSA-N (2s,3s,4r)-3,4,5-trihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O GJMBISWRGZVTSD-VLIATHEQSA-N 0.000 description 2
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C=C[N+](=O)[O-])=CC2=C1 ZUQXVMIIRIIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQREMWXSVXPHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 TYQREMWXSVXPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWESCLVACXQVQA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 AWESCLVACXQVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N indoline-3-carbaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)CNC2=C1 NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMBISWRGZVTSD-AVRIJYDRSA-N (2s,3s,4r,5r)-3,4,5-trihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O GJMBISWRGZVTSD-AVRIJYDRSA-N 0.000 description 1
- DOHORXPYZQZZLL-HFZKQTACSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[1-(1-cyclopentylindol-3-yl)propan-2-ylamino]purin-9-yl]-n-cyclopropyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound N=1C=NC=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@H](O3)C(=O)NC3CC3)O)C=NC=2C=1NC(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1CCCC1 DOHORXPYZQZZLL-HFZKQTACSA-N 0.000 description 1
- AQPWGENGSGIMGJ-IMIIHFCZSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-cyclopropyl-3,4-dihydroxy-5-[6-[2-(1-propan-2-ylindol-3-yl)ethylamino]purin-9-yl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)NCCC1=CN(C2=CC=CC=C21)C(C)C)NC1CC1 AQPWGENGSGIMGJ-IMIIHFCZSA-N 0.000 description 1
- WUQUNKBQYOMOFM-IMIIHFCZSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-cyclopropyl-3,4-dihydroxy-5-[6-[2-[1-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethylamino]purin-9-yl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)NCCC1=CN(C2=CC=CC=C21)CCOC)NC1CC1 WUQUNKBQYOMOFM-IMIIHFCZSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MHMOATLDZNYFPP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopentylindol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(N)C)=CN1C1CCCC1 MHMOATLDZNYFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZRPSPJLZYNBH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 ULZRPSPJLZYNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEOMQTYIHCDTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC)C=C(C=O)C2=C1 WHEOMQTYIHCDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIPHJOFFJPRLX-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-1-ylmethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 IJIPHJOFFJPRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMKAWDTTUNTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound CC1=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C NGMKAWDTTUNTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBLYESGHXPJPV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C BKBLYESGHXPJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAUTHNGNNBYPV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(C=C[N+]([O-])=O)=C2)=C1 OCAUTHNGNNBYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONALHUXBDQXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroprop-1-enyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C(C)[N+]([O-])=O)=CN1CC1=CC(C)=CC=C1C SONALHUXBDQXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIPXUONSRUJBS-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(C=O)=C2)=C1 BHIPXUONSRUJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLMFQSIWCNEIG-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 KOLMFQSIWCNEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHHEGNHPVFSPN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=C1 CFHHEGNHPVFSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYAJBDRKUFGHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 AYYAJBDRKUFGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTJJNHSGLFXPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+]([O-])=O)=C1 VLTJJNHSGLFXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJOPYUWTRUVCS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 RDJOPYUWTRUVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NLPBREWEMSZNCO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(N)C)=CN1CC1=CC(C)=CC=C1C NLPBREWEMSZNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSINHHQJFROGR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=CC=C1 RCSINHHQJFROGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCITQLDOUGVRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 OXCITQLDOUGVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLFKMZDKZYLEF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-methyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound CC1=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2N1C1CCCC1 MNLFKMZDKZYLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOASWNFMKQETN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C2=CC=CC=C2N1C1CCCC1 IAOASWNFMKQETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJOGLJJWRULUIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(2-nitroethenyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1C1CCCC1 QJOGLJJWRULUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDNAVHQIVILMG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(2-nitroprop-1-enyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C(C)[N+]([O-])=O)=CN1C1CCCC1 WRDNAVHQIVILMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRRFEGBXMOFIN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylindole-3-carbaldehyde Chemical compound O=Cc1cn(C2CC2)c2ccccc12 VXRRFEGBXMOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(C=O)C2=C1 AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMUBQSCLBFHSR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1C1=CC=CN=C1 JHMUBQSCLBFHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKOGHRUORLSMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=CC=C1 XTKOGHRUORLSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBVRZNBWQNWQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentyl-2-methylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=C(CCN)C2=CC=CC=C2N1C1CCCC1 BTBVRZNBWQNWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEYQKPMBQAYNS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1C1CCCC1 QIEYQKPMBQAYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRQWJKPFXRZPX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-prop-2-ynylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CN(CC#C)C2=C1 KQRQWJKPFXRZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHHZLRATAUACE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-propan-2-ylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(CCN)C2=C1 ARHHZLRATAUACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJIMWXWTRWIAL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1C1=CC=CC=C1 HQJIMWXWTRWIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGZQWZKBAAXRK-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 VCGZQWZKBAAXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJKCKMIGBAKJM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1CC1 ZLJKCKMIGBAKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRNHWGVSAKUNK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=CC=N1 QMRNHWGVSAKUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGZTEJRFAVQFL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=C(CCN)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C YQGZTEJRFAVQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTXNZJXCALLKN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-phenylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(CCN)=C2C=2C=CC=CC=2)=C1 QQTXNZJXCALLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGZVSVMYMFJNY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-5-methoxyindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC(C)=CC=C1C JJGZVSVMYMFJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPKEANRAGGBDO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-5-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=C(C)C=C3C(CCN)=C2)=C1 CIPKEANRAGGBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGKRFZENJAIBP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2C3=CC=CC=C3C(CCN)=C2)=C1 PHGKRFZENJAIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVCHAHDCUZHJF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]indol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound NC(C)(C)C1=CN(C2=CC=CC=C12)CC1=C(C=CC(=C1)C)C MLVCHAHDCUZHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFDTSPAWYDRAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QJFDTSPAWYDRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGQIJFCXWQKV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PADGQIJFCXWQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDECFEPYWJSMHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1 SDECFEPYWJSMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLICIINFKFYKA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-nitrophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CFLICIINFKFYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZQCUXWDXPSGG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1 FZZQCUXWDXPSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEQEYRJTBLKDR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methylphenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1 UUEQEYRJTBLKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDGLULNLVQPGP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(5-chlorothiophen-2-yl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)S1 TZDGLULNLVQPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVRVWAJZGEPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(naphthalen-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 MZRVRVWAJZGEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMUAEOZMAIGIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(CCN)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 TVMUAEOZMAIGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHZCTIYTWWEJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CC2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3N2)CCN)=C1 SYHZCTIYTWWEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIFXODAHZPTEY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1C1=CC=CC=C1 IFIFXODAHZPTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDCPSVLQJMQDM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=CN=C1 OTDCPSVLQJMQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDWCWUAMCGRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(C=C[N+]([O-])=O)C2=C1 JTDWCWUAMCGRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYZNOOUQJHRCH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroethenyl)-2-phenyl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=C1C1=CC=CC=C1 FXYZNOOUQJHRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- YZRUQJFPGSXTKJ-ITXIQKNISA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C2=CC=CC=C12)CCC1(C2=NCN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2=NC=N1)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C2=CC=CC=C12)CCC1(C2=NCN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2=NC=N1)N YZRUQJFPGSXTKJ-ITXIQKNISA-N 0.000 description 1
- HPZRZLAVEPQJIJ-SRCYTUNASA-N C1(CCCC1)N1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCNC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C(=O)N)C Chemical compound C1(CCCC1)N1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCNC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C(=O)N)C HPZRZLAVEPQJIJ-SRCYTUNASA-N 0.000 description 1
- LCEVUGQJMDELBN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(CCN)=C1 LCEVUGQJMDELBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJEJJYWMTPOBJA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CC=2NC3=CC=CC=C3C2C=C[N+](=O)[O-])C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(CC=2NC3=CC=CC=C3C2C=C[N+](=O)[O-])C(=CC=C1)Cl KJEJJYWMTPOBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVYZFYEVUBNQX-ITXIQKNISA-N ClC1=C(CN2C=C(C3=CC=CC=C23)CCC2(C3=NCN([C@H]4[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)C3=NC=N2)N)C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(CN2C=C(C3=CC=CC=C23)CCC2(C3=NCN([C@H]4[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)C3=NC=N2)N)C(=CC=C1)Cl OKVYZFYEVUBNQX-ITXIQKNISA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Adenosinov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. znamen vod k, halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. O-alkylovou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. S-alkylovou nebo fenylovou skupinu, p°i em tento substituent m e b²t p°ipojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolov sti; n p°edstavuje cel slo od 0 do 4; R.sub.2.n. m r zn v²znamy specifikovan v popisu; R.sub.3.n. a R.sub.4.n., kter jsou stejn nebo rozd ln p°edstavuj vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl; a R.sub.5.n. p°edstavuje skupinu -NHR.sub.11.n., ve kter R.sub.11.n. znamen C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.7.n. cykloalkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, ve kter byl jeden z vod kov²ch atom substituov n hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahuj c 1 a 6 atom uhl ku, nebo d le znamen skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-NR.sub.9.n.R.sub.10.n., ve kter R.sub.9.n. a R.sub.10.n. samostatn znamenaj C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylov skupiny nebo spole n s ato\
Description
Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových adenosinových derivátů dále uvedeného obecného vzorce I, popřípadě jejich adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných adičních solí.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají velice cenné farmakologické vlastnosti, neboť projevují jednak zejména analgetickou účinnost a jednak antihypertenzní účinnost.
Vynález se kromě toho týká způsobu přípravy uvedených sloučenin, meziproduktů tohoto postupu a farmaceutického prostředku obsahujícího uvedené sloučeniny. Adenosinové deriváty podle vynálezu se používají pro uvedené terapeutické účely.
Dosavadní stav techniky
Pokud sě týče terapeutického účinku samotných adenosinových sloučenin jsou z dosavadního stavu techniky známy četné deriváty tohoto nukleosidu, přičemž velké množství jich bylo popsáno v literatuře. Jako příklad některých těchto pramenů je možno uvést následující odkazy:
-Journal ofMedicinal Chemistry, 1973, Vol. 16, No. 4, str. 358-64;
- francouzský patent FR 2 154 527;
- evropský patent EP 0 267 878;
- Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, str. 2283-89;
- patent Spojených států amerických č. 4 167 565;
- evropský patent EP 0 232 813; a
- patent Spojených států amerických č. 5 023 244.
V těchto početných publikacích podle dosavadního stavu techniky byly až dosud publikovány v podstatě pouze dva deriváty s indolem připojeným na 6-polohu adenosinu.
Výše uvedený článek publikovaný v Journal of Medicinal Chemistry a francouzský patent FR2 154 527 oba popisují stejný produkt, to znamená N-6-[2-(indol-3-yl)ethyl]adenosin (derivát A):
(A) a článek v Biochemical Pharmacology popisuje 5-methoxytryptaminový derivát, kteiý je rovněž uváděn ve francouzském patentu č. FR 2 154 527 (derivát B):
-1 CZ 289047 B6
(B)
V této souvislosti je třeba poznamenat, že v článku v Joumal of Medicinal Chemistry se o tomto výše uvedeném derivátu A uvádí, že projevuje inhibiční účinek při srážení krevních destiček, přičemž ve výše uvedeném francouzském patentu se uvádí účinek této látky na centrální nervový systém, na krevní oběh a na srdeční činnost, aniž by tyto účinky byly přesněji vysvětleny a definovány. V článku v Biochemical Pharmacology se blíže uvádí, že výše uvedený derivát B projevuje antilipolytickou účinnost.
K těmto výše uvedeným sloučeninám je třeba uvést, že tyto indolové deriváty nejsou jednak v žádném případě substituovány na dusíkovém atomu indolové části a jednak zbytek cukru v uvedeném adenosinu je nedotčený.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že substituce na dusíkovém atomu indolového kruhu v kombinaci s konverzí primárního alkoholu cukrového zbytku na amidovou funkční skupinu vede k přípravě produktů, které mají zejména cenné farmakologické účinky, zejména se tyto produkty projevují jako analgetické látky.
Podstatu uvedeného vynálezu tedy tvoří nové adenosinové deriváty obecného vzorce I:
CD, ve kterém znamená:
Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až
-2CZ 289047 B6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolové části, n představuje celé číslo od 0 do 4,
R.2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- dále fenylovou skupinu nebo nafitylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinu -NR7Rg, ve které R7 a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a S-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, 3 nebo 4, potom znamená -NR9R10, ve které R9 a Ri0 samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,
R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R5 představuje skupinu -NHRn, ve které RH znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dále znamená skupinu
-(CH2)n-NR9Rio, ve které n, R9 a R]0 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výhodné jsou podle vynálezu výše uvedené adenosinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená:
Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2- nebo 5-polohu indolové části, n představuje celé číslo 0,1 nebo 2,
-3CZ 289047 B6
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu NR7R8, ve které R7 a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu,
- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR9R10, ve které R9 a R;o samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,
R3aR4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R5 představuj e skupinu -NHRi 1, ve které Rn znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých n představuje číslo vybrané ze souboru zahrnujícího 0, 1 nebo 2.
Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých R2 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, cyklopentanovou skupinu, izopropylovou skupinu 2,5-dimethylfenylovou skupinu a piperidinovou skupinu.
Dále je výhodný adenosinový derivát uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
Dále je výhodný adenosinový derivát obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Dále je výhodné adenosinový derivát obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R5 znamená N-cyklopropylaminový zbytek.
Konkrétní příklady těchto adenosinových sloučenin budou uvedeny dále.
-4CZ 289047 B6
Podstata postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí aminová sloučenina obecného vzorce II:
(ID, ve kterém mají Rb R2, R3, R4 a n výše uvedený význam, se 6-halogenpurinribosidem obecného vzorce III:
X
ve kterém znamená:
X atom halogenu,
R12 představuje skupinu COR5, ve které R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo skupinu CH2OH, a
R13 aRu představují chránící skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová struktura, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C, přičemž se z takto získaného alkoholu odstraní chránící skupina, což je možno provést běžnými metodami, zejména v bazickém médiu za použití amoniakálního alkoholového roztoku nebo v kyselém médiu za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 70 °C v závislosti na povaze chránících skupin.
-5CŽ 289047 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky 5 přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky 10 přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antihypertenzní účinností, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné 15 libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.
Farmaceutický prostředek se připraví tak, že se vpraví farmaceuticky účinné množství 20 přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se farmaceutický prostředek se zformuluje do formy 25 želatinové kapsle nebo tablety obsahující 5 až 300 miligramů účinné látky nebo do formy injikovatelného přípravku obsahujícího 0,1 až 100 miligramů účinné látky.
V dále uvedeném popisu a v patentových nárocích se termínem nižší alkylová skupina míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Touto nižší alkylovou skupinou je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terč, butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina nebo izohexylová skupina.
V dále uvedeném popisu a v patentových nárocích se termínem nižší alkenylová skupina míní 35 lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který obsahuje dvojnou vazbu, jako je například ethenylová skupina, a nižší alkinylovou skupinou se míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který obsahuje trojnou vazbu, jako je například ethinylová skupina.
Výše uvedenou cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku se v tomto popisu a v patentových nárocích míní nasycená cyklická skupina, ve výhodném provedení je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Halogenem se v tomto popisu a v patentových nárocích míní chlor, brom, jod nebo fluor.
Termínem „nižší alkylová skupina obsahující alkoholovou funkční skupinu“ se v tomto textu míní nižší alkylová skupina, ve které je atom vodíku substituován hydroxylovou skupinou. Tímto řetězcem je například l-hydroxy-2-methylpropan-2-ylová skupina.
Termínem „nižší alkylová skupina obsahující etherovou funkční skupinu“ se v tomto textu míní nižší alkylová skupina, ve které je atom vodíku substituován nižší O-alkylovou skupinou. Tímto řetězcem je například 2-methoxyethylová skupina.
Podle jedné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje Rt atom vodíku.
-6CZ 289047 B6
Podle další varianty R] představuje methylovou skupinu.
Podle nižší varianty Ri představuje methoxyskupinu.
Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje n číslo 0.
Podle další varianty představuje n číslo 1.
Podle další varianty představuje n číslo 2.
Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R2 methoxyskupinu.
Podle další varianty představuje R2 cyklopentanovou skupinu.
Podle další varianty představuje R2 izopropylovou skupinu.
Podle další varianty představuje R2 2,5-dimethylfenylovou skupinu.
Podle další varianty představuje R2 piperidinovou skupinu.
Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R3 atom vodíku.
Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R4 atom vodíku.
Podle další varianty představuje R4 methylovou skupinu.
Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R5 N-cyklopropylamidovou skupinu.
Zejména výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vybrány z následujících derivátů obecného vzorce X až XIX:
,NH (X)
OH OH
-7CZ 289047 B6 (XI)
(XII)
(XIII)
-8CZ 289047 B6
(XIV) (XV)
(XVI)
-9CZ 289047 B6
(XVII)
(XVIII)
(XIX)
-10CZ 289047 B6
Při provádění postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I se podle uvedeného vynálezu postupuje následujícím způsobem.
Podstata tohoto postupu spočívá v reakci aminové sloučeniny obecného vzorce II:
(Π), ve kterém mají Rb R2, R3, R4 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, se 6-haiogenpurinribosidem obecného vzorce III:
(DD, ve kterém znamená:
X atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu,
Ri2 představuje skupinu COR5, ve které R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo skupinu CH2OH, a
Ri3 a R]4 představují chránící skupiny alkoholové funkční skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová skupina, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo aprotické rozpouštědlo, jako je například dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
-11CZ 289047 B6 (IV),
ve které mají Rb R2, R3, R4, R]2, R13, R14 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.
V případě, že má indolaminový derivát obecného vzorce II centrum asymetrie, potom dané sloučeniny existují v racemické formě nebo v opticky aktivní formě. V případě, kdy je cílem postupu získat opticky aktivní derivát, potom je třeba postupovat opatrně při rozdělování stereoizomerů ve fázi přípravy indolaminu před samotnou adicí 6-halogenpurinribosidu obecného vzorce III, přičemž toto rozdělování se provádí běžnými metodami dělení optických izomerů, které jsou odborníkům pracujícím vdaném oboru dostatečně dobře známé, jako je například rekrystalizace získaných solí s opticky aktivní kyselinou vinnou. Po oddělení opticky aktivních vinanů se opticky aktivní báze uvolněná ze své soli s kyselinou vinnou aduje na 6halogenpurinribosid obecného vzorce III.
V případě, že zbytek R12 představuje skupinu CH2OH, potom je možno provést oxidaci takto získané sloučeniny za použití oxidu chromitého, přičemž se postupuje metodou podle:
R. R Schmidt a H J. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103, 1867, neboje možno tuto oxidaci provádět za použití manganistanu draselného v přítomnosti vodného roztoku amoniaku, přičemž se použije metody podle:
P. J. HarperaA. Hampton, J. Org. Chem. 1970, 35, č. 5, 1688, přičemž získanou ribouronovou kyselinu je potom možno převést na chlorid kyseliny, například reakcí s thionylchloridem, a potom na amid reakcí s aminem, přičemž se použije některé běžně známé metody podle dosavadního stavu techniky. Odstranění chránící skupiny ze sekundárních alkoholových skupin OR13 a OR14 je možno provést různými metodami, například je možno tento postup provést v bazickém médiu, jako je například amoniakální alkohol, nebo v kyselém médiu, jako je 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové nebo roztok kyseliny mravenčí, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 70 °C, což závisí na charakteru chránící skupiny.
Tímto reakčním postupem je možno převést derivát obecného vzorce IV na derivát obecného vzorce I.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce lije možno připravit:
- buďto přímou alkylací indolethylenaminového derivátu obecného vzorce V:
-12CZ 289047 B6
ve kterém mají Rb R3 a R4 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina představuje běžně obchodně dostupný produkt, nebo je možno tuto sloučeninu získat postupem uvedeným v literatuře, viz např.:
P. L. Julian, E. W. Meyer a H. C. Printy, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, lne. New York, 1952, Vol. 3, Chapter 1, str. 51-57, nebo
J. Harley-Mason a A. H. Jackson, J. Chem. Soc. 1954, 1165, přičemž se použije derivátu obecného vzorce VI:
ve kterém:
R2—(CH2)n—Y (VI),
R2 a n maj í stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Y představuje atom halogenu, ve výhodném provedení chlor nebo brom, a reakce probíhá v přítomnosti metalačního činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydrid lithný, nebo v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného, v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol nebo dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 60 °C,
- nebo alkylací 3-formylindolu obecného vzorce VII:
CHO (VII) , ve kterém má R| stejný význam jako bylo uvedeno shora, za použití výše uvedeného derivátu obecného vzorce VI, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti metalačního činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydrid lithný, nebo v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, a v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol nebo dimethylformamid, přičemž se získá derivát obecného vzorce VIII:
CHO (VIII),
-13CZ 289047 B6 ve kterém mají Rb R2 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tyto deriváty se potom uvedou do reakce se vhodným nitroalkanem, přičemž tato reakce probíhá v přítomnosti acetátu amonného, za vzniku nitrovinylindolové sloučeniny obecného vzorce IX:
C—NO2 I
R4 (IX), ve kterém mají Rb R2, R3, R4 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Takto získané deriváty se potom redukují katalytickou hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo za použití lithiumaluminiumhydridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Další metody syntetické přípravy indolethylaminových derivátů jsou obecně popsány v literatuře podle dosavadního stavu techniky, přičemž rovněž i tyto metody je možno pro daný účel použít. Jako příklad těchto postupů je možno uvést syntetickou metodu spočívající v reakci oxalylchloridu se vhodným indolem, která je popsána například v:
Μ. E. Speeter a W. C. Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208, přičemž potom následuje amidace takto získaného produktu a redukce amidové funkční skupiny za pomoci lithiumaluminiumhydridu.
Výše uvedené 3-formylindolové sloučeniny obecného vzorce VII, které byly použity pro shora uvedený postup, představují všeobecně známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky, přičemž jako příklad je možno uvést následující citaci:
Organic Synthese Coli., Vol. IV. 539, neboje možno je připravit metodami známými z literatury, například:
Organic Syntheses Coli., Vol. IV, 542.
Výše uvedené 6-halogenpuriny obecného vzorce III se připraví z inosinu, přičemž se postupuje běžnými metodami popsanými v následující literatuře podle dosavadního stavu techniky:
R R Schmidt a H. J. Fritz, Chem. Ber. 1970. 103, 1867,
Η M. Kissman aM.J. Weiss, J. Org. Chem. 1956, 21, 1053,
B. R Baker, K. Hewson, H J. Thomas a J. A. JohnsonJr., J. Org. Chem. 1957, 22, 954, a
J. Zemlicka a F. Sorm, Coli. Czech. Chem. Commun. 1965, 30, (6), 1880.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které byly definovány výše, a jejich adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli, projevují dobrou afinitu na adenosinové receptoiy. Tato afinita umožňuje nejen jejich dobrou analgetickou účinnost ale rovněž i antihypertenzní vlastnosti.
Tyto vlastnosti uvedených sloučenin znamenají, že je možno těchto derivátů obecného vzorce I použít pro terapeutické účely, přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití těchto látek obecného vzorce I, které byly definovány výše, a jejich adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí, jako léčiv.
-14CZ 289047 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, přičemž tato látka může být nebo nemusí být vpravena do farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vehikula nebo nosičové látky.
Tyto farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu je možno podávat bukálním, rektálním, parenterálním nebo transdermálním způsobem neboje možno je aplikovat do očí.
Tyto výše uvedené prostředky mohou být v pevné formě nebo v kapalné formě, přičemž mohou být ve formě farmaceutických prostředků běžně používaných v lidské medicíně, jako jsou například jednoduché nebo povlečené tablety, želatinové kapsle, granule, čípky, injikovatelné přípravky, transdermální systémy a oční tekuté lékové formy. Tyto prostředky se připraví běžnými metodami známými a používanými podle dosavadního stavu techniky. Účinnou složku, kterou je farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, je možno kombinovat s pomocnými látkami, které se běžně používají při přípravě těchto farmaceutických prostředků, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, polyvidon, celulózové deriváty, kakaové máslo, polosyntetické glyceridý, vodné nebo nevodné vehikulum, mastné látky živočišného nebo přírodního původu, glykoly, různá smáčecí činidla, dispergační nebo emulgační látky, silikonové gely, různé polymery nebo kopolymery, konzervační přísady a barviva.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které mají analgetickou účinnost, které jsou zejména vhodné pro léčení bolestí, jejichž podstata spočívá vtom, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, která může být nebo nemusí být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které mají antihypertenzní účinnost, které jsou zejména vhodné pro léčení hypertenze, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, která může být nebo nemusí být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.
Postup přípravy farmaceutického prostředku probíhá tak, že se vpravuje nebo kombinuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou. Podle jednoho z provedení se tímto způsobem připraví farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, který je zejména vhodný pro účinné léčení bolestí, přičemž podle jiného provedení se připraví farmaceutický prostředek s antihypertenzním účinkem, který je zejména vhodný pro účinné léčení hypertenze.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek ve formě želatinové kapsle nebo ve formě tablety, které obsahují 5 až 300 miligramů účinné složky, nebo ve formě injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 až 100 miligramů účinné látky. Rovněž je možno připravit takové prostředky, jako jsou čípky, masti, krémy, želé nebo aerosolové přípravky.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky se používají pro terapeutické léčení savců, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli. Podle jedné z variant této léčebné metody se sloučenina obecného vzorce I, v takové formě v jaké se
-15CZ 289047 B6 nachází nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatinové kapsle nebo tablety, která obsahuje 5 miligramů až 300 miligramů účinné složky, pro orální podávání nebo do formy injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 miligramu až 100 miligramů účinné látky, nebo do formy čípku, masti, krému, želé nebo aerosolu.
Při použití těchto terapeutických látek nebo prostředků při léčení lidí nebo zvířat je možno tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1, které byly definovány výše, a jejich soli podávat jako takové nebo v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou v libovolné formě, zejména ve formě želatinové kapsle nebo tablety v případě perorálního podávání nebo ve formě injikovatelného roztoku v případě parenterálního podávání. Kromě toho je možno doporučit i další formy vhodné pro podávání, jako jsou například čípky, masti, krémy, želé nebo aerosolové prostředky.
Na konci příkladové části jsou uvedeny farmakologické testy, přičemž z těchto testů je patrné, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat jako terapeutické látky svýše uvedenými indikacemi pro léčení lidí jak perorálně ve formě tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují 5 miligramů až 300 miligramů účinné látky, tak parenterálně ve formě injikovatelných přípravků, které obsahují 0,1 miligramů až 100 miligramů účinné látky, přičemž tyto prostředky je možno podávat pro dospělé o průměrné hmotnosti v rozmezí od 60 do 70 kilogramů ve formě jedné nebo více denních dávek.
V případě použití těchto látek jako terapeutických prostředků pro zvířata je možno použít denních dávek, které se obvykle pohybují v rozmezí od 0,1 miligramu do 50 miligramů účinné látky na kilogram při perorální aplikaci a v rozmezí od 0,01 miligramu do 1 miligramu na kilogram při intravenózní aplikaci.
Další výhody a znaky uvedeného vynálezu budou patrné z následujícího popisu a z konkrétních příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich postup přípravy a použití a farmakologické účinky budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů a testů, které mají za účel pouze vynález bližším způsobem ilustrovat, přičemž jej nijak neomezují.
Příklad 1
Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropy 1-1 -deoxy-2,3,0-( 1 -methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce III:
Rb, Ru = izopropyliden.
Podle tohoto provedení bylo 20 gramů 2',3'-0-izopropyliden-6-chlorpurin-5'-uronové kyseliny, která byla připravena běžně známým způsobem, viz. Schmidt R. R. a Fritz H J, Che. Ber. 1970, 103 (6), 1867-71, v 500 mililitrech bezvodého CHC13 stabilizovaného amylenem, zahřívána při teplotě varu pod zpět chladičem po dobu 5 hodin v přítomnosti 86 mililitrů SOC12 a 10 mililitrů bezvodého DMF.
-16CZ 289047 B6
Přebytek SOC12 a použitých rozpouštědel byl v další fázi odstraněn oddestilováním. Získaný zbytek byl vložen do 200 mililitrů bezvodého chloroformu, přičemž tento roztok byl potom přidáván po kapkách a pod atmosférou dusíku ke směsi obsahující 150 mililitrů CHC13 a 41 mililitrů cyklopropylaminu, přičemž tato směs byla předem ochlazena na teplotu 5 °C. Teplota této reakční směsi byla potom během přidávání chloridu kyseliny udržována na teplotě pod 10 °C.
Takto připravená reakční směs byla potom ponechána zreagovat po dobu 30 minut a potom byla promyta třikrát zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Konečné promytí bylo provedeno vodou, přičemž potom následovalo sušení a odpaření rozpouštědla, čímž bylo získáno 26,3 gramu hnědého oleje.
Tato látka byla potom přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 90% CH2C12/1O% aceton), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 15,7 gramu l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-I-deoxy-2,3,0-(l-methylethyliden)β-D-ribofuranuronamidu ve formě amorfní pevné látky.
Sloučeniny podle následujících příkladů 2 až 4 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedeny v příkladu 1, přičemž bylo jako výchozích látek použito odpovídajících aminů.
Příklad 2
Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-ethyl-2,3,0-(l-methylethyliden)-pD-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce III:
X = C1
O
II
R]2 = C—NH—CH2—CH3
R]3, Ri4 = izopropyliden.
Žlutavý olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/ 5 % methanol), čímž byla získána pevná látka o teplotě tání 91 °C.
Příklad 3
Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(l-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)2,3,0-(l-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce III:
X = C1
O CH3
Ri2 = c-nh-c-ch2oh I ch3
-17CZ 289047 B6
Rb, Rm = izopropyliden.
Získaný hnědý olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Příklad 4
Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-izopropyl-2,3,0-( 1-methylethyliden)β-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce III:
X = C1
O CH3
II I
Rn = C-NH-CH
I ch3
Ri3, Rm = izopropyliden.
Oranžový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % aceton).
Příklad 5
Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri= vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenyl
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 58 gramů 3-formylindolu, 55,9 gramu uhličitanu draselného K2CO3 a 70,9 gramu p-chlorbenzylchloridu ve 200 mililitrech DMF zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do 2 litrů vody a potom triturována. Takto vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a potom vložena do izopropanolu, potom bylo znovu provedeno zfiltrování, stlačení a promytí pentanem, čímž bylo získáno 120 gramů krémově zbarvené pevné látky.
Tato látka byla potom přečištěna rekrystalizací z ethanolu, čímž bylo získáno 84,4 gramu l-(4chlorbenzyl)-3-formylindolu.
Teplota tání: 122 °C.
Stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5 byly připraveny i následující sloučeniny uvedené v příkladech 6 až 16.
Příklad 6
Postup přípravy l-benzyl-3-formylindolu.
-18CZ 289047 Β6
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = vodík η = 1
R2 = fenylová skupina
Podle tohoto postupu byla rekrystalizace provedena z ethanolu.
Teplota tání: 111 °C (literární údaj 113-114 °C, viz. A. Kalir a S. Szara, J. Med. Chem. (1966), Vol. 9, str. 793.
Příklad 7
Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,6-dichlorfenyl
Podle tohoto postupu byla rekrystalizace provedena z 2-methoxyethanolu.
Teplota tání: 160 °C.
Příklad 8
Postup přípravy l-(naft-l-ylmethyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = vodík n = 1
R2 = naftyl
Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána.
Příklad 9
Postup přípravy 3-formyl-l-(pyrid-3-yl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri vodík η = 1
R? = pyrid-3-yl
Získaná látka byla přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % CHCI3/5 % methanol).
Teplota tání: 88 °C.
-19CZ 289047 B6
Příklad 10
Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri - vodík n= 1
R2 = 4-methylfenyl
Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána. Teplota tání: 118 °C.
Příklad 11
Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri= vodík η = 1
R2 = 3,4-dimethylfenyl
Získaný hnědý olej byl použit v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 12
Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri =vodík n = 1
R2 = 2,5-dimethylfenyl
Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána. Teplota tání: 139 °C.
Příklad 13
Postup přípravy l-(2-methoxyethyl)-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = vodík n = 2
R2 = methoxyskupina
Získaný hnědý olej byl použit v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.
-20CZ 289047 B6
Příklad 14
Postup přípravy l-cyklopropyl-3-formylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
Získaný hnědý olej byl přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/ 10 % methanol).
Příklad 15
Postup přípravy 3-formyl-l-izopropylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
R,= vodík n = 0
R2 izopropylová skupina
Získaný hnědý olej byl použit v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 16
Postup přípravy 3-formyl-l-(2-N-morfolinethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri= vodík n = 2
R2 = N-morfolin
Získaná pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.
Teplota tání: 80 °C.
Příklad 17
Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenyl
R3 = R4 = vodík
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 80,9 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-formylindolu, který byl připraven postupem podle příkladu 5, dále 18 gramů acetátu amonného a 300 mililitrů nitromethanu, zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 30 minut.
-21CZ 289047 B6
Po ochlazení takto získané reakční směsi vznikla oranžová sraženina. Tato sraženina byla zfiltrována a promyta vodou a potom izopropanolem a hexanem, přičemž tímto postupem bylo získáno 81,1 gramu oranžových krystalků l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Teplota tání: 178 °C.
Stejným postupem jako je uvedeno v tomto příkladu 17 byly připraveny následující nitrovinylindolové sloučeniny v příkladech 18 až 28.
Příklad 18
Postup přípravy l-benzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n = 1
R2 = fenyl
R3 = R4 = vodík
Teplota tání: 130 °C.
Příklad 19
Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,6-dichlorfenyl
R3 = R4 = vodík
Teplota tání: 170 °CPříklad 20
Postup přípravy 1 -naftylmethyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 = naftyl
R3 - R4 = vodík
Teplota tání: 196 °C.
-22CZ 289047 B6
Příklad 21
Postup přípravy l-(pyrid-3-ylmethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri= vodík η = 1
R2 = pyrid-3-yl
R3 = R4 = vodík
Teplota tání: 165 - 170 °C.
Příklad 22
Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-methylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo:
% chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 23
Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 - 3,4-dimethylfenyl
R3 - R4 = vodík
Teplota tání: 135 °C.
Příklad 24
Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-nitrovinylindolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenyl
R3 - R4 = vodík
Teplota tání: 145 °C.
-23CZ 289047 B6
Příklad 25
Postup přípravy l-(2-methoxyethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n = 2
R2 = methoxyskupina
R3 = Rj = vodík
Teplota tání: 132 °C.
Příklad 26
Postup přípravy l-cyklopentyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = Rt = vodík
Získaný oranžový olej byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu. Eluční činidlo: methylenchlorid.
Příklad 27
Postup přípravy l-izopropyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n = 0
R2 = izopropylová skupina
R3 = Ri = vodík
Získaný oranžový olej byl použit v takovém stavu v jakém byl získán pro další stupeň.
Příklad 28
Postup přípravy l-(2-N-morfblinethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n = 2
R2 = N-morfolin
R3 ~ R4 = vodík
Teplota tání: 114 °C.
-24CZ 289047 B6
Příklad 29
Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Podle tohoto provedení bylo 52,5 gramu lithiumaluminiumhydridu LiAlH4 přidáváno po malých podílech do 500 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu THF. Teplota této reakční směsi byla ponechána vystoupit na 50 °C. Bez ochlazování tohoto roztoku byl potom ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 78,2 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu, přičemž tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 17, v 1000 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu THF, což bylo prováděno po kapkách.
Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a 30 minut a potom byla ochlazena. V dalším postupu byl ktéto reakční směsi přidán nasycený vodný roztok síranu sodného Na2SO4, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a získaná směs byla zfíltrována na Celitu 545. Po dekantací byla organická fáze zkoncentrována, čímž byl získán oranžový olej.
Takto získaná sloučenina byla přečištěna nejprve destilací (teplota varu: 180 - 188 °C za tlaku 13,3 Pa) a potom byla rekrystalována hydrochloridová sůl z ethanolu, čímž bylo získáno 38,1 gramu hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Teplota tání báze: 87 °C.
Teplota tání hydrochloridu: 212 °C.
Příklad 30
Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri= vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenyl
R3 = R4 = vodík
Podle tohoto provedení bylo 10 gramů 3-aminoethylindolu rozpuštěno v 50 mililitrech dimethylformamidu DMF. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 5,6 gramu hydridu sodného (60 %).
Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti.
V dalším postupu byl do této reakční směsi přidáván po kapkách roztok obsahující 11,2 gramu pchlorbenzylchloridu v 10 mililitrech dimethylformamidu DMF. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena. Takto vzniklý nerozpustný podíl byl potom odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován za použití vakua a takto
-25CZ 289047 B6 připravený zbytek bylo vložen do methylenchloridu a potom byl promyt vodou. Po usušení byla organická fáze zkoncentrována, čímž bylo získáno 20,4 gramu hnědého oleje.
Takto připravený produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform CHCl3/5 % izopropylamin), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 9,7 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Teplota tání: 214 °C.
Stejným postupem jako je uvedeno v těchto příkladech 29 a 30 byly připraveny následující sloučeniny podle příkladů 31 až 45.
Příklad 31
Postup přípravy l-benzyl-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n=l
R2 = fenyl
R3 = R4 = vodík
Podle tohoto příkladu byla hydrochloridová sůl přečištěna rekrystalizací z izopropanolu.
Teplota tání: 176- 178 °C.
Příklad 32
Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,6-dichlorfenyl
R3 = Rt = vodík
Teplota tání: 68 °C.
Příklad 33
Postup přípravy l-naftylmethyl-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n= 1
R2 = naftyl
R3 = Ri = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
-26CZ 289047 B6
Příklad 34
Postup přípravy l-(pyrid-3-ylinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = pyrid-3-yl
R3 = R4 = vodík
Získaný olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 35
Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R] = vodík η = 1
R2 = 4-methylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 36
Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = 3,4-dimethylfenyl
R3 = R4 = vodík
Získaný bezbarvý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % methylenchlorid/5 % izopropylamin).
Příklad 37
Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-{2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri= vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenyl
-27CZ 289047 B6
R.3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % methylenchlorid/5 % izopropylamin).
Příklad 38
Postup přípravy l-(2-methoxybenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = methoxyskupina
R3 = R4 - vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % izopropylamin).
Příklad 39
Postup přípravy l-cyklopentyl-3-(2“aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri -vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = Rj = vodík
Získaný nažloutlý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 40
Postup přípravy l-izopropyl-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n = 0
R2 = izopropylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 41
Postup přípravy 1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
-28CZ 289047 B6
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n = 2
R2 = Ν,Ν-dimethylaminová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 42
Postup přípravy l-(2-N-morfolinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R]= vodík n = 2
R2 = N-morfolinová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 43
Postup přípravy l-(2-N-piperidinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n = 2
R2 = N-piperidinová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 44
Postup přípravy l-(N-pyrrolidinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R]= vodík n — 2
R2 = N-pyrrolidinová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % methylenchlorid/5 % izopropylamin).
-29CZ 289047 B6
Příklad 45
Postup přípravy l-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R] = vodík η = 1
R2 = 3,4-dichlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Teplota tání: 196 °C.
Příklad 46
Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyIiden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík n= 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
r13· r14 ch3
Podle tohoto příkladu bylo pod proudem dusíku suspendováno ve 100 mililitrech ethanolu 49 gramů hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu, přičemž tato sloučenina byla připravena jedním z postupů podle příkladů 29 nebo 30. Takto získaná suspenze byla potom neutralizována přídavkem 5,1 mililitru triethylaminu, přičemž potom bylo přidáno 4,1 gramu 1(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu, který byl připraven postupem podle příkladu 1.
Celý takto získaný podíl byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 7 hodin, přičemž takto připravená reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a zbytek byl umístěn do chloroformu, promyt vodou, usušen a zkoncentrován. Takto získaná pevná látka byla zpracována chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90% chloroform/10 % methanol), přičemž tímto postupem bylo připraveno 7,2 gramu amorfní pevné látky.
Stejným způsobem jako je uveden v tomto příkladu 46 a za současného použití uranamidové sloučeniny podle příkladu 1 byly připraveny další deriváty uvedené v následujících příkladech 47 až 59, přičemž takto získané produkty byly ve formě amorfních pevných látek.
-30CZ 289047 B6
Příklad 47
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
R] = vodík n = 2
R2 = methoxyskupina
R3 = Rj = vodík
Příklad 48
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methy!ethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík n = 0
R2 cyklopentylová skupina
R3 = Rt = vodík
Příklad 49
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-izopropylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethy!iden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
-31CZ 289047 B6
Ri = vodík n = 0
R2 - izopropylová skupina
R3 = R4 = vodík
Příklad 50
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4~methylbenzyl)indol-3-yi]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-methyIfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Příklad 51
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n= 1
R2 = 3,4-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
-32CZ 289047 B6
Příklad 52
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce TV:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
II R12 = C’ vn-a \ / R13· R14 “ ch3
Příklad 53
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-morfolinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n = 2
R2 = morfolinová skupina
R3 = R4 = vodík
-33CZ 289047 B6
Příklad 54
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
R] = vodík n = 2
R2 = Ν,Ν-dimethylaminová skupina
R3 = R4 = vodík
Příklad 55
Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-( 1 -methylethyliden)-l—[6—[[2—[ 1 -(2-Npiperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n = 2
R2 = N-piperidinová skupina
R3 = R4 = vodík
ch3
Příklad 56
Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3-0-( 1 -methylethy 1 iden)-1 -[6-[ [2-[ 1 -(2-Npyrrolidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík n = 2
R2 = N-pyrrolidinová skupina
R3 = R4 = vodík
-34CZ 289047 B6
ch3
Příklad 57
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethylJamino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík η = 1
R2 = 3,4-dichlorfenylová skupina
R3 = Rt = vodík
Příklad 58
Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3-O-( 1 -methylethyliden)-1 -[6-[[2-[ 1 -(pyrid-3ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
R! = vodík η = 1
R2 = pyrid-3-yl
R3 = Rt = vodík
-35CZ 289047 B6
Příklad 59
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-l-[6-[[2-[ l-(naft-lylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 = naft-l-yl
R3 = Rj = vodík
Sloučenina podle příkladu 60 byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 46, přičemž bylo použito uronamidové sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3.
Příklad 60
Postup přípravy 1—[6—[[2—[ l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-( 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)-2,3-O-( l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík
II= 1
R2 - 4-chlorfenylová skupina
R3 = Ri = vodík
O CH,
II I
R12 = c—ΝΠ—C—CH2OH ch3
Příklad 61
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]-ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropy 1-1 -deoxy-[3-D-ribofuranuronamidu.
-36CZ 289047 B6
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = Ri = vodík r5 . —NHPodle tohoto provedení bylo 7,2 gramu purinu, který byl získán postupem podle příkladu 46, vloženo do 135 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a nakonec byla ochlazena. Získaný reakční roztok byl potom dekantován za účelem oddělení vodné fáze od více méně viskózní gumovité látky. Tato vodná fáze byla potom neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován chloroformem. Organická fáze byla spojena s podílem gumovité látky získané v předchozím postupu. Tato reakční směs byla potom promyta vodou, usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 7 gramů krémově zbarvené pevné látky.
Takto získaná látka byla přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 3,7 gramu l—[6—[[2— [l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-p-Dribofuranuronamidu.
Empirický vzorec: C30H3oC1N704.
Teplota tání: 225 °C.
Stejnou sloučeninu podle příkladu 61 je možno získat hydrolýzou v prostředí kyseliny mravenčí (212 mililitrů 50 % roztoku) za současného zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 75 minut.
Stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 61 byly připraveny sloučeniny podle následujících příkladů 62 až 75.
Příklad 62
Postup přípravy 1 -[6-[ [2-[ 1 -(4-chlorbenzyl)indol-3-y 1]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-1 deoxy-N-( 1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
-37CZ 289047 B6
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem postupně provedeným dvakrát na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C31H34CIN7O5.
Teplota tání: 189 °C.
Příklad 63
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 2
R2 = 2-methoxyskupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C26H3iN7O5.
Teplota tání: 132 °C.
Příklad 64
Postup přípravy 1 —[6—[[2—[l-cyklopentylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropy 1-1 -deoxy-(3-D-r iboíuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C28H33N7O4.
Teplota tání: 141 °C.
-38CZ 289047 B6
Příklad 65
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-izopropylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri= vodík n = 0
R2 = izopropylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C26H3iN7O4.
Teplota tání: 135 °C.
Příklad 66
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-methylbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
R] = vodík η = 1
R2 = 4-methylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C3iH33N7O4 . H2O
Teplota tání: 144 °C.
Příklad 67
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
-39CZ 289047 B6
R2 = 3,4-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C32H35N7O4. H2O
Teplota tání: 134 °C.
Příklad 68
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethylJamino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η - 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina R3 = R4 = vodík r5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C32H35N7O4.0,5 H2O
Teplota tání: 130 °C.
Příklad 69
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-morfolinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 2
R2 - N-morfolinová skupina
R3 = R4 = vodík R5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
-40CZ 289047 B6
Empirický vzorec: C29H36N8O5.0,5 H2O Teplota tání: 109 - 110 °C.
Příklad 70
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofúranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 2
R2 = Ν,Ν-dimethylaminová skupina
R3 = R4 = vodík »5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 80 % chloroform/20 % izopropylamin).
Empirický vzorec: C27H34N8O4.0,5 H2O Teplota tání: 112 °C.
Příklad 71
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-piperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 2
R2 = N-piperidinová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 80 % chloroform/20 % methanol).
Empirický vzorec: C30H38N8O4.0,5 H2O
Teplota tání: 109 °C.
V dalším postupu byl roztok obsahující 11 gramů této sloučeniny připravené shora uvedeným postupem ve 100 mililitrech ethanolu přidán po kapkách do roztoku obsahujícího 3,7 gramu kyseliny citrónové ve 40 mililitrech ethanolu. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získaná pevná látka byla potom odfiltrována, promyta
-41CZ 289047 B6 ethanolem a usušena, čímž bylo získáno 10,6 gramu citrátu N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2[l-(2-N-piperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Empirický vzorec: C30H38N8O4. C6H8O7
Teplota tání: 138 °C.
Příklad 72
Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-1 —[6—[[2—[ 1 -(2-N-pyrrol idinethy l)indol-3-y Ijethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 2
R2 = N-pyrrolidinová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 80 % chloroform/20 % methanol).
Empirický vzorec: C29H36N8O4.0,5 H2O
Teplota tání: 126 °C.
Příklad 73
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
R2 = 3,4-dichlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C30H29Cl2N7O4.0,8 H2O
Teplota tání: 141 °C.
-42CZ 289047 B6
Příklad 74
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-3-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
R2 = pyrid-3-yl skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn rekrystalováním z 2-methoxyethanolu.
Empirický vzorec: C29H3oN804.0,5 CH3OCH2CH2OH Teplota tání: 239 °C.
Příklad 75
Postup přípravy N-cyklopropy 1-1 -deoxy-1 —[6—[[2—[ 1 -(naft-1 -ylmethy 1) indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri= vodík n= 1
R2 = naft-l-yl skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol), přičemž potom následovala rekrystalizace z izopropanolu.
Empirický vzorec: C34H33N7O4.
Teplota tání: 168 °C.
Příklad 76
Postup přípravy N6-[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík η = 1
R2 = 4-chlorfenyl
R3 = R4 = vodík
-43CZ 289047 B6
Ri2 = ch2oh
Rb = Ri4 = vodík
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 4,5 gramu hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3(2-aminoethyl)indolu, který byl připraven postupem podle příkladu 29 nebo 30, vloženo do 100 mililitrů ethanolu. Potom bylo přidáno 2,1 gramu triethylaminu a potom 2 gramy 6chloradenosinu.
Celý tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a získaný produkt byl ochlazen. Získaná vyloučená sraženina byla zfiltrována a promyta ethanolem a potom etherem.
Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 2,5 gramu N6-[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.
Teplota tání: 181 °C.
Stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu byly připraveny i sloučeniny podle následujících příkladů 77 a 78.
Příklad 77
Postup přípravy N6-[2-[l-benzylindol-3-yl]ethyl]adenosinu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri= vodík n = 1
R2 = fenylová skupina
R3 = R4 = vodík
R12 = CH2OH
R13 = R14 = vodík
Získaný produkt byl vyčištěn rekrystalováním z ethanolu.
Teplota tání: 158 °C.
Příklad 78
Postup přípravy N6-[2-[l-(2,6-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,6-dichlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
R12 = CH2OH
R13 = R14 = vodík
Získaný produkt byl vyčištěn rekrystalováním z ethanolu.
Teplota tání: 192 °C.
Alkoholy získané podle příkladů 76, 77 a 78 je možno oxidovat na kyseliny reakcí s oxidačním činidlem, jako je například oxid chromitý v acetonu v přítomnosti kyseliny sírové, nebo
-44CZ 289047 B6 manganistanem draselným ve vodě v přítomnosti amoniaku. Tímto způsobem se v následné fázi po reakci s thionylchloridem získají odpovídající chloridy kyselin a potom ribofuranuronamidové deriváty stejného typu jako jsou sloučeniny připravené podle příkladů 61, 62, 73 a 75 reakcí se vhodnými aminy.
Stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 61 byly připraveny sloučeniny uvedené v následujících příkladech 79 až 100.
Příklad 79
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 1
R2 = pyrid-2-yl skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem postupně ve třech kolonách (eluční činidlo: 90% chloroform/ 10% methanol, 80% chloroform/20 % izopropylamin a 90% methylenchlorid/10 % methanol).
Empirický vzorec: C^H^NgOí.
Teplota tání: 122 °C.
Příklad 80
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlorbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = 5—Cl n = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn krystalizací ze směsi izopropanol/ether.
Empirický vzorec: C3oH29C12N704.
Teplota tání: 154 °C.
-45CZ 289047 B6
Příklad 81
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
R] = 5-C1 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn rekrystalizací zethanolu za současného zpracování živočišným uhlím.
Empirický vzorec: C32H34C1N7O4 .1,1 H2O.
Teplota tání: 139 °C.
Příklad 82
Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-(2-methoxyethyl)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n= 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
R5 = —NH—CH2—CHz—OCH3
Získaný produkt byl přečištěn zpracováním horkým ethanolem.
Empirický vzorec: C3oH32C1N705.
Teplota tání: 193 °C.
Příklad 83
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-allylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n=l
R2 = —hc=ch2
R3 = R4 = vodík
-46CZ 289047 B6
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C26H29N7O4. H2O.
Teplota tání: 117 °C.
Příklad 84
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(prop-2-inyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n=l
R2 = —C=CH
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C26H27N7O4. H2O.
Teplota tání: 123 °C.
Příklad 85
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P_D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
R] - 5-CH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C33H37N7O4.0,8 H2O.
Teplota tání: 129 °C.
-47CZ 289047 B6
Příklad 86
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methoxyindol3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = 5-OCHj n = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C33H37N7O5.0,1 H2O.
Teplota tání: 182 °C.
Příklad 87
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Rj = 2-CH3 n = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík *5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C33H37N7O4.0,7 H2O.
Teplota tání: 144 °C.
Příklad 88
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-methoxybenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n= 1
-48CZ 289047 B6
R2 = 4-OCH3-fenyl
R3 = R4 = vodík R5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C31H33N7O5.0,8 H2O.
Teplota tání: 134 °C.
Příklad 89
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-methylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]β-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Rj = 2-CH3 n = 0
R2 = cyklopentyl R3 = I<i = vodík r5
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C29H35N7O4.
Teplota tání: 140 °C.
Příklad 90
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri= vodík n= 1
R2 = 2-N,N-dimethylaminofenyl
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
-49CZ 289047 B6
Empirický vzorec: €32Η36Ν8Ο4.
Teplota tání: 128- 129 °C.
Příklad 91
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n= 1
R2 = 3-NO2-fenyl
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem provedeným dvakrát za sebou (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol a 90 % methylenchlorid/10 % methanol).
Empirický vzorec: C3oH3oNg06.0,3 H2O.
Teplota tání: 129 °C.
Příklad 92
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propan2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = vodík
R4 = CH3
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C33H37N7O4.
Teplota tání: 135 °C.
-50CZ 289047 B6
Příklad 93
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = vodík
R4 = CH3
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C29H35N7O4.
Teplota tání: 130 °C.
Příklad 94
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
R]= vodík n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina r3 = ch3
R4 = vodík r5
3S
Získaný produkt byl přečištěn chromatografíckým postupem na silikagelu (eluční činidlo : 95 % chloroform/5 % methanol).
Empirický vzorec: C33H37N7O4.
Teplota tání: 137 °C.
Příklad 95
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-fenylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
-51CZ 289047 B6
Ri = 2-fenyl n = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
Empirický vzorec: C^H^NjCV
Teplota tání: 136 °C.
Příklad 96
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = 5-SCH3 n = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Empirický vzorec: C33H37N7O4S . 0,8 H2O.
Teplota tání: 137 °C.
Příklad 97
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlorthien-2-yl)-indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-1 -deoxy-p-D-ribofuran uronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n= 1
R2 = 5-chlorthien-2-yl
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).
-52CZ 289047 B6
Empirický vzorec: C28H28CIN7O4S . 1 H2O.
Teplota tání: 137 °C.
Příklad 98
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-(cyklopropylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-l-deoxy-P~D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n = 1
R2 = cyklopropylová skupina
R3 = R4 = vodík
Empirický vzorec: C27H31N7O4.0,5 H2O.
Teplota tání: 134 °C.
Deriváty podle následujících příkladů 99 až 118 byly připraveny ve formě amorfních pevných látek, přičemž při jejich přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 46. Použito bylo vhodného uronamidu obecného vzorce III.
Příklad 99
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methy!ethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n= 1
R2 = pyrid-2-yl
R3 = R4 = vodík
Příklad 100
Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
-53CZ 289047 B6
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 5-C1 n= 1
Ri = 4-chlorfenyl
R3 R4 = vodík
Příklad 101
Postup přípravy l-[6-[[2-[ l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin 9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 5-C1 n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
ch3
Příklad 102
Postup přípravy 1—[6—[[2—[1—(4—chlorbenzyl)indol-3-yl]-ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-(2-methoxyethyl)-2,3-0-( 1 -methylethyl iden)~p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
-54CZ 289047 B6
O
II R12 = C—ΝΠ—CH2—CH2—°°Η3 \z“ R13’ R14 “
Příklad 103
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-allylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1 .
R2 = ethenylová skupina
R3 = R4 = vodík
ch3
Příklad 104
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-propargylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-2,3-O-(l~methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 - ethinylová skupina
R3 = R4 - vodík
ch3
-55CZ 289047 B6
Příklad 105
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 5-CH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = Rj = vodík
Příklad 106
Postup přípravy N-cyklopropy 1-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[ 1 -(2,5-dimethy lbenzyl)-5-methoxy indol3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 5-OCH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Příklad 107
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-( l-methylethyliden)~P-D-ribofúranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 2-CH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
-56CZ 289047 B6
ch3
Příklad 108
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-(4-methoxybenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronainidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 = 4-OCH3-fenyl
R3 = R4 = vodík
Příklad 109
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-methylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 2-CH3 n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = R4 = vodík
-57CŽ 289047 B6
Příklad 110
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n= 1
R2 = dimethylaminofenylová skupina
Rj = R-ι = vodík
Příklad 111
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n = 1
R2 = 3-nitrofenylová skupina
R3 = Ri = vodík
CH3
Příklad 112
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propan2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = vodík
R, = CH3
-58CZ 289047 B6
Příklad 113
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
R] = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = vodík
R4 = CH3
Příklad 114
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = CH3
R4 = vodík
ch3
-59CZ 289047 B6
Příklad 115
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-fenylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = 2-fenylová skupina n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina R3 = R4 = vodík
Příklad 116
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
R, = 5-SCH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = Ri = vodík
ch3
Příklad 117
Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlorthien-2-yl)indol-3-yl]ethy!]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-l-deoxy-2,3-0-( l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri - vodík n= 1
R2 = 5-chlorthien-2-yl
R3 = R4 = vodík
-60CZ 289047 B6
ch3
Příklad 118
Postup přípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-(cyklopropylinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-l-deoxy-2,3-0-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2-cyklopropylová skupina
R3 = R4 = vodík o
II R12 “ C—ΝΠ' R13’ R14 ~ ch3
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 119 až 138 byly připraveny buďto postupem podle příkladu 29 nebo postupem podle příkladu 30.
Příklad 119
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-5-chlor-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = 5—Cl η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 120
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-allylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
-61CZ 289047 B6
Ri = vodík n = 1
R2 = ethenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 121
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(pyrid-2-ylmethyl)indolu^_
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = pyrid-2-yl
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Teplota tání: 237 °C.
Příklad 122
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-5-chlor-l-(4-chlorbenzyl)-indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R, = 5-C1 n = 1
R2 = 4-chlorfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný produkt byl podle tohoto příkladu přečištěn rekrystalizací z ethanolu.
Teplota tání: 204 °C.
Příklad 123
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-propargylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Rt =vodík η = 1
R2 = ethinylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
-62CZ 289047 B6
Příklad 124
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Rj = 5-CH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z etheru. Teplota tání: 198 °C.
Příklad 125
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methoxyindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Rj = 5-OCH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaná amorfní pevná látka byla podle tohoto příkladu přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 126
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri - 2-CH3 η = 1
R2 - 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z etheru.
Teplota tání: 250 °C.
Příklad 127
Postup přípravy 3-{2-aminoethyl)-l-(4-methoxybenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri= vodík η = 1
R2 = 4-OCH3-fenyl
R3 = R4 = vodík
-63CZ 289047 B6
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 128
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-cyklopentyl-2-methylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
R.! = 2-CHj n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný surový oranžový olej podle tohoto příkladu byl potom použit ve stavu v jakém byl získán pro další stupeň.
Příklad 129
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-2-fenylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = 2-fenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizaci z izopropanolu. Teplota tání: 266 °C.
Příklad 130
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dÍmethylbenzyl)-2-fenylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = 2-fenylová skupina η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 131
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri - vodík
-64CZ 289047 B6 η = 1
R2 = 2-N,N-dimethylaminofenylová skupina
R3 = Rt = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 132
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(3-nitrobenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri= vodík n = 1
R2 = 3-NO2-fenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 133
Postup přípravy 3-(2-aminopropyl}-l-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = vodík
Ri = CH3
Získaná bílá pevná látka byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z izopropyletheru.
Teplota tání: 87 °C.
Příklad 134
Postup přípravy 3-(2-aminopropyl)-l-cyklopentylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = vodík
R4 = CH3
Získaný surový oranžový olej podle tohoto příkladu byl použit ve stavu v jakém byl získán pro následující stupeň.
-65CZ 289047 B6
Příklad 135
Postup přípravy 3-(2-aminopropan-2-yl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = CH3
R4 = vodík
Získaný olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin). Hydrochloridová sůl byla krystalována z izopropanolu.
Empirický vzorec: C20H24N2. HC1.
Teplota tání: 178 °C.
Příklad 136
Postup přípravy 3-(aminoethyl)-l-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri= vodík η = 1
R2 = 5-chlorthien-2-yl
R3 = R» = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 137
Postup přípravy 3-(aminoethyl)-l-(cyklopropylmethyi)indolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
Ri = vodík η = 1
R2 = cyklopropylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Příklad 138
Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindolu.
Sloučenina obecného vzorce II:
-66CZ 289047 B6
Ri = 5-SCH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).
Nitrovinylindolové sloučeniny podle příkladů 139 až 143 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 17.
Příklad 139
Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl}-2-methyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
R, = 2-CH3 η = 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaná oranžová pevná látka podle tohoto příkladu byla použita v takovém stavu v jakém byla získána pro další stupeň.
Teplota tání: 180 °C.
Příklad 140
Postup přípravy l-(cyklopentyl)-2-methyl-3-(2-nitrovinyl)indolu. Sloučenina obecného vzorce IX:
R, = 2-CH3 n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = R4 = vodík
Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: chloroform).
Příklad 141
Postup přípravy 2-fenyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = 2-fenylová skupina n = 0
R2 = vodík
R3 = R4 = vodík
-67CZ 289047 B6
Získaná oranžová pevná látka podle tohoto příkladu byla použita v takovém stavu v jakém byla získána pro další stupeň.
Teplota tání: 180 °C.
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 142 a 143 byly získány stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 17, přičemž místo nitromethanu bylo použito nitroethanu.
Příklad 142
Způsob přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-(2-methyl-2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Ri = vodík n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = vodík
R4 = CH3.
Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z vody.
Teplota tání: 160 °C.
Příklad 143
Způsob přípravy l-cyklopentyl-3-(2-methyl-2-nitrovinyl)indolu.
Sloučenina obecného vzorce IX:
Rt = vodík n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
R3 = vodík
Rt = CH3.
Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z izopropanolu.
Teplota tání: 135 °C.
Následující produkty podle příkladů 144 až 146 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5, přičemž se vycházelo ze vhodných substituovaných 3-formylindolů.
Příklad 144
Způsob přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-formyl-2-methylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Rt = 2-CH3 n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z etheru, přičemž byla použita ve stavu v jakém byla získána pro další stupeň.
Teplota tání: 155 °C.
-68CZ 289047 B6
Příklad 145
Způsob přípravy l-(cyklopentyl)-3-formyl-2-methylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = 2-CHj n = 0
R2 = cyklopentylová skupina
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
Příklad 146
Způsob přípravy 3-formyl-2-fenylindolu.
Sloučenina obecného vzorce VIII:
Ri = 2-fenyl n = 0
R2 = vodík
Získaná krémově zbarvená pevná látka podle tohoto příkladu byla použita ve stavu v jakém byla připravena pro další stupeň. Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je uvedeno v J. Med. Chem. (1964), 7, 735.
Teplota tání: 253 °C.
Sloučenina podle následujícího příkladu 147 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž při přípravě této sloučeniny bylo použito 2-methoxyethylaminu.
Příklad 147
Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(2-methoxyethyl)-2,3-0-( 1 -methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce III:
X = chlor
O
II R12 = C—NH—CH2—CH2—0CH3 x ch3 \ / 3 R13· R14 “ ch3
Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).
-69CŽ 289047 B6
Sloučenina podle následujícího příkladu 148 byla připravena ve formě amorfní pevné látky, přičemž při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako v příkladu 46 za použití uronamidové sloučeniny podle příkladu 2.
Příklad 148
Postup přípravy l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-N-ethyl-2,3-0-( l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce IV:
Ri=vodík η - 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 = R4 = vodík
O
II R12 = C—NH—CH2—CHj R13-
Sloučenina podle následujícího příkladu 149 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 61.
Příklad 149
Postup přípravy 1 -deoxy-1—[6—[ [2-[ 1 —(2,5-dimethylbenzy 1)—indol—3—yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-N-ethyl-P-D-ribofuranuronamidu.
Sloučenina obecného vzorce I:
Ri = vodík n= 1
R2 = 2,5-dimethylfenylová skupina
R3 - R4 = vodík
R5 = -NH-CH2-CH3
Empirický vzorec: C31H35N7O4.0,4 H2O.
Teplota tání: 133 °C.
Testy farmakologické účinnosti
Farmakologická účinnost sloučenin podle předchozích příkladů byla vyhodnocena podle dvou odlišných hledisek: vazba na adenosinové receptory a/nebo demonstrování analgetické účinnosti při provádění fenylbenzochinonového testu.
-70CZ 289047 B6
I. Použití postup
1. Vazba na adenosinové receptory.
Princip použité metody
Afinita produktů připravených podle uvedených příkladů na centrální Ai a A2 adenosinergní receptory u krys byla stanovena kompetitivní metodou za použití radioaktivně značených ligandů, které se specificky vážou buďto na Ai receptory ([3H] PIA), nebo na A2 receptory ([Ή] NECA).
Metoda * Metoda zkoumání A, receptorů
- Membránový přípravek
Po usmrcení zvířete byla provedena dekapitace, mozek byl rychle vyjmut a promyt v chladném izotonickém roztoku. Obě hemisféry byly odděleny a zváženy a každá z nich byla vložena do polyallomerové trubice obsahující 25 objemů ochlazeného homogenizačního pufru. Homogenizace byla prováděna za použití přístroje Ultra-Turrax po dobu 30 sekund (3 krát 10 sekund s 10-ti sekundovou přestávkou, 70% maximální rychlosti). Takto získaný základní materiál byl odstřeďován při 1000 g (přibližně 3000 otáček za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.
Potom byla znovu odstřeďována kapalina nad usazeninou při 48 000 g (přibližně při 20 000 otáčkách za minutu) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C.
Po dokončení tohoto stupně byl získaný zbytek vložen do 4 objemů homogenizačního pufru, tento podíl byl resuspendován za použití přístroje Vortex a homogenizován za použití zařízení Ultra-Turrax. Potom byla přidávána adenosindeamináza lychlostí 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, přičemž bylo použito Hamiltonovy stříkačky o objemu 10 μΐ.
Po tomto zpracování byl homogenát protřepáván po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl tento podíl odstřeďován při 80 000 g (přibližně při 20 000 otáček za minutu) po dobu 30 minut při teplotě 4 °C.
Takto získaný zbytek byl opětně suspendován v 10 objemech homogenizačního pufru a potom byl tento podíl zpracováván v přístroji Ultra-Turrax po dobu 20 sekund (dvakrát 10 sekund s 10 sekundovou přestávkou, při 70% maximální lychlosti).
Homogenát připravený tímto způsobem byl použit k provedení kompetitivních testů. Tento homogenát byl uchováván při teplotě 4 °C v případě, že tyto testy byly provedeny stejný den, nebo byl uchováván při teplotě -20 °C ve formě 10 mililitrových alikvotních podílů.
- Kompetitivní test
Po rozmražení výše uvedeného homogenátu při teplotě místnosti byl tento materiál zpracován v Potterově zařízení (6 manuálně provedených pohybů sem a tam, rychlost 6), zředěn v poměru 2/5 v inkubačním pufru a potom byl tento podíl umístěn do vodní lázně termostatem udržované na teplotě 4 °C za současného protřepávání až do konce tohoto experimentu.
Do těchto reakčních trubic bylo potom přidáno 50 μΐ [3H] PIA při 100 nM, to znamená 2,5 nM v konečném reakčním médiu, čímž bylo dosaženo zředění v poměru 1/40, a 50 μΐ produktu podle daného příkladu o testované koncentraci (10-5 M a 10 7 M). Reakce byly iniciována přídavkem
-71CZ 289047 B6 mililitru homogenátu a 900 μΐ inkubačního pufru. Tento postup byl stejný pro všechny sledované beta-blokátory.
Tyto reakční trubice byly potom protřepány a inkubovány na vodní lázni při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Po dokončení této inkubace byl obsah těchto trubic zfiltrován na papíru Whatman GF/B. Každá trubice byla potom promyta dvakrát 2 mililitry oplachového pufru a potom byly opláchnuty použité filtry 3 mililitry tohoto stejného pufru.
Použité filtry byly potom přemístěny do nádoby čítače, přičemž bylo přidáno 10 mililitrů kapalného scintilátoru (Ready Solv HP/b, Beckamn).
Po protřepání byly tyto nádoby uchovávány v chladicím boxu po dobu přes noc, přičemž potom byla stanovena radioaktivita v kapalném scintilačním médiu.
Pro každou testovanou koncentraci byly provedeny 3 testy. Nespecifické vazby [3H] PIA byly odhadnuty měřením úrovně radioaktivity zachycené na filtru v přítomnosti fenylizopropyladenosinu (PIA) o koncentraci 10-5 M. Tato hodnota nespecifických vazeb se odečte od hodnot získaných při provádění testu.
* Metoda zkoumání A2 receptorů
- Membránový přípravek
Po dekapitaci zvířat byl mozek rychle vyjmut a promyt v chladném izotonickém roztoku. Obě hemisféry byly odděleny a corpus striatum bylo vyjmuto z každé této hemisféry (Bruns a kol., 1986), potom byly tyto podíly zváženy a každý z nich byl vložen do polyallomerové trubice obsahující 10 objemů ochlazeného homogenizačního pufru. Tato tkáň byla potom homogenizována za použití přístroje Ultra-Turrax po dobu 30 sekund (3 krát 10 sekund s 10-ti sekundovou přestávkou, 70% maximální rychlosti). Takto získaný základní materiál byl odstřeďován při 50 000 g (přibližně 20 500 otáček za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.
Po dokončení tohoto stupně byl získaný zbytek resuspendován v 10 objemech homogenizačního pufru za použití přístroje Vortex, a dále byl homogenizován za použití zařízení Ultra-Turrax (5 až 10 sekund, 70 % maximální rychlost).
Potom byla přidávána adenosindeamináza rychlostí 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, přičemž bylo použito Hamiltonovy stříkačky o objemu 10 μΐ. Homogenát zpracovávaný tímto způsobem byl protřepáván při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Po dokončení inkubace byl získaný homogenát odstřeďován při 50 000 g (přibližně při 20 500 otáčkách za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.
Takto získaný zbytek byl opětně suspendován v 5 objemech studeného homogenizačního pufru a potom byl tento podíl zpracováván v přístroji Ultra-Turrax (dvakrát 10 sekund s 10 sekundovou přestávkou, při 70% maximální rychlosti), přičemž takto získaný homogenát byl nakonec zmrazen na -70 °C.
- Kompetitivní test
Po rozmražení výše uvedeného homogenátu při teplotě místnosti bylo přidáno 15 objemů inkubačního pufru. Tento homogenát byl potom protřepán v přístroji Vortex a potom byl zpracován v Porterově zařízení (6 manuálně provedených pohybů sem a tam, rychlost 6), zředěn v poměru 1/10 v inkubačním pufru a nakonec byl tento podíl umístěn do vodní lázně termostatem udržované na teplotě 4 °C za současného protřepávání až do konce tohoto experimentu.
-72CZ 289047 B6
Do těchto reakčních trubic bylo potom přidáno 50 μΐ [3H] NEC A při 160 nM, to znamená 4 nM v konečném reakčním médiu, čímž bylo dosaženo zředění v poměru 1/40, a 50 μΐ produktu podle daného příkladu o testované koncentraci (10~5 M a 10“7 M). Reakce byly iniciována přídavkem 1 mililitru homogenátu a 900 μΐ inkubačního pufru. Tento postup byl stejný pro všechny sledované beta-blokátory.
Tyto reakční trubice byly potom protřepány a inkubovány na vodní lázni při teplotě 25 °C po dobu 60 minut. Po dokončení této inkubace byl obsah těchto trubic zfíltrován na papíru Whatman GF/B. Každá trubice byla potom promyta dvakrát 2 mililitry oplachového pufru a potom byly opláchnuty použité filtry 3 mililitry tohoto stejného pufru, načež byly použité filtry přemístěny do nádoby čítače.
Potom bylo přidáno do všech nádob 10 mililitrů kapalného scintilátoru (Ready Solv HP/b, Beckmari). Po protřepání byly tyto nádoby uchovávány v chladicím boxu po dobu přes noc, přičemž potom byla stanovena radioaktivita v kapalném scintilačním médiu.
Pro každou testovanou koncentraci byly provedeny 3 testy. Nespecifické vazby [3H] NECA byly odhadnuty měřením úrovně radioaktivity zachycené na filtru v přítomnosti N-ethylkarboxamidoadenosinu (NECA) o koncentraci 5 μΜ. Tato hodnota nespecifických vazeb se odečte od hodnot získaných při provádění testu.
* Zpracování získaných hodnot
Při provádění těchto testů byly výsledky vyhodnoceny pro každou sloučeninu ve formě procentuálního nahražení (n = 3) označeného radioaktivního ligandu při koncentraci 10”5 M a 10' 7M.
2. Fenylbenzochinonový test
Použitá metoda
Intraperitoneální injekce fenylbenzochinonu způsobují u myší křeče a stahové pohyby. Analgetická činidla zabraňují nebo snižují tento syndrom, což je možno považovat za odstranění rozptýlené abdominální bolesti.
Při provádění tohoto testu byl podáván roztok fenylbenzochinonu ve vodě o koncentraci 0,02 % v množství 1 mililitr/100 gramů.
Sloučeniny připravené podle shora uvedených příkladů byly podávány perorálně jednu hodinu před injekcí fenylbenzochinonu.
Křeče a stahové pohyby byly vyhodnocovány u každé myši během pozorovacího období, které trvalo 5 minut.
II. Získané výsledky
Dosažené výsledky při provádění těchto testů demonstrují afinitu sloučenin podle vynálezu, které byly připraveny podle shora uvedených příkladů, na adenosinové receptory a dále jejich analgetické vlastnosti. Tyto výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 1 a 2.
-73CZ 289047 B6
Tabulka 1
| Produkt podle př. | % nahrazení označených ligandů | |||
| A] 10'5M | 10'7M | a2 10'5M | 10'7M | |
| příklad 61 | 98 | 47 | 91 | 30 |
| příklad 63 | 98 | 61 | 90 | 19 |
| příklad 64 | 96 | 21 | 90 | 28 |
| příklad 65 | 87 | 4 | 91 | 14 |
| příklad 66 | 97 | 37 | 89 | 21 |
| příklad 67 | 96 | 29 | 83 | 13 |
| příklad 68 | 93 | 26 | 84 | 9 |
| příklad 69 | 93 | 63 | 90 | 12 |
| příklad 70 | 100 | 91 | 94 | 44 |
| příklad 71 | 99 | 91 | 96 | 44 |
| (citrát) | ||||
| příklad 71 | 99 | 94 | 92 | 46 |
| (báze) | ||||
| příklad 85 | 100 | 50 | 71 | 3 |
| příklad 86 | 100 | 16 | 91 | 17 |
| příklad 87 | 56 | 5 | 60 | 7 |
| příklad 92 | 96 | 21 | 84 | 9 |
| příklad 93 | 96 | 45 | 85 | 22 |
Tabulka 2
| Sloučenina podle příkladu | Fenylbenzochinonový test 50% inhibiční dávka (mg/kg p.o.) |
| příklad 61 | 0,90 |
| příklad 63 | 10 |
| příklad 64 | 0,3 |
| příklad 65 | 0,3 |
| příklad 66 | 3 |
| příklad 67 | 3 |
| příklad 68 | 2,4 |
| příklad 71 | 7,3 |
| (citrát) | |
| příklad 85 | 0,9 |
| příklad 86 | ~60 |
| příklad 87 | 1,2 |
| příklad 92 | 3,6 |
| příklad 93 | 2 |
III. Toxikologické testy
Tolerance na testované sloučeniny podle výše uvedených příkladů byla testována na krysách, přičemž tyto sloučeniny byly podány perorálně. Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že tato tolerance je dobrá až do dávky 100 miligramů/kilogram.
IV. Závěr
Sloučeniny podle výše uvedených příkladů podle uvedeného vynálezu projevují zejména užitečné analgetické vlastnosti, jejichž mechanismus působení vyplývá z interakce s adenosinovými receptory.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Adenosinové deriváty obecného vzorce I: ω, ve kterém znamená:Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolové části, n představuje celé číslo od 0 do 4,R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinu -NR7R8, ve které R7 a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a S-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, 3 nebo 4, potom znamená skupinu NR9R10,-75CZ 289047 B6 ve které R9 a R[0 samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,R3 a Rt, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR5 představuje skupinu-NHRn, ve které Rn znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dále znamená skupinu -(CH2)n-NR9Rio, ve které n, R9 a R]0 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
- 2. Adenosinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém znamená:Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2- nebo 5-polohu indolové části, n představuje celé číslo 0,1 nebo 2,R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu NR7R8, ve které R7 a Re představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu,- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR9RI0, ve které R9 a R10 samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a-76CZ 289047 B6R5 představuje skupinu -NHRjb ve které RH znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
- 4. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo vybrané ze souboru zahrnujícího 0,1 nebo 2.
- 5. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, cyklopentylovou skupinu, izopropylovou skupinu 2,5-dimethylfenylovou skupinu a piperidinovou skupinu.
- 6. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
- 7. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 8. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená Ncyklopropylaminový zbytek.
- 9. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 vybraný ze skupiny následujících sloučenin X až XIX:,NH (X)OH OH-77CZ 289047 B6 (XI) (XII) (XIII)-78CZ 289047 B6 (XIV) (XV) (XVI)-79CZ 289047 B6 (XVII) (XVIII) (XIX)-80CZ 289047 B6
- 10. Způsob přípravy adenosinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až9, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí aminová sloučenina obecného vzorce II:*2 ve kterém mají Rb R2, R3, R» a n stejný význam jako v nárocích 1 až 9 se 6-halogenpurinribosidem obecného vzorce III:(ΠΙ), ve kterém znamená:X atom halogenu,Ri2 představuje skupinu COR5, ve které R5 má stejný význam jako v nárocích 1 až 9, nebo skupinu CH2OH, aRi3 a R[4 představují chránící skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová struktura, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C, přičemž se z takto získaného alkoholu odstraní chránící skupina, zejména v bazickém médiu za použití amoniakálního alkoholového roztoku nebo v kyselém médiu za použití 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 70 °C v závislosti na povaze chránících skupin.-81CZ 289047 B6
- 11. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
- 12. Farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
- 13. Farmaceutický prostředek santihypertenzní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle nebo tablety obsahující 5 až 300 miligramů účinné látky.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že je ve formě injikovatelného přípravku obsahující 0,1 až 100 miligramů účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9200138A FR2685918B1 (fr) | 1992-01-08 | 1992-01-08 | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ164394A3 CZ164394A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ289047B6 true CZ289047B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=9425478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941643A CZ289047B6 (cs) | 1992-01-08 | 1992-12-29 | Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5229505A (cs) |
| EP (1) | EP0623138B1 (cs) |
| JP (1) | JP3224542B2 (cs) |
| KR (1) | KR100232672B1 (cs) |
| AT (1) | ATE153342T1 (cs) |
| AU (1) | AU661894B2 (cs) |
| CA (1) | CA2127472C (cs) |
| CZ (1) | CZ289047B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219901T2 (cs) |
| DK (1) | DK0623138T3 (cs) |
| EE (1) | EE03087B1 (cs) |
| ES (1) | ES2105285T3 (cs) |
| FI (1) | FI106205B (cs) |
| FR (1) | FR2685918B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19981357B (cs) |
| GR (1) | GR3024386T3 (cs) |
| HU (1) | HU221304B1 (cs) |
| LV (1) | LV11899B (cs) |
| MD (1) | MD502G2 (cs) |
| NZ (1) | NZ246904A (cs) |
| RU (1) | RU2129560C1 (cs) |
| SK (1) | SK282205B6 (cs) |
| TW (1) | TW254945B (cs) |
| UA (1) | UA44221C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993014102A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2714907B1 (fr) * | 1994-01-07 | 1996-03-29 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO1995018817A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Laboratoires Upsa | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| FR2772271B1 (fr) * | 1997-12-11 | 2000-09-01 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| AU750462B2 (en) | 1998-06-23 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| JP2002173427A (ja) * | 1998-09-01 | 2002-06-21 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 眼疾患治療用医薬組成物 |
| DE19924818A1 (de) | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide |
| ES2332869T3 (es) * | 1999-11-17 | 2010-02-15 | Boston Scientific Limited | Dispositivos microfabricados para la entrega de moleculas en fluidos portadores. |
| WO2002020539A1 (fr) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Toa Eiyo Ltd. | Derives d'adenosine et leur utilisation |
| EP1352910A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-15 | Grünenthal GmbH | New analogs of nitrobenzylthioinosine |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| JPH0696534B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1994-11-30 | ヘキストジヤパン株式会社 | 抗痴呆剤 |
| WO1988003147A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| WO1988003148A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenoside |
| IL84414A0 (en) * | 1986-11-14 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| SU1661367A1 (ru) * | 1988-11-01 | 1991-07-07 | Всесоюзный научно-исследовательский институт по креплению скважин и буровым растворам | Способ гидрофобизации тампонажных материалов |
| SG80526A1 (en) * | 1990-09-25 | 2001-05-22 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compounds having antihypertensive and anti- ischemic properies |
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1992
- 1992-01-08 FR FR9200138A patent/FR2685918B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-07 US US07/832,576 patent/US5229505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 US US08/256,081 patent/US5480983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 UA UA94005387A patent/UA44221C2/uk unknown
- 1992-12-29 CZ CZ19941643A patent/CZ289047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 KR KR1019940702365A patent/KR100232672B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 AT AT93914481T patent/ATE153342T1/de active
- 1992-12-29 CA CA002127472A patent/CA2127472C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 RU RU94039545A patent/RU2129560C1/ru active
- 1992-12-29 JP JP51218093A patent/JP3224542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 NZ NZ246904A patent/NZ246904A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 DK DK93914481.2T patent/DK0623138T3/da active
- 1992-12-29 ES ES93914481T patent/ES2105285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 EP EP93914481A patent/EP0623138B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-29 GE GEAP19922541A patent/GEP19981357B/en unknown
- 1992-12-29 WO PCT/FR1992/001241 patent/WO1993014102A1/fr active IP Right Grant
- 1992-12-29 HU HU9402040A patent/HU221304B1/hu unknown
- 1992-12-29 SK SK818-94A patent/SK282205B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 AU AU34550/93A patent/AU661894B2/en not_active Expired
- 1992-12-29 DE DE69219901T patent/DE69219901T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-07 TW TW082100078A patent/TW254945B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-06 FI FI943222A patent/FI106205B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 EE EE9400381A patent/EE03087B1/xx unknown
- 1994-12-30 MD MD95-0111A patent/MD502G2/ro active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-25 LV LVP-97-128A patent/LV11899B/lv unknown
- 1997-08-07 GR GR970402030T patent/GR3024386T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289047B6 (cs) | Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny | |
| AU2013296420B2 (en) | N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as A2A agonists | |
| JPH0329069B2 (cs) | ||
| JP2001518094A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素 | |
| JPH08505864A (ja) | ２，６‐ジアミノプリン誘導体 | |
| JP2008529995A (ja) | Ａｔｍ阻害剤 | |
| US5430027A (en) | 2-chloro-N6 -substituted adenosines, their pharmaceutical compositions, and activity in treating ischemias | |
| JP5656755B2 (ja) | インドール抗ウイルス組成物および方法 | |
| US3929763A (en) | N(6)-disubstituted adenosine compounds | |
| JPH0269496A (ja) | イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| CS270249B2 (en) | Method of purine's new derivatives production | |
| US3966916A (en) | N(6)-disubstituted adenoisine compounds and therapeutic compositions | |
| DK160558B (da) | N6-substituerede adenosiner, fremstilling og anvendelse af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| JP2005509641A (ja) | 新規ヒドロキシアルキルインドロカルバゾール化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| HU199865B (en) | Process for production of healing nucleosides and medical compositions containing them | |
| US8263762B2 (en) | Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2AR agonists | |
| US20190077824A1 (en) | N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as a2a agonists | |
| JPS632279B2 (cs) | ||
| JPH08269083A (ja) | Ｎ６−置換アデノシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121229 |