CZ289047B6

CZ289047B6 - Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Info

Publication number: CZ289047B6
Application number: CZ19941643A
Authority: CZ
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Timur Gungor; Jean-Marie Teulon
Original assignee: Laboratoires Upsa
Priority date: 1992-01-08
Filing date: 1992-12-29
Publication date: 2001-10-17
Also published as: FR2685918B1; GEP19981357B; ATE153342T1; HU9402040D0; FR2685918A1; CZ164394A3; HUT68095A; US5229505A; FI106205B; SK81894A3; EP0623138A1; ES2105285T3; FI943222A; DK0623138T3; EE03087B1; JP3224542B2; WO1993014102A1; CA2127472C; KR100232672B1; AU661894B2

Abstract

Adenosinov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. znamen vod k, halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. O-alkylovou, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. S-alkylovou nebo fenylovou skupinu, p°i em tento substituent m e b²t p°ipojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolov sti; n p°edstavuje cel slo od 0 do 4; R.sub.2.n. m r zn v²znamy specifikovan v popisu; R.sub.3.n. a R.sub.4.n., kter jsou stejn nebo rozd ln p°edstavuj vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl; a R.sub.5.n. p°edstavuje skupinu -NHR.sub.11.n., ve kter R.sub.11.n. znamen C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.7.n. cykloalkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, ve kter byl jeden z vod kov²ch atom substituov n hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahuj c 1 a 6 atom uhl ku, nebo d le znamen skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-NR.sub.9.n.R.sub.10.n., ve kter R.sub.9.n. a R.sub.10.n. samostatn znamenaj C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylov skupiny nebo spole n s ato\

Description

Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká nových adenosinových derivátů dále uvedeného obecného vzorce I, popřípadě jejich adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných adičních solí.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají velice cenné farmakologické vlastnosti, neboť projevují jednak zejména analgetickou účinnost a jednak antihypertenzní účinnost.

Vynález se kromě toho týká způsobu přípravy uvedených sloučenin, meziproduktů tohoto postupu a farmaceutického prostředku obsahujícího uvedené sloučeniny. Adenosinové deriváty podle vynálezu se používají pro uvedené terapeutické účely.

Dosavadní stav techniky

Pokud sě týče terapeutického účinku samotných adenosinových sloučenin jsou z dosavadního stavu techniky známy četné deriváty tohoto nukleosidu, přičemž velké množství jich bylo popsáno v literatuře. Jako příklad některých těchto pramenů je možno uvést následující odkazy:

-Journal ofMedicinal Chemistry, 1973, Vol. 16, No. 4, str. 358-64;

- francouzský patent FR 2 154 527;

- evropský patent EP 0 267 878;

- Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, str. 2283-89;

- patent Spojených států amerických č. 4 167 565;

- evropský patent EP 0 232 813; a

- patent Spojených států amerických č. 5 023 244.

V těchto početných publikacích podle dosavadního stavu techniky byly až dosud publikovány v podstatě pouze dva deriváty s indolem připojeným na 6-polohu adenosinu.

Výše uvedený článek publikovaný v Journal of Medicinal Chemistry a francouzský patent FR2 154 527 oba popisují stejný produkt, to znamená N-6-[2-(indol-3-yl)ethyl]adenosin (derivát A):

(A) a článek v Biochemical Pharmacology popisuje 5-methoxytryptaminový derivát, kteiý je rovněž uváděn ve francouzském patentu č. FR 2 154 527 (derivát B):

-1 CZ 289047 B6

(B)

V této souvislosti je třeba poznamenat, že v článku v Joumal of Medicinal Chemistry se o tomto výše uvedeném derivátu A uvádí, že projevuje inhibiční účinek při srážení krevních destiček, přičemž ve výše uvedeném francouzském patentu se uvádí účinek této látky na centrální nervový systém, na krevní oběh a na srdeční činnost, aniž by tyto účinky byly přesněji vysvětleny a definovány. V článku v Biochemical Pharmacology se blíže uvádí, že výše uvedený derivát B projevuje antilipolytickou účinnost.

K těmto výše uvedeným sloučeninám je třeba uvést, že tyto indolové deriváty nejsou jednak v žádném případě substituovány na dusíkovém atomu indolové části a jednak zbytek cukru v uvedeném adenosinu je nedotčený.

Podstata vynálezu

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že substituce na dusíkovém atomu indolového kruhu v kombinaci s konverzí primárního alkoholu cukrového zbytku na amidovou funkční skupinu vede k přípravě produktů, které mají zejména cenné farmakologické účinky, zejména se tyto produkty projevují jako analgetické látky.

Podstatu uvedeného vynálezu tedy tvoří nové adenosinové deriváty obecného vzorce I:

CD, ve kterém znamená:

Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až

-2CZ 289047 B6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolové části, n představuje celé číslo od 0 do 4,

R.2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- dále fenylovou skupinu nebo nafitylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinu -NR₇Rg, ve které R₇ a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a S-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, 3 nebo 4, potom znamená -NR9R10, ve které R₉ a Ri₀ samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,

R₃ a R4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R₅ představuje skupinu -NHR_n, ve které R_H znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dále znamená skupinu

-(CH2)n-NR₉Rio, ve které n, R₉ a R]₀ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Výhodné jsou podle vynálezu výše uvedené adenosinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená:

Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2- nebo 5-polohu indolové části, n představuje celé číslo 0,1 nebo 2,

-3CZ 289047 B6

R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu NR₇R₈, ve které R₇ a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu,

- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR9R10, ve které R₉ a R;o samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,

R₃aR4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R₅ představuj e skupinu -NHRi 1, ve které Rn znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.

Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých n představuje číslo vybrané ze souboru zahrnujícího 0, 1 nebo 2.

Rovněž jsou výhodné adenosinové deriváty uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterých R₂ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, cyklopentanovou skupinu, izopropylovou skupinu 2,5-dimethylfenylovou skupinu a piperidinovou skupinu.

Dále je výhodný adenosinový derivát uvedeného obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R₃ znamená atom vodíku.

Dále je výhodný adenosinový derivát obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Dále je výhodné adenosinový derivát obecného vzorce I výše uvedeného typu, ve kterém R₅znamená N-cyklopropylaminový zbytek.

Konkrétní příklady těchto adenosinových sloučenin budou uvedeny dále.

-4CZ 289047 B6

Podstata postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí aminová sloučenina obecného vzorce II:

(ID, ve kterém mají R_b R₂, R₃, R4 a n výše uvedený význam, se 6-halogenpurinribosidem obecného vzorce III:

X

ve kterém znamená:

X atom halogenu,

R₁₂ představuje skupinu COR₅, ve které R₅ má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo skupinu CH₂OH, a

R₁₃ aRu představují chránící skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová struktura, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C, přičemž se z takto získaného alkoholu odstraní chránící skupina, což je možno provést běžnými metodami, zejména v bazickém médiu za použití amoniakálního alkoholového roztoku nebo v kyselém médiu za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 70 °C v závislosti na povaze chránících skupin.

-5CŽ 289047 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky 5 přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky 10 přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antihypertenzní účinností, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné 15 libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které mohou být nebo nemusí být vpraveny do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.

Farmaceutický prostředek se připraví tak, že se vpraví farmaceuticky účinné množství 20 přinejmenším jedné libovolné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičové látky.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se farmaceutický prostředek se zformuluje do formy 25 želatinové kapsle nebo tablety obsahující 5 až 300 miligramů účinné látky nebo do formy injikovatelného přípravku obsahujícího 0,1 až 100 miligramů účinné látky.

V dále uvedeném popisu a v patentových nárocích se termínem nižší alkylová skupina míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Touto nižší alkylovou skupinou je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terč, butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina nebo izohexylová skupina.

V dále uvedeném popisu a v patentových nárocích se termínem nižší alkenylová skupina míní 35 lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který obsahuje dvojnou vazbu, jako je například ethenylová skupina, a nižší alkinylovou skupinou se míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který obsahuje trojnou vazbu, jako je například ethinylová skupina.

Výše uvedenou cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku se v tomto popisu a v patentových nárocích míní nasycená cyklická skupina, ve výhodném provedení je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.

Halogenem se v tomto popisu a v patentových nárocích míní chlor, brom, jod nebo fluor.

Termínem „nižší alkylová skupina obsahující alkoholovou funkční skupinu“ se v tomto textu míní nižší alkylová skupina, ve které je atom vodíku substituován hydroxylovou skupinou. Tímto řetězcem je například l-hydroxy-2-methylpropan-2-ylová skupina.

Termínem „nižší alkylová skupina obsahující etherovou funkční skupinu“ se v tomto textu míní nižší alkylová skupina, ve které je atom vodíku substituován nižší O-alkylovou skupinou. Tímto řetězcem je například 2-methoxyethylová skupina.

Podle jedné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R_t atom vodíku.

-6CZ 289047 B6

Podle další varianty R] představuje methylovou skupinu.

Podle nižší varianty Ri představuje methoxyskupinu.

Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje n číslo 0.

Podle další varianty představuje n číslo 1.

Podle další varianty představuje n číslo 2.

Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R₂ methoxyskupinu.

Podle další varianty představuje R₂ cyklopentanovou skupinu.

Podle další varianty představuje R₂ izopropylovou skupinu.

Podle další varianty představuje R₂ 2,5-dimethylfenylovou skupinu.

Podle další varianty představuje R₂ piperidinovou skupinu.

Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R₃ atom vodíku.

Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R4 atom vodíku.

Podle další varianty představuje R4 methylovou skupinu.

Podle jiné varianty adenosinových derivátů podle vynálezu představuje R5 N-cyklopropylamidovou skupinu.

Zejména výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vybrány z následujících derivátů obecného vzorce X až XIX:

,NH (X)

OH OH

-7CZ 289047 B6 (XI)

(XII)

(XIII)

-8CZ 289047 B6

(XIV) (XV)

(XVI)

-9CZ 289047 B6

(XVII)

(XVIII)

(XIX)

-10CZ 289047 B6

Při provádění postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I se podle uvedeného vynálezu postupuje následujícím způsobem.

Podstata tohoto postupu spočívá v reakci aminové sloučeniny obecného vzorce II:

(Π), ve kterém mají R_b R₂, R₃, R4 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, se 6-haiogenpurinribosidem obecného vzorce III:

(DD, ve kterém znamená:

X atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu,

Ri₂ představuje skupinu COR₅, ve které R₅ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo skupinu CH₂OH, a

Ri₃ a R]4 představují chránící skupiny alkoholové funkční skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová skupina, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo aprotické rozpouštědlo, jako je například dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:

-11CZ 289047 B6 (IV),

ve které mají R_b R₂, R3, R4, R]₂, R13, R14 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

V případě, že má indolaminový derivát obecného vzorce II centrum asymetrie, potom dané sloučeniny existují v racemické formě nebo v opticky aktivní formě. V případě, kdy je cílem postupu získat opticky aktivní derivát, potom je třeba postupovat opatrně při rozdělování stereoizomerů ve fázi přípravy indolaminu před samotnou adicí 6-halogenpurinribosidu obecného vzorce III, přičemž toto rozdělování se provádí běžnými metodami dělení optických izomerů, které jsou odborníkům pracujícím vdaném oboru dostatečně dobře známé, jako je například rekrystalizace získaných solí s opticky aktivní kyselinou vinnou. Po oddělení opticky aktivních vinanů se opticky aktivní báze uvolněná ze své soli s kyselinou vinnou aduje na 6halogenpurinribosid obecného vzorce III.

V případě, že zbytek R₁₂ představuje skupinu CH₂OH, potom je možno provést oxidaci takto získané sloučeniny za použití oxidu chromitého, přičemž se postupuje metodou podle:

R. R Schmidt a H J. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103, 1867, neboje možno tuto oxidaci provádět za použití manganistanu draselného v přítomnosti vodného roztoku amoniaku, přičemž se použije metody podle:

P. J. HarperaA. Hampton, J. Org. Chem. 1970, 35, č. 5, 1688, přičemž získanou ribouronovou kyselinu je potom možno převést na chlorid kyseliny, například reakcí s thionylchloridem, a potom na amid reakcí s aminem, přičemž se použije některé běžně známé metody podle dosavadního stavu techniky. Odstranění chránící skupiny ze sekundárních alkoholových skupin OR13 a OR14 je možno provést různými metodami, například je možno tento postup provést v bazickém médiu, jako je například amoniakální alkohol, nebo v kyselém médiu, jako je 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové nebo roztok kyseliny mravenčí, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 70 °C, což závisí na charakteru chránící skupiny.

Tímto reakčním postupem je možno převést derivát obecného vzorce IV na derivát obecného vzorce I.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce lije možno připravit:

- buďto přímou alkylací indolethylenaminového derivátu obecného vzorce V:

-12CZ 289047 B6

ve kterém mají R_b R₃ a R4 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina představuje běžně obchodně dostupný produkt, nebo je možno tuto sloučeninu získat postupem uvedeným v literatuře, viz např.:

P. L. Julian, E. W. Meyer a H. C. Printy, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, lne. New York, 1952, Vol. 3, Chapter 1, str. 51-57, nebo

J. Harley-Mason a A. H. Jackson, J. Chem. Soc. 1954, 1165, přičemž se použije derivátu obecného vzorce VI:

ve kterém:

R2—(CH₂)_n—Y (VI),

R₂ a n maj í stejný význam jako bylo uvedeno shora,

Y představuje atom halogenu, ve výhodném provedení chlor nebo brom, a reakce probíhá v přítomnosti metalačního činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydrid lithný, nebo v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného, v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol nebo dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 60 °C,

- nebo alkylací 3-formylindolu obecného vzorce VII:

CHO (VII) , ve kterém má R| stejný význam jako bylo uvedeno shora, za použití výše uvedeného derivátu obecného vzorce VI, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti metalačního činidla, jako je například hydrid sodný nebo hydrid lithný, nebo v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, a v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol nebo dimethylformamid, přičemž se získá derivát obecného vzorce VIII:

CHO (VIII),

-13CZ 289047 B6 ve kterém mají R_b R₂ a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Tyto deriváty se potom uvedou do reakce se vhodným nitroalkanem, přičemž tato reakce probíhá v přítomnosti acetátu amonného, za vzniku nitrovinylindolové sloučeniny obecného vzorce IX:

C—NO₂I

R₄ (IX), ve kterém mají R_b R₂, R₃, R4 a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Takto získané deriváty se potom redukují katalytickou hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo za použití lithiumaluminiumhydridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

Další metody syntetické přípravy indolethylaminových derivátů jsou obecně popsány v literatuře podle dosavadního stavu techniky, přičemž rovněž i tyto metody je možno pro daný účel použít. Jako příklad těchto postupů je možno uvést syntetickou metodu spočívající v reakci oxalylchloridu se vhodným indolem, která je popsána například v:

Μ. E. Speeter a W. C. Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208, přičemž potom následuje amidace takto získaného produktu a redukce amidové funkční skupiny za pomoci lithiumaluminiumhydridu.

Výše uvedené 3-formylindolové sloučeniny obecného vzorce VII, které byly použity pro shora uvedený postup, představují všeobecně známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky, přičemž jako příklad je možno uvést následující citaci:

Organic Synthese Coli., Vol. IV. 539, neboje možno je připravit metodami známými z literatury, například:

Organic Syntheses Coli., Vol. IV, 542.

Výše uvedené 6-halogenpuriny obecného vzorce III se připraví z inosinu, přičemž se postupuje běžnými metodami popsanými v následující literatuře podle dosavadního stavu techniky:

R R Schmidt a H. J. Fritz, Chem. Ber. 1970. 103, 1867,

Η M. Kissman aM.J. Weiss, J. Org. Chem. 1956, 21, 1053,

B. R Baker, K. Hewson, H J. Thomas a J. A. JohnsonJr., J. Org. Chem. 1957, 22, 954, a

J. Zemlicka a F. Sorm, Coli. Czech. Chem. Commun. 1965, 30, (6), 1880.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které byly definovány výše, a jejich adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli, projevují dobrou afinitu na adenosinové receptoiy. Tato afinita umožňuje nejen jejich dobrou analgetickou účinnost ale rovněž i antihypertenzní vlastnosti.

Tyto vlastnosti uvedených sloučenin znamenají, že je možno těchto derivátů obecného vzorce I použít pro terapeutické účely, přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití těchto látek obecného vzorce I, které byly definovány výše, a jejich adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí, jako léčiv.

-14CZ 289047 B6

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, přičemž tato látka může být nebo nemusí být vpravena do farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vehikula nebo nosičové látky.

Tyto farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu je možno podávat bukálním, rektálním, parenterálním nebo transdermálním způsobem neboje možno je aplikovat do očí.

Tyto výše uvedené prostředky mohou být v pevné formě nebo v kapalné formě, přičemž mohou být ve formě farmaceutických prostředků běžně používaných v lidské medicíně, jako jsou například jednoduché nebo povlečené tablety, želatinové kapsle, granule, čípky, injikovatelné přípravky, transdermální systémy a oční tekuté lékové formy. Tyto prostředky se připraví běžnými metodami známými a používanými podle dosavadního stavu techniky. Účinnou složku, kterou je farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, je možno kombinovat s pomocnými látkami, které se běžně používají při přípravě těchto farmaceutických prostředků, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, polyvidon, celulózové deriváty, kakaové máslo, polosyntetické glyceridý, vodné nebo nevodné vehikulum, mastné látky živočišného nebo přírodního původu, glykoly, různá smáčecí činidla, dispergační nebo emulgační látky, silikonové gely, různé polymery nebo kopolymery, konzervační přísady a barviva.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které mají analgetickou účinnost, které jsou zejména vhodné pro léčení bolestí, jejichž podstata spočívá vtom, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, která může být nebo nemusí být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které mají antihypertenzní účinnost, které jsou zejména vhodné pro léčení hypertenze, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, která může být nebo nemusí být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.

Postup přípravy farmaceutického prostředku probíhá tak, že se vpravuje nebo kombinuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou. Podle jednoho z provedení se tímto způsobem připraví farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, který je zejména vhodný pro účinné léčení bolestí, přičemž podle jiného provedení se připraví farmaceutický prostředek s antihypertenzním účinkem, který je zejména vhodný pro účinné léčení hypertenze.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek ve formě želatinové kapsle nebo ve formě tablety, které obsahují 5 až 300 miligramů účinné složky, nebo ve formě injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 až 100 miligramů účinné látky. Rovněž je možno připravit takové prostředky, jako jsou čípky, masti, krémy, želé nebo aerosolové přípravky.

Sloučeniny a farmaceutické prostředky se používají pro terapeutické léčení savců, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli. Podle jedné z variant této léčebné metody se sloučenina obecného vzorce I, v takové formě v jaké se

-15CZ 289047 B6 nachází nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatinové kapsle nebo tablety, která obsahuje 5 miligramů až 300 miligramů účinné složky, pro orální podávání nebo do formy injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 miligramu až 100 miligramů účinné látky, nebo do formy čípku, masti, krému, želé nebo aerosolu.

Při použití těchto terapeutických látek nebo prostředků při léčení lidí nebo zvířat je možno tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1, které byly definovány výše, a jejich soli podávat jako takové nebo v kombinaci s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou v libovolné formě, zejména ve formě želatinové kapsle nebo tablety v případě perorálního podávání nebo ve formě injikovatelného roztoku v případě parenterálního podávání. Kromě toho je možno doporučit i další formy vhodné pro podávání, jako jsou například čípky, masti, krémy, želé nebo aerosolové prostředky.

Na konci příkladové části jsou uvedeny farmakologické testy, přičemž z těchto testů je patrné, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat jako terapeutické látky svýše uvedenými indikacemi pro léčení lidí jak perorálně ve formě tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují 5 miligramů až 300 miligramů účinné látky, tak parenterálně ve formě injikovatelných přípravků, které obsahují 0,1 miligramů až 100 miligramů účinné látky, přičemž tyto prostředky je možno podávat pro dospělé o průměrné hmotnosti v rozmezí od 60 do 70 kilogramů ve formě jedné nebo více denních dávek.

V případě použití těchto látek jako terapeutických prostředků pro zvířata je možno použít denních dávek, které se obvykle pohybují v rozmezí od 0,1 miligramu do 50 miligramů účinné látky na kilogram při perorální aplikaci a v rozmezí od 0,01 miligramu do 1 miligramu na kilogram při intravenózní aplikaci.

Další výhody a znaky uvedeného vynálezu budou patrné z následujícího popisu a z konkrétních příkladů provedení.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich postup přípravy a použití a farmakologické účinky budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů a testů, které mají za účel pouze vynález bližším způsobem ilustrovat, přičemž jej nijak neomezují.

Příklad 1

Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropy 1-1 -deoxy-2,3,0-( 1 -methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce III:

Rb, Ru = izopropyliden.

Podle tohoto provedení bylo 20 gramů 2',3'-0-izopropyliden-6-chlorpurin-5'-uronové kyseliny, která byla připravena běžně známým způsobem, viz. Schmidt R. R. a Fritz H J, Che. Ber. 1970, 103 (6), 1867-71, v 500 mililitrech bezvodého CHC1₃ stabilizovaného amylenem, zahřívána při teplotě varu pod zpět chladičem po dobu 5 hodin v přítomnosti 86 mililitrů SOC1₂ a 10 mililitrů bezvodého DMF.

-16CZ 289047 B6

Přebytek SOC1₂ a použitých rozpouštědel byl v další fázi odstraněn oddestilováním. Získaný zbytek byl vložen do 200 mililitrů bezvodého chloroformu, přičemž tento roztok byl potom přidáván po kapkách a pod atmosférou dusíku ke směsi obsahující 150 mililitrů CHC1₃ a 41 mililitrů cyklopropylaminu, přičemž tato směs byla předem ochlazena na teplotu 5 °C. Teplota této reakční směsi byla potom během přidávání chloridu kyseliny udržována na teplotě pod 10 °C.

Takto připravená reakční směs byla potom ponechána zreagovat po dobu 30 minut a potom byla promyta třikrát zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Konečné promytí bylo provedeno vodou, přičemž potom následovalo sušení a odpaření rozpouštědla, čímž bylo získáno 26,3 gramu hnědého oleje.

Tato látka byla potom přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo : 90% CH₂C1₂/1O% aceton), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 15,7 gramu l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-I-deoxy-2,3,0-(l-methylethyliden)β-D-ribofuranuronamidu ve formě amorfní pevné látky.

Sloučeniny podle následujících příkladů 2 až 4 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedeny v příkladu 1, přičemž bylo jako výchozích látek použito odpovídajících aminů.

Příklad 2

Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-ethyl-2,3,0-(l-methylethyliden)-pD-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce III:

X = C1

O

II

R_]2 = C—NH—CH₂—CH₃

R_]3, Ri4 = izopropyliden.

Žlutavý olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/ 5 % methanol), čímž byla získána pevná látka o teplotě tání 91 °C.

Příklad 3

Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(l-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)2,3,0-(l-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce III:

X = C1

O CH₃

Ri₂ = c-nh-c-ch₂oh I ch₃

-17CZ 289047 B6

Rb, Rm = izopropyliden.

Získaný hnědý olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).

Příklad 4

Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-izopropyl-2,3,0-( 1-methylethyliden)β-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce III:

X = C1

O CH₃

II I

R_n = C-NH-CH

I ch₃

Ri₃, Rm = izopropyliden.

Oranžový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % aceton).

Příklad 5

Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenyl

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 58 gramů 3-formylindolu, 55,9 gramu uhličitanu draselného K₂CO₃ a 70,9 gramu p-chlorbenzylchloridu ve 200 mililitrech DMF zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do 2 litrů vody a potom triturována. Takto vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a potom vložena do izopropanolu, potom bylo znovu provedeno zfiltrování, stlačení a promytí pentanem, čímž bylo získáno 120 gramů krémově zbarvené pevné látky.

Tato látka byla potom přečištěna rekrystalizací z ethanolu, čímž bylo získáno 84,4 gramu l-(4chlorbenzyl)-3-formylindolu.

Teplota tání: 122 °C.

Stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5 byly připraveny i následující sloučeniny uvedené v příkladech 6 až 16.

Příklad 6

Postup přípravy l-benzyl-3-formylindolu.

-18CZ 289047 Β6

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = vodík η = 1

R₂ = fenylová skupina

Podle tohoto postupu byla rekrystalizace provedena z ethanolu.

Teplota tání: 111 °C (literární údaj 113-114 °C, viz. A. Kalir a S. Szara, J. Med. Chem. (1966), Vol. 9, str. 793.

Příklad 7

Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,6-dichlorfenyl

Podle tohoto postupu byla rekrystalizace provedena z 2-methoxyethanolu.

Teplota tání: 160 °C.

Příklad 8

Postup přípravy l-(naft-l-ylmethyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = vodík n = 1

R₂ = naftyl

Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána.

Příklad 9

Postup přípravy 3-formyl-l-(pyrid-3-yl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri vodík η = 1

R? = pyrid-3-yl

Získaná látka byla přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % CHCI3/5 % methanol).

Teplota tání: 88 °C.

-19CZ 289047 B6

Příklad 10

Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri - vodík n= 1

R₂ = 4-methylfenyl

Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána. Teplota tání: 118 °C.

Příklad 11

Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 3,4-dimethylfenyl

Získaný hnědý olej byl použit v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.

Příklad 12

Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri =vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenyl

Surová pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byla získána. Teplota tání: 139 °C.

Příklad 13

Postup přípravy l-(2-methoxyethyl)-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = vodík n = 2

R₂ = methoxyskupina

-20CZ 289047 B6

Příklad 14

Postup přípravy l-cyklopropyl-3-formylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

Získaný hnědý olej byl přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/ 10 % methanol).

Příklad 15

Postup přípravy 3-formyl-l-izopropylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

R,= vodík n = 0

R₂ izopropylová skupina

Příklad 16

Postup přípravy 3-formyl-l-(2-N-morfolinethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri= vodík n = 2

R₂ = N-morfolin

Získaná pevná látka byla použita v následujícím stupni ve stavu v jakém byl získán.

Teplota tání: 80 °C.

Příklad 17

Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenyl

R₃ = R4 = vodík

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 80,9 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-formylindolu, který byl připraven postupem podle příkladu 5, dále 18 gramů acetátu amonného a 300 mililitrů nitromethanu, zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 30 minut.

-21CZ 289047 B6

Po ochlazení takto získané reakční směsi vznikla oranžová sraženina. Tato sraženina byla zfiltrována a promyta vodou a potom izopropanolem a hexanem, přičemž tímto postupem bylo získáno 81,1 gramu oranžových krystalků l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Teplota tání: 178 °C.

Stejným postupem jako je uvedeno v tomto příkladu 17 byly připraveny následující nitrovinylindolové sloučeniny v příkladech 18 až 28.

Příklad 18

Postup přípravy l-benzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n = 1

R2 = fenyl

R₃ = R4 = vodík

Teplota tání: 130 °C.

Příklad 19

Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R2 = 2,6-dichlorfenyl

R₃ = R4 = vodík

Teplota tání: 170 °CPříklad 20

Postup přípravy 1 -naftylmethyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R₂ = naftyl

R₃ - R4 = vodík

Teplota tání: 196 °C.

-22CZ 289047 B6

Příklad 21

Postup přípravy l-(pyrid-3-ylmethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri= vodík η = 1

R₂ = pyrid-3-yl

R₃ = R4 = vodík

Teplota tání: 165 - 170 °C.

Příklad 22

Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-methylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo:

% chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 23

Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R₂ - 3,4-dimethylfenyl

R₃ - R4 = vodík

Teplota tání: 135 °C.

Příklad 24

Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-nitrovinylindolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenyl

R₃ - R4 = vodík

Teplota tání: 145 °C.

-23CZ 289047 B6

Příklad 25

Postup přípravy l-(2-methoxyethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n = 2

R₂ = methoxyskupina

R₃ = Rj = vodík

Teplota tání: 132 °C.

Příklad 26

Postup přípravy l-cyklopentyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = Rt = vodík

Získaný oranžový olej byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu. Eluční činidlo: methylenchlorid.

Příklad 27

Postup přípravy l-izopropyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = Ri = vodík

Získaný oranžový olej byl použit v takovém stavu v jakém byl získán pro další stupeň.

Příklad 28

Postup přípravy l-(2-N-morfblinethyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-morfolin

R₃ ~ R4 = vodík

Teplota tání: 114 °C.

-24CZ 289047 B6

Příklad 29

Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Podle tohoto provedení bylo 52,5 gramu lithiumaluminiumhydridu LiAlH₄ přidáváno po malých podílech do 500 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu THF. Teplota této reakční směsi byla ponechána vystoupit na 50 °C. Bez ochlazování tohoto roztoku byl potom ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 78,2 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu, přičemž tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 17, v 1000 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu THF, což bylo prováděno po kapkách.

Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a 30 minut a potom byla ochlazena. V dalším postupu byl ktéto reakční směsi přidán nasycený vodný roztok síranu sodného Na₂SO₄, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a získaná směs byla zfíltrována na Celitu 545. Po dekantací byla organická fáze zkoncentrována, čímž byl získán oranžový olej.

Takto získaná sloučenina byla přečištěna nejprve destilací (teplota varu: 180 - 188 °C za tlaku 13,3 Pa) a potom byla rekrystalována hydrochloridová sůl z ethanolu, čímž bylo získáno 38,1 gramu hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Teplota tání báze: 87 °C.

Teplota tání hydrochloridu: 212 °C.

Příklad 30

Postup přípravy l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenyl

R₃ = R4 = vodík

Podle tohoto provedení bylo 10 gramů 3-aminoethylindolu rozpuštěno v 50 mililitrech dimethylformamidu DMF. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 5,6 gramu hydridu sodného (60 %).

Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti.

V dalším postupu byl do této reakční směsi přidáván po kapkách roztok obsahující 11,2 gramu pchlorbenzylchloridu v 10 mililitrech dimethylformamidu DMF. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena. Takto vzniklý nerozpustný podíl byl potom odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován za použití vakua a takto

-25CZ 289047 B6 připravený zbytek bylo vložen do methylenchloridu a potom byl promyt vodou. Po usušení byla organická fáze zkoncentrována, čímž bylo získáno 20,4 gramu hnědého oleje.

Takto připravený produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform CHCl₃/5 % izopropylamin), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 9,7 gramu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Teplota tání: 214 °C.

Stejným postupem jako je uvedeno v těchto příkladech 29 a 30 byly připraveny následující sloučeniny podle příkladů 31 až 45.

Příklad 31

Postup přípravy l-benzyl-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n=l

R₂ = fenyl

R₃ = R4 = vodík

Podle tohoto příkladu byla hydrochloridová sůl přečištěna rekrystalizací z izopropanolu.

Teplota tání: 176- 178 °C.

Příklad 32

Postup přípravy l-(2,6-dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,6-dichlorfenyl

R₃ = Rt = vodík

Teplota tání: 68 °C.

Příklad 33

Postup přípravy l-naftylmethyl-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n= 1

R₂ = naftyl

R₃ = Ri = vodík

Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

-26CZ 289047 B6

Příklad 34

Postup přípravy l-(pyrid-3-ylinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = pyrid-3-yl

R₃ = R4 = vodík

Získaný olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 35

Postup přípravy l-(4-methylbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R] = vodík η = 1

R₂ = 4-methylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 36

Postup přípravy l-(3,4-dimethylbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 3,4-dimethylfenyl

R₃ = R4 = vodík

Získaný bezbarvý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % methylenchlorid/5 % izopropylamin).

Příklad 37

Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-{2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenyl

-27CZ 289047 B6

R.3 = R4 = vodík

Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % methylenchlorid/5 % izopropylamin).

Příklad 38

Postup přípravy l-(2-methoxybenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = methoxyskupina

R₃ = R4 - vodík

Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % izopropylamin).

Příklad 39

Postup přípravy l-cyklopentyl-3-(2“aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri -vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = Rj = vodík

Získaný nažloutlý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 40

Postup přípravy l-izopropyl-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 41

Postup přípravy 1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

-28CZ 289047 B6

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n = 2

R2 = Ν,Ν-dimethylaminová skupina

R3 = R4 = vodík

Příklad 42

Postup přípravy l-(2-N-morfolinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R]= vodík n = 2

R₂ = N-morfolinová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 43

Postup přípravy l-(2-N-piperidinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-piperidinová skupina

R3 = R4 = vodík

Příklad 44

Postup přípravy l-(N-pyrrolidinethyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R]= vodík n — 2

R₂ = N-pyrrolidinová skupina

R₃ = R4 = vodík

-29CZ 289047 B6

Příklad 45

Postup přípravy l-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R] = vodík η = 1

R₂ = 3,4-dichlorfenylová skupina

R3 = R4 = vodík

Teplota tání: 196 °C.

Příklad 46

Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyIiden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík n= 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R3 = R4 = vodík

^r13· ^r14 ch₃

Podle tohoto příkladu bylo pod proudem dusíku suspendováno ve 100 mililitrech ethanolu 49 gramů hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)indolu, přičemž tato sloučenina byla připravena jedním z postupů podle příkladů 29 nebo 30. Takto získaná suspenze byla potom neutralizována přídavkem 5,1 mililitru triethylaminu, přičemž potom bylo přidáno 4,1 gramu 1(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu, který byl připraven postupem podle příkladu 1.

Celý takto získaný podíl byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 7 hodin, přičemž takto připravená reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a zbytek byl umístěn do chloroformu, promyt vodou, usušen a zkoncentrován. Takto získaná pevná látka byla zpracována chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90% chloroform/10 % methanol), přičemž tímto postupem bylo připraveno 7,2 gramu amorfní pevné látky.

Stejným způsobem jako je uveden v tomto příkladu 46 a za současného použití uranamidové sloučeniny podle příkladu 1 byly připraveny další deriváty uvedené v následujících příkladech 47 až 59, přičemž takto získané produkty byly ve formě amorfních pevných látek.

-30CZ 289047 B6

Příklad 47

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

R] = vodík n = 2

R₂ = methoxyskupina

R₃ = Rj = vodík

Příklad 48

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methy!ethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík n = 0

R₂ cyklopentylová skupina

R₃ = Rt = vodík

Příklad 49

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-izopropylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethy!iden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

-31CZ 289047 B6

Ri = vodík n = 0

R₂ - izopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 50

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4~methylbenzyl)indol-3-yi]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-methyIfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 51

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 3,4-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

-32CZ 289047 B6

Příklad 52

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce TV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

II ^R12 ^{= C}’ vn-a \ / ^R13· ^R14 “ ch₃

Příklad 53

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-morfolinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n = 2

R₂ = morfolinová skupina

R₃ = R4 = vodík

-33CZ 289047 B6

Příklad 54

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

R] = vodík n = 2

R₂ = Ν,Ν-dimethylaminová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Příklad 55

Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-( 1 -methylethyliden)-l—[6—[[2—[ 1 -(2-Npiperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-piperidinová skupina

R₃ = R₄ = vodík

ch₃

Příklad 56

Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3-0-( 1 -methylethy 1 iden)-1 -[6-[ [2-[ 1 -(2-Npyrrolidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík n = 2

R₂ = N-pyrrolidinová skupina

R₃ = R4 = vodík

-34CZ 289047 B6

ch₃

Příklad 57

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethylJamino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 3,4-dichlorfenylová skupina

R₃ = Rt = vodík

Příklad 58

Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3-O-( 1 -methylethyliden)-1 -[6-[[2-[ 1 -(pyrid-3ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

R! = vodík η = 1

R₂ = pyrid-3-yl

R₃ = Rt = vodík

-35CZ 289047 B6

Příklad 59

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-l-[6-[[2-[ l-(naft-lylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = naft-l-yl

R₃ = Rj = vodík

Sloučenina podle příkladu 60 byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 46, přičemž bylo použito uronamidové sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3.

Příklad 60

Postup přípravy 1—[6—[[2—[ l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-( 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)-2,3-O-( l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík

II⁼ 1

R₂ - 4-chlorfenylová skupina

R₃ = Ri = vodík

O CH,

II I

R₁₂ = ^c—ΝΠ—^C—CH₂OH ch₃

Příklad 61

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]-ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropy 1-1 -deoxy-[3-D-ribofuranuronamidu.

-36CZ 289047 B6

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = Ri = vodík r₅ . —NHPodle tohoto provedení bylo 7,2 gramu purinu, který byl získán postupem podle příkladu 46, vloženo do 135 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a nakonec byla ochlazena. Získaný reakční roztok byl potom dekantován za účelem oddělení vodné fáze od více méně viskózní gumovité látky. Tato vodná fáze byla potom neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován chloroformem. Organická fáze byla spojena s podílem gumovité látky získané v předchozím postupu. Tato reakční směs byla potom promyta vodou, usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 7 gramů krémově zbarvené pevné látky.

Takto získaná látka byla přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 3,7 gramu l—[6—[[2— [l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-p-Dribofuranuronamidu.

Empirický vzorec: C₃₀H₃oC1N₇04.

Teplota tání: 225 °C.

Stejnou sloučeninu podle příkladu 61 je možno získat hydrolýzou v prostředí kyseliny mravenčí (212 mililitrů 50 % roztoku) za současného zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 75 minut.

Stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 61 byly připraveny sloučeniny podle následujících příkladů 62 až 75.

Příklad 62

Postup přípravy 1 -[6-[ [2-[ 1 -(4-chlorbenzyl)indol-3-y 1]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-1 deoxy-N-( 1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

-37CZ 289047 B6

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem postupně provedeným dvakrát na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).

Empirický vzorec: C31H34CIN7O5.

Teplota tání: 189 °C.

Příklad 63

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-methoxyethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 2

R₂ = 2-methoxyskupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).

Empirický vzorec: C₂₆H₃iN₇O5.

Teplota tání: 132 °C.

Příklad 64

Postup přípravy 1 —[6—[[2—[l-cyklopentylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropy 1-1 -deoxy-(3-D-r iboíuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₂₈H₃₃N₇O₄.

Teplota tání: 141 °C.

-38CZ 289047 B6

Příklad 65

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-izopropylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri= vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).

Empirický vzorec: C₂6H₃iN₇O4.

Teplota tání: 135 °C.

Příklad 66

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-methylbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

R] = vodík η = 1

R₂ = 4-methylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₃iH₃₃N₇O₄ . H₂O

Teplota tání: 144 °C.

Příklad 67

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

-39CZ 289047 B6

R₂ = 3,4-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₃₂H₃₅N7O4. H₂O

Teplota tání: 134 °C.

Příklad 68

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]ethylJamino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η - 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina R₃ = R4 = vodík ^r5

Empirický vzorec: C₃₂H₃₅N₇O4.0,5 H₂O

Teplota tání: 130 °C.

Příklad 69

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-morfolinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 2

R₂ - N-morfolinová skupina

R₃ = R₄ = vodík ^R5

-40CZ 289047 B6

Empirický vzorec: C29H36N8O5.0,5 H₂O Teplota tání: 109 - 110 °C.

Příklad 70

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofúranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 2

R₂ = Ν,Ν-dimethylaminová skupina

R3 = R4 = vodík »5

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 80 % chloroform/20 % izopropylamin).

Empirický vzorec: C27H34N8O4.0,5 H₂O Teplota tání: 112 °C.

Příklad 71

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-piperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-piperidinová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 80 % chloroform/20 % methanol).

Empirický vzorec: C30H38N8O4.0,5 H₂O

Teplota tání: 109 °C.

V dalším postupu byl roztok obsahující 11 gramů této sloučeniny připravené shora uvedeným postupem ve 100 mililitrech ethanolu přidán po kapkách do roztoku obsahujícího 3,7 gramu kyseliny citrónové ve 40 mililitrech ethanolu. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získaná pevná látka byla potom odfiltrována, promyta

-41CZ 289047 B6 ethanolem a usušena, čímž bylo získáno 10,6 gramu citrátu N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2[l-(2-N-piperidinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Empirický vzorec: C₃₀H₃₈N₈O4. C₆H₈O₇

Teplota tání: 138 °C.

Příklad 72

Postup přípravy N-cyklopropyl-1 -deoxy-1 —[6—[[2—[ 1 -(2-N-pyrrol idinethy l)indol-3-y Ijethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-pyrrolidinová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₂₉H₃₆N₈O₄.0,5 H₂O

Teplota tání: 126 °C.

Příklad 73

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 3,4-dichlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₃₀H₂₉Cl₂N₇O₄.0,8 H₂O

Teplota tání: 141 °C.

-42CZ 289047 B6

Příklad 74

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-3-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

R₂ = pyrid-3-yl skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn rekrystalováním z 2-methoxyethanolu.

Empirický vzorec: C₂9H₃oN₈04.0,5 CH₃OCH₂CH2OH Teplota tání: 239 °C.

Příklad 75

Postup přípravy N-cyklopropy 1-1 -deoxy-1 —[6—[[2—[ 1 -(naft-1 -ylmethy 1) indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri= vodík n= 1

R₂ = naft-l-yl skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol), přičemž potom následovala rekrystalizace z izopropanolu.

Empirický vzorec: C₃4H₃₃N₇O₄.

Teplota tání: 168 °C.

Příklad 76

Postup přípravy N⁶-[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 4-chlorfenyl

R₃ = R4 = vodík

-43CZ 289047 B6

Ri2 = ch₂oh

Rb = Ri4 = vodík

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 4,5 gramu hydrochloridu l-(4-chlorbenzyl)-3(2-aminoethyl)indolu, který byl připraven postupem podle příkladu 29 nebo 30, vloženo do 100 mililitrů ethanolu. Potom bylo přidáno 2,1 gramu triethylaminu a potom 2 gramy 6chloradenosinu.

Celý tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a získaný produkt byl ochlazen. Získaná vyloučená sraženina byla zfiltrována a promyta ethanolem a potom etherem.

Rekrystalizací z ethanolu bylo získáno 2,5 gramu N⁶-[2-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.

Teplota tání: 181 °C.

Stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu byly připraveny i sloučeniny podle následujících příkladů 77 a 78.

Příklad 77

Postup přípravy N⁶-[2-[l-benzylindol-3-yl]ethyl]adenosinu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri= vodík n = 1

R₂ = fenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

R₁₂ = CH₂OH

R13 ⁼ R14 = vodík

Získaný produkt byl vyčištěn rekrystalováním z ethanolu.

Teplota tání: 158 °C.

Příklad 78

Postup přípravy N⁶-[2-[l-(2,6-dichlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]adenosinu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,6-dichlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

R12 = CH₂OH

R13 ⁼ R14 ⁼ vodík

Získaný produkt byl vyčištěn rekrystalováním z ethanolu.

Teplota tání: 192 °C.

Alkoholy získané podle příkladů 76, 77 a 78 je možno oxidovat na kyseliny reakcí s oxidačním činidlem, jako je například oxid chromitý v acetonu v přítomnosti kyseliny sírové, nebo

-44CZ 289047 B6 manganistanem draselným ve vodě v přítomnosti amoniaku. Tímto způsobem se v následné fázi po reakci s thionylchloridem získají odpovídající chloridy kyselin a potom ribofuranuronamidové deriváty stejného typu jako jsou sloučeniny připravené podle příkladů 61, 62, 73 a 75 reakcí se vhodnými aminy.

Stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 61 byly připraveny sloučeniny uvedené v následujících příkladech 79 až 100.

Příklad 79

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 1

R₂ = pyrid-2-yl skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem postupně ve třech kolonách (eluční činidlo: 90% chloroform/ 10% methanol, 80% chloroform/20 % izopropylamin a 90% methylenchlorid/10 % methanol).

Empirický vzorec: C^H^NgOí.

Teplota tání: 122 °C.

Příklad 80

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlorbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = 5—Cl n = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn krystalizací ze směsi izopropanol/ether.

Empirický vzorec: C₃oH₂₉C1₂N₇04.

Teplota tání: 154 °C.

-45CZ 289047 B6

Příklad 81

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

R] = 5-C1 η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn rekrystalizací zethanolu za současného zpracování živočišným uhlím.

Empirický vzorec: C₃₂H₃₄C1N₇O4 .1,1 H₂O.

Teplota tání: 139 °C.

Příklad 82

Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-(2-methoxyethyl)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

R₅ = —NH—CH₂—CHz—OCH₃

Získaný produkt byl přečištěn zpracováním horkým ethanolem.

Empirický vzorec: C₃oH₃₂C1N₇0₅.

Teplota tání: 193 °C.

Příklad 83

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-allylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n=l

R₂ = —hc=ch₂

R₃ = R4 = vodík

-46CZ 289047 B6

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol).

Empirický vzorec: C26H29N7O4. H₂O.

Teplota tání: 117 °C.

Příklad 84

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(prop-2-inyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n=l

R₂ = —C=CH

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C26H27N7O4. H₂O.

Teplota tání: 123 °C.

Příklad 85

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P_D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

R] - 5-CH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₃₃H₃7N₇O₄.0,8 H₂O.

Teplota tání: 129 °C.

-47CZ 289047 B6

Příklad 86

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methoxyindol3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = 5-OCHj n = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C33H37N7O5.0,1 H₂O.

Teplota tání: 182 °C.

Příklad 87

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Rj = 2-CH3 n = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík *5

Empirický vzorec: C33H37N7O4.0,7 H₂O.

Teplota tání: 144 °C.

Příklad 88

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-methoxybenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n= 1

-48CZ 289047 B6

R₂ = 4-OCH₃-fenyl

R₃ = R₄ = vodík ^R5

Empirický vzorec: C₃₁H₃₃N₇O₅.0,8 H₂O.

Teplota tání: 134 °C.

Příklad 89

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-methylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]β-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Rj = 2-CH₃ n = 0

R₂ = cyklopentyl R₃ = I<i = vodík ^r5

Empirický vzorec: C₂9H₃₅N₇O₄.

Teplota tání: 140 °C.

Příklad 90

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri= vodík n= 1

R₂ = 2-N,N-dimethylaminofenyl

R₃ = R₄ = vodík

-49CZ 289047 B6

Empirický vzorec: €₃₂Η₃₆Ν₈Ο₄.

Teplota tání: 128- 129 °C.

Příklad 91

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 3-NO₂-fenyl

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl přečištěn chromatografickým postupem provedeným dvakrát za sebou (eluční činidlo: 90 % chloroform/10 % methanol a 90 % methylenchlorid/10 % methanol).

Empirický vzorec: C₃oH₃oN_g0₆.0,3 H₂O.

Teplota tání: 129 °C.

Příklad 92

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propan2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O4.

Teplota tání: 135 °C.

-50CZ 289047 B6

Příklad 93

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Empirický vzorec: C₂9H₃₅N₇O4.

Teplota tání: 130 °C.

Příklad 94

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

R]= vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina r₃ = ch₃

R4 = vodík ^r5

3S

Získaný produkt byl přečištěn chromatografíckým postupem na silikagelu (eluční činidlo : 95 % chloroform/5 % methanol).

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄.

Teplota tání: 137 °C.

Příklad 95

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-fenylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

-51CZ 289047 B6

Ri = 2-fenyl n = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C^H^NjCV

Teplota tání: 136 °C.

Příklad 96

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = 5-SCH₃ n = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄S . 0,8 H₂O.

Teplota tání: 137 °C.

Příklad 97

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlorthien-2-yl)-indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-1 -deoxy-p-D-ribofuran uronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 5-chlorthien-2-yl

R₃ = R4 = vodík

-52CZ 289047 B6

Empirický vzorec: C28H28CIN7O4S . 1 H₂O.

Teplota tání: 137 °C.

Příklad 98

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-(cyklopropylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-l-deoxy-P~D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n = 1

R₂ = cyklopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Empirický vzorec: C₂7H₃₁N7O4.0,5 H₂O.

Teplota tání: 134 °C.

Deriváty podle následujících příkladů 99 až 118 byly připraveny ve formě amorfních pevných látek, přičemž při jejich přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 46. Použito bylo vhodného uronamidu obecného vzorce III.

Příklad 99

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methy!ethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n= 1

R₂ = pyrid-2-yl

R3 = R4 = vodík

Příklad 100

Postup přípravy 1—[6—[[2—[l-(4-chlorbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

-53CZ 289047 B6

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 5-C1 n= 1

Ri = 4-chlorfenyl

R₃ R4 = vodík

Příklad 101

Postup přípravy l-[6-[[2-[ l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-chlorindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin 9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 5-C1 n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

ch₃

Příklad 102

Postup přípravy 1—[6—[[2—[1—(4—chlorbenzyl)indol-3-yl]-ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-(2-methoxyethyl)-2,3-0-( 1 -methylethyl iden)~p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

-54CZ 289047 B6

O

II ^R12 = ^C—ΝΠ—^CH2—^CH2—°°^Η3 \z“ ^R13’ ^R14 “

Příklad 103

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-allylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1 .

R₂ = ethenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

ch₃

Příklad 104

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-propargylindol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-2,3-O-(l~methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ - ethinylová skupina

R₃ = R4 - vodík

ch₃

-55CZ 289047 B6

Příklad 105

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 5-CH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = Rj = vodík

Příklad 106

Postup přípravy N-cyklopropy 1-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[ 1 -(2,5-dimethy lbenzyl)-5-methoxy indol3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 5-OCH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 107

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-( l-methylethyliden)~P-D-ribofúranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 2-CH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

-56CZ 289047 B6

ch₃

Příklad 108

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-(4-methoxybenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronainidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 4-OCH₃-fenyl

R₃ = R4 = vodík

Příklad 109

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-methylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 2-CH₃ n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

-57CŽ 289047 B6

Příklad 110

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[ l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n= 1

R₂ = dimethylaminofenylová skupina

Rj = R-ι = vodík

Příklad 111

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)indol-3-yl]ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n = 1

R₂ = 3-nitrofenylová skupina

R₃ = Ri = vodík

CH₃

Příklad 112

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propan2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = vodík

R, = CH₃

-58CZ 289047 B6

Příklad 113

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[l-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

R] = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Příklad 114

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = CH₃

R4 = vodík

ch₃

-59CZ 289047 B6

Příklad 115

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-fenylindol-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l-methylethyliden)-p-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = 2-fenylová skupina n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina R₃ = R4 = vodík

Příklad 116

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindol-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

R, = 5-SCH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = Ri = vodík

ch₃

Příklad 117

Postup přípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlorthien-2-yl)indol-3-yl]ethy!]amino]-9H-purin-9-yl]-Ncyklopropyl-l-deoxy-2,3-0-( l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri - vodík n= 1

R₂ = 5-chlorthien-2-yl

R₃ = R4 = vodík

-60CZ 289047 B6

ch₃

Příklad 118

Postup přípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-(cyklopropylinethyl)indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-l-deoxy-2,3-0-(l-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2-cyklopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

II ^R12 “ ^C—ΝΠ' ^R13’ ^R14 ~ ch₃

Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 119 až 138 byly připraveny buďto postupem podle příkladu 29 nebo postupem podle příkladu 30.

Příklad 119

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-5-chlor-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = 5—Cl η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 120

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-allylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

-61CZ 289047 B6

Ri = vodík n = 1

R₂ = ethenylová skupina

R3 = R4 = vodík

Příklad 121

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(pyrid-2-ylmethyl)indolu^_

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = pyrid-2-yl

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Teplota tání: 237 °C.

Příklad 122

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-5-chlor-l-(4-chlorbenzyl)-indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R, = 5-C1 n = 1

R₂ = 4-chlorfenylová skupina

R3 = R4 = vodík

Získaný produkt byl podle tohoto příkladu přečištěn rekrystalizací z ethanolu.

Teplota tání: 204 °C.

Příklad 123

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-propargylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R_t =vodík η = 1

R₂ = ethinylová skupina

R3 = R4 = vodík

-62CZ 289047 B6

Příklad 124

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Rj = 5-CH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z etheru. Teplota tání: 198 °C.

Příklad 125

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-methoxyindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Rj = 5-OCH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaná amorfní pevná látka byla podle tohoto příkladu přečištěna chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 126

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-2-methylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri - 2-CH₃ η = 1

R₂ - 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z etheru.

Teplota tání: 250 °C.

Příklad 127

Postup přípravy 3-{2-aminoethyl)-l-(4-methoxybenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 4-OCH₃-fenyl

R₃ = R4 = vodík

-63CZ 289047 B6

Příklad 128

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-cyklopentyl-2-methylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

R.! = 2-CHj n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný surový oranžový olej podle tohoto příkladu byl potom použit ve stavu v jakém byl získán pro další stupeň.

Příklad 129

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-2-fenylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = 2-fenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaná hydrochloridová sůl byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizaci z izopropanolu. Teplota tání: 266 °C.

Příklad 130

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dÍmethylbenzyl)-2-fenylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = 2-fenylová skupina η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Příklad 131

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2-N,N-dimethylaminobenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri - vodík

-64CZ 289047 B6 η = 1

R₂ = 2-N,N-dimethylaminofenylová skupina

R₃ = Rt = vodík

Příklad 132

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(3-nitrobenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri= vodík n = 1

R₂ = 3-NO₂-fenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Příklad 133

Postup přípravy 3-(2-aminopropyl}-l-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = vodík

Ri = CH₃

Získaná bílá pevná látka byla podle tohoto příkladu přečištěna krystalizací z izopropyletheru.

Teplota tání: 87 °C.

Příklad 134

Postup přípravy 3-(2-aminopropyl)-l-cyklopentylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Získaný surový oranžový olej podle tohoto příkladu byl použit ve stavu v jakém byl získán pro následující stupeň.

-65CZ 289047 B6

Příklad 135

Postup přípravy 3-(2-aminopropan-2-yl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = CH₃

R4 = vodík

Získaný olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin). Hydrochloridová sůl byla krystalována z izopropanolu.

Empirický vzorec: C₂₀H₂₄N₂. HC1.

Teplota tání: 178 °C.

Příklad 136

Postup přípravy 3-(aminoethyl)-l-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri= vodík η = 1

R₂ = 5-chlorthien-2-yl

R₃ = R» = vodík

Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamin).

Příklad 137

Postup přípravy 3-(aminoethyl)-l-(cyklopropylmethyi)indolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

Ri = vodík η = 1

R₂ = cyklopropylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Příklad 138

Postup přípravy 3-(2-aminoethyl)-l-(2,5-dimethylbenzyl)-5-thiomethylindolu.

Sloučenina obecného vzorce II:

-66CZ 289047 B6

Ri = 5-SCH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Nitrovinylindolové sloučeniny podle příkladů 139 až 143 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 17.

Příklad 139

Postup přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl}-2-methyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

R, = 2-CH₃ η = 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaná oranžová pevná látka podle tohoto příkladu byla použita v takovém stavu v jakém byla získána pro další stupeň.

Teplota tání: 180 °C.

Příklad 140

Postup přípravy l-(cyklopentyl)-2-methyl-3-(2-nitrovinyl)indolu. Sloučenina obecného vzorce IX:

R, = 2-CH₃ n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografíckým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: chloroform).

Příklad 141

Postup přípravy 2-fenyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = 2-fenylová skupina n = 0

R₂ = vodík

R₃ = R4 = vodík

-67CZ 289047 B6

Teplota tání: 180 °C.

Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 142 a 143 byly získány stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 17, přičemž místo nitromethanu bylo použito nitroethanu.

Příklad 142

Způsob přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-(2-methyl-2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃.

Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z vody.

Teplota tání: 160 °C.

Příklad 143

Způsob přípravy l-cyklopentyl-3-(2-methyl-2-nitrovinyl)indolu.

Sloučenina obecného vzorce IX:

Rt = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

Rt = CH₃.

Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z izopropanolu.

Teplota tání: 135 °C.

Následující produkty podle příkladů 144 až 146 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 5, přičemž se vycházelo ze vhodných substituovaných 3-formylindolů.

Příklad 144

Způsob přípravy l-(2,5-dimethylbenzyl)-3-formyl-2-methylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

R_t = 2-CH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

Získaná žlutá pevná látka byla podle tohoto příkladu krystalována z etheru, přičemž byla použita ve stavu v jakém byla získána pro další stupeň.

Teplota tání: 155 °C.

-68CZ 289047 B6

Příklad 145

Způsob přípravy l-(cyklopentyl)-3-formyl-2-methylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = 2-CHj n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

Získaný hnědý olej byl podle tohoto příkladu přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (eluční činidlo: 95 % chloroform/5 % methanol).

Příklad 146

Způsob přípravy 3-formyl-2-fenylindolu.

Sloučenina obecného vzorce VIII:

Ri = 2-fenyl n = 0

R₂ = vodík

Získaná krémově zbarvená pevná látka podle tohoto příkladu byla použita ve stavu v jakém byla připravena pro další stupeň. Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je uvedeno v J. Med. Chem. (1964), 7, 735.

Teplota tání: 253 °C.

Sloučenina podle následujícího příkladu 147 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž při přípravě této sloučeniny bylo použito 2-methoxyethylaminu.

Příklad 147

Postup přípravy l-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(2-methoxyethyl)-2,3-0-( 1 -methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce III:

X = chlor

O

II ^R12 ⁼ C—NH—CH₂—CH₂—0CH₃ x ^ch3 \ / ³ ^R13· ^R14 “ ch₃

-69CŽ 289047 B6

Sloučenina podle následujícího příkladu 148 byla připravena ve formě amorfní pevné látky, přičemž při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako v příkladu 46 za použití uronamidové sloučeniny podle příkladu 2.

Příklad 148

Postup přípravy l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimethylbenzyl)-indol-3-yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-N-ethyl-2,3-0-( l-methylethyliden)-|3-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce IV:

Ri=vodík η - 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

O

II ^R12 ⁼ C—NH—CH₂—CHj ^R13-

Sloučenina podle následujícího příkladu 149 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 61.

Příklad 149

Postup přípravy 1 -deoxy-1—[6—[ [2-[ 1 —(2,5-dimethylbenzy 1)—indol—3—yl]ethyl]amino]-9Hpurin-9-yl]-N-ethyl-P-D-ribofuranuronamidu.

Sloučenina obecného vzorce I:

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimethylfenylová skupina

R₃ - R4 = vodík

R₅ = -NH-CH₂-CH₃

Empirický vzorec: C31H35N7O4.0,4 H₂O.

Teplota tání: 133 °C.

Testy farmakologické účinnosti

Farmakologická účinnost sloučenin podle předchozích příkladů byla vyhodnocena podle dvou odlišných hledisek: vazba na adenosinové receptory a/nebo demonstrování analgetické účinnosti při provádění fenylbenzochinonového testu.

-70CZ 289047 B6

I. Použití postup

1. Vazba na adenosinové receptory.

Princip použité metody

Afinita produktů připravených podle uvedených příkladů na centrální Ai a A₂ adenosinergní receptory u krys byla stanovena kompetitivní metodou za použití radioaktivně značených ligandů, které se specificky vážou buďto na Ai receptory ([³H] PIA), nebo na A₂ receptory ([Ή] NECA).

Metoda * Metoda zkoumání A, receptorů

- Membránový přípravek

Po usmrcení zvířete byla provedena dekapitace, mozek byl rychle vyjmut a promyt v chladném izotonickém roztoku. Obě hemisféry byly odděleny a zváženy a každá z nich byla vložena do polyallomerové trubice obsahující 25 objemů ochlazeného homogenizačního pufru. Homogenizace byla prováděna za použití přístroje Ultra-Turrax po dobu 30 sekund (3 krát 10 sekund s 10-ti sekundovou přestávkou, 70% maximální rychlosti). Takto získaný základní materiál byl odstřeďován při 1000 g (přibližně 3000 otáček za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.

Potom byla znovu odstřeďována kapalina nad usazeninou při 48 000 g (přibližně při 20 000 otáčkách za minutu) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C.

Po dokončení tohoto stupně byl získaný zbytek vložen do 4 objemů homogenizačního pufru, tento podíl byl resuspendován za použití přístroje Vortex a homogenizován za použití zařízení Ultra-Turrax. Potom byla přidávána adenosindeamináza lychlostí 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, přičemž bylo použito Hamiltonovy stříkačky o objemu 10 μΐ.

Po tomto zpracování byl homogenát protřepáván po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl tento podíl odstřeďován při 80 000 g (přibližně při 20 000 otáček za minutu) po dobu 30 minut při teplotě 4 °C.

Takto získaný zbytek byl opětně suspendován v 10 objemech homogenizačního pufru a potom byl tento podíl zpracováván v přístroji Ultra-Turrax po dobu 20 sekund (dvakrát 10 sekund s 10 sekundovou přestávkou, při 70% maximální lychlosti).

Homogenát připravený tímto způsobem byl použit k provedení kompetitivních testů. Tento homogenát byl uchováván při teplotě 4 °C v případě, že tyto testy byly provedeny stejný den, nebo byl uchováván při teplotě -20 °C ve formě 10 mililitrových alikvotních podílů.

- Kompetitivní test

Po rozmražení výše uvedeného homogenátu při teplotě místnosti byl tento materiál zpracován v Potterově zařízení (6 manuálně provedených pohybů sem a tam, rychlost 6), zředěn v poměru 2/5 v inkubačním pufru a potom byl tento podíl umístěn do vodní lázně termostatem udržované na teplotě 4 °C za současného protřepávání až do konce tohoto experimentu.

Do těchto reakčních trubic bylo potom přidáno 50 μΐ [³H] PIA při 100 nM, to znamená 2,5 nM v konečném reakčním médiu, čímž bylo dosaženo zředění v poměru 1/40, a 50 μΐ produktu podle daného příkladu o testované koncentraci (10^-5 M a 10 ⁷ M). Reakce byly iniciována přídavkem

-71CZ 289047 B6 mililitru homogenátu a 900 μΐ inkubačního pufru. Tento postup byl stejný pro všechny sledované beta-blokátory.

Tyto reakční trubice byly potom protřepány a inkubovány na vodní lázni při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Po dokončení této inkubace byl obsah těchto trubic zfiltrován na papíru Whatman GF/B. Každá trubice byla potom promyta dvakrát 2 mililitry oplachového pufru a potom byly opláchnuty použité filtry 3 mililitry tohoto stejného pufru.

Použité filtry byly potom přemístěny do nádoby čítače, přičemž bylo přidáno 10 mililitrů kapalného scintilátoru (Ready Solv HP/b, Beckamn).

Po protřepání byly tyto nádoby uchovávány v chladicím boxu po dobu přes noc, přičemž potom byla stanovena radioaktivita v kapalném scintilačním médiu.

Pro každou testovanou koncentraci byly provedeny 3 testy. Nespecifické vazby [³H] PIA byly odhadnuty měřením úrovně radioaktivity zachycené na filtru v přítomnosti fenylizopropyladenosinu (PIA) o koncentraci 10^-5 M. Tato hodnota nespecifických vazeb se odečte od hodnot získaných při provádění testu.

* Metoda zkoumání A₂ receptorů

- Membránový přípravek

Po dekapitaci zvířat byl mozek rychle vyjmut a promyt v chladném izotonickém roztoku. Obě hemisféry byly odděleny a corpus striatum bylo vyjmuto z každé této hemisféry (Bruns a kol., 1986), potom byly tyto podíly zváženy a každý z nich byl vložen do polyallomerové trubice obsahující 10 objemů ochlazeného homogenizačního pufru. Tato tkáň byla potom homogenizována za použití přístroje Ultra-Turrax po dobu 30 sekund (3 krát 10 sekund s 10-ti sekundovou přestávkou, 70% maximální rychlosti). Takto získaný základní materiál byl odstřeďován při 50 000 g (přibližně 20 500 otáček za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.

Po dokončení tohoto stupně byl získaný zbytek resuspendován v 10 objemech homogenizačního pufru za použití přístroje Vortex, a dále byl homogenizován za použití zařízení Ultra-Turrax (5 až 10 sekund, 70 % maximální rychlost).

Potom byla přidávána adenosindeamináza rychlostí 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, přičemž bylo použito Hamiltonovy stříkačky o objemu 10 μΐ. Homogenát zpracovávaný tímto způsobem byl protřepáván při teplotě místnosti po dobu 30 minut.

Po dokončení inkubace byl získaný homogenát odstřeďován při 50 000 g (přibližně při 20 500 otáčkách za minutu) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C.

Takto získaný zbytek byl opětně suspendován v 5 objemech studeného homogenizačního pufru a potom byl tento podíl zpracováván v přístroji Ultra-Turrax (dvakrát 10 sekund s 10 sekundovou přestávkou, při 70% maximální rychlosti), přičemž takto získaný homogenát byl nakonec zmrazen na -70 °C.

- Kompetitivní test

Po rozmražení výše uvedeného homogenátu při teplotě místnosti bylo přidáno 15 objemů inkubačního pufru. Tento homogenát byl potom protřepán v přístroji Vortex a potom byl zpracován v Porterově zařízení (6 manuálně provedených pohybů sem a tam, rychlost 6), zředěn v poměru 1/10 v inkubačním pufru a nakonec byl tento podíl umístěn do vodní lázně termostatem udržované na teplotě 4 °C za současného protřepávání až do konce tohoto experimentu.

-72CZ 289047 B6

Do těchto reakčních trubic bylo potom přidáno 50 μΐ [³H] NEC A při 160 nM, to znamená 4 nM v konečném reakčním médiu, čímž bylo dosaženo zředění v poměru 1/40, a 50 μΐ produktu podle daného příkladu o testované koncentraci (10~⁵ M a 10“⁷ M). Reakce byly iniciována přídavkem 1 mililitru homogenátu a 900 μΐ inkubačního pufru. Tento postup byl stejný pro všechny sledované beta-blokátory.

Tyto reakční trubice byly potom protřepány a inkubovány na vodní lázni při teplotě 25 °C po dobu 60 minut. Po dokončení této inkubace byl obsah těchto trubic zfíltrován na papíru Whatman GF/B. Každá trubice byla potom promyta dvakrát 2 mililitry oplachového pufru a potom byly opláchnuty použité filtry 3 mililitry tohoto stejného pufru, načež byly použité filtry přemístěny do nádoby čítače.

Potom bylo přidáno do všech nádob 10 mililitrů kapalného scintilátoru (Ready Solv HP/b, Beckmari). Po protřepání byly tyto nádoby uchovávány v chladicím boxu po dobu přes noc, přičemž potom byla stanovena radioaktivita v kapalném scintilačním médiu.

Pro každou testovanou koncentraci byly provedeny 3 testy. Nespecifické vazby [³H] NECA byly odhadnuty měřením úrovně radioaktivity zachycené na filtru v přítomnosti N-ethylkarboxamidoadenosinu (NECA) o koncentraci 5 μΜ. Tato hodnota nespecifických vazeb se odečte od hodnot získaných při provádění testu.

* Zpracování získaných hodnot

Při provádění těchto testů byly výsledky vyhodnoceny pro každou sloučeninu ve formě procentuálního nahražení (n = 3) označeného radioaktivního ligandu při koncentraci 10”⁵ M a 10' ⁷M.

2. Fenylbenzochinonový test

Použitá metoda

Intraperitoneální injekce fenylbenzochinonu způsobují u myší křeče a stahové pohyby. Analgetická činidla zabraňují nebo snižují tento syndrom, což je možno považovat za odstranění rozptýlené abdominální bolesti.

Při provádění tohoto testu byl podáván roztok fenylbenzochinonu ve vodě o koncentraci 0,02 % v množství 1 mililitr/100 gramů.

Sloučeniny připravené podle shora uvedených příkladů byly podávány perorálně jednu hodinu před injekcí fenylbenzochinonu.

Křeče a stahové pohyby byly vyhodnocovány u každé myši během pozorovacího období, které trvalo 5 minut.

II. Získané výsledky

Dosažené výsledky při provádění těchto testů demonstrují afinitu sloučenin podle vynálezu, které byly připraveny podle shora uvedených příkladů, na adenosinové receptory a dále jejich analgetické vlastnosti. Tyto výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 1 a 2.

-73CZ 289047 B6

Tabulka 1

Produkt podle př.	% nahrazení označených ligandů
A] 10'⁵M	10'⁷M	a₂ 10'⁵M	10'⁷M
příklad 61	98	47	91	30
příklad 63	98	61	90	19
příklad 64	96	21	90	28
příklad 65	87	4	91	14
příklad 66	97	37	89	21
příklad 67	96	29	83	13
příklad 68	93	26	84	9
příklad 69	93	63	90	12
příklad 70	100	91	94	44
příklad 71	99	91	96	44
(citrát)
příklad 71	99	94	92	46
(báze)
příklad 85	100	50	71	3
příklad 86	100	16	91	17
příklad 87	56	5	60	7
příklad 92	96	21	84	9
příklad 93	96	45	85	22

Tabulka 2

Sloučenina podle příkladu	Fenylbenzochinonový test 50% inhibiční dávka (mg/kg p.o.)
příklad 61	0,90
příklad 63	10
příklad 64	0,3
příklad 65	0,3
příklad 66	3
příklad 67	3
příklad 68	2,4
příklad 71	7,3
(citrát)
příklad 85	0,9
příklad 86	~60
příklad 87	1,2
příklad 92	3,6
příklad 93	2

III. Toxikologické testy

Tolerance na testované sloučeniny podle výše uvedených příkladů byla testována na krysách, přičemž tyto sloučeniny byly podány perorálně. Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že tato tolerance je dobrá až do dávky 100 miligramů/kilogram.

IV. Závěr

Sloučeniny podle výše uvedených příkladů podle uvedeného vynálezu projevují zejména užitečné analgetické vlastnosti, jejichž mechanismus působení vyplývá z interakce s adenosinovými receptory.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Adenosinové deriváty obecného vzorce I: ω, ve kterém znamená:

Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-poloze indolové části, n představuje celé číslo od 0 do 4,

R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinu -NR₇R₈, ve které R₇ a Rg představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a S-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, 3 nebo 4, potom znamená skupinu NR9R10,

-75CZ 289047 B6 ve které R₉ a R[₀ samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,

R₃ a Rt, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R5 představuje skupinu-NHRn, ve které Rn znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dále znamená skupinu -(CH2)n-NR₉Rio, ve které n, R₉ a R]₀ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
2. Adenosinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém znamená:

Ri atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tento substituent může být připojen na 2- nebo 5-polohu indolové části, n představuje celé číslo 0,1 nebo 2,

R₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- dále fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu NR₇R₈, ve které R₇ a Re představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího pyridin a thiofen, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu,

- nebo dále v případě, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR₉R_I0, ve které R₉ a R₁₀ samostatně představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny představují heterocyklický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, piperidin a pyrrolidin,

R₃ a R4, které jsou stejné nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

-76CZ 289047 B6

R₅ představuje skupinu -NHRj_b ve které R_H znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které byl jeden z vodíkových atomů substituován hydroxylovou skupinou nebo O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
3. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
4. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo vybrané ze souboru zahrnujícího 0,1 nebo 2.
5. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R₂ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, cyklopentylovou skupinu, izopropylovou skupinu 2,5-dimethylfenylovou skupinu a piperidinovou skupinu.
6. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená atom vodíku.
7. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
8. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená Ncyklopropylaminový zbytek.
9. Adenosinový derivát podle nároků 1 nebo 2 vybraný ze skupiny následujících sloučenin X až XIX:

,NH (X)

OH OH

-77CZ 289047 B6 (XI) (XII) (XIII)

-78CZ 289047 B6 (XIV) (XV) (XVI)

-79CZ 289047 B6 (XVII) (XVIII) (XIX)

-80CZ 289047 B6
10. Způsob přípravy adenosinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až

9, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí aminová sloučenina obecného vzorce II:

*2 ve kterém mají R_b R₂, R₃, R» a n stejný význam jako v nárocích 1 až 9 se 6-halogenpurinribosidem obecného vzorce III:

(ΠΙ), ve kterém znamená:

X atom halogenu,

Ri₂ představuje skupinu COR₅, ve které R₅ má stejný význam jako v nárocích 1 až 9, nebo skupinu CH₂OH, a

R_i3 a R[4 představují chránící skupiny, jako je například acetylová skupina, benzoylová skupina nebo benzylová skupina, nebo mohou tvořit společně jinou chránící skupinu, jako je například dioxolanová struktura, přičemž se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například alkoholové rozpouštědlo nebo dimethylformamid, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti dvou ekvivalentů aminové sloučeniny obecného vzorce II, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 140 °C, přičemž se z takto získaného alkoholu odstraní chránící skupina, zejména v bazickém médiu za použití amoniakálního alkoholového roztoku nebo v kyselém médiu za použití 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 70 °C v závislosti na povaze chránících skupin.

-81CZ 289047 B6
11. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
12. Farmaceutický prostředek s analgetickou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
13. Farmaceutický prostředek santihypertenzní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 9, nebo jedné z farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
14. Farmaceutický prostředek podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle nebo tablety obsahující 5 až 300 miligramů účinné látky.
15. Farmaceutický prostředek podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že je ve formě injikovatelného přípravku obsahující 0,1 až 100 miligramů účinné látky.