JP3224542B2

JP3224542B2 - 新規なアデノシン誘導体，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP3224542B2
Application number: JP51218093A
Authority: JP
Inventors: ブリューマニエ、ニコル; ジンゴー、ティミュアー; テューロン、ジャン−マリー
Original assignee: ラボラトワール・ウーペーエスアー
Priority date: 1992-01-08
Filing date: 1992-12-29
Publication date: 2001-10-29
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: AU3455093A; SK81894A3; RU2129560C1; CZ289047B6; US5480983A; GR3024386T3; ATE153342T1; LV11899B; JPH07502738A; HU221304B1; FR2685918B1; CZ164394A3; MD502F1; HU9402040D0; GEP19981357B; FR2685918A1; EP0623138B1; DE69219901T2; ES2105285T3; FI943222A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な生成物である下記一般式（Ｉ）のア
デノシン誘導体および適当な場合にはこれらの付加塩、
特に薬学的に許容可能な付加塩に関する。

一方では、問題の化合物は、これらが所有する限りで
非常に価値がある薬理学的特性、特に鎮痛特性を有する
が、他方では降圧特性を有する。

本発明は、また、上記生成物の製造方法、合成中間
体、および、これらの生成物の治療への適用に関する。

これらのアデノシン誘導体は、下記一般式（Ｉ）を有
する：［式中： −R₁は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジ
カル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラ
ジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２
−,4−,5−,6−または７−位に位置し得る； −ｎは、０〜４の整数である、 −R₂は、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジ
カル、低級アルキニルラジカル、C₃−C₇−シクロアルキ
ルラジカル、若しくは低級Ｏ−アルキルラジカルである
か、非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、または、
ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル基、低級Ｏ−アル
キル基、低級Ｓ−アルキル基及び−NR₇R₈基（R₇及びR₈
は、同時に低級アルキルラジカルである）から選択され
る１〜４個の同一若しくは異なる置換基で置換されたフ
ェニルラジカル、若しくはハロゲン原子、ニトロ、低級
アルキル基、低級Ｏ−アルキル基及び低級Ｓ−アルキル
基から選択される１〜４個の同一若しくは異なる置換基
で置換されたナフチルラジカルであるか、非置換ピリジンおよびチオフェン、並びに、ハロゲン
原子、ニトロ、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基お
よび低級Ｓ−アルキル基から選択される１〜４個の同一
若しくは異なる置換基で置換されたピリジンおよびチオ
フェン、から選択されるヘテロ環ラジカルであるか、さもなければ、ｎが２、３または４である場合には、
−NR₉R₁₀基（R₉およびR₁₀は、同時に低級アルキルラジ
カルであるか、またはこれらが結合する窒素原子と共
に、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選択
されるヘテロ環を形成する）である； −R₃およびR₄は、同一または異なり、水素原子または
低級アルキルラジカルである；および −R₅は、−NHR₁₁基（R₁₁は低級アルキルラジカル、C₃
−C₇−シクロアルキルラジカル、アルコール若しくはエ
ーテル官能基を有する低級アルキル鎖、さもなければ、
−（CH₂）_ｎ−NR₉R₁₀基（ｎ、R₉およびR₁₀は上述の通り
である）である］。

有利には、本発明の誘導体は、上記一般式（Ｉ）にお
いて： −R₁は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジ
カル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラ
ジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２
−または５−位に位置し得る； −ｎは、0,1または２の整数である； −R₂は、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジ
カル、低級アルキニルラジカル、C₃−C₇−シクロアルキ
ルラジカル、若しくは低級Ｏ−アルキルラジカルである
か、非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、または、
ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル基、低級Ｏ−アル
キル基、並びに−NR₇R₈基（R₇およびR₈は、同時に低級
アルキルラジカルである）から選択される１または２の
同一若しくは異なる置換基で置換されたフェニルラジカ
ル、若しくはハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル基お
よび低級Ｏ−アルキル基から選択される１または２の同
一若しくは異なる置換基で置換されたナフチルラジカル
であるか、非置換ピリジンおよびチオフェン、並びに、ハロゲン
原子で置換されたピリジンおよびチオフェン、から選択
されるヘテロ環ラジカルであるか、さもなければ、ｎ＝２の場合には、−NR₉R₁₀基（R₉お
よびR₁₀は、同時に低級アルキルラジカルであるか、ま
たは、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリン、
ピペリジンおよびピロリジンから選択されるヘテロ環を
形成する）である； −R₃およびR₄は、同一または異なり、水素原子または
低級アルキルラジカルである；および −R₅は、−NHR₁₁基（R₁₁は低級アルキルラジカル、C₃
−C₇−シクロアルキルラジカル、アルコール若しくはエ
ーテル官能基を有する低級アルキル鎖である）である；の場合である。

明細書および請求の範囲において、低級アルキルラジ
カルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の
炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキルラジ
カルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペプ
チル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルラジ
カルである。

明細書および請求の範囲において、低級アルケニルラ
ジカルは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ、二重結合
を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味すると理解
される。低級アルケニルラジカルは、例えば、エテニル
基である。また、低級アルキニルラジカルは、１〜６個
の炭素原子を有し、かつ、三重結合を有する直鎖または
分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキ
ニルラジカルは、例えば、エチニル基である。

C₃−C₇−シクロアルキルラジカルは、飽和環状ラジカ
ル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルラジ
カルを意味すると理解される。

ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またフッ素を意味す
ると理解される。

アルコール官能基を有する低級アルキル鎖は、水素原
子の一つが水酸基で置換されている低級アルキル鎖を意
味すると理解される。このような鎖は、例えば、１−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル鎖である。

エーテル官能基を有する低級アルキル鎖は、水素原子
の一つが低級Ｏ−アルキル基で置換されている低級アル
キル鎖を意味すると理解される。このような鎖は、例え
ば、２−メトキシエチル鎖である。

アデノシン自体の治療的可能性を得るために、この核
酸の多くの誘導体が文献に開示されている。例えば、以
下の文献が引用できる： −Journal of Medicinal Chemistry 1973,vol.16,no.
4,pages 358−64 −FR 2 154 527 −EP 0 267 878 −WO 88/03 148 −WO 88/03 147 −WO 86/00 310 −WO 92/05 177 −Biochmeical Pharmacology 1974,vol.23,pages 228
3−89 −US 4,167,565 −EP 0 232 813 −US 5,023,244。

これらの多くの文献の中で、本質的にたった２つの、
アデノシンの６位にインドールを有する誘導体が引用さ
れている。

すなわち： Journal of Medicinal Chemistryに掲載された論文お
よび特許FR 201540527は、両方とも同じ生成物を開示し
ている。：Ｎ−６−［２−（インドール−３−イル）エチル」ア
デノシン（誘導体Ａ） Biochemical Pharmacology中の文献には、５−メトキ
シトリプタミン誘導体が開示されている。この文献は、
文献FR 2 154 527にも引用されている（誘導体Ｂ）。：フランス特許は、循環および心臓に対する効果につい
て言及しているがそれ以上はっきりと説明していないの
に、Journal of Medicinal Chemistryの論文は、血小板
凝集阻害活性を有する誘導体Ａを開示していることが重
要である。Biochemical Pharmacologyは、誘導体Ｂが抗
脂肪分解活性を有していることを明確に述べている。

開示された化合物のうち、一方では、インドール誘導
体は、インドールの窒素原子において置換されておら
ず、他方では、アデンシンの糖は完全であることが重要
である。

このたび、出願人は、驚くべきかつ予期しないこと
に、インドール環の窒素原子の置換と糖の一級アルコー
ルのアミド官能基への転換の組み合わせにより、特に鎮
痛の分野で著しく価値がある薬理学的特徴を生成物に付
与することができることを見い出した。

一つの変形例は、R₁が水素原子である。

他の変形例は、R₁がメチルラジカルである。

他の変形例は、R₁がメトキシラジカルである。

一つの変形例は、ｎが０である。

他の変形例は、ｎが１である。

他の変形例は、ｎが２である。

一つの変形例は、R₂がメトキシラジカルである。

他の変形例は、R₂がシクロペンタンラジカルである。

他の変形例は、R₂がイソプロピルラジカルである。

他の変形例は、R₂が2,5−ジメチルフェニルラジカル
である。

他の変形例は、R₂がピペリジンラジカルである。

一つの変形例は、R₃が水素原子である。

一つの変形例は、R₄が水素原子である。

他の変形例は、R₄がメチルラジカルである。

一つの変形例は、R₅がＮ−シクロプロピルアミンラジ
カルである。

本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式の誘導体
から選択される。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、次の方法
により合成することができる。：一般式（II）のアミンと、一般式（III）の６−ハロ
ゲノプリンリボサイドとの、溶媒（例えば、アルコー
ル、または、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒）
中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、また
は、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム）存
在下あるいは二等量の一般式（II）のアミンの存在下
で、20゜〜140℃の温度での反応により、一般式（IV）
の化合物が得られる。

（式中、R₁,R₂,R₃,R₄およびｎは上記の通りである）［式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは
臭素であり、R₁₂はCOR₅基（R₅は上記の通りである）若
しくはCH₂OH基であり、R₁₃およびR₁₄はアルコール官能
基のための保護基（例えば、アセチル、ベンゾイル若し
くはベンジル）であるか、あるいはR₁₃およびR₁₄が一緒
に、別の保護基（例えば、ジオキソラン構造）を形成す
ることができる。］［式中、R₁,R₂,R₃,R₄,R₁₂,R₁₃,R₁₄およびは上記の通り
である。］一般式（II）のインドール誘導体が不斉中心を有する
場合には、化合物は、ラセミ体または光学活性体のいず
れか一方について考慮されるべきである。光学活性誘導
体を得ることを望むならば、一般式（III）の６−ハロ
ゲノプリンリボサイドとのカップリングさせる前にイン
ドールアミンの段階で、当業者に知られている通常の光
学異性体分離方法、例えば、光学活性酒石酸と形成した
塩の再結晶により、立体異性体を分離することに注意を
払う。光学活性酒石酸塩の分離の後、酒石酸から遊離さ
れた光学活性塩基を、一般式（III）の６−ハロゲノプ
リンリボサイドとカップリングさせる。

R₁₂ラジカルがCH₂OH基である場合、当該ラジカルを、
R.R.SCHMIDT and H.J.FRITZ,Chem.Ber.1970,103,1867に
記載された方法により三酸化クロムで酸化するか、また
は、P.J.HARPER and A.HAMPTON,J.Org.Chem.1970,35,n
o.5,1688に記載された方法によりアンモニア水の存在下
で過マンガン酸カリウムにより酸化し、次いで、得られ
たリボウロン酸を、例えば塩化チオニルとの反応により
酸塩化物に変換し、この後、当業者が周知の方法により
アミンと反応させることによりアミドに変換する。二級
アルコールOR₁₃およびOR₁₄の脱保護は、異なる方法で実
施できる。例えば、アンモニア性アルコールのような塩
基溶媒中または通常の塩酸溶液若しくはギ酸溶液のよう
な酸溶媒中で、保護基の性質に依存して０゜〜70℃の範
囲内で温度を変更して行われる。

これらの反応シーケンスは、一般式（IV）の誘導体を
一般式（Ｉ）の誘導体に転換することを可能にする。

一般式（II）の化合物は、：一般式（Ｖ）のインドールエチルアミン誘導体と一般
式（VI）の誘導体との、水素化ナトリウム若しくはリチ
ウムのような金属化剤の存在下またはナトリウム若しく
はカリウムアルコレートの存在下、アルコールまたはジ
メチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジンのよ
うな有機溶媒中、０゜〜60℃の温度での直接アルキル
化；［式中、R₁,R₃およびR₄は上述の通りである。この誘導
体は市販で入手可能であり、その合成方法は、次の文献
に開示されている： P.L.JULIAN,E.W.MEYER and H.C.PRINTY,Heterocyclic
Compounds,John Wiley and Sons,Inc.New York,1952,v
ol.3,chapter 1,p.51−57、および、 J.HARLEY−MASON and A.H.JACKSON,J.Chem.Soc.1954,
1165］ R₂−（CH₂）_ｎ−Ｙ一般式（VI）（式中、R₂およびｎは上記の通りであり、Ｙはハロゲン
原子、好ましくは塩素または臭素である。）；一般式（VII）の３−ホルミルインドールの一般式（V
I）の上記誘導体との、水素化ナトリウム若しくはリチ
ウムのような金属化剤の存在下または炭酸ナトリウム若
しくは炭酸カリウムの存在下、アルコール若しくはジメ
チルホルムアミドのような有機溶媒中でのアルキル化に
より、一般式（VIII）の誘導体を得ること：（式中、R₁は上記の通りである。）（式中、R₁,R₂およびｎは上記の通りである）のいずれか一方により得られる。

これらの誘導体を、次に、適当なニトロアルカンと、
酢酸アンモニウムの存在下で反応させて、一般式（IX）
のニトロビニルインドールを得る（式中、R₁,R₂,R₃,R₄およびｎは上記の通りである）。

次いで、これらの誘導体を、ラネーニッケルの存在下
で水素添加触媒により、または、水素化アルミニウムリ
チウムにより還元して、一般式（II）の化合物を得る。

インドールエチルアミン誘導体の他の合成方法が、通
常、文献に開示され、かつ使用できる。説明可能な例
は、以下の参考文献に従って塩化オキシアリルと適当な
インドールとを反応させ、次に、生成物をアミド化し、
水素化アルミニウムリチウムでアミド官能基を還元する
ことからなる合成方法である： M.E.SPEETER and W.C.ANTHONY,J.Am.Chem.Soc.1954,7
6,6208。

上述の合成で使用する一般式（III）の３−ホルミル
インドールは市販で入手可能であるか、または、例え
ば、以下の参考文献にあるように当業者に周知である
か： Organic Systheses Coll.vol.IV,539 または、例えば下記のような文献に開示されている方
法により得ることができる： Organic Systheses Coll.vol.IV,542。

一般式（III）の６−ハロゲノプリンは、下記文献に
開示された方法によりイノシンから製造される： R.R.SCHMIDT and H.J.FRITZ,Chem.Ber.1970,103,186
7, H.M.KISSMAN and M.J.WEISS,J.Org.Chem.1956,21,105
3, B.R.BAKER,K.HEWSON,H.J.THOMAS and J.A.JOHNSON J
R,J.Org.Chem.1957,22,954,および J.ZEMLICKA and F.SORM,Coll.Czech.Chem.Commun.196
5,30，（６）,1880。

上記定義した一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの付
加塩、特に、薬学的に許容可能な付加塩は、アデノシン
レセプターに対して良好な親和性を有する。この親和性
は、これらの化合物等に良好な鎮痛活性を与えるだけで
なく降圧特性も与える。

これらの特徴は、一般式（Ｉ）の化合物の治療への適
用を正当化し、本発明は、さらに、薬剤のための、上記
定義した一般式（Ｉ）の生成物およびそれらの付加塩、
特に、薬学的に許容可能な付加塩に関する。

すなわち、本発明は、薬学的に有効な量の、上記定義
した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそ
れらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを含有する医薬
組成物も含む。上記化合物等は薬学的に許容可能な賦形
剤（excipient,vihicle）または担体に組み入れても入
れなくとも良い。

これらの組成物は、口腔、直腸、非経口、経皮または
眼球経路により投与することができる。

これらの組成物は、固体または液体であっても良く、
通常ヒトの医薬に使用されている剤形（例えば、単純な
若しくは被覆された錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、坐
剤、注射用製剤、経皮系および目薬）にすることができ
る。これらは、慣用の方法により調製される。薬学的に
有効量の上記定義した一般式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１つ若しくはその薬学的に許容可能な付加塩の１つか
らなる活性成分は、通常これらの医薬組成物に使用され
る賦形剤（excipient）（例えば、タルク、アラビアゴ
ム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ポリ
ビニドロン、セルロース誘導体、カカオ脂、半合成グリ
セリド、水性若しくは非水性賦形剤（vehicle）、動物
若しくは植物由来の油脂物質、グリコール、種々の湿潤
化剤、分散剤、乳化剤、シリコーンゲル、あるポリマー
もしくはコポリマー、保存剤、調味料および染料）と組
み合わせることができる。

本発明は、特に有利な疼痛治療を提供する鎮痛活性を
有する医薬組成物であって、薬学的に有効な量の、上記
定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまた
はそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを含有する
医薬組成物も含む。上記化合物等は薬学的に許容可能な
賦形剤（excipient,vihicle）または担体に組み入れて
も入れなくとも良い。

本発明は、本発明は、有利な高血圧治療を提供する降
圧活性を有する医薬組成物であって、薬学的に有効な量
の、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも
１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを
含有する医薬組成物も含む。上記化合物等は薬学的に許
容可能な賦形剤（excipient,vihicle）または担体に組
み入れても入れなくとも良い。

本発明は、薬学的に有効な量の、上記定義した一般式
（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学
的に許容可能な付加塩の一つを、薬学的に許容可能な賦
形剤（excipient,vihicle）または担体に組み入れるこ
とを包含する医薬組成物の製造方法も含む。態様の一つ
では、特に有利な疼痛治療を提供する鎮痛活性を有する
医薬組成物を製造する。他の態様では、特に有利な高血
圧の治療を提供する降圧活性を有する医薬組成物を製造
する。

その他の変形例では、医薬組成物は、５〜300mgの活
性成分を含むゼラチンカプセル若しくは錠剤、または、
0.1mg〜100mgの活性成分を含有する注射用製剤として処
方される。坐剤、軟膏、クリーム、ゲル、エアロゾル製
剤としての処方も同様に使用される。

本発明は、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすく
なくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩
の一つを哺乳動物に投与することを包含する哺乳動物の
治療方法も含む。この治療方法の一つの変形例では、一
般式（Ｉ）の化合物それ自体若しくは薬学的に許容可能
な賦形剤と組み合わせたものを、５〜300mgの活性成分
を含む経口投与用のゼラチンカプセル若しくは錠剤、ま
たは、0.1mg〜100mgの活性成分を含有する注射用製剤と
して、さもなければ、坐剤、軟膏、クリーム、ゲル若し
くはエアロゾル製剤として処方される。

ヒトおよび動物の治療において、一般式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩は、それ自体または生理学的に許容
可能な賦形剤と組み合わせて、何れかの剤形で、特に、
経口投与用のゼラチンカプセル若しくは錠剤または非経
口投与用の注射用溶液の形で、坐剤、軟膏、クリーム、
ゲルまたはエアロゾル製剤のようなその他の投与形態も
使用できる。

本明細書の最後の薬理試験から明らかなように、本発
明の化合物は、ヒトの上記適用の治療において、経口的
には、5mg〜300mgの活性成分を含有する錠剤またはゼラ
チンカプセルの形で、非経口的には、0.1mg〜100mgの活
性成分を含有する注射用製剤の形で、平均重量60〜70kg
の成人に対して１日１回以上投与できる。

動物の治療では、適用可能な一日投与量は、通常、経
口投与の場合に0.1〜50mg/kg、静脈注射の場合に0.01〜
1mg/kgでなけらればならない。

さらに、本発明の特徴および利点は、以下の幾つかの
例の記載から明確に理解されるであろう。これらの例
は、限定を暗示するものではなく、例示をなすものであ
る。

例1:β−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１
−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン） SCHMIDT R.R.and FRITZ H.J.,Ber.1970,103（６）,18
67−71に従って調製した２′,3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−６−クロロプリン−５′−ウロン酸20gを、アミレ
ンで安定化した無水CHCl₃500mlに溶解した溶液を、SOCl
₂86mlおよび無水DMF10mlの存在下で５時間還流する。

過剰のSOCl₂および溶媒を蒸留する。残渣を無水クロ
ロホルム200mlに移し取り、予め５℃に冷却した、CHCl₃
150mlおよびシクロプロピルアミン41mlの混合物中に窒
素雰囲気中で滴下して加える。反応混合物の温度を、酸
塩化物を添加する間10℃よりも低く維持する。

混合物をさらに30分間反応させ、次いで、希HCl溶液
で３回洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
する。最後に水で洗浄した後、溶媒を乾燥およびエバポ
レートさせて、茶色の油26.3gを得る。

シリカゲル上でのクロマトフラフィー（溶出液:CH₂Cl
₂90％／アセトン10％）により精製して、β−Ｄ−リボ
フランウロンアミド−１−（６−クロロ−9H−プリン−
９−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−2,3
−Ｏ−（１−メチルエチリデン）15.7gを非結晶固体の
形で得る。

例２〜４の化合物は、適当なアミンを使用して例１の
手順により調製した。

例2:β−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−エチ
ル−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）黄色みがかった油をシリカゲル上でのクロマトフラフ
ィー（溶出液：クロロホルム95％／メタノール５％）に
より精製して、91℃で溶融する固体を得る。

例3:β−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−2,3
−Ｏ−（１−メチルエチリデン）茶色の油をシリカゲル上でのクロマトフラフィー（溶
出液：クロロホルム90％／メタノール10％）により精製
する。

例4:β−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−イソ
プロピル−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）オレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトフラフィ
ー（溶出液:CHCl₃90％／アセトン10％）により精製す
る。

例5:1−（４−クロロベンジル）−３−ホルミルインド
ール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル３−ホルミルインドール58g、K₂CO₃55.9gおよびｐ−
クロロベンジルクロリド70.9gをDMF200mlに溶解した溶
液を２時間還流する。冷却後、混合物を水２リットルに
注ぎ入れ、粉にする。得られた沈殿物をろ別し、水で洗
浄する。イソプロピルアルコールに移し入れ、ろ別し、
圧縮およびペンタンで洗浄してクリーム色固体120gを得
る。

エタノールからの再結晶による精製で、122℃で溶解
する１−（４−シクロベンジル）−３−ホルミルインド
ール84.4gを得る。

例６〜16の化合物は、例５の方法により調製した。

例6:1−ベンジル−３−ホルミルインドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝フェニルエタノールから再結晶した。

融点:111℃（文献:113〜114℃、A.KALIR and S.SZAR
A,J.Med.Chem.（1966）,vol.9,p.793）例7:1−（2,6−ジクロロベンジル）−３−ホルミルイン
ドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,6−ジクロロフェ
ニル２−メトキシエタノールから再結晶した。

融点:160℃ 例8:1−（ナフチル−１−イルメチル）−３−ホルミル
インドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ナフチル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

例9:3−ホルミル−１−（ピリド−３−イルメチル）イ
ンドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ピリド−３−イルシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液:CHCl₃
95％／メタノール５％）により精製した。

融点:88℃ 例10:1−（４−メチルベンジル）−３−ホルミルインド
ール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−メチルフェニル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

融点:118℃ 例11:1−（3,4−ジメチルベンジル）−３−ホルミルイ
ンドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝3,4−ジメチルフェ
ニル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

例12:1−（2,5−ジメチルベンジル）−３−ホルミルイ
ンドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

融点:139℃ 例13:1−（２−メトキシエチル）−３−ホルミルインド
ール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝2,R₂＝メトキシ茶色の油をそのまま次の工程で使用した。

例14:1−シクロペンチル−３−ホルミルインドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝0,R₂＝シクロペンチル茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム90％／メタノール10％）で精製し
た。

例15:3−ホルミル−１−イソプロピルインドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝0,R₂＝イソプロピル茶色の油をそのまま次の工程で使用した。

例16:3−ホルミル−１−（２−モルホリノエチル）イン
ドール一般式（VIII）:R₁＝H,n＝2,R₂＝Ｎ−モルホリノ固体をそのまま次の工程で使用した。

融点:80℃ 例17:1−（４−クロロベンジル）−３−（２−ニトロビ
ニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル,R
₃＝R₄＝Ｈ例５で製造した１−（４−クロロベンジル）−３−ホ
ルミルインドール80.9g、酢酸アンモニウム18gおよびニ
トロメタン300mlを30分間還流する。

冷却後にオレンジ色の沈殿物が現れる。この沈殿物を
ろ別し、水、次いで、イソプロパノールおよびヘキサン
で洗浄して、オレンジ色の結晶として１−（４−クロロ
ベンジル）−３−（２−ニトロビニル）インドール81.1
gを得る。

融点:178℃ 例18〜28のニトロビニルインドールは、例17の手順に
より製造した。

例18:1−ベンジル−３−（２−ニトロビニル）インドー
ル一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝フェニル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:130℃ 例19:1−（2,6−ジクロロベンジル）−３−（２−ニト
ロビニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,6−ジクロロフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:170℃ 例20:1−ナフチルメチル−３−（２−ニトロビニル）イ
ンドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ナフチル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:196℃ 例21:1−（ピリド−３−イルメチル）−３−（２−ニト
ロビニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ピリド−３−イル,R₃
＝R₄＝Ｈ融点:165〜170℃ 例22:1−（４−メチルベンジル）−３−（２−ニトロビ
ニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−メチルフェニル、
R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカルゲル上でのクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン
５％）で精製した。

例23:1−（3,4−ジメチルベンジル）−３−（２−ニト
ロビニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝3,4−ジメチルフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:135℃ 例24:1−（2,5−ジメチルベンジル）−３−ニトロビニ
ルインドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:145℃ 例25:1−（２−メトキシエチル）−３−（２−ニトロビ
ニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝2,R₂＝メトキシ,R₃＝R₄＝Ｈ融点:132℃ 例26:1−シクロペンチル−３−（２−ニトロビニル）イ
ンドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝0,R₂＝シクロペンチル,R₃＝R
₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーで精製した。溶出液：塩化メチレン。

例27:1−イソプロピル−３−（２−ニトロビニル）イン
ドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝0,R₂＝イソプロピル,R₃＝R₄
＝Ｈオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用した。

例28:1−（２−モルホリノエチル）−３−（２−ニトロ
ビニル）インドール一般式（IX）:R₁＝H,n＝2,R₂＝Ｎ−モルホリノ,R₃＝R
₄＝Ｈ融点:114℃ 例29:1−（４−クロロベンジル）−３−（２−アミノエ
チル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル,R
₃＝R₄＝Ｈ LiAlH₄52.5gを、無水THF500mlに少量ずつ添加する。
温度を50℃まで上昇させる。この溶液を冷却することな
く、例17で製造した１−（４−クロロベンジル）−３−
（２−ニトロビニル）−インドール78.2gを無水THF1000
mlに溶解した溶液を滴下して加える。

混合物を１時間30分間還流し、冷却する。Na₂SO₄の飽
和水溶液を滴下して加え、混合物をセライト545でろ過
する。デカンタした後、有機層を濃縮してオレンジ色の
油を得る。

初めに、蒸留により精製する（沸点：水銀柱0.1mmの
圧力下で180〜188℃）。次いで、エタノールからの塩酸
塩の再結晶により精製して、１−（４−クロロベンジ
ル）−３−（２−アミノエチル）インドール塩酸塩38.1
gを得る。

塩基の融点:87℃ 塩酸塩の融点:212℃ 例30:1−（４−クロロベンジル）−３−（２−アミノエ
チル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル、
R₃＝R₄＝Ｈ３−アミノエチルインドール10gをDMF50cm³に溶解す
る。次いで、NaH（60％）5.6gを入れる。

混合物を30分間室温で撹拌する。

ｐ−クロロベンジルクロリド11.2gをDMF10ml中に溶解
した溶液を滴下して加える。この混合物を55℃で２時間
加熱し、冷却する。不溶性物質をろ別する。ろ液を減圧
下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに移し取り、水で洗浄
する。乾燥後、有機層を濃縮して茶色の油20.4を得る。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液:CHCl₃
95％／イソプロピルアミン５％）により精製して、１−
（４−クロロベンジル）−３−（２−アミノエチル）イ
ンドール9.7gを得る。

塩酸塩の融点:214℃ 例31〜45の化合物は、例29または30の手順の何れか一
つに従って製造した。

例31:1−ベンジル−３−（２−アミノエチル）インドー
ル一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝フェニル,R₃＝R₄＝Ｈ塩酸塩をイソプロパノールからの再結晶により精製し
た。

融点:176〜178℃ 例32:1−（2,6−ジクロロベンジル）−３−（２−アミ
ノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,6−ジクロロフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:68℃ 例33:1−ナフチルメチル−３−（２−アミノエチル）イ
ンドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ナフチル,R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例34:1−（ピリド−３−イルメチル）−３−（２−アミ
ノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ピリド−３−イル,R₃
＝R₄＝Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）により精
製した。

例35:1−（４−メチルベンジル）−３−（２−アミノエ
チル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−メチルフェニル,R
₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例36:1−（3,4−ジメチルベンジル）−３−（２−アミ
ノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝3.4−ジメチルフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ無色油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出
液：塩化メチレン95％／イソプロピルアミン５％）によ
り精製した。

例37:1−（2,5−ジメチルベンジル）−３−（２−アミ
ノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）により精
製した。

例38:1−（２−メチルエトキシ）−３−（２−アミノエ
チル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝2,R₂＝メトキシ,R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム90％／イソプロピルアミン10
％）により精製した。

例39:1−シクロペンチル−３−（２−アミノエチル）イ
ンドール一般式（II）:R₁＝H,n＝0,R₂＝シクロペンチル,R₃＝R
₄＝Ｈ黄色みがかった油をシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン
５％）により精製した。

例40:1−イソプロピル−３−（２−アミノエチル）イン
ドール一般式（II）:R₁＝H,n＝0,R₂＝イソプロピル,R₃＝R₄
＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例41:1−（２−N,N−ジメチルアミノエチル）−３−
（２−アミノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝2,R₂＝N,N−ジメチルアミノ,
R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例42:1−（２−Ｎ−モルホリノエチル）−３−（２−ア
ミノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝2,R₂＝Ｎ−モルホリノ、R₃＝
R₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例43:1−（２−Ｎ−ピペリジノエチル）−３−（２−ア
ミノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝2,R₂＝Ｎ−ピペリジノ,R₃＝R
₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：塩化メチレン95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例44:1−（Ｎ−ピロリジノエチル）−３−（２−アミノ
エチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝2,R₂＝Ｎ−ピロリジノ,R₃＝R
₄＝Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（溶出液：塩化メチレン95％／イソプロピルアミン５
％）により精製した。

例45:1−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（２−アミ
ノエチル）インドール一般式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝3,4−ジクロロフェニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ融点:196℃ 例46:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−
メチルエチリデン）窒素の流れの下、例29または30の手順の何れか一方に
従って製造した、１−（４−クロロベンジル）−３−
（２−アミノエチル）インドール塩酸塩49gをエタノー
ル100mlに懸濁させる。懸濁液をトリエチルアミン5.1ml
で中和した後、例１で製造したβ−Ｄ−リボフランウロ
ンアミド−１−（６−クロロ−9H−プリン−９−イル）
−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１
−メチルエチリデン）4.1gを添加する。

全体を７時間還流し、一晩放置する。溶液をエバポレ
ートして除去し、残渣をクロロホルムで移し取り、水で
洗浄し、乾燥および濃縮する。得られた固体をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフ（溶出液：クロロホルム90％／
メタノール10％）に付して非結晶の固体7.2gを得る。

例47〜59の誘導体を、例１のウロンアミドを用い、例
46の手順に従って無結晶の形で製造した。

例47:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−メトキシエチル）インドール−３−イル］エチル］ア
ミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−（１−メ
チルエチリデン）例48:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−シクロペンチルインドール−３−イル］
エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−Ｎ−シク
ロプロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエ
チリデン）例49:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−イソ
プロピルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）例50:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（４
−メチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］ア
ミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−（１−メ
チルエチリデン）例51:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（3,
4−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例52:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（2,
5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例53:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−Ｎ−モルホリノエチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例54:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−N,N−ジメチルアミノエチル）インドール−３−イ
ル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3
−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例55:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−ピペリジ
ノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−
9H−プリン−９−イル］例56:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−ピロリジ
ノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−
9H−プリン−９−イル］例57:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（3,
4−ジクロロベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例58:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−１−［６−［［２−［１−（ピリド−３−イル
メチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］例59:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリ
デン）−１−［６−［［２−［１−（ナフチ−１−イル
メチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］例60の化合物は、例46の手順に従って例３で製造した
ウロンアミドを用いて製造した。

例60:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
１−デオキシ−Ｎ−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル）−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例61:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ例46で得たプリン7.2gは、1NHCl135mlに入れる。混合
物を60℃で３時間加熱し、冷却する。溶液をデカント
し、形成された幾分粘稠なゴムから水層を分離する。こ
の水層を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、クロロホル
ムで抽出する。有機層を先に得られたゴムと合わせる。
混合物を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、クリーム色
の固体7gを得る。

化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム95％／メタノール５％）により精製し
て、β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ3.7gを得る。

実験に基づいた化学式:C₃₀H₃₀ClN₇O₄ 融点:225℃ 同じ化合物61を、ギ酸溶媒（50％溶液212ml）中で70
℃で75分間加熱して加水分解することにより得ることが
できる。

例62〜75の化合物を例61に従って製造した。

例62:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
１−デオキシ−Ｎ−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル）シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により２回連続して精
製した。

実験に基づいた化学式:C₃₁H₃₄ClN₇O₅ 融点:189℃ 例63:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−メトキシエチル）インドール−３−イル］エチル］ア
ミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₂₆H₃₁N₇O₅ 融点:132℃ 例64:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−シクロペンチルインドール−３−イル］
エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−Ｎ−シク
ロプロピル−１−デオキシシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₂₈H₃₃N₇O₄ 融点:141℃ 例65:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−イソ
プロピルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₂₆H₃₁N₇O₄ 融点:135℃ 例66:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（４
−メチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］ア
ミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₁H₃₃N₇O₄・H₂O 融点:144℃ 例67:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（3,
4−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₂H₃₅N₇O₄・H₂O 融点:134℃ 例68:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（2,
5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₂H₃₅N₇O₄・0.5H₂O 融点:130℃ 例69:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−Ｎ−モルホリノエチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₉H₃₆N₈O₅・0.5H₂O 融点:109−110℃ 例70:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−N,N−ジメチルアミノエチル）インドール−３−イ
ル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム80％／メタノール20％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₇H₃₄N₈O₄・0.5H₂O 融点:112℃ 例71:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−Ｎ−ピペリジノエチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム80％／メタノール20％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₀H₃₈N₈O₄ 融点:109℃ このようにして製造した化合物11gをエタノール100ml
に溶解した溶液を、クエン酸3.7gをエタノール40mlに滴
下して加える。混合物を室温で１時間撹拌する。形成さ
れた固体をろ別し、エタノールで洗浄し、乾燥して、β
−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−
１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−ピ
ペリジノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミ
ノ］−9H−プリン−９−イル］クエン酸塩10.6gを得
る。

実験に基づいた化学式： C₃₀H₃₈N₈O₄・C₆H₈O₇ 融点:138℃ 例72:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２
−Ｎ−ピロリジノエチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム80％／メタノール20％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₉H₃₈N₈O₄・0.5H₂O 融点:126℃ 例73:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（3,
4−ジクロロベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₀H₂₉Cl₂N₇O₄・0.8H₂O 融点:141℃ 例74:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（ピ
リド−３−イルメチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］２−メトキシエタノールからの再結晶により精製し
た。

実験に基づいた化学式： C₂₉H₃₀N₈O₄・0.5CH₃OCH₂CH₂OH 融点:239℃ 例75:β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプ
ロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（ナ
フチ−１−イルメチル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）、次いで、イソプロパ
ノールからの再結晶により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₄H₃₃N₇O₄ 融点:168℃ 例76:N⁶−［２−［１−（４−クロロベンジル）インド
ール−３−イル］エチル］−アデノシン一般式（IV）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル,R
₃＝R₄＝H,R₁₂＝CH₂OH,R₁₃＝R₁₄＝Ｈ例29または30で製造した、１−（４−クロロベンジ
ル）−３−（２−アミノエチル）インドール塩酸塩4.5g
をエタノール100mlに加える。トリエチルアミン2.1g、
次いで、６−クロロアデノシンを添加する。

この全量を６時間還流し、冷却する。得られた沈殿物
をろ別し、エタノール、次いで、エーテルで洗浄する。

エタノールからの再結晶によりN⁶−［２−［１−（４
−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］ア
デノシンを得る。

融点:181℃ 例77および78の化合物を例76に従って製造した。

例77:N⁶−［２−［１−ベンジルインドール−３−イ
ル］エチル］アデノシン式（IV）:R₁＝H,n＝1,R₂＝フェニル,R₃＝R₄＝H,R₁₂＝
CH₂OH,R₁₃＝R₁₄＝Ｈエタノールから再結晶して精製した。

融点:158℃ 例78:N⁶−［２−［１−（2,6−ジクロロベンジル）イン
ドール−３−イル］エチル］アデノシン式（IV）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,6−ジクロロフェニル,R₃
＝R₄＝H,R₁₂＝CH₂OH,R₁₃＝R₁₄＝Ｈエタノールから再結晶して精製した。

融点:192℃ 例76,77および78のアルコールを、アセトン中、硫酸
存在下の三酸化クロム、または、水中、アンモニア存在
下の過マンガン酸カリウムのような酸化剤との反応によ
り酸化して、酸にすることができる。次いで、チオニル
クロライドとの反応により対応する酸塩化物を得、引き
続いて、適当なアミンとの反応により、例61,62,73また
は75のものと同様のタイプのリボフランウロンアミド誘
導体を得ることができる。

例79〜100の化合物を例61の手順に従って製造した。

例79:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（ピリド−２−イルメチル）インドール−３−イル］エ
チル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］３回カラムにかけて精製した（各々の溶出液：クロロ
ホルム90％／メタノール10％、クロロホルム80％／イソ
プロピルアミン20％および塩化メチレン90％／メタノー
ル10％）。

実験に基づいた化学式:C₂₉H₃₀N₈O₄ 融点:122℃ 例80:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）−５−クロロイ
ンドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−
９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシイソプロパノール／エーテル混合液からの再結晶によ
り精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₀H₂₉Cl₂N₇O₄ 融点:154℃ 例81:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（2,5−ジメチルベンジル）−５−クロ
ロインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリ
ン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ獣炭を用いたエタノールからの再結晶により精製し
た。

実験に基づいた化学式： C₃₂H₃₄ClN₇O₄・1.1H₂O 融点:139℃ 例82:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
Ｎ−（２−メトキシエチル）式（Ｉ）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル,R₃＝R
₄＝H,R₅＝−NH−CH₂−CH₂−OCH₃ 温エタノールで処理して精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₀H₃₂ClN₇O₅ 融点:193℃ 例83:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−ア
リルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プ
リン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₆H₂₉N₇O₄・0.9H₂O 融点:117℃ 例84:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（プロピ−２−ニル）インドール−３−イル］エチル］
アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₆H₂₇N₇O₄・H₂O 融点:123℃ 例85:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベエンジル）−５−メチルインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₃H₃₇N₇O₄・0.8H₂O 融点:129℃ 例86:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−５−メトキシインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₃H₃₇N₇O₄・0.1H₂O 融点:182℃ 例87:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−２−メチルインドール−
３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₃H₃₇N₇O₄・0.7H₂O 融点:144℃ 例88:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（４−メトキシベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₃₁H₃₃N₇O₅・0.8H₂O 融点:134℃ 例89:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−シクロペンチル−２−メチルインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₉H₃₅N₇O₄ 融点:140℃ 例90:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（２−N,N−ジメチルアミノベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₂H₃₆N₈O₄ 融点:128−129℃ 例91:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（３−ニトロベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（各溶出液：ク
ロロホルム90％／メタノール10％および塩化メチレン90
％／メタノール10％）により２回連続して精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₀H₃₀N₈O₆・0.3H₂O 融点:129℃ 例92:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プ
ロパン−２−イル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₃H₃₇N₇O₄ 融点:135℃ 例93:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−シ
クロペンチルインドール−３−イル］プロパン−２−イ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₂₉H₃₅N₇O₄ 融点:130℃ 例94:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プ
ロピル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム95％／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₃H₃₇N₇O₄ 融点:137℃ 例95:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−２−フェニルインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）により精製した。

実験に基づいた化学式:C₃₈H₃₉N₇O₄ 融点:136℃ 例96:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−５−チオメチルインドー
ル−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］実験に基づいた化学式： C₃₃H₃₇N₇O₄S・0.8H₂O 融点:137℃ 例97:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（５−クロロチエン−２−イルメチル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム90％／メタノール10％）で精製した。

実験に基づいた化学式： C₂₈H₂₈ClN₇O₄S・1H₂O 例98:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−［６−［［２−［１−（シクロプロピル
メチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］−１−デオキシ実験に基づいた化学式： C₂₇H₃₁N₇O₄・0.5H₂O 融点:134℃ 例99〜118の誘導体を例46の手順に従って一般式（II
I）に示す適当なウロンアミドを用いて非結晶性の固体
の形で製造した。：例99:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（ピリド−２−イルメチル）インドール−３−イル］エ
チル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例100:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）−５−クロロイ
ンドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−
９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−2,3
−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例101:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（2,5−ジメチルベンジル）−５−クロ
ロインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリ
ン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−
2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例102:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
１−デオキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−2,3−Ｏ
−（１−メチルエチリデン）例103:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−ア
リルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プ
リン−９−イル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデ
ン）例104:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−プ
ロパルギルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−
9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチ
リデン）例105:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−５−メチルインドール−
３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］
−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例106:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−５−メトキシインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例107:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−２−メチルインドール−
３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］
−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例108:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（４−メトキシベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例109:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−
［［２−［１−（１−シクロペンチル−２−メチルイン
ドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９
−イル］−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−2,3−
Ｏ−（１−メチルエチリデン）例110:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（２−N,N−ジメチルアミノベンジル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例111:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（３−ニトロベンジル）インドール−３−イル］エチ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例112:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プ
ロパン−２−イル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］
−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例113:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−シ
クロペンチルインドール−３−イル］プロパン−２−イ
ル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ−
（１−メチルエチリデン）例114:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プ
ロピル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−2,3−Ｏ
−（１−メチルエチリデン）例115:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−２−フェニルインドール
−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例116:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（2,5−ジメチルベンジル）−５−チオメチルインドー
ル−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イ
ル］−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例117:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−
（５−クロロチエン−２−イルメチル）インドール−３
−イル］エチル］アミノ］−9H−プリン−９−イル］−
2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）例118:β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロ
プロピル−１−［６−［［２−［１−（シクロプロピル
メチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H
−プリン−９−イル］−１−デオキシ−2,3−Ｏ−（１
−メチルエチリデン）例119〜138の化合物を例29又は30の手順の何れか一つ
に従って製造した。

例119:3−（２−アミノエチル）−５−クロロ−（2,5−
ジメチルベンジル）インドール式（II）:R₁＝５−Cl,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニ
ル、R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例120:3−（２−アミノエチル）−１−アリルインドー
ル式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝エテニル,R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例121:3−（２−アミノエチル）−１−（ピリド−２−
イルメチル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝ピリド−２−イル,R₃＝R₄
＝Ｈシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液:CHCl₃
95％／イソプロピルアミン５％）により精製した。

融点:237℃ 例122:3−（２−アミノエチル）５−クロロ−１−（４
−クロロベンジル）インドール式（II）:R₁＝５−Cl,n＝1,R₂＝４−クロロフェニル,
R₃＝R₄＝Ｈ塩酸塩をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出
液:CHCl₃95％／イソプロピルアミン５％）により精製し
た。

融点:204℃ 例123:3−（２−アミノエチル）−１−プロパルギル
インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝エチニル,R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例124:3−（２−アミノエチル）−１−（2,5−ジメチル
ベンジル）５−メチルインドール式（II）:R₁＝５−CH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル、R₃＝R₄＝Ｈ塩酸塩をエーテルから結晶化して精製した。

融点:198℃ 例125:3−（２−アミノエチル）−１−（2,5−ジメチル
ベンジル）−５−メトキシインドール式（II）:R₁＝５−OCH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル,R₃＝R₄＝Ｈ非結晶性の白色固体をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム95％／メタノール５％）
により精製した。

例126:3−（２−アミノエチル）−１−（2,5−ジメチル
ベンジル）−２−メチルインドール式（II）:R₁＝２−CH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル,R₃＝R₄＝Ｈ塩酸塩をエーテルから結晶化して精製した。

融点:250℃ 例127:3−（２−アミノエチル）−１−（４−メトキシ
ベンジル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝４−OCH₃−フェニル,R₃＝R
₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例128:3−（２−アミノエチル）−１−シクロペンチル
−２−メチルインドール式（II）:R₁＝２−CH₃,n＝0,R₂＝シクロペンチル、R₃
＝R₄＝Ｈ未精製のオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用し
た。

例129:3−（２−アミノエチル）−２−フェニルインド
ール式（Ｖ）:R₁＝２−フェニル,R₃＝R₄＝Ｈ塩酸塩をイソプロパノールから結晶化して精製した。

融点:266℃ 例130:3−（２−アミノエチル）−１−（2,5−ジメチル
ベンジル）−２−フェニルインドール式（II）:R₁＝２−フェニル,n＝1,R₂＝2,5−ジメチル
フェニル,R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例131:3−（２−アミノエチル）−１−（２−N,N−ジメ
チルアミノベンジル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝２−N,N−ジメチルアミノ
フェニル、R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／メタノール５％）により精製
した。

例132:3−（２−アミノエチル）−１−（３−ニトロベ
ンジル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝３−NO₂−フェニル,R₃＝R₄
＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／メタノール５％）により精製
した。

例133:3−（２−アミノプロピル）−１−（2,5−ジメチ
ルベンジル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニル,R₃
＝H,R₄＝CH₃ 白色固体をイソプロピルエーテルから結晶化させた。

融点:87℃ 例134:3−（２−アミノプロピル）−１−シクロペンチ
ルインドール式（II）:R₁＝H,n＝0,R₂＝シクロペンチル,R₃＝H,R₄
＝CH₃ 未精製のオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用し
た。

例135:3−（アミノプロパン−２−イル）−１−（2,5−
ジメチルベンジル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニル,R₃
＝CH₃,R₄＝Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）により精
製した。塩酸塩をイソプロパノールから結晶化させた。

実験に基づいた化学式： C₂₀H₂₄N₂・HCl 融点:178℃ 例136:3−（アミノエチル）−１−［（５−クロロチエ
−２−ニル）メチル］インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝５−クロロチエ−２−ニ
ル,R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロパノール５％）によ
り精製した。

例137:3−（アミノエチル）−１−（シクロプロピルメ
チル）インドール式（II）:R₁＝H,n＝1,R₂＝シクロプロピル,R₃＝R₄＝
Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例138:3−（２−アミノエチル）−１−（2,5−ジメチル
ベンジル）−５−チオメチルインドール式（II）:R₁＝５−SCH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル,R₃＝R₄＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／イソプロピルアミン５％）に
より精製した。

例139〜143のニトロビニルインドールを例17の手順に
従って製造した。

例139:1−（2,5−ジメチルベンジル）−２−メチル−３
−（２−ニトロビニル）インドール式（IX）:R₁＝２−CH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェ
ニル,R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の固体をそのまま次の工程で使用した。

融点;180℃ 例140:1−（シクロペンチル）−２−メチル−３−（２
−ニトロビニル）インドール式（IX）:R₁＝２−CH₃,n＝0,R₂＝シクロペンチル,R₃
＝R₄＝Ｈオレンジ色の油を、シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム）により精製した。

例141:2−フェニル−３−（２−ニトロビニル）インド
ール式（IX）:R₁＝２−フェニル,n＝0,R₂＝H,R₃＝R₄＝Ｈオレンジ色の固体をそのまま次の工程で使用した。

融点;180℃ 例142および143の化合物を例17の手順に従ってニトロ
メタンに代えてニトロエタンを用いて製造した。：例142:1−（2,5−ジメチルベンジル）−３−（２−メチ
ル−２−ニトロビニル）インドール式（IX）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニル,R₃
＝H,R₄＝CH₃ 黄色の固体を水から結晶化した。

融点:160℃ 例143:1−シクロペンチル−３−（２−メチル−２−ニ
トロビニル）インドール式（IX）:R₁＝H,n＝0,R₂＝シクロペンチル,R₃＝H,R₄
＝CH₃ 黄色の固体をイソプロパノールから結晶化した。

融点;135℃ 例144〜146の生成物を、例５の方法により、適当な置
換された３−ホルミルインドールから出発して製造し
た。：例144:1−（2,5−ジメチルベンジル）−３−ホルミル−
２−メチルインドール式（VIII）:R₁＝２−CH₃,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフ
ェニル黄色固体をエーテルから再結晶し、そのまま次の工程
で使用した。

融点:155℃ 例145:1−（シクロペンチル）−３−ホルミル−２−メ
チルインドール式（VIII）:R₁＝２−CH₃,n＝0,R₂＝シクロペンチル茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム95％／メタノール５％）により精製
した。

例146:3−ホルミル−２−フェニルインドール式（VIII）:R₁＝２−フェニル,n＝0,R₂＝Ｈクリーム色の固体をそのまま次の工程に使用し、J.Me
d.Chem.（1964）,7,735に開示された手順により得られ
た。

融点:253℃ 次の例147の化合物を例１の手順に従って２−メトキ
シエチルアミンを用いて製造した。

例147;β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−（６−
クロロ−9H−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−
（２−メトキチエチル）−2,3−Ｏ−（１−メチルエチ
リデン）茶色の油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム95％／メタノール５％）により精製し
た。

例148の化合物を、例46の手順に従って例２のウロン
アミドを用いて製造し、非結晶性の固体の形で得た。：例148;β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−デオキ
シ−１−［６−［［２−［１−（2,5−ジメチルベンジ
ル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プ
リン−９−イル］−Ｎ−エチル−2,3−Ｏ−（１−メチ
ルエチリデン）例149の化合物を例61の方法により製造した。

ミドを用いて製造し、非結晶性の固体の形で得た。：例149;β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−デオキ
シ−１−［６−［［２−［１−（2,5−ジメチルベンジ
ル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−9H−プ
リン−９−イル］−Ｎ−エチル式（III）:R₁＝H,n＝1,R₂＝2,5−ジメチルフェニル,R
₃＝R₄＝H,R₅＝−NH−CH₂−CH₃ 実験に基づいた化学式： C₃₁H₃₅N₇O₄・0.4H₂O 融点:133℃ 薬理例の生成物の薬理学的活性を２つの異なるアプローチ
（アデノシンレセプターに対する結合および／またはフ
ェニルベンゾキノンテストによる鎮痛活性の証明）によ
り評価した。：Ｉ手順 1.アデノシンレセプターに対する結合方針例の生成物のラット中枢性A₁およびA₂アデノシンレセ
プターについての親和力を、A₁レセプター（［³H］PI
A）またはA₂レセプター（［³H］NECA）の何れか一方と
特異的に結合する放射性リガンドを用いた競合的手法に
より測定した。

方法・A₁セレプターの試験方法 −膜の調製動物を断頭により犠牲にした後、脳をすばやく取り除
き、冷等張液中で洗浄する。脳を２つの半球に分割して
計量し、これらの各々を冷ホモジナイゼーション緩衝液
25容量を含むポリアロマーチューブに入れる。ホモジナ
イゼーションは、ウルトラ−タッラクス（Ultra−Turra
x）を用いて30秒間行う（最大速度の70％で、10秒間３
回、10秒間の間隔をおいて行う）。得られた粉砕物を、
４℃において、1000g（3000rpm）で10分間遠心する。

上清を再び４℃において48,000g（20,000rpm）で20
分間遠心する。

この工程が完了したときに、残渣をホモジナイゼーシ
ョン緩衝液４容量で移し取り、ボルテックスを用いて再
び懸濁し、ウルトラ−タッラクスでホモジナイズする。
次いで、アデノシンデアミナーゼを、10μｌ容量のハミ
ルトンシリンジを用いて、1U/mlの割合、すなわちホモ
ジネートに対して１μl/mlの濃度で添加する。

この処理後、ホモジネートを室温で30分間振とうし、
次いで、４℃において80,000g（20,000rpm）で30分間
遠心する。

得られた残渣をホモジナいゼーション緩衝液10容量部
に再び懸濁し、ウルトラ−タッラクスに20秒間かける
（最大速度の70％で、10秒間２回、10秒間の間隔をおい
て行う）。

このようにして調製したホモジネートを、競合試験に
用いる。試験に数日かかる場合には４℃に維持するか、
10mlの分割量で−20℃で貯蔵する。

−競合試験ホモジネートを室温で解凍した後、ポッターミル（Po
tter mill）（６マニュアル往復運動、スピード６）に
かけ、インキュベーション緩衝液に2/5まで希釈し、４
℃に自動温度調節した水浴中に振とうしながら実験が終
了するまで置く。

100nM、すなわち、1/40に希釈されて最終的な反応溶
媒中で2.5nMになる［³H］PIA50μｌおよび考慮された濃
度（10^-5Mおよび10^-7M）の例の生成物50μｌを反応管に
入れる。反応をホモジネート1mlおよびインキュベーシ
ョン緩衝液900μｌを添加して開始させる。この手順は
全てのベーター−ブロッカーの試験と同様である。

反応管を振とうし、20℃の水浴中で30分間インキュベ
ートする。インキュベーションが完了したときに、反応
管の内容物を、ワットマンGF/Bペーパーで濾過する。そ
れぞれの反応管を、すすぎ用緩衝液2mlで２回洗浄し、
次いで、フィルター自体を同様の緩衝液3mlですすぐ。

次に、フィルターを、計数フラスコに移し、液体シン
チレーター10ml（レディーソルブ（Ready Solv）HP/b、
ベックマン（Beckman））を加える。

これらを振とうした後、フラスコを冷蔵庫中で一晩貯
蔵し、次に、放射能を液体シンチレーションカウンター
で測定する。

各々の濃度の試験について３回テストを行う。［³H］
PIAの非特異的結合は、フィルターの上に残留した放射
能量を10^-5Mフェニルイソプロピルアデノシン（PIA）の
存在下で測定することによりアッセイする。非特異的結
合の値は、これらのテストの値から系統的に差し引かれ
る。

・A₂レセプターの試験方法膜の調製動物の断頭の後に、脳をすばやく取り除き、冷等張液
で洗浄する。脳を２つの半球に分割して、それらの各々
から線状体を取り除き（Bruns et al.,1986）、計量し
て、冷ホモジナイゼーション緩衝液10容量を含むポリア
ロマーチューブに入れる。組織を、ウルトラ−タッラク
スを用いて30秒間ホモジナイズする（最大速度の70％
で、10秒間３回、10秒間の間隔をおいて行う。粉砕物
を、４℃において50,000g（20,500rpm）で10分間遠心
する。

得られた残渣をボルテックスを用いてホモジナイゼー
ション緩衝液の10容量に再び懸濁し、ウルトラ−タッラ
クスを用いてホモジナイズする（最大速度の70％,5〜10
秒間）。

次いで、アデノシンデアミナーゼを、10μｌ容量のハ
ミルトンシリンジを用いて、1U/mlの割合、すなわちホ
モジネートに対して１μl/mlの濃度で添加する。このよ
うにして処理したホモジネートを室温で30分間振とうす
る。

インキュベーションが完了したときに、ホモジネート
を４℃において50,000g（20,500rpm）で10分間遠心す
る。

残渣を冷ホモジナイゼーション緩衝液５容量に移し取
り、ウルトラ−タッラクスにかける（最大速度の70％,1
0秒間２回、10秒間の間隔を置いて行う）。最後に、こ
のようにして調製したホモジネートを−70℃に冷凍す
る。

−競合試験ホモジネートを室温で解凍した後、インキュベーショ
ン緩衝液15容量を加える。ホモジネートをボルテックス
で振とうし、ポッターミル（６マニュアル往復運動、ス
ピード６）にかけ、インキュベーション緩衝液で1/10ま
で希釈し、最後に、４℃に自動温度調節した水浴中に振
とうしながら実験が終了するまで置く。

160nM、すなわち、1/40に希釈されて最終的な反応溶
媒中で4nMになる［³H］NECA50μｌおよび考慮された濃
度（10^-5Mおよび10^-7M）の例の生成物50μｌを反応管に
入れる。反応をホモジネート1mlおよびインキュベーシ
ョン緩衝液900μｌを添加して開始させる。この手順は
全てのベーター−ブロッカーの試験と同様である。

反応管を振とうし、25℃の水浴中で60分間インキュベ
ートする。インキュベーションが完了したときに、反応
管の内容物を、ワットマンGF/Bペーパーで濾過する。そ
れぞれの反応管を、すすぎ用緩衝液2mlで２回洗浄し、
次いで、フィルター自体を同様の緩衝液3mlですすぎ、
計数フラスコに移す。

液体シンチレーター10ml（レディーソルブHP/b、ベッ
クマン）を全てのフラスコに加える。これらを振とう
し、フラスコを冷蔵庫中で一晩貯蔵する。放射能を液体
シンチレーションカウンターで測定する。

各々の濃度の試験について３回テストを行う。［³H］
NECAの非特異的結合は、フィルターの上に残留した放射
能量を５μMN−エチルカルボキシアミドアデノシン（NE
CA）の存在下で測定することによりアッセイする。非特
異的結合の値は、これらのテストの値から系統的に差し
引かれる。

・データの処理結果を、各々の生成物について、10^-5Mおよび10^-7Mの
濃度でのラベルされた放射能リガンドの百分率置換（ｎ
＝３）の形で表した。

2.フェニルベンゾキノンテスト方法フェニルベンゾキノンの腹腔内注射は、マウスにおい
て、ねじれおよび伸展運動を引き起こす。鎮痛剤は、び
まん性腹痛の外面化として考えられるこの症候群を防止
または減少させる。

フェニルベンゾキノンの0.02％水溶液を1ml/100gの容
量で投与する。

例の生成物を、フェニルベンゾキノンの注射１時間前
に経口投与する。

伸展およびねじれ運動は、それぞれのマウスについて
５分間の観察時間にわたって計数する。

II 結果実験の結果は、例の生成物のアデノシンレセプターに
対する親和性および鎮痛特性を証明し、これらは表１お
よび２にそれぞれ示す。

III 毒性例の生成物の耐性は、経口投与後のラットで評価し
た。100mg/kgの投与量までは良好であることがわかっ
た。

IV 結論本発明の例の生成物は、特に価値のある鎮痛特性を有
する。この鎮痛特定の本来のメカニズムはアデノシンレ
セプターとの相互作用により起こる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者テューロン、ジャン−マリーフランス国、78170 ラ・セル・サン・クルー、アブニュー・ギベール 13 (56)参考文献特開昭61−286398（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／3147（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 19/16 A61K 31/7076 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）のアデノシン誘導体［式中： −R₁は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカ
ル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジ
カル若しくはフェニルラジカルであって、インドールの
２−、４−、５−、６−若しくは７−位に位置し得るも
のであり、 −ｎは、０〜４の整数であり、 −R₂は、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカ
ル、低級アルキニルラジカル、C₃〜C₇−シクロアルキル
ラジカル若しくは低級Ｏ−アルキルラジカルであるか、非置換フェニルラジカル、または、１〜４個の同一若し
くは異なる置換基｛ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキ
ル基、低級Ｏ−アルキル基、低級Ｓ−アルキル基及び−
NR₇R₈基（R₇及びR₈は、同時に低級アルキルラジカルで
ある）から選択されるもの｝により置換されたフェニル
ラジカルであるか、非置換ナフチルラジカル、または、１〜４個の同一若し
くは異なる置換基｛ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキ
ル基、低級Ｏ−アルキル基及び低級Ｓ−アルキル基から
選択されるもの｝により置換されたナフチルラジカルで
あるか、ヘテロ環ラジカル｛非置換ピリジンおよびチオフェン、
並びに１〜４個の同一若しくは異なる置換基（ハロゲン
原子、ニトロ、低級アルキル基、低級Ｏ−アルキル基お
よび低級Ｓ−アルキル基から選択されるもの）により置
換されたピリジンおよびチオフェンから選択されるも
の｝であるか、またはｎが２、３若しくは４である場合には、−NR₉R₁₀基（R₉
およびR₁₀は、同時に低級アルキルラジカルであるか、
またはこれらが結合する窒素原子と共に、モルホリン、
ピペリジンおよびピロリジンから選択されるヘテロ環を
形成する）であり、 −R₃およびR₄は、同一または異なり、水素原子または低
級アルキルラジカルであり、並びに −R₅は、−NHR₁₁基（R₁₁は低級アルキルラジカル、C₃〜
C₇−シクロアルキルラジカル、アルコール官能基若しく
はエーテル官能基を有する低級アルキル鎖）であるか、
または−（CH₂）_ｎ−NR₉R₁₀基（ｎ、R₉およびR₁₀は、上
で規定した通りである）である］。
【請求項２】請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）にお
いて、 −R₁が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカ
ル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジ
カル若しくはフェニルラジカルであって、インドールの
２−若しくは５−位に位置し得るものであり、 −ｎが０、１若しくは２の整数であり、 −R₂が、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカ
ル、低級アルキニルラジカル、C₃〜C₇−シクロアルキル
ラジカル、若しくは低級Ｏ−アルキルラジカルである
か、非置換フェニルラジカル、または、１若しくは２個の同
一若しくは異なる置換基｛ハロゲン原子、ニトロ、低級
アルキル基、低級Ｏ−アルキル基、並びに−NR₇R₈基（R
₇およびR₈は、同時に低級アルキルラジカルである）か
ら選択されるもの｝で置換されたフェニルラジカルであ
るか、非置換ナフチルラジカル、または、１若しくは２個の同
一若しくは異なる置換基｛ハロゲン原子、ニトロ、低級
アルキル基及び低級Ｏ−アルキル基から選択されるも
の｝で置換されたナフチルラジカルであるか、ヘテロ環ラジカル｛非置換ピリジンおよびチオフェン、
並びにハロゲン原子で置換されたピリジンおよびチオフ
ェンから選択されるもの｝であるか、またはｎ＝２の場合には、−NR₉R₁₀基（R₉およびR₁₀は、同時
に低級アルキルラジカルであるか、またはこれらが結合
する窒素原子と共に、モルホリン、ピペリジンおよびピ
ロリジンから選択されるヘテロ環を形成する）であり、 −R₃およびR₄は、同一または異なり、水素原子または低
級アルキルラジカルであり、並びに −R₅は、−NHR₁₁基（R₁₁は低級アルキルラジカル、C₃〜
C₇−シクロアルキルラジカル、またはアルコール官能基
若しくはエーテル官能基を有する低級アルキル鎖であ
る）であるアデノシン誘導体。
【請求項３】R₁が水素原子であるか、またはメチル若し
くはメトキシから選択されるラジカルである請求の範囲
第１項または第２項記載の誘導体。
【請求項４】ｎが、０、１または２から選択される数で
ある請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
【請求項５】R₂がメトキシ、シクロペンタン、イソプロ
ピル、2,5−ジメチルフェニルおよびピペリジンから選
択されるラジカルである請求の範囲第１項または第２項
記載の誘導体。
【請求項６】R₃が水素原子である請求の範囲第１項また
は第２項記載の誘導体。
【請求項７】R₄が水素原子またはメチルラジカルである
請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
【請求項８】R₅がＮ−シクロプロピルアミンラジカルで
ある請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
【請求項９】以下の誘導体から選択される請求の範囲第
１項または第２項記載の誘導体：
【請求項１０】請求の範囲第１項ないし第９項のいずれ
か１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
て、該製造方法が、下記一般式（II）：（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびｎは、請求の範囲第１項
または２項で規定した通りである）で表されるアミン
と、下記一般式：［式中、Ｘは、ハロゲン原子であり、R₁₂は、COR₅基（R
₅は、請求の範囲第１項または第２項で定義する通りで
ある）若しくはCH₂OH基であり、R₁₃およびR₁₄は、アセ
チル、ベンゾイルおよびベンジルから選択されるアルコ
ール官能基のための保護基であるか、またはR₁₃とR
₁₄は、一緒にジオキソラン環を形成する］で表される６
−ハロゲノプリンリボサイドを、アルコールまたはジメ
チルホルムアミドのような溶媒中、トリエチルアミン、
ピリジン、または炭酸ナトリウム、カリウム若しくはカ
ルシウムのような塩基の存在下に、または２当量の一般
式（II）のアミンの存在下に、20゜〜140℃の温度で反
応させ、この後、当業者に公知の種々の方法により、すなわち、
アンモニア性アルコール溶液を含む塩基溶媒または通常
の塩酸溶液若しくはギ酸溶液を含む酸性溶媒中で、前記
保護基の特性にしたがって０゜ないし70℃の間で変更さ
れる温度で、前記アルコールを脱保護することを含む製造方法。
【請求項１１】薬学的に有効量の請求の範囲第１項ない
し第９項のいずれか１項に規定される一般式（Ｉ）の化
合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容可能な
付加塩の少なくとも１種を含有し、前記化合物またはそ
の付加塩は薬学的に許容可能な賦形剤（excipient若し
くはvihicle）または担体に組み入れてもいれなくとも
よい鎮痛剤として使用するための薬学組成物。
【請求項１２】薬学的に有効量の請求の範囲第１項ない
し第９項のいずれか１項に規定される一般式（Ｉ）の化
合物の少なくとも１種、またはその薬学的に許容可能な
付加塩の少なくとも１種を、薬学的に許容可能な賦形剤
（excipient若しくはvihicle）または担体に組み入れる
ことを具備する鎮痛剤として使用するための薬学組成物
の製造方法。
【請求項１３】前記薬学組成物が、活性成分５ないし30
0mgを含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤、または
活性成分0.1ないし100mgを含有する注射用製剤として処
方される請求の範囲第12項記載の方法。