HU221304B1 - New adenosine derivatives, medicaments containing the same and process for producing them - Google Patents

New adenosine derivatives, medicaments containing the same and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU221304B1
HU221304B1 HU9402040A HU9402040A HU221304B1 HU 221304 B1 HU221304 B1 HU 221304B1 HU 9402040 A HU9402040 A HU 9402040A HU 9402040 A HU9402040 A HU 9402040A HU 221304 B1 HU221304 B1 HU 221304B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU9402040A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402040D0 (en
HUT68095A (en
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Timur Guengor
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Union Pharma Scient Appl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Pharma Scient Appl filed Critical Union Pharma Scient Appl
Publication of HU9402040D0 publication Critical patent/HU9402040D0/hu
Publication of HUT68095A publication Critical patent/HUT68095A/hu
Publication of HU221304B1 publication Critical patent/HU221304B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti adenozinszármazékok (I) általános képletében R1jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport,alkil-tio-csoport vagy fenilcsoport, amely az in- dolgyűrű 2-, 4-, 5-,6- vagy 7-helyzetében található, n értéke 0–4 R2 jelentésealkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport,alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált fe- nilcsoport, adottesetben szubsztituált naftilcsoport, adott esetben szubsztituálttienilcsoport vagy n=2, 3 vagy 4 esetben dialkil-amino-csoport,morfolinilcsoport, piperidinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport, R3 ésR4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R5 jelentésealkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, vagy alkoholcsoportot vagyétercsoportot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány szerinti adenozinszármazékok (I) általános képletében
R[ jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, alkil-tio-csoport vagy fenilcsoport, amely az indolgyűrű 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetében található, n értéke 0-4
R2 jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált naftilcsoport, adott esetben szubsztituált tienilcsoport vagy n=2,3 vagy 4 esetben dialkil-amino-csoport, morfolinilcsoport, piperidinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R5 jelentése alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, vagy alkoholcsoportot vagy étercsoportot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport.
HU 221 304 B1
A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 221 304 Β1
A találmány új adenozinszármazékokra, ezek addíciós sóira, elsősorban farmakológiailag alkalmazható addíciós sóira, ezek előállítására, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, ami egyrészt, és elsősorban analgetikus hatás, másrészt antihipertenziós hatás.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, vagy fenilcsoport, ahol az Rj szubsztituens az indolgyűrű 2-, 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetében található, n értéke 0-4,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy piridilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, tienilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint n=2, 3, vagy 4 esetben -NR9R10 általános képletű csoport, ahol
R9 és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése -NHRtl általános képletű csoport, ahol
RB jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, vagy fenilcsoport, ahol R[ szubsztituens az indolgyűrű 2- vagy 5-helyzetében található, n értéke 0, 1 vagy 2,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy piridilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, tienilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint n=2 esetben -NR9R[0 általános képletű csoport, ahol
R9 és Rjo jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése -NHRU általános képletű csoport, ahol
Ru jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van.
A fenti értelmezésben a rövid szénláncú alkilcsoport lehet 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely kettős kötést tartalmaz. Példaként említhető az etenilcsoport. A 2-6 szénatomos alkinilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely hármas kötést tartalmaz. Példaként említhető az etinilcsoport.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport telített ciklikus csoport, amelyre példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport.
A halogénatom előnyösen klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.
A hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportra példaként említhető az l-hidroxi-2-metil-propán-2-ilcsoport. Az alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportra példaként említhető a 2-metoxi-etil-csoport.
Az adenozin terápiás potenciálja miatt a fenti nukleozidnak különböző származékait fejlesztették ki. Ilyen származékokat ismertetnek például a következő irodalmi források:
- Journal of Medicinái Chemistry, 76(4), 358-364 (1973),
-FR2 154 527,
- EP 0 267 878,
- WO 88/03 148,
- WO 88/03 147,
- WO 86/00 310,
- WO 92/05 177,
- Biochemical Pharmacology, 23, 2283-2289 (1974),
-US 4 167 565,
-EP 0 232 813,
- US 5 023 244.
A fenti irodalmak lényegében csak két olyan származékot ismertetnek, ahol az adenozin 6-helyzetében indolgyűrű található.
így például a Journal of Medicinái Chemistry idézett cikke, valamint az FR 2 154 527 számú irat (A)
HU 221 304 Bl képletű N-6-[2-(indol-3-il)-etil)]-adenozint, és a Biochemical Pharmacology idézett cikke és az FR 2 154 527 számú irat (B) képletű 5-metoxi-triptamin-származékot ismertet.
A Journal of Medicinái Chemistry idézett cikke szerint az (A) képletű származék vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkezik, míg az FR 2 154 527 számú irat a központi idegrendszerre, a vérkeringésre és a szívre gyakorolt hatás említi ezek közelebbi pontosítása nélkül. A Biochemical Pharmacology idézett cikke szerint a (B) képletű származék antilipolitikus hatással rendelkezik.
Hangsúlyozzuk, hogy az ismertetett származékoknál az indolgyűrű nitrogénatomja mindig szubsztituálatlan, és az adenozin cukorrésze mindig ép.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az indolgyűrű nitrogénatomjának szubsztitúciójával, és egyidejűleg a cukorrész primer alkoholcsoportjának amidcsoporttá történő átalakításával értékes farmakológiai hatással, elsősorban analgetikus hatással rendelkező új vegyületeket kapunk.
Az új vegyületek egyik előnyös változatában Rj jelentése hidrogénatom, a másik változatában R, jelentése metilcsoport, másik változatában R, jelentése metoxicsoport; egyik változatában n értéke 0, másik változatában n értéke 1, másik változatában n értéke 2; egyik változatában R2 jelentése metoxicsoport, másik változatában R2 jelentése ciklopentilcsoport, másik változatában R2 jelentése izopropilcsoport, másik változatában R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, másik változatában R2 jelentése piperidinilcsoport; egyik változatában R3 jelentése hidrogénatom; egyik változatában R4 jelentése hidrogénatom, másik változatában lejelentése metilcsoport; és egyik változatában R5 jelentése Nciklopropil-amino-csoport.
A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületekre példaként említhetők az (1)—(10) képletű vegyületek.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (II) általános képletű aminszármazékot, a képletben
Rb R2, R3, R4 és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletű 6-halogén-purin-riboziddal reagáltatunk, a képletben
X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
R12 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése a fenti, vagy
-CH2OH képletű csoport,
R13 és R14 jelentése alkohol védőcsoport, előnyösen acetilcsoport, benzoilcsoport vagy benzilcsoport, vagy együtt közös védőcsoportot, például dioxolán szerkezetű védőcsoportot képeznek, oldószerben, így alkoholban vagy aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, így trietilamin, piridin, vagy nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát vagy kétekvivalens (II) általános képletű amin jelenlétében 20-140 °C közötti hőmérsékleten. így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1; R2, R3, R4, R12, R13, R15 és n jelentése a fenti.
Ha az (II) általános képletű aminszármazék aszimmetriacentrummal rendelkezik, akkor a vegyület lehet racém formában vagy optikailag aktív formában. Optikailag aktív származék előállításához a sztereoizomereket az indolamin lépésnél kell szétválasztani a (III) általános képletű 6-halogén-purin-riboziddal történő reakció előtt. Az optikai izomerek szétválasztását a szokásos módon, például optikailag aktív borkősavval képzett só átkristályosításával végezzük. Az optikailag aktív tartarát elválasztása után a borkősavtól megszabadított optikailag aktív bázist reagáltatjuk a (III) általános képletű 6-halogén-purin-riboziddal.
Az R|2 helyén álló -CH2OH képletű csoport a szokásos módon króm-trioxiddal (R. R. Schmidt és H. J. Fritz: Chem. Bér. 103, 1867 (1970) vagy vizes ammóniajelenlétében kálium-permanganáttal (P. J. Harper és A. Hampton: J. Org. Chem. 35(5), 1688 (1970) oxidálható, és a kapott riburonsavat például tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk. Ezután a szokásos módon egy aminnal reagáltatva amiddá alakítjuk. Az OR13 és ORW helyén álló szekunder alkoholok védőcsoportját tetszőleges módon távolítjuk el. így például lúgos közeget, így ammóniás alkoholt vagy savas közeget, így normál sósavoldatot vagy hangyasavoldatot használunk a védőcsoport természetétől függően 0-70 °C közötti hőmérsékleten.
A fenti reakciókkal a (IV) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például egy (V) általános képletű indol-etil-amin-származék, a képletben
R1; R3 és lejelentése a fenti, közvetlen alkilezésével. Az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, illetve az irodalomban ismertetett eljárásokkal előállíthatok (P. L. Julián, E. W. Mayer és H. C. Printy: Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons Inc., New York, 3(1), 51-57 (1952) és J. Harley-Mason és A. H. Jackson: J. Chem Soc. 1165 (1954)). Az alkilezést (VI) általános képletű vegyülettel végezzük, a képletben R2 és n jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.
A reakciót valamely fémvegyület, így nátrium- vagy lítium-hidrid, vagy nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében szerves oldószerben, így alkoholban, dimetilformamidban vagy N-metil-pirrolidonban végezzük 0-60 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (VII) általános képletű 3-formil-indolszármazékot, a képletben
R! jelentése a fenti, (VI) általános képletű vegyülettel alkilezünk valamely fémvegyület, így nátrium- vagy lítium-hidrid vagy nátrium- vagy kálium-alkoholát vagy nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében szerves oldószerben, így alkoholban vagy dimetil-formamidban, amelynek során (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R,, R2 és n jelentése a fenti.
HU 221 304 Β1
A (VIII) általános képletű vegyületet megfelelő nitroalkánnal ammónium-acetát jelenlétében (IX) általános képletű nitro-vinil-indol-származékká alakítjuk, ahol Rb R2, R3, R4 és n jelentése a fenti.
Ezt a vegyületet katalitikus hidrogénezéssel Raneynikkel jelenlétében vagy lítium-alumínium-hidriddel (II) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A (II) általános képletű indul-etil-amin-származékok előállítására más irodalmi módszerek is felhasználhatók. Példaként említhető a megfelelő indol oxalil-kloriddal történő reagáltatása (Μ. E. Speeter és W. C. Anthony: J. Am. Chem. Soc. 76, 6208 (1954), a kapott vegyület amidálása, és az amid lítium-alumínium-hidriddel történő redukciója.
A fenti eljárásban alkalmazott (VII) általános képletű 3-formil-indol-származékok a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők vagy a szokásos módon előállíthatok (például Organic Syntheses Coll. IV. 539 vagy IV 542).
A (III) általános képletű 6-halogén-purin-származékok előállíthatok inozinból kiindulva (R. R. Schmidt és H. J. Ritz: Chem. Bér. 103, 1867 (1970), Η. M. Kissman és M. J. Weiss: J. Org. Chem. 21, 1053 (1956), B. R. Baker, K. Hewson, H. J. Thomas és J. A. Johnson Jr.: J. Org. Chem. 22, 954 (1957), J. Zemlicka és F. Sorm: Coll. Czech. Chem. Commun. 30(6), 1880 (1965).
Az (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik, elsősorban farmakológiailag alkalmazható addíciós sóik jó affinitást mutatnak az adenozinreceptorokra. Ez az affinitás erős analgetikus hatást, valamint antihipertenziós hatást eredményez.
A fenti farmakológiai hatások alapján az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók, ezért a találmány kiterjed a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek addíciós sóját, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményekre. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények farmakológiailag hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazzák adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb segédanyag mellett.
A találmány szerinti készítmények adagolhatok bukkálisan, rektálisan, parenterálisan, transzdermálisan vagy szemen keresztül.
A készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotban, példaként említhetők a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerformák, így az egyszerű vagy bevont tabletta, zselatinkapszula, granulátum, szuppozitórium, injektálható készítmény, transzdermális készítmény vagy szemen keresztül adagolható készítmény. Ezeket a készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. Ennek során például az (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag alkalmazható sóját farmakológiailag hatékony mennyiségben megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük. Hordozóanyagként alkalmazható például talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, polividon, cellulózszármazék, kakaóvaj, félszintetikus glicerid, vizes vagy nemvizes hordozóanyag, állati vagy növényi eredetű zsír, glikol, különböző nedvesítőszerek, diszpergálószerek, emulgeálószerek, szilikongél, bizonyos polimerek vagy kopolimerek, tartósítószerek, ízesítőanyagok és színezékek.
A találmány kiterjed továbbá az analgetikus hatású gyógyszerkészítményekre, amelyek előnyösen alkalmazhatók a fájdalmak kezelésére. Ezek a készítmények farmakológiailag hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazzák adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb segédanyag mellett.
A találmány kiterjed továbbá az antihipertenziós hatású gyógyszerkészítményekre, amelyek előnyösen alkalmazhatók a hipertenzió kezelésére. Ezek a készítmények farmakológiailag hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazzák, adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb segédanyag mellett.
A találmány kiterjed továbbá a fenti gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját farmakológiailag hatékony mennyiségben hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük. Az eljárás egyik megvalósítási módjában fájdalmak kezelésére alkalmazható analgetikus hatású készítményt, másik megvalósítási módjában hipertenzió kezelésére alkalmas antihipertenziós készítményt állítunk elő.
Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyszerkészítményt 5-300 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszula vagy tabletta, illetve 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós készítmény formájában szereljük ki. A készítmény lehet továbbá szuppozitórium, kenőcs, krém, gél vagy aeroszolkészítmény.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emberek és emlősök terápiás kezelésére, amelynek során a beteget terápiásán hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyülettel vagy annak farmakológiailag alkalmazható addíciós sójával kezeljük. Ennek egyik megvalósítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületet adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt 5-300 mg hatóanyagot tartalmazó és orálisan adagolható zselatinkapszula vagy tabletta formájában, vagy 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós készítmény, szuppozitórium, kenőcs, krém, gél vagy aeroszolkészitmény formájában alkalmazzuk.
A humán- és állatgyógyászatban az (I) általános képletű vegyület vagy ennek sója adagolható önmagában vagy fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tetszőleges gyógyszerformában, előnyösen orálisan adagolható zselatinkapszula vagy tabletta, illetve parenterálisan adagolható injekciós készítmény formájában. További adagolási formákra példaként említhető a szuppozitórium, kenőcs, krém, gél vagy aeroszolkészítmény.
A példaszerűen bemutatott farmakológiai tesztek adatai egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek a fenti indikációk esetén a humánterápiában orálisan adagolhatok 5-300 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy zselatinkapszula, illetve 0,1-100 mg hatóanya4
HU 221 304 BI got tartalmazó és parenterálisan adagolható injekciós készítmény formájában. Az adagolást naponta egy vagy több alkalommal végezzük, és a fenti adatok 60-70 kg átlagos testtömegű felnőtt betegre vonatkoznak.
Az állatgyógyászatban a napi dózis általában 0,1-50 mg/kg orális adagolás esetén, és 0,01-1 mg/kg intravénás adagolás esetén.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-N-ciklopropil-l-dezoxi-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 jelentése izopropilidéncsoport) g 2’, 3’-O-izopropilidén-6-klór-purin-5’-uronsavat (Schmidt R. R. és Fritz H. J.: Chem. Bér. /03(6), 1867-1871 (1970) 500 ml amilénnel stabilizált vízmentes CHCl3-ban 5 órán keresztül 86 ml SOC12 és 10 ml vízmentes DMF jelenlétében refluxálunk.
Az SOC12 feleslegét és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízmentes kloroformban felvesszük, és nitrogénatmoszférában 150 ml CHC13 és 41 ml ciklopropil-amin 5 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét a sav-klorid adagolása során 10 °C alatti értéken tartjuk.
Az elegyet 30 percen keresztül reagáltatjuk, majd háromszor hígított sósavoldattal, ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Végül vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 26,3 g barna olajat kapunk, amit szilikagélen CH2Cl2/aceton 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk. így 15,7 g 3-D-ribofüranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-N-ciklopropil-l-dezoxi-2,3-O-(l-metil-etilidén)-t kapunk amorf szilárd anyag formájában.
Az 1. példában leírt módon a megfelelő amin alkalmazásával állíthatók elő a 2-4. példa szerinti vegyületek.
2. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-N-ciklopropil-l-dezoxÍ-N-etil-2,3-0-(l -metiletilidén) ((III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom, R12 jelentése -CO-NH-CH2-CH3 képletű csoport, R13 és R14 jelentése izopropilidéncsoport)
A sárgás olajat szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott szilárd anyag olvadáspontja 91 °C.
3. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-N-ciklopropil-l-dezoxi-N-(l-hidroxi-2-metil-propán-2-il)-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom, R12 jelentése -CO-NH-C(CH3)2-CH2-OH képletű csoport, R13 és R14 jelentése izopropilidéncsoport)
A barna olajat kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
4. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-N-ciklopropil-l-dezoxi-N-izopropil-2,3-0-(l-metil-etilidén) ((III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom, R]2 jelentése -CO-NH-CH(CH3)-CH3 képletű csoport, R13 és RI4 jelentése izopropilidéncsoport)
A narancssárga olajat szilikagélen CHCl3/aceton 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
5. példa (referenciapélda) l-(4-Klór-benzil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport).
g 3-formil-indol, 55,9 g K2CO3 és 70,9 g p-klórbenzil-klorid 200 ml DMF-ben felvett oldatát 2 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után az elegyet 2 liter vízre öntjük, és elkeverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, izopropanolban felvesszük, szűrjük, és pentánnal mossuk. A kapott 120 g krémszínű szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 84,4 g l-(4-klórbenzil)-3-formil-indolt kapunk, olvadáspont 122 °C.
Az 5. példában leírt módon állíthatók elő a 6-16. példa szerinti vegyületek.
6. példa (referenciapélda) l-Benzil-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése fenilcsoport) Átkristályosítás etanolból.
Olvadáspont: 111 °C.
(irodalom: 113-114 °C - A Kalir és S. Szara: J.
Med. Chem. 9, 793 (1966)).
7. példa (referenciapélda) l-(2,6-Diklór-benzil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport)
Átkristályosítás 2-metoxi-etanolból.
Olvadáspont: 160 °C.
8. példa (referenciapélda) l-(Naft-l-il-metil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése naftilcsoport)
A kapott nyers szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
9. példa (referenciapélda)
3-Formil-l-(pirid-3-il)-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-3-ilcsoport)
HU 221 304 Bl
A nyersterméket szilikagélen CHCl3/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Olvadáspont: 88 °C.
10. példa (referenciapélda) l-(4-Metil-benzil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-metil-fenil-csoport)
A kapott nyers szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 118 °C.
77. példa (referenciapélda) l-(3,4-Dimetil-benzil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-dimetilfenil-csoport)
A kapott barna olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
72. példa (referenciapélda) l-(2,5-Dimetil-benzil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport)
A kapott nyers szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 139 °C.
13. példa (referenciapélda) l-(2-Metoxi-etil)-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése metoxicsoport)
A kapott barna olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
14. példa (referenciapélda) l-Ciklopentil-3-formil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R( jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
75. példa (referenciapélda)
3-Formil-l-izopropil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése izopropilcsoport)
A kapott barna olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
16. példa (referenciapélda)
3-Formil-l-(2-N-morfolino-etil)-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-morfolino-csoport)
A kapott szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 80 °C.
17. példa (referenciapélda) l-(4-Klór-benzil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
80,9 g l-(4-klór-benzil)-3-formil-indol (5. példa), 18 g ammónium-acetát és 300 ml nitrometán elegyét 30 percen keresztül refluxáljuk. Az elegyet lehűtjük, a kapott narancssárga csapadékot szűrjük, vízzel, izopropanollal, majd hexánnal mossuk. így 81,1 g l-(4-klórbenzil)-3-(2-nitro-vinil)-indolt kapunk narancssárga kristályok formájában.
Olvadáspont: 178 °C.
A 17. példában leírt módon állíthatók elő a 18-28. példa szerinti nitro-vinil-indol-származékok.
18. példa (referenciapélda) l-Benzil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Olvadáspont: 130 °C.
19. példa (referenciapélda) l-(2,6-Diklé>r-benzil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Olvadáspont: 170 °C.
20. példa (referenciapélda) l-Naftil-metil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rf jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése naftilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Olvadáspont: 196 °C.
27. példa (referenciapélda) l-(Pirid-3-il-metil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-3-il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Olvadáspont: 165-170 °C.
22. példa (referenciapélda) l-(4-Metil-benzil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
HU 221 304 Bl
23. példa (referenciapélda) l-(3,4-Dimetil-benzil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-dimetilfenil-csoport, R3=lejelentése hidrogénatom) Olvadáspont: 135 °C.
24. példa (referenciapélda) l-(2,5-Dimetil-benzil)-3-nitro-vinil-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom) Olvadáspont: 145 °C.
25. példa (referenciapélda) l-(2-Metoxi-etil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése metoxicsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Olvadáspont: 132 °C.
26. példa (referenciapélda) l-Ciklopentil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen metilénkloriddal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
27. példa (referenciapélda) l-Izopropil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése izopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
28. példa (referenciapélda) l-(2-N-Morfolino-etil)-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-morfolino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom) Olvadáspont: 114 °C.
29. példa (referenciapélda) l-(4-Klör-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
Kis részletekben 52,5 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk 500 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. A hőmérsékletet hagyjuk 50 °C értékre emelkedni. Hűtés nélkül az oldathoz 78,2 g l-(4-klór-benzil)-3-(2-nitrovinil)-indol (17. példa) 1000 ml vízmentes THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá.
A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük. Telített, vizes Na2SO4 oldatot csepegtetünk hozzá, majd Celite 545 tölteten szűrjük. Dekantálás után a szerves fázist bepárolva narancssárga olajat kapunk. A vegyületet először desztillálással (forráspont
180-188 °C/0,l Hgmm), majd a hidroklorid-só etanolból végzett átkristályosításával tisztítjuk. így 38,1 g l-(4-klór-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol-hidrokloridot kapunk.
A bázis olvadáspontja: 87 °C.
A hidroklorid olvadáspontja: 212 °C.
30. példa (referenciapélda) l-(4-Klór-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom) g 3-amino-etil-indolt 50 ml DMF-ben oldunk, és hozzáadunk 5,6 g nátrium-hidridet (60%). Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 11,2 g p-klór-benzil-klorid 10 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 20,4 g barna olajat szilikagélen CHCl3/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 9,7 g l-(4-klórbenzil)-3-(2-amino-etil)-indolt kapunk.
A hidroklorid olvadáspontja: 214 °C.
A 29. vagy 30. példában leírt módon állíthatók elő a
31-45. példa szerinti vegyületek.
31. példa (referenciapélda) l-Benzil-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A hidroklorid-sót izopropanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.
Olvadáspont: 176-178 °C.
32. példa (referenciapélda) l-(2,6-Diklór-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom) Olvadáspont: 68 °C.
33. példa (referenciapélda) l-Naftil-metil-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R] jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése naftilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
34. példa (referenciapélda) l-(Pirid-3-il-metil)-3-(2-amino-etil)-indo ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-3-ilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott olajat szilikagélen kloroform/izopropilamin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
HU 221 304 Β1
35. példa (referenciapélda) l-(4-Metil-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
36. példa (referenciapélda) l-(3,4-Dimetil-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-dimetilfenil-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott színtelen olajat szilikagélen metilén-klorid/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
37. példa (referenciapélda) l-(2,5-Dimetil-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen metilénklorid/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
38. példa (referenciapélda) l-(2-Metoxi-etil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése metoxicsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
39. példa (referenciapélda) l-Ciklopentil-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott sárgás olajat szilikagélen kroroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
40. példa (referenciapélda) l-lzopropil-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahoél R, jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése izopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
41. példa (referenciapélda) l-(2-N,N-Dimetil-amino-etil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N,N-dimetil-amino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
42. példa (referenciapélda) l-(2-N-Morfolino-etil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-morfolino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
43. példa (referenciapélda) l-(2-N-Piperidino-etil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-piperidino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen metilénklorid/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
44. példa (referenciapélda) l-(N-Pirrolidino-etil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-pirrolidino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen metilénklorid/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
45. példa (referenciapélda) l-(3,4-Diklór-benzil)-3-(2-amino-etil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom) Olvadáspont: 196 °C.
46. példa (referenciapélda) fi-D-R ibofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R]3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez) Nitrogénatmoszférában 49 g 29. vagy 30. példa szerint előállított l-(4-klór-benzil)-3-(2-amino-etil)-indolhidrokloridot 100 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 5,1 ml trietil-aminnal semlegesítjük, majd 4,1 g β-D-ribolüranuronamido-1-(6-klór-9H-purin-9-il)-N-ciklopropil-l -dezoxi-2,3-0-( 1 -metil-etilidén)-t (1. példa) adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán keresztül refluxáljuk, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,2 g amorf szilárd anyagot kapunk.
HU 221 304 Bl
Az 1. példa szerinti uronamidból kiindulva 46. példában leírt módon állíthatók elő a 47-59. példa szerinti vegyületek amorf, szilárd anyag formájában.
47. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-metoxi-etil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése metoxicsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R[3, R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
48. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-ciklopentilindol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-ciklopropil-l-dezoxi-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
49. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-izopropil-indol-3-il]-etil]-amino]-9Hpurin-9-il]-2,3-0-(1-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése izopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
50. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(4-metil-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
51. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-1-dezoxi1 ~[6~[4-dimetil-benzil)-indol-3-ilfietil]amino]-9H-purin]-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
52. példa (referenciapélda) fi-D-Rihofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-etil]amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
53. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-N-morfolino-etil)-indol-3-il]-etil]amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése morfolinocsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R]4 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
54. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-indol-3-il]etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-(1 -metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N,N-dimetil-amino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R| 2 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
55. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi2.3- O-(l-metil-etilidén)-l-[6-[[2-[l-(2-N-piperidino-etil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il] ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-piperidino-csoport, R3=Rt jelentése hidrogénatom, R,2 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
56. példa (referenciapélda) ^-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi2.3- O-(l-metil-etilidén)-l-[6-[[2-[l-(2-N-pirrolidino-etil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il] ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-pirrolidino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
57. példa (referenciapélda) $-D-ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(3,4-diklór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-(1 -metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
58. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi2.3- O-(l-metil-etilidén)-l-[6-[[2-[2-(pirid-3-U-metil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]
HU 221 304 Bl ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-3-il-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R|3,R14 együtt
1-metil-etilidén-csoportot képez)
59. példa (referenciapélda) β-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropill-dezoxi-2,3-0-(1 -metil-etilidén)-l -[6-[[2-[l-(naftl-il-metil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il] ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése naft-l-il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R,2 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, és R13,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
A 3. példa szerinti uronamidból kiindulva a 46. példában leírt módon állítható elő a 60. példa szerinti vegyület.
60. példa (referenciapélda) β-D-Ribofuranuronamido-a-]6-[[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-dezoxiN-(l,l-dimetil-2-hidroxi-etil)-2,3-O-(l-metil-etilidén) ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenil-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-C(CH3)2-CH2OH képletű vegyület és R|3,R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
61. példa $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
7,4 g 46. példa szerinti purinszármazékot felveszünk 135 ml In sósavban. Az elegyet 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Az oldatot dekantálva a vizes fázist többé-kevésbé elválasztjuk a képződött viszkózus gumitól. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük a fent említett gumival. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7 g krémszínű szilárd anyagot szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,7 g β-Dribofuranuronamido-1 -[6-[[2-[ 1 -(4-klór-benzil)-indol3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-ciklopropil-l-dezoxi-csoportot kapunk.
Összegképlet: C30H30ClN7O4
Olvadáspont: 225 °C.
A 61. példa szerinti vegyület előállítható hangyasavas közegben (212 ml 50%-os oldat) 70 °C hőmérsékleten 75 percen keresztül végzett hidrolízissel is.
A 61. példában leírt módon állíthatók elő a 62-75. példa szerinti vegyületek:
62. példa β-D-Ribofuranuronamido-l-]6-[[2-[ l-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N- (l,l-dimetil-2-hidroxi-etil) ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klórfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése -NH-C(CH3)2-CH2OH képletű csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan kétszer tisztítjuk.
Összegképlet: C31H34C1N7O5.
Olvadáspont: 189 °C.
63. példa β-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-metoxi-etil)-indol-3-il]-etil]-amino] -9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése metoxicsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C26H31N7O5
Olvadáspont: 132 °C.
64. példa β-D-Ribofuranuronamido-l-]6-[[2-[1-ciklopentilindol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-ciklopropil-l-dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C28H33N7O4
Olvadáspont: 141 °C.
65. példa β-D-Ribofuranuronam ido-N-ciklopropil-1 -dezoxi1 -[6-[[2-[l-izopropil-indol-3-il(-etil]-amino]-9Hpurin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése izopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C26H31N7O4
Olvadáspont: 135 °C.
66. példa β-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(4-metoxi-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino] -9H-purin-9-il/-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-metil-fe10
HU 221 304 Β1 nil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C31H33N7O4.H2O Olvadáspont: 144 °C.
67. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil1-dezoxi-l -[6-[[2-[l-(3,4-dimetil-benzil)-indol-3il]-etilj-amino]-9H-purin-9-il(-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése
3,4-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C32H35N7O4.H2O Olvadáspont: 134 °C
68. példa \\-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-etil]amino]-9H-purin-9-il] csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C32H3SN7O4.0,5H2O Olvadáspont: 130 °C.
69. példa fy-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-N-morfolino-etil)-indol-3-il]-etil]amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-morfolino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C29H36N8O5.0,5H2O Olvadáspont: 109-110 °C.
70. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-indol-3-il]etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R] jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N,N-dimetil-amino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/izopropilamin 80:20 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C27H34N8O4.0,5H2O Olvadáspont: 112 °C.
71. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil1-dezoxi-1-[6-[[2-[l-(2-N-piperidino-etil)-indol-3il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-piperidino-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
80:20 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C3oH38N804
Olvadáspont: 109 °C.
g fent előállított vegyület 100 ml etanolban felvett oldatát 3,7 g citromsav 40 ml etanolban felvett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szoba hőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott szilárd anyagot szűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. így 10,6 g βD-ribofuranuronamido-N-ciklopropil-1 -dezoxi-1 -[6 [[2-[l-(2-N-piperidino-etil)-indol-3-il]-etil]-amino]9H-purin-9-il]-citrátot kapunk.
Összegképlet: C30H38N8O4.C6H8O7
Olvadáspont: 138 °C.
72. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropill-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(2-N-pirrolidino-etil)-indol-3il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R2 jelentése N-pirrolidino-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 80:20 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C29H36N8O4.0,5H2O
Olvadáspont: 126 °C.
73. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil1-dezoxi-1 -[6-[[2-[l-(3,4-diklór-benzil)-indol-3il(-etil]-amino]-9H-purin-9-il(-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3,4-diklór-fe nil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C3OH29Cl2N7ö4.0,8H2ö
Olvadáspont: 141 °C.
74. példa ^-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-1dezoxi-l-[6-[[2-[l-(pirid-3-il-metil)-indol-3-il]etil(-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-3-ilcsoport, R3=lejelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk.
Összegképlet: C29H30N8O4.0,5CH3OCH2CH2OH
Olvadáspont: 239 °C.
HU 221 304 Β1
75. példa \\-D-Ribofuranurnnamido-N-ciklopropill-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(naft-l-il-metil)indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése naft-l-il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk.
Összegképlet: C34H33N7O4
Olvadáspont: 168 °C.
76. példa
N6-[2-[l-(4-Klór-benzil)-indol-3-il]-etil]adenozin ((IV) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése CH2OH képletű csoport és R13=R14 együtt hidrogénatomot képez)
4,5 g 29. vagy 30. példa szerint előállított l-(4-klórbenzil)-3-(2-amino-etil)-indol-hidrokloridot 100 ml etanolban felveszünk. Hozzáadunk 2,1 g trietil-amint, majd 2 g 6-klór-adenozint. A reakcióelegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, a kapott csapadékot szűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. Etanolból átkristályosítva 2,5 g N6-[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3il]-etil]-adenozint kapunk.
Olvadáspont: 181 °C.
A 76. példában leírt módon állíthatók elő a 77. és 78. példa szerinti vegyületek.
77. példa (referenciapélda)
N6-[2-[l-Benzil-indol-3-il]-etil]-adenozin ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése CH2OH képletű csoport és R13=R14 együtt hidrogénatomot képez)
Atkristályosítás etanolból.
Olvadáspont: 158 °C.
78. példa (referenciapélda)
N6-[2-[l-(2,6-Diklór-benzil)-indol-3-il]-etil]adenozin ((IV) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, R3=R4 jelentése jelentése hidrogénatom, R12 jelentése CH2OH képletű csoport és R13=R14 együtt hidrogénatomot képez)
Atkristályosítás etanolból.
Olvadáspont: 192 °C.
A 76., 77. és 78. példa szerinti alkoholszármazékok savvá oxidálhatok megfelelő oxidálószerrel, így krómtrioxiddal acetonban keménysav jelenlétében vagy kálium-permanganáttal vízben ammónia jelenlétében.
A megfelelő sav-kloridok tionil-kloriddal állíthatók elő, majd a 61., 62., 73. vagy 75. példa szerinti típusú ribofuránuronamid-származékok a megfelelő aminnal végzett reakcióval nyerhetők.
A 61. példában leírt módon állíthatók elő a 79-100. példa szerinti vegyületek:
79. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(pirid-2-il-metil)-indol-3-il)etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-2-ilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket három, egymást követő oszlopon kloroform/metanol 90:10, kloroform/izopropil-amin 80:20 és metilén-klorid/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C29H30N8O4.
Olvadáspont: 122 °C.
80. példa $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klör-benzil)-5-klór-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]N-ciklopropil-l-dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése
5-C1 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=lejelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket izopropanol/éter elegyből átkristályosítjuk.
Összegképlet: C30H29Cl2N7O4
Olvadáspont: 154 °C.
81. példa fi-D-Ribofuranuronamido-T]6-[[2-[l-(2,5-dimetilbenzil)-5-klór-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9il]-N-ciklopropil-1 -dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése
5-C1 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket etanolból aktív szenes kezeléssel átkristályosítjuk.
Összegképlet: C32H34C1N7O4.1,1H2O
Olvadáspont: 139 °C.
82. példa $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3-il-]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-(2-metoxi-etil)-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R] jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klórfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése -NH-CH2-CH2-OCH3 képletű csoport)
A tisztítást forró etanollal végezzük.
Összegképlet: C30H32ClN7O5
Olvadáspont: 193 °C.
HU 221 304 Bl
83. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-allil-indol-3-il]-etil]-amino]9H-purin-9-il(-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése -HC=CH2 képletű csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C26H29N7O4.0,9H2O Olvadáspont: 117 °C.
84. példa (t-D-Ribofuramironamido-N-ciklopropil-1 dezoxi-l-[6-[[2-[l-(prop-2-inil)-indol-3-il]-etil]amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyüle, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése -C=CH képletű csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C7fiH79N7O4.H7O.
Olvadáspont: 123 °C.
85. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi1- [6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metil-indol-3-il]etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5-CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C33H37N7O4.0,8H2O.
Olvadáspont: 129 °C.
86. példa (t-D-Ribofuranuronamido-Nciklopropil-l-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metoxi-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5-OCH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C33H37N7O5.0,lH2O.
Olvadáspont: 182 °C.
87. példa $-D-Ribofuranuronamido-Nciklopropil-l-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-2-metil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C33H37N7O4.0,7H2O.
Olvadáspont: 144 °C.
88. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi1- [6-[[2-[l-(4-metoxi-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-OCH3-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C3,H33N7O5.0,8H2O.
Olvadáspont: 134 °C.
89. példa $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(ciklopentil2- metil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-1 -dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2-CH3 képletű csoport, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C29H35N7O4.
Olvadáspont: 140 °C.
90. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil1 -dezoxi-l-[6-[]2-[l-(2-N, N-dimetil-amino-benzil)indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2-N,N-dimetil-amino-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C32H36N8O4 Olvadáspont: 128-129 °C.
91. példa $-D-Ribofuranuronamido-Nciklopropil-l-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(3-nitro-benzil)-in· dol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3-NO2-fenilcsoport, R3=lejelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket először kloroform/metanol
90:10 eleggyel, majd metilén-klorid/metanol 90:10 eleggyel eluálva kétszer kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C30H30N8O6.0,3H2O Olvadáspont: 129 °C.
HU 221 304 BI
92. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[l-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-proράη-2-il]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, lejelentése CH3 csoport, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C33H37N7O4 Olvadáspont: 135 °C.
93. példa §-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[1-[1 -ciklopentil-indol-3-il]-propán-2-il]amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése CH3 csoport, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C29H35N7O4 Olvadáspont: 130 °C.
94. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-propil]amino]-9H-purin-9-il/-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 jelentése CH3 csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-aminocsoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C33H37N7O4 Olvadáspont: 137 °C.
95. példa (3-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-2-fenil-indol-3-il]etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 2fenil-csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Összegképlet: C38H39N7O4 Olvadáspont: 136 °C.
96. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-tio-metil-indol3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5-SCH3, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
Összegképlet: C33H37N7O4S.0,8H2O Olvadáspont: 137 °C.
97. példa $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(5-klór-tien2-il)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 5-klór-tien2-il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
A nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol
90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Összegképlet: C28H28C1N7O4S.1H2O
Olvadáspont: 137 °C.
98. példa $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-[6-[[2[l-(ciklopropil-metil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9Hpurin-9-il]-l-dezoxi-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése ciklopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése ciklopropil-amino-csoport)
Összegképlet: C27H31N7O4.0,5H2O Olvadáspont: 134 °C.
A 46. példában leírt módon a megfelelő (III) általános képletű uronamidszármazékot alkalmazva amorf szilárd anyag formájában állíthatók elő a 99-118. példa szerinti vegyületek:
99. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuanuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi1 -[6-[[2-[1 -(pirid-2-il-metil)-indol-3-il]-etil/-amino] -9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-2-ilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R]4 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
100. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klör-benzil)-5-klór-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-2,3-0-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5—Cl csoport, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
101. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetilbenzil)-5-klór-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9il]-N-ciklopropil-l-dezoxi-2,3-0-(l-metil-etilidén)csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
5-Cl csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil14 i
HU 221 304 B1 fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom,
Rj2 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
102. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(4-klór-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-l-dezoxi-N-(2-metoxi-etil)-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenil-csoport, R3=lejelentése hidrogénatom, R)2 jelentése -CO-NH-CH2-CH2-OCH3 képletű csoport, R13 és Rt4 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
103. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropill-dezoxi-l-[6-[[2-[l-allil-indol-3-il]-etil]-amino]9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése etenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, Rj3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
104. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-propargil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-()-( l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése etinilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R,2 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
105. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-(l-metil-etil idén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5-CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, Rí3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
106. példa (referenciapélda)
C>-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropill-dezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metoxiindol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-(1metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése 5-OCH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
107. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-2-metil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2-CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, Rj3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
108. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi1- [6-[[2-[l-(4-metoxi-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-OCH3-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
109. példa (referenciapélda) (l-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-ciklopentil-2metil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-2,3-0-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
110. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetil-amino-benzil)-indol-3il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-(1-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2-N,N-dimetil-amino-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R|2 jelentése ciklopropil-amino-karbonilcsoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
111. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxil-[6-[[2-[l-(3-nitro-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
112. példa (referenciapélda) (h-D-Ribofuranuronamido-Nciklopropil-l-dezoxi-l-[6-[[l-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-propán-2-il]-amino]-9H-purin-9il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil15
HU 221 304 Β1 fenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése CH3 csoport, R12 jelentése ciklopropil-aminokarbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
113. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-dezoxi1 ~[6~[[1-[1 -ciklopentil-indol-3-il]-propán-2-il] amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése CH3 csoport, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R)4 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
114. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]propil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-0-( 1-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 jelentése CH3 csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-aminokarbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
775. példa (referenciapélda) \l-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-2-fenil-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
2-fenil-csoport, n értéke 0, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
776. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-ldezoxi-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetil-benzil)-5-tiometilindol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-2,3-O-(lmetil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 5-SCH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelenetése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R,3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
117. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-[6-[[2-[l-(5-klór-tien2-il)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-Nciklopropil-l-dezoxi-2,3-0-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 5-klór-tien2- il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
118. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-N-ciklopropil-l-[6-[[2[l-(ciklopropil-metil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9Hpurin-9-il]-l-dezoxi-2,3-O-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése ciklopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelenté se ciklopropil-amino-karbonil-csoport, R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
A 29. vagy 30. példában leírt módon állíthatók elő a
119-138. példa szerinti vegyületek.
779. példa (referenciapélda)
3- (2-Amino-etil)-5-klór-(2,5-dimetil-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
5-C1 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopro pil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztít juk.
720. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil = -1-allil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése etenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopro pil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztít juk.
121. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(pirÍd-2-il-metil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése pirid-2-ilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A nyersterméket sziliikagélen CHCl3/izopropil amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
Olvadáspont: 237 °C.
722. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-5-klór-l-(4-klór-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
5—Cl csoport, n értéke 1, R2 jelentése 4-klór-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A hidroklorid-sót etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 204 °C.
123. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-propargil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése etinilcsopor,t R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopro pil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztít juk.
HU 221 304 Β1
124. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése 5-CHj csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A hidroklorid-sót éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 198 °C.
125. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-5-metoxi-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése
5-OCH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5dimetil-fenil-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott amorf fehér, szilárd anyagot szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
126. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-2-metil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A hidroklorid-sót éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 250 °C.
127. példa (referenciapélda)
3- (2-Amino-etil)-l-(4-metoxi-benziI)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 4-OCH3-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
128. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-ciklopentil-2-metil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A nyers narancssárga olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
129. példa (referenciapélda)
3- (2-Amino-etil)-2-fenil-indol ((V) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése
2- fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A hidroklorid-sót izopropanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 266 °C.
130. példa (referenciapélda)
3- (2-Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-2-fenil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése 2fenil-csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
131. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(2-N,N-dimetil-amino-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2-N,N-dimetil-amino-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
132. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(3-nitro-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 3-NO2-fenilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
133. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése CH3 csoport)
A kapott fehér szilárd anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont : 87 °C.
134. példa (referenciapélda)
3-(2-Amino-propil)-l-ciklopentil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése CH3 csoport)
A nyers, narancssárga olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
135. példa (referenciapélda)
3-(Amino-propán-2-il)-l-(2,5-dimetil-benzil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 jelentése CH3 csoport, R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott olajat szilikagélen kloroform/izopropilamin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A hidroklorid-sót izopropanolból átkristályosítjuk.
Összegképlet: C2oH24N2.HCl.
Olvadáspont: 178 °C.
136. példa (referenciapélda)
3-(Amino-etil)-l-[(5-klór-tien-2-il)-metil]-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 5-klór-tien2-il-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
HU 221 304 Β1
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
137. példa (referenciapélda)
3-(Amino-etil)-l-(ciklopropil-metil)-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése ciklopropilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
138. példa (referenciapélda)
3-(Amino-etil)-l-(2,5-dimetil-benzil)-5-tiometil-indol ((II) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése
5-SCH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/izopropil-amin 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
A 17. példában leírt módon állíthatók elő a 139-143. példa szerinti nitro-vinil-indol-származékok.
139. példa (referenciapélda)
1- (2,5-Dimetil-benzil)-2-metil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 180 °C.
140. példa (referenciapélda)
1- (Ciklopentil)-2-metil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rt jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga olajat szilikagélen kloroformmal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
141. példa (referenciapélda)
2-Fenil-3-(2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2-fenil-csoport, n értéke 0, R2 jelentése hidrogénatom, R3=R4 jelentése hidrogénatom)
A kapott narancssárga szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 180 °C.
A 17. példában leírt módon nitro-metán helyett nitro-etánt alkalmazva állíthatók elő a 142. és 143. példa szerinti vegyületek.
142. példa (referenciapélda) l-(2,5-Dimetil-benzil)-3-(2-metil-2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése CH3 csoport)
A kapott sárga szilárd anyagot vízből kristályosítjuk.
Olvadáspont: 160 °C.
143. példa (referenciapélda) l-Ciklopentil-3-(2-metil-2-nitro-vinil)-indol ((IX) általános képletű vegyület, ahol R( jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése CH3 csoport)
A kapott sárga szilárd anyagot izopropanolból kristályosítjuk.
Olvadáspont: 135 °C.
Az 5. példában leírt módon megfelelően szubsztituált 3-formil-indol-származékból kiindulva állíthatók elő a 144-146. példa szerinti vegyületek:
144. példa (referenciapélda)
1- (2,5-Dimetil-benzil)-3-formil-2-metil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetil-fenil-csoport)
A kapott sárga szilárd anyagot éterből kristályosítjuk, és a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Olvadáspont: 155 °C.
145. példa (referenciapélda)
1- (Ciklopentil)-3-formil-2-metil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R[ jelentése
2- CH3 csoport, n értéke 0, R2 jelentése ciklopentilcsoport)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
146. példa (referenciapélda)
3- Formil-2-fenil-indol ((VIII) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése
2-fenil-csoport, n értéke 0, R2 jelentése hidrogénatom)
A kapott krémszínű szilárd anyagot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Előállítása a J. Med. Chem. 7, 735 (1964) szerint.
Olvadáspont: 253 °C.
Az 1. példában leírt módon 2-metoxi-etil-amint alkalmazva állítható elő a 147. példa szerinti vegyület:
147. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuranuronamido-l-(6-klór-9H-purin-9il)-l-dezoxi-N-(2-metoxi-etil)-2,3,0-(l-metil-etilidénj-csoport ((III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom, R12 jelentése
-CO-NH-CH2-CH2-OCH3 képletű csoport, Rl3 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez)
A kapott barna olajat szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
A 46. példában leírt módon a 2. példa szerinti uronamidszármazékot alkalmazva amorf, szilárd anyag formájában állítható elő a 148. példa szerinti vegyület.
HU 221 304 Β1
148. példa (referenciapélda)
\)-D-Ribofuranuronamido-l-dezoxi-I-[6-[[2-[I(2,5-dimetil-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metil-etilidén)-csoport ((IV) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3 = R4 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-CH2-CH3 képletű csoport,
R13 és R14 együtt 1-metil-etilidén-csoportot képez.
A 61. példában leírt módon állítható elő a 149. példa szerinti vegyület:
149. példa (referenciapélda) $-D-Ribofuran uronamido-l-dezoxi-[6-[[2-[l-(2,5dimetil-benzil)-indol-3-il]-etil]-amino]-9H-purin9-il]-N-etil-csoport ((I) általános képletű vegyület, ahol R! jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R2 jelentése 2,5-dimetilfenil-csoport, R3=R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése -NH-CH2-CH3 képletű csoport) Összegképlet: C31H35N7O4.0,4H2O
Olvadáspont: 133 °C.
Farmakológia
A példa szerinti vegyületek farmakológiai hatását két különböző vizsgálattal ellenőrizzük: Adenozin receptorokhoz történő kötődés és/vagy analgetikus hatás igazolása fenil-benzokinon-teszttel.
I. eljárás
1. Adenozinreceptorokhoz történő kötődés
A vegyületeknek patkány központi A! és A2 adenoszinergetikus receptorokkal szembeni affinitását kompetitív vizsgálattal határozzuk meg az A! receptorokhoz specifikusan kötődő radioaktív ligandum ([3H] PIA) vagy az A2 receptorokhoz specifikusan kötődő radioaktív ligandum ([3H] NECA) alkalmazásával.
Az Aj receptor vizsgálata
A membránpreparátum előállításához az állatokat lefejezzük, az agyat gyorsan eltávolítjuk, és hideg izotóniás oldatban megmossuk. A két agyféltekét elválasztjuk, egyenként lemérjük, és 25 térfogatrész hideg, homogenizáló puffért tartalmazó polialomercsőbe helyezzük. A homogenizálást Ultra-Turrax-berendezéssel 30 másodpercen keresztül végezzük (3x10 másodperc, 10 másodperces szünetekkel, a maximális sebesség 70%-a). A kapott alapanyagot 1000 g értéken (mintegy 3000 fordulat/perc) 10 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk.
A felülúszót 48.000 g értéken (mintegy 20.000 fordulat/perc) 20 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifúgáljuk.
A centrifúgálás befejezése után a maradékot 4 térfogatrész homogenizáló pufferben felvesszük, Vortex-berendezéssel szuszpendáljuk, és Ultra-Turrax-berendezéssel homogenizáljuk. A homogenizátumhoz 1 egység/ml, vagyis Ιμΐ/ml mennyiségben adenozin-dezaminázt adunk 10 μΐ-es Hamilton-fecskendővel.
A kezelés után a homogenizátumot 30 percen keresztül szobahőmérsékleten rázzuk, majd 80.000 g értéken (mintegy 20.000 fordulat/perc) 30 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk.
A kapott maradékot 10 térfogatrész homogenizáló pufferben szuszpendáljuk, és Ultra-Turrax-berendezésen 20 másodpercen keresztül homogenizáljuk (2x10 másodperc, 10 másodperces szünettel, a maximális sebesség 70%-a).
A kapott homogenizátumot használjuk a kompetitív vizsgálathoz. A készítmény néhány napon keresztül 4 °C hőmérsékleten, hosszabb időn keresztül -20 °C hőmérsékleten tárolható 10 ml aliquot részletekben.
A kompetitív vizsgálathoz a homogenizátumot szobahőmérsékleten melegítjük, majd Potter-malomba helyezzük, inkubációs pufferrel 2/5 arányban hígítjuk, és 4 °C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük. A kísérlet végéig folyamatosan rázzuk.
A vizsgálati csőbe 50 μΐ 100 nmol/1 koncentrációjú [3H] PIA reagenst (az 1/40-es hígítás után 2,5 nmol/1 végső koncentráció), és 50 μΐ kívánt koncentrációjú (10 5 mol/1 és 107 mol/1) hatóanyagot adunk. A reakció megindításához 1 ml homogenizátumot és 900 μΐ inkubációs puffért adunk a reagensekhez. Valamennyi vizsgált β-blokkolónál ugyanazt az eljárást alkalmazzuk.
A vizsgálati csöveket 20 °C hőmérsékletű vízfürdőn 30 percen keresztül rázva inkubáljuk. Az inkubálás befejezése után a cső tartalmát Whatman GF/B papíron szűrjük. Az egyes csöveket kétszer 2 ml öblítőpufferrel mossuk, majd a szűrőt 3 ml öblítőpufferrel öblítjük.
A szűrőket számlálóedénybe visszük, és 10 ml folyékony szcintillátor elegyet (Ready Solv HP/b, Beckman) adunk hozzá.
Rázás után az edényeket egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tároljuk, majd a radioaktivitást a folyékony szcintillációs számlálóban mérjük.
Minden vizsgált koncentrációnál három párhuzamos vizsgálatot végzünk. A [3H] PIA nemspecifikus kötődése a 10~5 mol/1 fenil-izopropil-adenozin (PIA) jelenlétében a szűrőn maradt radioaktivitás mértéke alapján számolható. A nemspecifikus kötődés értékét szisztematikusan levonjuk a teszteredményből.
Az A 2 receptorok vizsgálata
A membránpreparátum előállításához az állatokat lefejezzük, az agyat gyorsan eltávolítjuk, és hideg, izotóniás oldatban megmossuk. A két agyféltekét elválasztjuk, és a corpus striatumot izoláljuk (Bruns és munkatársai, (1986)). Ezeket lemérjük, és 10 térfogatrész hideg homogenizálópuffert tartalmazó poliallomercsőbe helyezzük. A szövetet Ultra-Turrax-berendezésen 30 másodpercen keresztül homogenizáljuk (3 χ 10 másodperc, 10 másodperces szünetekkel, maximális sebesség 70%-a). Az alapanyagot 50.000 g értéken (mintegy 20.500 fordulat/perc) 10 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifúgáljuk.
A maradékot 10 térfogatrész homogenizáló pufferben szuszpendáljuk Vortex-berendezéssel, majd Ultra-Turrax-berendezéssel homogenizáljuk (5-10 másodperc, a maximális sebesség 70%-a).
μΐ-es Hamilton-fecskendővel egy egység/ml, vagyis 1 μΐ/ml adenozin-dezaminázt adunk a homogenizátumhoz, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül rázzuk.
HU 221 304 Bl
Az inkubálás befejezése után a homogenizátumot 50.000 g értéken (mintegy 20.500 fordulat/perc) 10 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk.
A maradékot 5 térfogatrész hideg homogenizáló pufferben felvesszük, Ultra-Turrax-berendezésen kezeljük (2x10 másodperc, 10 másodperces szünettel, a maximális sebesség 70%-a), és a kapott homogenizátumot -70 °C hőmérsékleten fagyasztjuk.
A kompetitív vizsgálathoz a homogenizátumot szobahőmérsékletre melegítjük, 15 térfogatrész inkubációs pufferrel hígítjuk, és Vortex-berendezésen rázzuk. Ezután Potter-malomba helyezzük, 1/10 arányban inkubációs pufferrel hígítjuk, és 4 °C hőmérsékletű vízfürdőn rázzuk a kísérlet befejezéséig.
A reakcióedénybe 50 pl 160 nmol/1 koncentrációjú [3H] NEC A reagenst (az 1/40-es hígítás után 4 nmol/1 végső koncentráció) és 50 μΐ kívánt koncentrációjú (10~5 mol/1 és 10~7 mol/1) hatóanyagoldatot adunk. A reakció megindításához 1 ml homogenizátumot és 900 μΐ inkubációs puffért adunk hozzá. Ugyanezt a vizsgálatot végezzük minden vizsgált hatóanyagnál.
A reakcióedényt 25 °C hőmérsékletű vízfürdőn 60 percen keresztül rázzuk. Az inkubálás befejezése után a cső tartalmát Whatman GF/B papíron szűrjük, az egyes csöveket kétszer 2 ml öblítőpufferrel mossuk, majd a szűrőt 3 ml fenti pufferrel átöblítjük. Ezután a szűrőt számlálóedénybe helyezzük.
μΐ folyékony szcintillációs elegyet (Ready Solv HP/b, Beckman) adunk minden edényhez, rázzuk, és egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tároljuk. A radioaktivitást folyékony szcintillációs számlálóval mérjük.
Minden koncentrációnál három párhuzamos vizsgálatot végzünk. A [3H] NECA nemspecifikus kötődését a szűrőn 5 pmol/l N-etil-karboxamid-adenozin (NECA) jelenlétében mért radioaktivitás mértékéből számoljuk. A nemspecifikus kötődés mértékét szisztematikusan levonjuk a teszteredményekből.
A mérési eredményekből meghatározzuk a jelölt radioligandum százalékos kiszorítását (n=3) a hatóanyag 10~5 mol/1 és 10 7 mol/1 koncentrációjánál.
2. Fenil-benzokinon-teszt
Fenil-benzokinon intraperitoneális befecskendezésével egereknél forgó és nyújtózkodó mozgást válthatunk ki. Az analgetikumok megelőzik vagy csökkentik ezt a szindrómát, ami a diffúz abdominális fájdalom tárgyiasulásának tekinthető.
0,02 tömeg%-os, vizes fenil-benzokinon-oldatot adagolunk 1 ml/100 g térfogatban. A vizsgált hatóanyagot orálisan adagoljuk 1 órával a fenil-benzokinon befecskendezése után.
A kiváltott mozgást minden vizsgálati államál 5 percen keresztül vizsgáljuk.
II. Mérési eredmények
Az alábbi mérési eredmények igazolják a találmány szerinti vegyületek adenozinreceptorokkal szembeni affinitását és analgetikus tulajdonságait.
1. táblázat
Hatóanyag példaszáma A jelölt ligandum helyettesítése (%) 1
A, A2
1E-5M 1E-7M 1E-5M 1E-7M
61. 98 47 91 30
63. 98 61 90 19
64. 96 21 90 28
65. 87 4 91 14
66. 97 37 89 21 1
67. 96 29 83 13
68. 93 26 84 9
69. 93 63 90 12
70. 100 91 94 44
71. (citrát) 99 91 96 44
71. (bázis) 99 94 92 46
85. 100 50 71 3
86. 100 16 91 17
87. 56 5 60 7
92. 96 21 84 9
93. 96 45 85 22
2. táblázat
Hatóanyag példaszáma 1C5O (mg/kg)
61. 0,90
63. 10
64. 0,3
65. 0,3
66. 3
67. 3
68. 2,4
71. (citrát) 7,3
85. 0,9
86. = 60
87. 1,2
92. 3,6
93. 2
Megjegyzés:
IC50=50%-os gátláshoz szükséges orális dózis
III. Toxikológia
Az új hatóanyag elviselhetőségét patkányoknál mérjük orális adagolással. A hatóanyagok 100 mg/kg feletti dózisig elviselhetők.
IV. Végkövetkeztetés
Az új hatóanyagok értékes analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, amelynek hatásmechanizmusa az adenozinreceptorokkal kifejtett kölcsönhatáson alapul.
HU 221 304 Bl

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű adenozinszármazékok, a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, vagy fenilcsoport, ahol az Rj szubsztituens az indolgyűrű 2-, 4-, 5-, 6vagy 7-helyzetében található, n értéke 0-4,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy piridilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, tienilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint n=2, 3 vagy 4 esetben -NR9R10 általános képletű csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek,
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
    R5 jelentése -NHRn általános képletű csoport, ahol
    Ru jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R[ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, vagy fenilcsoport, ahol az R[ szubsztituens az indolgyűrű 2- vagy 5helyzetében található, n értéke 0,1 vagy 2,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy piridilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, tienilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint n=2 esetben -NR9R10 általános képletű csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoportot, piperidinilcsoportot vagy pirrolidinilcsoportot képeznek,
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
    R5 jelentése -NHRj! általános képletű csoport, ahol
    Rn jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy metoxicsoport.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R2 jelentése metoxilcsoport, ciklopentilcsoport, izopropilcsoport vagy 2,5-dimetil-fenil-csoport.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R5 jelentése N-ciklopropil-amino-csoport.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képző (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) képletű vegyületek.
  10. 10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, a képletben
    Ki, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, egy (III) általános képletű 6-halogén-purin-riboziddal reagáltatunk, a képletben X jelentése halogénatom,
    Rj2 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, vagy
    -CH2OH képletű csoport,
    R13 és R14 jelentése védőcsoport, előnyösen acetilcsoport, benzoilcsoport vagy benzilcsoport, vagy együtt közös védőcsoportot, előnyösen dioxolán szerkezetű védőcsoportot képeznek, oldószerben, előnyösen alkoholban vagy dimetil-formamidban, bázis, így trietil-amin, piridin, vagy nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát vagy kétekvivalens amin jelenlétében 20-140 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkohol védőcsoportját a szokásos módon, például lúgos közegben ammóniás alkohollal vagy savas közegben normál sósavoldattal vagy hangyasavoldattal 0-70 °C közötti hőmérsékleten eltávolítjuk.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben legalább egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag alkalmazható addíciós só21
    HU 221 304 Β1 ját tartalmazza adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb segédanyag mellett.
  12. 12. Analgetikus hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben legalább egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános kép- 5 letű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazza adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb segédanyag mellett.
  13. 13. Antihipertenziós hatású gyógyszerkészítmény, 10 azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben legalább egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazza adott esetben farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag és egyéb adalékanyag mellett.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak farmakológiailag alkalmazható addíciós sója hatékony mennyiségét farmakológiailag alkalmazható hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal keveijük.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-300 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulát vagy tablettát, vagy 0,1 -100 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható készítményt állítunk elő.
HU9402040A 1992-01-08 1992-12-29 New adenosine derivatives, medicaments containing the same and process for producing them HU221304B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9200138A FR2685918B1 (fr) 1992-01-08 1992-01-08 Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
PCT/FR1992/001241 WO1993014102A1 (fr) 1992-01-08 1992-12-29 Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402040D0 HU9402040D0 (en) 1994-09-28
HUT68095A HUT68095A (en) 1995-05-29
HU221304B1 true HU221304B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=9425478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402040A HU221304B1 (en) 1992-01-08 1992-12-29 New adenosine derivatives, medicaments containing the same and process for producing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5229505A (hu)
EP (1) EP0623138B1 (hu)
JP (1) JP3224542B2 (hu)
KR (1) KR100232672B1 (hu)
AT (1) ATE153342T1 (hu)
AU (1) AU661894B2 (hu)
CA (1) CA2127472C (hu)
CZ (1) CZ289047B6 (hu)
DE (1) DE69219901T2 (hu)
DK (1) DK0623138T3 (hu)
EE (1) EE03087B1 (hu)
ES (1) ES2105285T3 (hu)
FI (1) FI106205B (hu)
FR (1) FR2685918B1 (hu)
GE (1) GEP19981357B (hu)
GR (1) GR3024386T3 (hu)
HU (1) HU221304B1 (hu)
LV (1) LV11899B (hu)
MD (1) MD502G2 (hu)
NZ (1) NZ246904A (hu)
RU (1) RU2129560C1 (hu)
SK (1) SK282205B6 (hu)
TW (1) TW254945B (hu)
UA (1) UA44221C2 (hu)
WO (1) WO1993014102A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1995018817A1 (fr) * 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
FR2772271B1 (fr) * 1997-12-11 2000-09-01 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
JP2002173427A (ja) * 1998-09-01 2002-06-21 Yamasa Shoyu Co Ltd 眼疾患治療用医薬組成物
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
EP1229901B1 (en) * 1999-11-17 2009-03-18 Boston Scientific Limited Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
WO2002020539A1 (fr) * 2000-09-08 2002-03-14 Toa Eiyo Ltd. Derives d'adenosine et leur utilisation
EP1352910A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-15 Grünenthal GmbH New analogs of nitrobenzylthioinosine
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788958A (fr) * 1971-09-18 1973-03-19 Schering Ag Derives d'adenosine et leur procede de preparation
US4167565A (en) * 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
JPH0696534B2 (ja) * 1986-04-25 1994-11-30 ヘキストジヤパン株式会社 抗痴呆剤
WO1988003148A2 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
WO1988003147A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
EP0267878A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
SU1661367A1 (ru) * 1988-11-01 1991-07-07 Всесоюзный научно-исследовательский институт по креплению скважин и буровым растворам Способ гидрофобизации тампонажных материалов
WO1992005177A1 (en) * 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AU3455093A (en) 1993-08-03
SK81894A3 (en) 1995-04-12
RU2129560C1 (ru) 1999-04-27
CZ289047B6 (cs) 2001-10-17
US5480983A (en) 1996-01-02
GR3024386T3 (en) 1997-11-28
ATE153342T1 (de) 1997-06-15
LV11899B (lv) 1998-03-20
JPH07502738A (ja) 1995-03-23
FR2685918B1 (fr) 1995-06-23
CZ164394A3 (en) 1995-02-15
MD502F1 (en) 1996-03-29
HU9402040D0 (en) 1994-09-28
GEP19981357B (en) 1998-08-25
FR2685918A1 (fr) 1993-07-09
EP0623138B1 (fr) 1997-05-21
DE69219901T2 (de) 1997-11-13
ES2105285T3 (es) 1997-10-16
FI943222A (fi) 1994-08-18
EP0623138A1 (fr) 1994-11-09
MD502G2 (ro) 1996-11-30
DK0623138T3 (da) 1997-12-15
KR100232672B1 (ko) 1999-12-01
RU94039545A (ru) 1997-04-27
SK282205B6 (sk) 2001-12-03
TW254945B (hu) 1995-08-21
UA44221C2 (uk) 2002-02-15
HUT68095A (en) 1995-05-29
WO1993014102A1 (fr) 1993-07-22
LV11899A (lv) 1997-12-20
DE69219901D1 (de) 1997-06-26
EE03087B1 (et) 1998-04-15
FI943222A0 (fi) 1994-07-06
NZ246904A (en) 1995-04-27
AU661894B2 (en) 1995-08-10
FI106205B (fi) 2000-12-15
CA2127472C (en) 2003-11-18
CA2127472A1 (en) 1993-07-22
JP3224542B2 (ja) 2001-10-29
US5229505A (en) 1993-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100830859B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
EP0992510B1 (en) N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives
US5459132A (en) N6-[(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethyl]adenosines, their 5'-uronamide analogues and pharmaceutical compositions
JP3994007B2 (ja) プリン誘導体
US6448236B1 (en) Purine derivatives
HU221304B1 (en) New adenosine derivatives, medicaments containing the same and process for producing them
JPS63239294A (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
SK281495B6 (sk) Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2003516413A (ja) Ｎ６複素環複素環式８−修飾アデノシン誘導体
JPH02503312A (ja) 化学的化合物
JP2011231120A (ja) インドール抗ウイルス組成物および方法
EA001770B1 (ru) Производные бензимидазола и их применение для лечения вирусных инфекций
Gungor et al. N6-substituted adenosine receptor agonists. Synthesis and pharmacological activity as potent antinociceptive agents
WO1995018817A1 (fr) Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
JP2509140B2 (ja) アデノシン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
HU183345B (en) Process for producing cycloheptindolol derivatives
HU202225B (en) Process for producing indole derivatives
AU5853100A (en) Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
MXPA99001509A (en) N6