ES2229335T3 - Nuevos imidazoles sustituidos con cicloalquilo. - Google Patents
Nuevos imidazoles sustituidos con cicloalquilo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZOL SUSTITUIDOS EN POSICIONES 1, 4, 5, Y A COMPOSICIONES DE LOS MISMOS UTILIZADAS EN TERAPIA.
Description
Nuevos imidazoles sustituidos con
cicloalquilo.
Esta memoria se refiere a un nuevo grupo de
compuestos de imidazol, procesos para su preparación, el uso de los
mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y
composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
La Interleuquina-1
(IL-1) y el Factor de Necrosis de Tumores (TNF) son
sustancias biológicas producidas por una diversidad de células,
tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la
IL-1 media en una diversidad de actividades
biológicas que se consideran importantes en la inmunorregulación y
otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación [véase,
p.ej., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease,
6, 51 (1984)]. El gran número de actividades biológicas
conocidas de IL-1 incluyen la activación de las
células adyuvantes T, inducción de fiebre, estimulación de la
producción de prostaglandinas o de colagenasa, quimiotaxis de los
neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y represión de los
niveles de hierro en plasma.
Existen muchos estados de enfermedad en los
cuales la producción excesiva o descontrolada de
IL-1 está implicada en la exacerbación y/o la causa
de la enfermedad. Dichos estados incluyen artritis reumatoide,
osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros
estados de enfermedad inflamatoria agudos o crónicos tales como la
reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad
inflamatoria del intestino, tuberculosis, ateroesclerosis,
degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de
Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por
rubéola, y sinovitis aguda. Pruebas recientes relacionan también la
actividad de IL-1 con la diabetes y las células
\beta pancreáticas.
Dinarello, J. Clinical Immunology,
5(5), 287297 (1985), ha revisado las actividades biológicas
que han sido atribuidas a IL-l. Debería indicarse
que algunos de estos efectos han sido descritos por otros autores
como efectos indirectos de IL-l.
La producción excesiva o descontrolada de TNF ha
sido implicada en la mediación o exacerbación de varias enfermedades
que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas;
sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome del choque tóxico, síndrome
de dificultad respiratoria de los adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión,
reacción de rechazo inverso, rechazos de aloinjertos, fiebre y
mialgias debidas a infección, tales como gripe, caquexia secundaria
a infección o enfermedad maligna, caquexia secundaria al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo afín al
SIDA), formación de queloides, formación de tejidos de escara,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o pirexia.
El SIDA es el resultado de la infección de los
linfocitos T con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV). Al
menos tres tipos de cepas de HIV han sido identificados, a saber,
HIVl, HIV2 y HIV3. Como consecuencia de la infección por HIV, la
inmunidad mediada por las células T se deteriora y los individuos
infectados sufren infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas
extraños. La entrada del HIV en el linfocito T requiere la
activación del linfocito T. Otros virus, tales como HIV1 y HIV2
infectan los linfocitos T después de la activación de las células T
y dicha expresión y/o replicación de la proteína del virus está
mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez
que un linfocito T activado se infecta con HIV, el linfocito T tiene
que continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la
expresión del gen HIV y/o la replicación del HIV. Las monoquinas,
especialmente TNF, están implicadas en la expresión de la proteína
de HIV mediada por las células T activadas y/o la replicación del
virus por jugar un papel en el mantenimiento de la activación de los
linfocitos T. Por esta razón, la interferencia con la actividad de
las monoquinas por ejemplo por inhibición de la producción de
monoquinas, particularmente TNF, en un individuo infectado por HIV
contribuye a limitar el mantenimiento de la activación de las
células T, reduciendo de este modo la progresión de la infectividad
del HIV a células no infectadas previamente, lo que da como
resultado una ralentización o eliminación de la progresión de la
disfunción inmunológica causada por la infección de HIV. Los
monocitos, macrófagos y células afines, tales como células de
Kuppfer y células gliales, han sido implicados también en el
mantenimiento de la infección de HIV. Estas células, al igual que
las células T, son dianas para la replicación vírica, y el nivel de
replicación vírica depende del estado de activación de las células.
Se ha demostrado que las monoquinas, tales como TNF, activan la
replicación de HIV en monocitos y/o macrófagos [véase Poli, et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782784 (1990)]; por
consiguiente, la inhibición de la producción o actividad de las
monoquinas ayuda a limitar la progresión del HIV como se ha indicado
arriba para las células T.
El TNF ha sido implicado también en diversos
papeles en el caso de otras infecciones víricas, tales como el
citomegalovirus (CMV), el virus de la gripe, y el virus de herpes
por razones similares a las ya indicadas.
La interleuquina8 (IL-8) es un
factor quimiotáctico identificado y caracterizado por primera vez en
1987. La IL-8 es producida por varios tipos de
células que incluyen células mononucleares, fibroblastos, células
endoteliales, y queratinocitos. Su producción a partir de las
células endoteliales es inducida por IL-1, TNF, o
lipopolisacáridos (LPS). Se ha demostrado que la
IL-8 humana actúa sobre los neutrófilos de ratón,
cobayo, rata y conejo. Se han aplicado a IL-8 muchos
nombres diferentes, tales como proteína1 atractiva/activadora de los
neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de los
neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de los
neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de los células
linfocíticas T.
IL-8 estimula numerosas funciones
in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades
quimioatractivas para neutrófilos, linfocitos T, y basófilos.
Adicionalmente, induce la liberación de histamina a partir de los
basófilos procedentes de individuos normales y atópicos así como la
liberación de enzima lisosómica y el estallido respiratorio de los
neutrófilos. Se ha demostrado también que IL-8
aumenta la expresión superficial de Mac1 (CDllb/CD18) en los
neutrófilos sin síntesis proteínica de novo, lo que puede contribuir
a la adhesión incrementada de los neutrófilos a las células
endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por
infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas con un
incremento en la producción de IL-8 (que es
responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos al sitio de la
inflamación) se verían beneficiadas por compuestos que son
supresores de la producción de IL-8.
IL-1 y TNF afectan a una gran
diversidad de células y tejidos, y estas citoquinas, al igual que
otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una gran diversidad de
estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas
citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos
de estos estados de enfermedad.
Persiste una necesidad para tratamiento, en este
campo, de compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores
de citoquinas, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir las
citoquinas, tales como IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF.
Esta invención se refiere a los nuevos compuestos
de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de Fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta memoria describe un método de tratamiento de
una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38, en un mamífero
que se encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
(I).
Esta memoria describe un método de inhibición de
citoquinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por
citoquinas, en un mamífero que se encuentra en necesidad de ello,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria describe un método de inhibición de
la producción de IL-1 en un mamífero que se
encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Esta memoria describe un método de inhibición de
la producción de IL-8 en un mamífero que se
encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria describe un método de inhibición de
la producción de TNF en un mamífero que se encuentra en necesidad de
ello, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz
de un compuesto de Fórmula (I).
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula:
en
donde
R_{1} es pirimidinilo sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4};
R_{4} es fenilo, que está sustituido
opcionalmente con halógeno;
R_{2} es un cicloalquilo C_{6} opcionalmente
sustituido;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) pueden
utilizarse también en asociación con el tratamiento veterinario de
mamíferos, distintos de los humanos, que se encuentran en necesidad
de inhibición de la inhibición o producción de citoquinas. En
particular, enfermedades mediadas por citoquinas para tratamiento,
terapéutica o profilácticamente, en animales, incluyen estados de
enfermedad tales como los indicados en esta memoria en la sección de
Métodos de Tratamiento, pero en particular infecciones víricas.
Ejemplos de tales virus incluyen, pero sin carácter limitante,
infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia
infecciosa de los equinos, el virus de la artritis de los caprinos,
el virus visna, o infecciones por virus maedi o retrovirus tales
como, pero sin carácter limitante, el virus de la inmunodeficiencia
de los felinos (FIV), el virus de la inmunodeficiencia de los
bovinos, el virus de la inmunodeficiencia de los cánidos u otras
infecciones retrovíricas.
En la Fórmula (I), R_{1} es preferiblemente
4-pirimidinilo. El resto R_{1} está sustituidos al
menos una vez con un alcoxi C_{1-4}. Una
localización en el anillo preferida del sustituyente R_{1} en el
derivado de 4-piridilo es la posición 2, tal como
2-metoxi-4-piridilo.
Una localización en el anillo preferida en el anillo de
4-pirimidinilo es también la posición 2, tal como en
2-metoxipirimidinilo.
Sustituyentes adicionales adecuados para los
anillos heteroarilo R_{1} son alquilo C_{1-4},
halo, OH, alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y
disustituido con alquilo C_{1-6};
N(R_{10})C(O)Rc, o un anillo
N-heterociclilo, anillo que tiene de 5 a 7 miembros
y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado
de oxígeno, azufre o NR_{15}. El grupo alquilo en el resto mono- y
disustituido con alquilo C_{1-6} puede estar
sustituido con halógeno, tal como en trifluoro-, a saber,
trifluorometilo o trifluoroetilo.
Cuando el anillo fenilo está disustituido,
preferiblemente tiene dos restos halógeno independientes, tales como
fluoro y cloro, preferiblemente di-cloro, y más
preferiblemente en la posición 3,4.
El resto R_{4} es un resto fenilo insustituido
o sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es fenilo o fenilo
sustituido en la posición 4 con fluoro y/o sustituido en la posición
3 con fluoro, cloro, o R_{4} es un fenilo disustituido en la
posición 3,4 independientemente con cloro o fluoro, más
preferiblemente cloro. Muy preferiblemente, R_{4} es
4-fluorofenilo.
R_{2} es un anillo C_{6} opcionalmente
sustituido.
El resto R_{2} puede estar sustituido una a
tres veces independientemente con halógeno, tal como flúor, cloro,
bromo o yodo; hidroxi; alcoxi C_{1-10}, tal como
metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, en
donde m es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o
metilsulfonilo; S(O)_{m}-arilo;
ciano; nitro; amino; amino mono- y disustituido, tal como en el
grupo NR_{7}R_{17}, en donde R_{7} y R_{17} se seleccionan
cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4} o donde el R_{7}R_{17} puede ciclarse
junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de
5 a 7 miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15}; en donde R_{15} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
C(CZ)-alquilo C_{1-4} en
donde Z es oxígeno o azufre;
N(R_{10})C(O)X_{1} (en donde
R_{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y X_{1}
es alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo
C_{1-4});
N(R_{10})C(O)-arilo; alquilo
C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, o t-butilo; alquilo opcionalmente sustituido en
donde los sustituyentes son halógeno (tal como CF_{3}), hidroxi,
nitro, ciano, amino, amino mono- y disustituido, tal como en el
grupo NR_{7}R_{17},
S(O)_{m}-alquilo y
S(O)_{m}-arilo, en donde m es 0, 1 ó
2; alquileno C_{1-10} opcionalmente sustituido,
tal como etileno o propileno; alquino C_{1-10}
opcionalmente sustituido, tal como acetileno (etinilo) o
1-propinilo; C(O)OR_{11} (en donde
R_{11} es hidrógeno tal como el ácido libre o el derivado de éster
metílico; el grupo R_{a}; C(O)H; =O; =NOR_{11};
-N(H)OH (o sus derivados de alquilo o arilo
sustituidos en el nitrógeno o el resto oxima);
N(OR_{b})-C(O)-R_{6};
oxirano; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo; un
arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, tal
como bencilo o fenetilo; un heterociclo o alquilo
C_{1-4} heterocíclico opcionalmente sustituido, y
adicionalmente todos estos restos arilo, arilalquilo, heterocíclico,
y alquilo heterocíclico citados en esta memoria pueden estar
sustituidos opcionalmente una a dos veces con halógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}-alquilo, ciano, nitro,
amino, amino mono- y disustituido, tal como en el grupo
NR_{7}R_{17}, un alquilo o alquilo sustituido con halógeno.
Convenientemente, R_{a} es un grupo
1,3-dioxialquileno de la fórmula
O(CH_{2})_{s}O, en donde s es 1 a 3, y
preferiblemente s es 2, dando un resto
1,3-dioxietileno.
Convenientemente, R_{b} es hidrógeno, un catión
farmacéuticamente aceptable, aroílo o un grupo alcanoílo
C_{1-10}.
Convenientemente, R_{6} es NR_{19}R_{21};
alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido con halógeno; alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi; alquenilo C_{2-6}; arilo o
heteroarilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con halógeno, hidroxilo, o alcoxi
C_{1-6}.
Convenientemente R_{19} es H o alquilo
C_{1-6}.
Convenientemente, R_{21} es H, alquilo
C_{1-6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo
sustituido con halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido con un
miembro seleccionado del grupo constituido por halógeno, ciano,
alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con halógeno, alquiltio, alquilsulfonilo o
alquilsulfinilo; o R_{19} y R_{21} pueden formar, junto con el
nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 a 7 miembros,
cuyos miembros pueden estar reemplazados opcionalmente por un
heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo
puede estar saturado o puede contener más de un enlace insaturado.
Preferiblemente, R_{6} es NR_{19}R_{21} y R_{19} y R_{21}
son preferiblemente hidrógeno.
Cuando el resto R_{2} está sustituido con un
grupo NR_{7}R_{17}, o un grupo
NR_{7}R_{17}-alquilo C_{1-10},
el sustituyente es preferiblemente un resto amino, aminoalquilo, o
pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Una situación de anillo preferida en el anillo
ciclohexilo, particularmente cuando el mismo es un anillo C_{6},
es la posición 4.
Cuando el anillo ciclohexilo está disustituido,
el mismo está disustituido preferiblemente en la posición 4, tal
como en:
en donde R_{1}' y R_{2}' son
independientemente los sustituyentes opcionales indicados arriba
para R_{2}. Preferiblemente, R_{1}' y R_{2}' son hidrógeno,
hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, arilo, arilalquilo, NR_{7}R_{17}, y
N(R_{10})C(O)R_{11}.
Convenientemente, alquilo es alquilo C_{1-4}, tal
como metilo, etilo o isopropilo; NR_{7}R_{17} y
NR_{7}R_{17}-alquilo, tal como amino,
metilamino, aminometilo, aminoetilo; alquilo sustituido tal como en
cianometilo, cianoetilo, nitroetilo, pirrolidinilo; alquinilo
opcionalmente sustituido, tal como propinilo o etinilo; arilo tal
como en fenilo; arilalquilo, tal como en bencilo; o R_{1}' y
R_{2}' juntos son un grupo funcional
ceto.
Un grupo preferido de compuestos de Fórmula (I)
tienen la estructura
en la
cual
- R_{1}
- es pirimidinilo sustituido con un alcoxi C_{1-4}, y está sustituido además opcionalmente de modo independiente una o más veces con alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y disustituido con alquilo C_{1-6}, N(R_{10})C(O)R_{c} o un anillo N-heterociclilo, anillo que tiene de 5 a 7 miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};
- R_{2}
- es un anillo cicloalquilo C_{6} opcionalmente sustituido;
- R_{4}
- es fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno;
- R_{10}
- se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{c}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o heterociclil-alquil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente;
- R_{12}
- es hidrógeno o R_{16};
- R_{16}
- es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, o cicloalquilo C_{3-7};
- R_{15}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o C(Z)-alquilo C_{1-4};
- Z
- es oxígeno o azufre;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
Otra agrupación preferida de compuestos de
Fórmula (I) tiene la estructura:
en la
cual
- R_{1}
- es pirimidinilo sustituido con un alcoxi C_{1-4}, y está sustituido además opcionalmente y de modo independiente una o más veces con alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y disustituido con alquilo C_{1-6}, N(R_{10})C(O)R_{c} o un anillo N-heterociclilo, anillo que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};
- R_{2}
- es un anillo cicloalquilo C_{6} opcionalmente sustituido;
- R_{4}
- es fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno;
- R_{10}
- se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
Tal como se utiliza en esta memoria,
"opcionalmente sustituido", a no ser que se defina
específicamente en esta memoria, significará grupos tales como
halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo
C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi
C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi;
S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó
2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, amino
mono- y disustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; o donde
el R_{7}R_{17} puede, junto con el nitrógeno al que están
unidos, ciclarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; grupo
alquilo C_{1-10}, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo
C_{1-10} sustituido con halógeno, tal como
-CF_{2}CF_{2}H o -CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido,
tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como
bencilo o fenetilo, en donde estos restos arilo pueden estar
sustituidos también una a dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo
sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10};
S(O)_{m}-alquilo; amino, amino mono-
y disustituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; alquilo, o
CF_{3}.
En un subgénero preferido de compuestos de
Fórmula (I), R_{1} es
2-metoxi-4-piridilo,
o
2-metoxi-4-pirimidinilo,
R_{2} es un grupo cicloalquilo C_{4} o C_{6} opcionalmente
sustituido, y R_{4} es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.
En un subgénero más preferido, R_{4} es fenilo o fenilo sustituido
una o dos veces con fluoro, cloro, alcoxi C_{1-4},
-S(O)_{m}-alquilo,
metanosulfonamido o acetamido; y R_{2} es ciclohexilo, o
ciclohexilo sustituido con metilo, fenilo, bencilo, amino,
acetamido, aminometilo, aminoetilo, cianometilo, cianoetilo,
hidroxi, nitroetilo, pirrolidinilo, etinilo,
1-propinilo, =O, O(CH_{2})2º-,
=NOR_{11}, en donde R_{11} es hidrógeno, alquilo o arilo, NHOH,
o
N(OH)-C(O)-NH_{2}.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son
bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales
básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
Adicionalmente, pueden formarse también sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de Fórmula (I) con un catión
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente
comprende un resto carboxi. Cationes farmacéuticamente aceptables
adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e
incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio y amonio
cuaternario.
Los términos siguientes, tal como se utilizan en
esta memoria, se refieren a:
\bullet"halo" o "halógenos",
incluyen los halógenos: cloro, fluoro, bromo y yodo;
\bullet"alquilo
C_{1-10}" o "alquilo" radicales tanto de
cadena lineal como de cadena ramificada de 1 a 10 átomos de carbono,
a no ser que la longitud de la cadena se limite de otro modo, con
inclusión, pero sin carácter limitante, de radicales metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo, t--butilo,
n-pentilo y análogos;
\bullet el término "cicloalquilo" se
utiliza en esta memoria para significar radicales cíclicos,
preferiblemente de 3 a 8 carbonos, con inclusión, pero sin carácter
limitante, de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y
análogos;
\bullet el término "cicloalquenilo" se
utiliza en esta memoria para significar radicales cíclicos,
preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que tienen al menos un enlace que
incluye, pero sin carácter limitante, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
y análogos;
\bullet el término "alquenilo" se utiliza
en esta memoria en todos los casos para significar un radical de
cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a no ser que
se limite la longitud de la cadena del mismo con inclusión, pero sin
carácter limitante, de etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
análogos;
\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet"heteroarilo" (aisladamente o en
cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o
"heteroarilalquilo") un sistema de anillos aromáticos de 5 a
10 miembros, en donde uno o más anillos contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S, tales
como, pero sin carácter limitante, pirrol, pirazol, furano, tiofeno,
quinoleína, isoquinoleína, quinazolinilo, piridina, pirimidina,
oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o bencimidazol;
\bullet"heterocíclico" (aisladamente o en
cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un
sistema de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4 a 10
miembros, en el cual uno o más anillos contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S; tales
como, pero sin carácter limitante, pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina;
\bullet el término "aralquilo" o
"heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se utiliza
en esta memoria para significar alquilo C_{1-4}
como se ha definido arriba, unido a un resto arilo, heteroarilo o
heterocíclico como se define también en esta memoria, a no ser que
se indique otra cosa;
\bullet"sulfinilo" - el óxido S(O)
del sulfuro correspondiente, en el que el término "tio" se
refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al
resto S(O)_{2} totalmente oxidado;
\bullet"aroílo" - un grupo
C(O)Ar, en donde Ar es un derivado de fenilo, naftilo,
o arilalquilo tal como se ha definido arriba, incluyendo dicho
grupo, pero sin carácter limitante, bencilo y fenetilo;
\bullet"alcanoílo" un grupo alquilo
C(O)alquilo C_{1-10}, en donde el
alquilo es como se ha definido arriba.
Está reconocido que los compuestos de la presente
invención pueden existir como estereoisómeros, regioisómeros, o
diastereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos
de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos se incluyen dentro del
alcance de la presente invención.
Compuestos ilustrativos de la Fórmula (I)
incluyen:
1-(4-oxociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimid-in-4-il]imidazol;
cis-1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-met-oxi)pirimidin-4-il]imidazol;
trans-1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-met-oxi)pirimidin-4-il]imidazol;
1-(4-oxociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-isopropoxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-isoprop-oxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
trans-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
cis-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
trans-1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-etoxi)pirimidina-4-il]imidazol;
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener
por aplicación de procesos de síntesis, algunos de los cuales
ilustran en los Esquemas I a XVIII siguientes. La síntesis
proporcionada en estos Esquemas es aplicable para producir
compuestos de Fórmula (I) que tienen una diversidad de grupos
R_{1}, R_{2} y R_{4} diferentes, que se hacen reaccionar,
empleando sustituyentes opcionales que están protegidos
adecuadamente, para conseguir la compatibilidad con las reacciones
que se reseñan en esta memoria. La desprotección subsiguiente, en
dichos casos, proporciona luego compuestos de la naturaleza descrita
generalmente. Una vez que se ha establecido el núcleo de imidazol,
se pueden preparar compuestos adicionales de Fórmula (I) aplicando
métodos estándar para la interconversión de grupos funcionales, bien
conocidos en la técnica.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona compuestos de la Fórmula (II) que tienen la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p es 0 ó 2; R_{4} es
como se define para la Fórmula (I) y Ar es un resto arilo
opcionalmente sustituido como se ha definido en esta memoria.
Convenientemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halo.
Preferiblemente Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es
decir un derivado de tosilo. Los compuestos de Fórmula (II) se
consideran nuevos, con la condición de que cuando Ar es tosilo, y p
es 0 ó 2, entonces R_{4} no es un grupo fenilo
insustituido.
Precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4} pueden ser otros grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que
pueden interconvertirse por aplicación de técnicas estándar para la
interconversión de grupos funcionales.
\newpage
Esquema
I
Haciendo referencia al Esquema I, los compuestos
de Fórmula (I) se preparan convenientemente por reacción de un
compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) en
donde p es 0 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se define en
esta memoria para la Fórmula (I), o son precursores de los grupos
R_{1}, R_{2} y R_{4}, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente
sustituido, y después de ello, en caso necesario, convertir un
precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2}
y R_{4}. Se reconoce que R_{2}NH_{2}, que se hace reaccionar
con R_{1}(CHO) para formar la imina, Fórmula (III), y el
resto R_{2} cuando contiene un grupo funcional reactivo, tal como
una amina primaria o secundaria, un alcohol, o un compuesto tiol, el
grupo puede requerir un grupo protector adecuado. Grupos protectores
adecuados pueden encontrarse en Protecting Groups in Organic
Synthesis, Greene T.W., Wiley Interscience, Nueva York, 1981, cuya
descripción se incorpora en esta memoria como anterioridad. Por
ejemplo, cuando R_{2} contiene como grupo sustituyente un anillo
heterocíclico, tal como un anillo de piperidina, el nitrógeno se
protege con grupos tales como tBoc, CO_{2}R_{18}, o un resto
arilalquilo sustituido.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a
la temperatura ambiente o con enfriamiento (p.ej. -50º a 10º) o
calentamiento en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno,
DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, o dimetoxietano en
presencia de una base apropiada tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o una base de guanidina tal como
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(TBD). Los compuestos intermedios de Fórmula (II) se han encontrado
muy estables y susceptibles de almacenamiento durante largo tiempo.
Preferiblemente, p es 2.
La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) en
donde p = 2, con un compuesto de Fórmula
(III)-Esquema I, da rendimientos consistentemente
más altos de compuestos de Fórmula (I) que cuando p = 0.
Adicionalmente, la reacción de los compuestos de Fórmula (II) en la
que p = 2 es más atractiva desde los puntos de vista ambiental y
económico. Cuando p = 0, el disolvente preferido utilizado es
cloruro de metileno, que no es atractivo ambientalmente para
procesamiento en gran escala, y la base preferida, TBD, es también
cara, y produce algunos subproductos e impurezas, que cuando se
utiliza la síntesis comercialmente atractiva (p=2) como se describe
más adelante en esta memoria.
Como se ha indicado, el Esquema I utiliza las
ciclo-adiciones dipolares 1,3 de un anión de un
ariltiometilisocianuro sustituido (cuando p = 0) a una imina. Más
específicamente, esta reacción requiere una base fuerte, tal como
una base amínica, que se utiliza para el paso de desprotonación. Se
prefiere el TBD comercialmente disponible, aunque también pueden
utilizarse t-butóxido, Li+ o Na+, o hexametildisilazida de
K+. Si bien el disolvente preferido es cloruro de metileno, pueden
utilizarse otros disolventes halogenados, tales como cloroformo o
tetracloruro de carbono; éteres, tales como THF, DME, DMF, éter
dietílico, éter t-butilmetílico; así como acetonitrilo,
tolueno o mezclas de los mismos. La reacción puede tener lugar desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC, de modo preferible
desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC, de modo más
preferible desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC, y de
modo muy preferible a aproximadamente 4ºC para las reacciones que
implican un grupo R_{1} de pirimidina. Para los compuestos en los
cuales R_{1} es piridina, se reconoce que puede ser necesario
variar las condiciones de reacción tanto de temperatura como de
disolvente, por ejemplo reducir las temperaturas a aproximadamente
-50ºC o cambiar el disolvente a THF.
En un proceso adicional, los compuestos de
Fórmula (I) se pueden preparar por acoplamiento de un derivado
adecuado de un compuesto de Fórmula (IX):
en donde T_{1} es hidrógeno y
T_{4} es R_{4}, o alternativamente T_{1} es R_{1} y T_{4}
es H y en donde R_{l}, R_{2} y R_{4} son como se ha definido
anteriormente en esta memoria; con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno,
un derivado adecuado del anillo heteroarilo R_{1}H, en condiciones
de acoplamiento de anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo
heteroarilo R_{1} al núcleo de imidazol en la posición 5; (ii)
cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo arilo
R_{4}H, en condiciones de acoplamiento de anillo, para efectuar el
acoplamiento del anillo arilo R_{4} al núcleo de imidazol en la
posición
4.
Tales reacciones de acoplamiento
arilo/heteroarilo son bien conocidas por los expertos en la técnica.
En general, un equivalente sintético organometálico de un anión de
un componente se acopla con un derivado reactivo del segundo
componente, en presencia de un catalizador adecuado. El equivalente
aniónico puede estar formado a partir del imidazol de Fórmula (IX),
en cuyo caso el compuesto arilo/heteroarilo proporciona el derivado
reactivo, o el compuesto arilo/heteroarilo en cuyo caso el imidazol
proporciona el derivado reactivo. De acuerdo con ello, derivados
adecuados del compuesto de Fórmula (IX) o los anillos
arilo/heteroarilo incluyen derivados organometálicos tales como
derivados de organomagnesio, organozinc, organoestannano y ácido
borónico, y derivados reactivos adecuados incluyen los derivados de
bromo, yodo, fluorosulfonato y trifluorometanosulfonato. Procesos
adecuados se describen en el documento WO91/19497, cuya descripción
se incorpora en esta memoria por referencia.
Derivados adecuados de organomagnesio y
organozinc de un compuesto de Fórmula (IX) pueden hacerse reaccionar
con un derivado halogenado, de fluorosulfonato o triflato del anillo
heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de acoplamiento
de anillos, tal como un catalizador de paladio (O) o paladio (II),
siguiendo el proceso de Kumada et al., Tetrahedron Letters,
22, 5319 (1981). Catalizadores adecuados de este tipo
incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio y
PdCl_{2}
[1,4-bis-(difenil-fosfino)-butano],
opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como
trietilamina. Adicionalmente, puede utilizarse también un
catalizador de níquel (II), tal como Ni(II)Cl2
(1,2-bifenilfosfino)-etano, para el
acoplamiento de un anillo arilo, siguiendo el proceso de Pridgen
et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Disolventes de
reacción adecuados incluyen hexametilfosforamida. Derivados
adecuados para el caso en que el anillo arilo es fenilo incluyen los
derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato y, preferiblemente,
yodo. Derivados adecuados de organomagnesio y organozinc pueden
obtenerse por tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) o el
derivado bromado del mismo con un compuesto de
alquil-litio para dar el reactivo de litio
correspondiente por desprotonación o transmetalación,
respectivamente. Este compuesto intermedio de litio puede tratarse
luego con un exceso de un halogenuro de magnesio o halogenuro de
zinc para producir el reactivo organometálico correspondiente.
Un derivado de trialquilestaño del compuesto de
fórmula (IX) puede tratarse con un derivado de bromuro,
fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente, yoduro de un compuesto
con anillo arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, que contiene preferiblemente 10% de
hexametilfosforamida, en presencia de un catalizador de acoplamiento
adecuado, tal como un catalizador de paladio (O), por ejemplo
tetraquis (trifenilfosfina) paladio, por el método descrito por
Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, Patentes de
EE.UU. 4.719.218 y 5.002.942, o por empleo de un catalizador de
paladio (II) en presencia de cloruro de litio, opcionalmente con
adición de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte
tal como dimetilformamida. Los derivados de trialquilestaño se
pueden obtener convenientemente por metalación del compuesto
correspondiente de Fórmula (IX) con un agente de adición de litio,
tal como s-butil-litio o
n-butil-litio, en un disolvente etéreo, tal
como tetrahidrofurano, o tratamiento del derivado bromado del
compuesto de Fórmula (IX) correspondiente con un
alquil-litio, seguido, en cada caso, por tratamiento
con un haluro de trialquilestaño. Alternativamente, el derivado
bromado de un compuesto de Fórmula (IX) se puede tratar con un
compuesto adecuado de heteroaril o ariltrialquilestaño en presencia
de un catalizador tal como
tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio,
en condiciones similares a las arriba descritas.
Los derivados de ácido borónico son también
útiles. En este caso, un derivado adecuado de un compuesto de
fórmula (IX), tal como el derivado de bromo, yodo, triflato o
fluorosulfonato, puede hacerse reaccionar con un ácido
hetero-aril o arilborónico, en presencia de un
catalizador de paladio tal como
tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio o
PdCl_{2}-[1,4-bis-(difenilfosfino)butano] en
presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, en condiciones
de reflujo, en un disolvente tal como dimetoxietano (véase Fischer y
Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus,
V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y Terashimia, M., Chem.
Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Pueden emplearse también condiciones
no acuosas, por ejemplo, un disolvente tal como DMF, a una
temperatura de aproximadamente 100ºC, en presencia de un catalizador
de Pd(II) (véase Thompson, W.J. et al., J. Org. Chem.
49, 5237, 1984). Derivados adecuados de ácido borónico pueden
prepararse por tratamiento del derivado de magnesio o litio con un
éster trialquilborato, tal como borato de trietilo,
triisopropilo o tributilo, de acuerdo con procesos
estándar.
En tales reacciones de acoplamiento, se apreciará
fácilmente que tiene que prestarse la atención debida en lo que se
refiere a los grupos funciones presentes en los compuestos de
Fórmula (IX). Así, en general, los sustituyentes amino y azufre
deberían estar no oxidados, o protegidos.
Los compuestos de Fórmula (IX) son imidazoles y
pueden obtenerse por cualquiera de los procesos descritos
anteriormente en esta memoria para preparar compuestos de Fórmula
(I). En particular, una \alpha-halocetona u otras
cetonas adecuadamente activadas R_{4}COCH_{2}Hal (para
compuestos de Fórmula (IX) en donde T_{1} es hidrógeno) o
R_{1}COCH_{2}Hal (para compuestos de Fórmula (IX) en donde
T_{4} es hidrógeno) pueden hacerse reaccionar con una amidina de
la fórmula R_{2}NH-C=NH, en donde R_{2} es como
se define en la Fórmula (I), o una de sus sales, en un disolvente
inerte tal como un disolvente hidrocarbonado halogenado, por ejemplo
cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada, y, si es
necesario, en presencia de un agente de condensación adecuado tal
como una base. La preparación de
\alpha-halocetonas adecuadas se describe en el
documento WO 91/19497. Ésteres reactivos adecuados incluyen ésteres
de ácidos orgánicos fuertes tales como un ácido alcanosulfónico
inferior o arilsulfónico, por ejemplo, ácido metano o
p-toluenosulfónico. La amidina se utiliza preferiblemente
como la sal, convenientemente la sal hidrocloruro, la cual puede
convertirse luego en la amidina libre in situ, empleando un
sistema bifásico en donde el éster reactivo se encuentra en un
disolvente orgánico inerte tal como cloroformo, y la sal se
encuentra en una fase acuosa a la cual se añade lentamente una
solución de una base acuosa, en cantidad dimolar, con agitación
enérgica. Amidinas adecuadas se pueden obtener por métodos estándar,
véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31,
1989.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar
también por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto
de Fórmula (IX), en donde T_{1} es hidrógeno, con una sal de
N-acilheteroarilo, de acuerdo con el método descrito
en la Patente de EE.UU. 4.803.279; la Patente de EE.UU. 4.719.218 y
la Patente de EE.UU. 5.002.942, para dar un compuesto intermedio en
donde el anillo heteroarilo se ha unido al núcleo de imidazol y está
presente como un derivado 1,4dihidro del mismo, compuesto intermedio
que puede someterse luego a condiciones de desacilación oxidante
(Esquema II). La sal de heteroarilo, por ejemplo una sal de
piridinio, puede estar preformada o, más preferiblemente, se puede
preparar in situ por adición de un haluro de carbonilo
sustituido (tal como un haluro de acilo, un haluro de aroílo, un
éster haloformiato de alquilarilo o, preferiblemente, un éster
haloformiato de alquilo, tal como bromuro de acetilo, cloruro de
benzoílo, cloroformiato de bencilo o, preferiblemente, cloroformiato
de etilo) a una solución del compuesto de Fórmula (IX) en el
compuesto heteroarilo R_{1}Ho en un disolvente inerte tal como
cloruro de metileno al que se ha añadido el compuesto de
heteroarilo. Condiciones de desacilación y oxidación adecuadas se
describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.803.279, 4.719.218 y
5.002.942, cuyas referencias se incorporan en esta memoria como
anterioridad en su totalidad. Sistemas de oxidación adecuados
incluyen azufre en un disolvente o mezcla de disolventes inerte,
tales como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno o
mesitileno, en condiciones de reflujo, o, preferiblemente,
t-butóxido de potasio en t-butanol con aire u oxígeno
secos.
Esquema
II
En un proceso adicional, que se ilustra en el
Esquema III siguiente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden
preparar por tratamiento de un compuesto de Fórmula (X) térmicamente
o con ayuda de un agente de ciclación tal como oxicloruro de fósforo
o pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann Chem,
1978, 1916 y Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963, 28,
3381). Los compuestos de Fórmula (X) se pueden obtener, por ejemplo,
por acilación de la
\alpha-ceto-amina correspondiente
con un derivado de formiato activado tal como el anhídrido
correspondiente, en condiciones de acilación estándar seguido por
formación de la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona se puede
derivar de la cetona originaria por oxaminación y reducción y la
cetona requerida puede prepararse a su vez por descarboxilación del
beta-cetoéster obtenido a partir de la condensación
de un éster de ácido aril(heteroaril)acético con el
componente R_{1}COX.
Esquema
III
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En el Esquema IV siguiente se ilustran dos (2)
rutas diferentes que utilizan cetona (fórmula XI) para preparar un
compuesto de Fórmula (I). Se prepara una cetona heterocíclica (XI)
por adición del anión del heterociclo alquilado tal como
4-metilquinoleína (preparada por tratamiento de
aquél con un alquil-litio, tal como
n-butil-litio) a una
N-alquil-O-alcoxibenzamida,
éster, o cualquier otro derivado adecuadamente activado del mismo
estado de oxidación. Alternativamente, el anión puede condensarse
con un benzaldehído, para dar un alcohol que se oxida luego a la
cetona (XI).
Esquema
IV
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\vskip1.000000\baselineskip
En un proceso ulterior, se pueden preparar
compuestos sustituidos en N de Fórmula (I) por tratamiento del anión
de una amida de Fórmula (XII):
(XII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
en donde R_{1} y R_{2}
con:
(a) un nitrilo de la Fórmula (XIII):
(XIII)R_{4}CN
en donde R_{4} es como se ha
definido arriba en esta memoria,
o
(b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo
un cloruro de acilo, de la Fórmula (XIV):
(XIV)R_{4}COHal
en donde R_{4} es como se ha
definido anteriormente en esta memoria y Hal es halógeno, o un
anhídrido correspondiente, para dar un compuesto intermedio
bis-acilado que se trata luego con una fuente de amoníaco,
tal como acetato de
amonio.
\newpage
Esquema
V
Una variación de este enfoque se ilustra en el
Esquema V anterior. Una amina primaria (R_{2}NH_{2}) se trata
con un heterociclo halometilado de fórmula R_{1}CH_{2}X para dar
la amina secundaria que se convierte luego en la amida por técnicas
estándar. Alternativamente, la amida se puede preparar como se
ilustra en el Esquema V por alquilación de la formamida con
R_{1}CH_{2}X. La desprotonación de esta amida con una base
amídica fuerte tal como di-iso-propilamiduro de litio o
bis-(trimetilsilil)amiduro de sodio, seguida por
adición de un exceso de un cloruro de aroílo, produce el compuesto
bis-acilado que se cierra luego para dar un compuesto de
imidazol de fórmula (I), por calentamiento en ácido acético que
contiene acetato de amonio. Alternativamente, el anión de la amida
puede hacerse reaccionar con un arilnitrilo sustituido para producir
el imidazol de Fórmula (I) directamente.
La descripción y los esquemas siguientes son una
ilustración adicional del proceso que se ha descrito arriba en el
Esquema I. Diversos derivados de pirimidinaldehído 6, 7 y 8 como se
representan en el Esquema VI siguiente, se pueden preparar por
modificación de los procesos de Bredereck et al. (Chem. Ber.
1964, 97, 3407) cuya descripción se incorpora como referencia
en esta memoria. Estos pirimidinaldehídos se utilizan después como
intermedios en la síntesis como se describe adicionalmente en esta
memoria.
Esquema
VI
La reacción de las iminas con los
tosilmetil-isonitrilos fue publicada por primera vez
por van Leusen (van Leusen et al., J. Org. Chem.
1977, 42, 1153.) Se consignaron las condiciones
siguientes: t-butil-amina
(tBuNH_{2}) en dimetoxi-etano (DME),
K_{2}CO_{3} en MeOH, y NaH en DME. Después de reexaminar estas
condiciones, se encontró que todas ellas producían rendimientos
bajos. Una segunda vía que implicaba intercambio de amina para
producir la t-butil-imina seguida
por reacción con el isocianuro para producir un
1-tBu-imidazol era también operativa. Esto ocurrirá
probablemente utilizando como base cualquier amina primaria. Si bien
no se prefieren, pueden utilizarse aminas secundarias,, pero pueden
descomponer también lentamente el isonitrilo. Las reacciones
requerirán probablemente alrededor de tres equivalentes de amina
para completarse, dando como resultado rendimientos aislados de
aproximadamente 50%. Las aminas secundarias con impedimento estérico
(diisopropilamina), si bien son utilizables, son muy lentas y por
regla general no muy eficaces. El uso de aminas terciarias y
aromáticas, tales como piridina y trietilamina, no dio reacción
alguna en ciertas condiciones de ensayo, pero tipos más básicos
tales como DBU, y 4dimetilaminopiridina (DMAP), aunque lentamente,
producían de hecho ciertos rendimientos y por consiguiente pueden
ser adecuados para uso en esta memoria descriptiva.
Como se representa en los Esquemas VII y VIII
siguientes, los pirimidinaldehídos del Esquema VI pueden condensarse
con una amina primaria, para generar una imina, la cual puede
aislarse o hacerse reaccionar in situ adecuadamente, con el
isonitrilo deseado en presencia de una diversidad de bases
adecuadas, y disolventes como los descritos en esta memoria para
proporcionar los
5(4-pirimidinil)-imidazoles,
en donde R_{2} y R_{4} son como se define en esta memoria para
compuestos de la Fórmula (I).
Un método preferido para preparar compuestos de
Fórmula (I) se muestra a continuación en el Esquema VII. Las iminas
se prepararon y aislaron en un paso separado donde a menudo
alquitranes, que eran difíciles de tratar. El color negro era
arrastrado también a menudo al producto final. Los rendimientos para
la producción de las iminas variaban, y a menudo se utilizaron en su
preparación disolventes ambientalmente menos aceptables, tales como
CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en donde p = 2, requiere una base
adecuada para que transcurra la reacción. La reacción requiere una
base suficientemente fuerte para desprotonizar el isonitrilo. Bases
adecuadas incluyen una amina, un carbonato, un hidruro, o un
reactivo de alquil o aril-litio; o mezclas de los
mismos. Las bases incluyen, pero sin carácter limitante, carbonato
de potasio, carbonato de sodio, aminas primarias y secundarias,
tales como t-butilamina, diisopropilamina,
morfolina, piperidina, pirrolidina, y otras bases no nucleófilas,
tales como DBU, DMAP y
1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO).
Disolventes adecuados para uso en esta memoria
incluyen, pero sin carácter limitante,
N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes
halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo,
tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), alcoholes
(tales como metanol o etanol), benceno, tolueno, DME o EtOAc.
Preferiblemente, el disolvente es DMF, DME, THF, o MeCN, más
preferiblemente DMF. El aislamiento del producto puede realizarse
generalmente por adición de agua y filtración del producto como un
compuesto puro. La mezcla es no nucleófila, por lo que no tiene
lugar descomposición alguna del isonitrilo.
Esquema
VII
Si bien no es conveniente para trabajos en gran
escala, la adición de NaH, en lugar de t-butilamina, al
isonitrilo, quizás con temperaturas inferiores a 25ºC (en THF) es
probablemente necesaria. Adicionalmente, se ha consignado también
que BuLi es una base eficaz para la desprotonación de
tosil-bencilisonitrilos a 50ºC. (DiSanto, et
al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
Pueden utilizarse diversas condiciones de
temperatura dependiendo de la base preferida. Por ejemplo,
t-BuNH_{2}/
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3} en DMF, a temperaturas superiores a 40ºC, los rendimientos pueden descender hasta aproximadamente 20%, pero es de esperar poca diferencia entre 0ºC y 25ºC. Por consiguiente, intervalos de temperatura inferiores a 0ºC y superiores a 80ºC se consideran comprendidos también dentro del alcance de esta invención. Preferiblemente, los intervalos de temperatura son de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Para los propósitos de esta memoria descriptiva, temperatura ambiente, que se representa como 25ºC, pero se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3} en DMF, a temperaturas superiores a 40ºC, los rendimientos pueden descender hasta aproximadamente 20%, pero es de esperar poca diferencia entre 0ºC y 25ºC. Por consiguiente, intervalos de temperatura inferiores a 0ºC y superiores a 80ºC se consideran comprendidos también dentro del alcance de esta invención. Preferiblemente, los intervalos de temperatura son de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Para los propósitos de esta memoria descriptiva, temperatura ambiente, que se representa como 25ºC, pero se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
Como se muestra en el Esquema VIII siguiente, la
imina se forma preferiblemente in situ en un disolvente. Esta
síntesis preferida es un proceso que tiene lugar como síntesis en un
solo reactor. Convenientemente, cuando la amina primaria se utiliza
como una sal, tal como en la sal hidrocloruro en los ejemplos, la
reacción puede incluir adicionalmente una base, tal como carbonato
de potasio antes de la adición del isonitrilo. Las condiciones de
reacción, tales como disolventes, bases, temperaturas, etc. son
similares a las ilustradas y expuestas arriba para la imina aislada
como se representa en el Esquema VIII. Un experto en la técnica
reconocería fácilmente que, en ciertas circunstancias, la formación
in situ de la imina puede requerir condiciones
deshidratantes, o puede requerir catálisis ácida.
Esquema
VIII
Otro método para preparar compuestos de Fórmula
(I) se muestra a continuación en el Esquema VIIIa. Para evitar la
dificultad asociada con el aislamiento del pirimidinaldehído 8, es
posible hidrolizar el acetal 3 al aldehído 8 como se describe en
esta memoria. El aldehído 8, formado in situ, se puede tratar
secuencialmente con una amina primaria, acetato de etilo, y
NaHCO_{3} para formar in situ la imina correspondiente, que
se extrae en el acetato de etilo. La adición del isonitrilo, una
base carbonato y DMF permite la formación de los 5
(4-pirimidinil)imidazoles, en los cuales
R_{2} y R_{4} son como se define en esta memoria para los
compuestos de la Fórmula (I).
Esquema
VIIIa
El método de síntesis preferido para los
compuestos de Fórmula (I) proporciona también un método adecuado y
fiable para introducción de un resto
S(O)_{m}-alquilo en el grupo
pirimidina (grupo R_{1}) empleando, por ejemplo, el derivado de
2-metiltiopirimidinaldehído, como se describe
también en la sección de Ejemplos.
En el Esquema IX siguiente (X =
S-Metilo), el compuesto 1, si bien es un producto
final, puede utilizarse también como precursor, como se ha indicado
previamente para producir compuestos adicionales de Fórmula (I). En
este caso particular, el resto metiltio se oxida al resto
metilsulfinilo o sulfonilo, que puede modificarse adicionalmente
después para dar un alcoxi. ROH es un nucleófilo apropiado como se
reivindica en esta memoria para sustitución en R_{1}.
Esquema
IX
En el Esquema X siguiente se muestra la nueva
hidrólisis de 2-tioalquil- o
alcoxi-pirimidinacetal a
2-tioalquil- o
alcoxi-pirimidinaldehído(s). La hidrólisis
del acetal a aldehído utilizando diversas condiciones de reacción
conocidas, tales como ácido fórmico, no produjo un rendimiento
satisfactorio del aldehído, obteniéndose < 13%. La síntesis
preferida implica el uso de AcOH (reciente) como disolvente y
H_{2}SO_{4} concentrado en condiciones de calentamiento,
preferiblemente una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Las
condiciones de reacción incluyen temperaturas de aproximadamente 60
a 85ºC, con preferencia de aproximadamente 70º a aproximadamente
80ºC, dado que temperaturas más altas exhiben un oscurecimiento de
la mezcla de reacción. Una vez que se ha completado la reacción, la
mezcla se enfría a aproximadamente la temperatura ambiente y se
separa el ácido acético. Un proceso alternativo a éste implica
calentar el acetal en HCl 3N a 40ºC durante aproximadamente 18
horas, enfriar, y extraer la solución neutralizada con bicarbonato
en EtOAc.
Esquema
X
Los compuestos de 2-alcoxi- y
alquiltiolpirimidin-4-il-imidazol
finales de Fórmula (I), así como compuestos similares que contienen
piridina, se pueden preparar por uno de dos métodos: 1) reacción
directa de la
2-alcoxi-pirimidin-imina
con el isonitrilo; 2) oxidación del derivado de
2-metiltiopirimidina al sulfóxido o sulfona
correspondiente seguido por desplazamiento con el alcohol
deseado.
Si bien estos últimos esquemas se presentan, por
ejemplo, con un resto ciclohexilo opcionalmente sustituido para la
posición R_{2} resultante, o un 4-fluorofenilo
para R_{4}, puede añadirse de esta manera cualquier resto R_{2}
o resto R_{4} adecuado si el mismo puede prepararse en la amina
primaria. Análogamente, puede añadirse cualquier R_{4} adecuado
por la vía del isonitrilo.
Los compuestos de Fórmula (II), en el Esquema I,
se pueden preparar por los métodos de Van Leusen et al.,
citados arriba. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (II) se
puede preparar por deshidratación de un compuesto de la Fórmula
(IV)-Esquema I, en donde Ar, R_{4} y p son como se
define en esta memoria.
Agentes deshidratantes adecuados incluyen
oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo,
fosgeno, o cloruro de tosilo en presencia de una base adecuada tal
como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc.
tales como piridina. Disolventes adecuados son dimetoxiéter,
tetrahidrofurano, o disolventes halogenados, preferiblemente THF. La
reacción es muy eficiente cuando las temperaturas de reacción se
mantienen entre 10ºC y 0ºC. A temperaturas más bajas se produce una
reacción incompleta, y, a temperaturas más altas, la solución se
vuelve oscura y el rendimiento en producto disminuye.
Los compuestos de Fórmula
(IV)-Esquema I se pueden preparar por reacción de un
compuesto de la fórmula (V)-Esquema I, R_{4}CHO en
donde R_{4} es como se ha definido en esta memoria, con
ArS(O)pH y formamida con o sin separación de agua,
preferiblemente en condiciones deshidratantes, a la temperatura
ambiente o a temperatura elevada, p.ej. 30º a 150º, convenientemente
a reflujo, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido.
Alternativamente, se puede utilizar cloruro de trimetilsililo en
lugar del catalizador ácido. Ejemplos de catalizadores ácidos
incluyen ácido canfol0sulfónico, ácido fórmico, ácido
p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido
sulfúrico.
Un método óptimo de fabricación de un isonitrilo
de Fórmula (II) se ilustra a continuación, en el Esquema XI.
Esquema
XI
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\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del aldehído sustituido en la
tosilbencilformamida se puede realizar por calentamiento del
aldehído, 1Esquema XI, con un ácido, tal como ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico o ácido
canfosulfónico; con formamida y ácido
p-toluenosulfínico [en condiciones de reacción de
aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 24 horas].
Preferiblemente, no se utiliza disolvente alguno. La reacción puede
dar rendimientos deficientes (< 30%) cuando se utilizan
disolventes tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo, o formamida
en exceso. Las temperaturas inferiores a 60ºC son generalmente
insatisfactorios para obtener el producto deseado, y temperaturas
que excedan de 60ºC pueden dar lugar a un producto que se
descompone, u obtener una bisformamida bencílica, 2Esquema XI. En el
ejemplo 23 (a), descrito en el documento WO95/02591, Adams et
al. sintetizan 4-fluorofeniltosilmetilformamida,
un compuesto de Fórmula (IV)-Esquema I, en donde p =
2. Este proceso difiere del descrito actualmente en esta memoria por
las condiciones siguientes, utilizando la sal de sodio del ácido
toluenosulfínico pura, proceso que da como resultado un
calentamiento irregular, rendimientos inferiores y reproducibilidad
menor que la presente invención, como se describe en esta memoria,
que utiliza ácido sulfínico y permite el uso de condiciones no
acuosas.
Las condiciones para la producción de
\alpha-(p-toluenosulfonil)-4-fluorobencilisonitrilo
como se describe en el Ejemplo 23(b), del documento
WO95/02591, de Adams et al., utilizaron como disolvente
CH_{2}Cl_{2} para extraer el producto y DME como disolvente. La
presente invención representa una mejora sobre este proceso por
utilizar disolventes más económicos, tales como THF y EtOAc para la
extracción. Adicionalmente, se obtienen rendimientos mayores por
recristalización con un alcohol, tal como
1-propanol, aunque son aceptables otros alcoholes,
tales como metanol, etanol y butanoles. Con anterioridad, el
compuesto se purificaba parcialmente utilizando técnicas
cromatográficas, y disolventes peligrosos para purificaciones
adicionales.
La síntesis del compuesto tosilbencilformamida
puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto intermedio de
bisformamida, 2Esquema XI, con ácido
p-toluenosulfínico. En esta vía preferida, la
preparación de la bisformamida a partir del aldehído se realiza por
calentamiento del aldehído con formamida, en un disolvente adecuado
con catálisis ácida. Disolventes adecuados son tolueno,
acetonitrilo, DMF, y DMSO o mezclas de los mismos. Catalizadores
ácidos son los bien conocidos en la técnica e incluyen, pero sin
carácter limitante, cloruro de hidrógeno, ácido
p-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, y otros
ácidos anhidros. La reacción se puede conducir a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente 25ºC y 110ºC, de modo preferible
a aproximadamente 50ºC, de modo conveniente durante aproximadamente
4 a aproximadamente 5 horas, siendo también aceptables tiempos de
reacción más largos. Pueden observarse descomposición del producto y
rendimientos inferiores a temperaturas más altas (> 70ºC) con
tiempos de reacción prolongados. La conversión completa del producto
requiere generalmente separación de agua de la mezcla de
reacción.
Las condiciones preferidas para convertir un
derivado de bisformamida en la tosilbencilformamida se logran por
calentamiento de la bisformamida en un disolvente adecuado con un
catalizador ácido y ácido p-toluenosulfínico.
Disolventes para uso en esta reacción incluyen pero sin carácter
limitante, tolueno, acetonitrilo, o mezclas de los mismos. Mezclas
adicionales de estos disolventes con DMF, o DMSO pueden utilizarse
también, pero pueden dar como resultado rendimientos más bajos. Las
temperaturas pueden estar comprendidas entre aproximadamente 30ºC y
aproximadamente 100ºC. Temperaturas menores que 40ºC y mayores que
60ºC no se prefieren, dado que el rendimiento y la velocidad
disminuyen. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 40 a
60ºC, de modo muy preferible aproximadamente 50ºC. El tiempo óptimo
es aproximadamente 4 a 5 horas, aunque puede ser más largo.
Preferiblemente, los ácidos utilizados incluyen, pero sin carácter
limitante, ácido toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, cloruro de
hidrógeno y otros ácidos anhidros. Muy preferiblemente, la
bisformamida se calienta en tolueno:acetonitrilo en una relación
1:1, con ácido p-toluenosulfínico y cloruro de
hidrógeno.
La ruta de síntesis preferida para la síntesis
del compuesto tosilbencilformamida puede realizarse utilizando un
proceso en un solo reactor. Este proceso convierte en primer lugar
el aldehído en el derivado de bisformamida y hace reaccionar
subsiguientemente el derivado de bisformamida con ácido
toluenosulfínico. Este proceso combina las condiciones optimizadas
en un proceso sencillo y eficiente. De este modo se pueden obtener
rendimientos altos, > 90%, de la arilbencilformamida.
Condiciones de reacción preferidas emplean un
catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl), en un
disolvente preferido, tolueno:acetonitrilo, preferiblemente en una
relación 1:1. Se prefiere un reactivo, tal como TMSCl, que reacciona
con el agua producida en la reacción, y produce al mismo tiempo
cloruro de hidrógeno para catalizar la reacción. Se prefiere también
el uso de cloruro de hidrógeno y ácido
p-toluenosulfónico. Así pues, tres condiciones de
reacción adecuadas para uso en este contexto incluyen 1) el uso de
un agente deshidratante que proporciona también cloruro de
hidrógeno, tal como TMSCl; o por 2) el uso de un agente
deshidratante adecuado y una fuente de ácido adecuada, tal como,
pero sin carácter limitante, ácido canfosulfónico, cloruro de
hidrógeno o ácido toluenosulfónico; y 3) condiciones deshidratantes
alternativas, tales como la separación azeotrópica del agua, y la
utilización de un catalizador ácido y ácido
p-toluenosulfínico.
Los compuestos de la Fórmula (II) en donde p es
2, se pueden preparar también haciendo reaccionar, en presencia de
una base fuerte, un compuesto de la fórmula
(VI)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NC con un compuesto
de la fórmula (VII)-Esquema I, ArSO_{2}L_{1} en
donde R_{4} y Ar son como se define en esta memoria y L_{1} es
un grupo lábil tal como halo, p.ej. fluoro. Bases fuertes adecuadas
incluyen, pero sin carácter limitante, alquil-litios
tales como butil-litio o diisopropilamiduro de litio
(van Leusen et al., Tetrahedron Letters, No. 23,
236768 (1972)).
Los compuestos de fórmula
(VI)-Esquema I se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema
I, R_{4}CH_{2}NH_{2} con un formiato de alquilo (p.ej.
formiato de etilo) para dar una amida intermedia que puede
convertirse en el isonitrilo deseado por reacción con un agente
deshidratante bien conocido tal como, pero sin carácter limitante,
cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo en
presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula
(VIII)-Esquema I se puede convertir en un compuesto
de la fórmula (VI) Esquema I por reacción con cloroformo e hidróxido
de sodio en diclorometano acuoso bajo catálisis con transferencia de
fase.
Los compuestos de la Fórmula
(III)-Esquema I se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula R_{1}CHO con una amina
primaria R_{2}NH_{2}.
Los compuestos amínicos de la fórmula
(VIII)-Esquema I son conocidos o pueden prepararse a
partir de los alcoholes, oximas o amidas correspondientes utilizando
interconversiones estándar de grupos funcionales.
\newpage
Esquema
XII
Condiciones: a) i. NH_{2}OH.HCl,
Na_{2}CO_{3}, H_{2}O; ii. Ni R_{a}ney, H_{2}; b)
2-tioalquil o
2-alcoxipirimidinil-4-carboxaldehído,
CH_{2}Cl_{2}; c)
4-fluorofeniltoliltiometil-isocianuro,
TBD, CH_{2}Cl_{2}; d) i. HCl, H_{2}O; ii. Na2CO_{3},
H_{2}O; e) NH_{2}OH.HCl, Na2CO_{3}, H_{2}O; f) NaCNBH3,
MeOH; g) KNCO, DMF, H_{2}O, HOAc.
Cicloalcanonas tales como 1Esquema XII
(disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) se pueden
convertir en cicloalquilaminas tales como 2Esquema XII por procesos
convencionales para aminación reductora tales como la formación de
oxima con hidroxilamina en H_{2}O seguida por reducción de la
oxima a la amina en condiciones estándar tales como hidrogenación
catalítica con Ni R_{a}ney en una atmósfera de H_{2}. Las
cicloalquilaminas resultantes tales como 2-Esquema
XII se pueden hacer reaccionar con arilaldehídos tales como
2-alquiltio- o
alcoxipirimidinil-4-carbox-aldehído
en disolventes orgánicos no hidroxilados para formar iminas tales
como 3Esquema XII. Dependiendo del grado de activación de los
aldehídos para la formación de imina, pueden ser necesarios o no
ácidos catalíticos (tales como ácido toluenosulfónico) y condiciones
deshidratantes (tales como separación azeotrópica del agua en
benceno a reflujo). Las iminas tales como 3Esquema XII pueden
convertirse en 1,4diarilimidazoles alquilados con grupos
cicloalquilo por reacción con isonitrilos tales como
4-fluorofeniltolil-tiometilisocianuro
en presencia de una base tal como
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(TBD) en disolventes orgánicos tales como CH_{2}Cl_{2}. De este
modo, se convirtió 3-Esquema XII en
5-Esquema XII. Los imidazoles sustituidos con
cicloalquilcetal, tales como 5-Esquema XII, se
hidrolizan con ácidos acuosos (tales como HCl acuoso) seguido por
neutralización con una base (tal como Na2CO_{3} acuoso) para
proporcionar cetonas tales como 6-Esquema VI.
6-Esquema XII se convierte en la oxima
7-Esquema XII con hidroxilamina en H_{2}O.
7-Esquema XII se convierte en la hidroxilamina
8-Esquema XII por reducción con cianoborohidruro de
sodio en metanol. 8-Esquema X se convierte en las
hidroxiureas 9-Esquema XII por el proceso de Adams
et al (documento WO91/14674 publicado el 3 de octubre de
1991).
\newpage
Esquema
XIII
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En el Esquema arriba indicado, el alcohol
10-Esquema XIII se puede preparar por reducción de
la cetona de 6-Esquema XIII con un agente reductor
adecuado, tal como NaBH4.
Esquema
XIV
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\vskip1.000000\baselineskip
Este alcohol 10-Esquema XIII, y
alcoholes afines pueden prepararse también independientemente como
se muestra en el Esquema XIV (expuesto arriba), y los Esquemas XV y
XVI siguientes.
\newpage
Esquema
XV
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Un ejemplo específico se ilustra en el Esquema
XVI siguiente (Ejemplo 11 de los Experimentos de Síntesis).
Esquema
XVI
\vskip1.000000\baselineskip
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La cetona 1 (Esquema XVII) se puede hacer
reaccionar con cualquier reactivo organometálico (R_{1}M) para
proporcionar el alcohol 2 correspondiente (en donde R_{1} puede
ser hidrógeno o cualquier resto alquilarilo, arilalquilo,
heterocíclico, heterocicloalquilo, etc, opcionalmente sustituido).
El alcohol 2 se puede convertir en la neopentilamina 3, empleando la
reacción clásica de Ritter, bien conocida por los expertos en la
técnica. La amina 3 puede estar acilada o sulfonilada. La cetona 1
se puede transformar en un espirooxirano 4 por reactivos tales como
metiluro de dimetilsulfonio y metiluro de dimetilsulfoxonio. El
oxirano 4 puede someterse a apertura de anillo con una plétora de
compuestos nucleófilos tales como hidróxidos, tiolatos, aminas,
reactivos organometálicos (tales como los bien conocidos reactivos
organocuprato u organoaluminio, etc.).
\newpage
Esquema
XVII
La cetona 1-Esquema XVII se puede
someter también a aminación reductora por cualesquiera aminas
primarias o secundarias para producir las aminas
6-Esquema XVIII.
Esquema
XVIII
Grupos protectores adecuados para uso con grupos
hidroxilo y el nitrógeno de imidazol son bien conocidos en la
técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. Wiley
Interscience, Nueva York, 1981. Ejemplos adecuados de grupos
protectores de hidroxilo incluyen silil-éteres, tales como
t-butildimetil o t-butildifeniléter,
y alquiléteres, tales como metilo conectado por una cadena alquilo
de eslabones variables (CR_{10}R_{20})_{n}. Ejemplos
adecuados de grupos protectores del nitrógeno de imidazol incluyen
tetrahidropiranilo.
Sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener de manera
conocida, por ejemplo por tratamiento de los mismos con una cantidad
apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que
sea exacerbado o causado por la producción excesiva o descontrolada
de citoquinas por las células de dicho mamífero, tales o, pero sin
carácter limitante, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir citoquinas proinflamatorias, tales como
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, y son por consiguiente útiles en terapia. IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF afectan a una gran
diversidad de células y tejidos, y estas citoquinas, así como otras
citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores de inflamación
importantes y críticos de una gran diversidad de estados y
condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citoquinas
proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar
muchos de estos estados de enfermedad.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX2,
a la que se hace también referencia por muchos otros nombres tales
como
prostaglandina-endoperoxidosintasa-2
(PGHS2) y son por consiguiente útiles en terapia. Estos mediadores
lipídicos proinflamatorios de la vía de las ciclooxigenasas (CO) son
producidos por la enzima inducible COX2. Por consiguiente, la
regulación de COX2 que es responsable de estos productos derivados
del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas, afecta a una
gran diversidad de células y tejidos que son mediadores de
inflamación importantes y críticos de una gran diversidad de estados
y condiciones de enfermedad. La expresión de COX_{1} no se ve
afectada por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición
selectiva de COX2 puede aliviar o evitar la propensión ulcerogénica
asociada con la inhibición de COX_{1}, inhibiendo de este modo las
prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así
pues, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es
beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos
estados de enfermedad. De manera muy notable, estos mediadores de
inflamación, en particular las prostaglandinas, se han visto
implicados en el dolor, tal como en la sensibilización de receptores
del dolor, o en el edema. Este aspecto de tratamiento del dolor
incluye, por consiguiente, el tratamiento de dolor neuromuscular,
dolor de cabeza, dolor debido a cáncer, y dolor de artritis. Los
compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, son de uso en la profilaxis o terapia en un humano, u
otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX2.
De acuerdo con ello, esta memoria descriptiva
describe un método de inhibición de la síntesis de COX2, que
comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente
invención proporciona también un método de tratamiento profiláctico
en un humano, u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la
enzima COX2.
De acuerdo con ello, esta memoria descriptiva
describe un método de tratamiento de una enfermedad mediada por
citoquinas, que comprende administrar una cantidad eficaz
interferidora de las citoquinas de un compuesto de Fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la
profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un humano,
u otro mamífero, que sea exacerbado por o causado por la producción
excesiva o descontrolada de IL-l,
IL-8 o TNF por las células de dicho mamífero, tales
como, pero sin carácter limitante, monocitos y/o macrófagos.
De acuerdo con ello, esta memoria escribe un
método de inhibición de la producción de IL-1 en un
mamífero que se encuentra en necesidad de ello, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Existen muchos estados de enfermedad en los
cuales está implicada la producción excesiva o descontrolada de
IL-1 en la exacerbación y/o la causa de la
enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis,
accidente cerebrovascular súbito, endotoxemia y/o síndrome del
choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria agudos o
crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina
o enfermedad infamatoria del intestino, tuberculosis,
ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple,
caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter,
artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola
y sinovitis aguda. Pruebas recientes relacionan también la actividad
de IL-1 con la diabetes, las células \beta
pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, esta memoria describe un
método de inhibición de la producción de TNF en un mamífero que se
encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o -una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La producción excesiva o descontrolada de TNF se
ha visto implicada en la mediación o exacerbación de cierto número
de enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones
artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome del choque tóxico, síndrome
de dificultad respiratoria de los adultos, accidente cerebrovascular
súbito, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,
silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea,
tales como osteoporosis, lesión de reperfusión, reacción de rechazo
inverso, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a
infección, tales como gripe, caquexia secundaria a infección o
enfermedad maligna, caquexia secundaria al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo afín al
SIDA), formación de queloides, formación de tejidos de escara,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa y pirexia.
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles también
en el tratamiento de infecciones víricas, en los casos en que tales
virus son sensibles a la regulación creciente por TNF o provocarán
la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para
tratamiento en esta memoria son aquéllos que producen TNF como
resultado de infección, o aquéllos que son sensibles a la
inhibición, tal como por replicación reducida, directa o
indirectamente, por los compuestos inhibidores del TNF de fórmula
(1). Tales virus incluyen, pero sin carácter limitante, HIVl, HIV2 y
HIV3, Citomegalovirus (CMV), Gripe, adenovirus y el grupo de
Herpesvirus, tales como, pero sin carácter limitante, Herpes Zóster
y Herpes Símplex. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, esta
memoria se refiere a un método de tratamiento de un mamífero
aquejado de un virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz
inhibidora de TNF de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden utilizar
también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos,
distintos de los humanos, que se encuentran en necesidad de
inhibición de la producción de TNF. Enfermedades mediadas por TNF
que pueden tratarse, por vía terapéutica o profiláctica, en
animales, incluyen estados de enfermedad tales como los indicados
arriba, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de tales
virus incluyen, pero sin carácter limitante, infecciones por
lentivirus, tales como el virus de la anemia infecciosa de los
equinos, el virus de la artritis de los caprinos, el virus visna, o
infecciones causadas por virus maedi o retrovirus, tales como, pero
sin carácter limitante, el virus de la inmunodeficiencia de los
felinos (FIV), el virus de la inmunodeficiencia de los bovinos, o el
virus de la inmunodeficiencia de los cánidos u otras infecciones
retrovíricas.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden utilizar
también tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de estados de
enfermedad tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva
de citoquinas, tales como por IL-1 o TNF
respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema,
psoriasis y otras condiciones inflamatorias de la piel tales como
quemaduras causadas por el sol; condiciones inflamatorias de los
ojos que incluyen conjuntivitis; pirexia, dolor y otras condiciones
asociadas con inflamación.
Se ha demostrado también que los compuestos de
Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8
(Interleuquina-8, NAP). De acuerdo con ello, en un
aspecto adicional, esta memoria se refiere a un método de inhibición
de la producción de IL-8 en un mamífero que se
encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Existen muchos estados de enfermedad en los
cuales la producción excesiva o descontrolada de
IL-8 está implicada en la exacerbación y/o causa de
la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una
infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino, asma, lesión de reperfusión cardíaca y
renal, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, trombosis
y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociados con la
producción incrementada de IL-8 que es responsable
de la quimiotaxis de neutrófilos al sitio de la inflamación. En
contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-l,
TNF e IL-6), IL-8 tiene la propiedad
singular de promover la quimiotaxis y activación de los neutrófilos.
Por consiguiente, la inhibición de la producción de
IL-8 conduciría a una reducción directa de la
infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en
particular, IL-l, IL-6,
IL-8 o TNF, de tal modo que la misma es regulada en
sentido decreciente hasta niveles normales, o en algún caso hasta
niveles inferiores al normal, a fin de mejorar o prevenir el estado
de enfermedad. Niveles anormales de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el
contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de
IL-l, IL-6, IL-8 o
TNF libres (no fijados a las células) mayores que o iguales a 1
picogramo por ml; (ii) cualquier cantidad de IL-l,
IL-6, IL-8 o TNF asociada a las
células; o (iii) la presencia de mRNA de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF por encima de los
niveles basales en células o tejidos en los cuales se producen
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de
Fórmula (I) son inhibidores de las citoquinas, específicamente
IL-l, IL-6, IL-8 y
TNF está basado en los efectos de los compuestos de Fórmula (I)
sobre la producción de IL-l, IL-8 y
TNF en ensayos in vitro que se describen en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión
"inhibición de la producción de IL-1
(IL-6, IL-8 o TNF)", hace
referencia a:
a) una disminución de los niveles excesivos in
vivo de la citoquina (IL-l,
IL-6, IL-8 o TNF) en un humano,
hasta niveles normales o inferiores al normal por inhibición de la
liberación in vivo de la citoquina por todas las células, con
inclusión, pero sin carácter limitante, de monocitos o
macrófagos;
b) una regulación decreciente, al nivel genómico,
de niveles excesivos in vivo de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en un humano hasta niveles normales o inferiores al normal;
c) una regulación decreciente, por inhibición de
la síntesis directa de la citoquina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) como un suceso
posterior a la traducción; o
d) una regulación decreciente, al nivel de la
traducción, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en un humano hasta niveles normales o inferiores al normal.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión
"enfermedad o estado de enfermedad mediado(a) por TNF"
se refiere a cualquiera y a la totalidad de los estados de
enfermedad en los cuales juega un papel el TNF, sea por producción
de TNF propiamente dicho, o porque el TNF cause la liberación de
otra monoquina, tal como, pero sin carácter limitante,
IL-1, IL-6, o IL-8.
Un estado de enfermedad en donde, por ejemplo, IL-1
es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada
o secretada en respuesta a TNF, se consideraría por consiguiente
como un estado de enfermedad mediado por TNF.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula
las interacciones entre las células en la respuesta inmunológica,
inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin
carácter limitante, monoquinas y linfoquinas, cualquiera que sea la
célula que las produce. Por ejemplo, se hace referencia generalmente
a una monoquina cuando es producida y secretada por una célula
mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo,
muchas otras células producen también monoquinas, tales como las
células agresoras naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos,
células endoteliales, astrocitos del cerebro, células estromáticas
de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B.
Generalmente se hace referencia a linfoquinas cuando son producidas
por células linfocíticas. Ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin
carácter limitante, Interleuquina-1
(IL-1), Interleuquina-6
(IL-6), Interleuquina-8
(IL-8), Factor de Necrosis
Tumoral-\alpha (TNF-\alpha) y
Factor de Necrosis Tumoral-\beta
(TNF-\beta).
Como se utiliza en esta memoria, la expresión
"interferidor de las citoquinas" o "cantidad supresora de las
citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) que causará una disminución de los niveles in
vivo de la citoquina hasta niveles normales o inferiores al
normal, cuando se administra a un paciente para la profilaxis o el
tratamiento de un estado de enfermedad que es exacerbado por, o
causado por la producción excesiva o descontrolada de
citoquinas.
Tal como se utiliza en esta memoria, la citoquina
a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una
citoquina, para uso en el tratamiento de un humano infectado con
HIV" es una citoquina que está implicada en (a) la inhibición y/o
el mantenimiento de la activación de las células T y/o la expresión
y/o replicación del gen de HIV mediada por las células T activadas,
y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por
citoquinas tal como caquexia o degeneración muscular.
Dado que TNF-\beta (conocido
también como linfotoxina) tiene homología estructural estrecha con
TNF-\alpha (conocido también como caquectina) y
dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y
se fija al mismo receptor celular, tanto
TNF-\alpha como TNF-\beta son
inhibidos por los compuestos de esta memoria descriptiva y por
consiguiente se hace referencia colectivamente a ellos en esta
memoria como "TNF", a no ser que se indique específicamente
otra cosa.
Un nuevo miembro de la familia de las
MAP-quinasas, designado alternativamente CSBP, p38,
o RK, ha sido identificado recientemente con independencia por
varios laboratorios. La activación de esta nueva
proteína-quinasa por fosforilación dual se ha
observado en diferentes sistemas de células después de estimulación
por un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico
y tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias
tales como interleuquina-1 y factor de necrosis
tumoral. Se ha determinado que los compuestos de Fórmula (I) de la
presente invención, inhibidores de la biosíntesis de las citoquinas,
son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la quinasa
CSBP/p38/RK. Estos inhibidores sirven de ayuda en la determinación
de la implicación de los caminos de señalización de las respuestas
inflamatorias. En particular, puede prescribirse por primera vez un
camino definitivo de transducción de señales para la acción de
lipopolisacáridos sobre la producción de citoquinas en los
macrófagos. Además de las enfermedades ya indicadas, se incluyen
también el tratamiento del accidente cerebrovascular súbito,
neurotraumatismo, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis,
glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas,
esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis,
quemaduras solares y conjuntivitis.
Los inhibidores de las citoquinas se ensayaron
subsiguientemente en varios modelos animales para actividad
anti-inflamatoria. Los sistemas modelo se eligieron
de tal modo que fuesen relativamente insensibles a los inhibidores
de las ciclooxigenasas con objeto de revelar las actividades
singulares de los agentes supresores de las citoquinas. Los
inhibidores exhibían actividad significativa en muchos de tales
estudios in vivo. Son muy notables su eficacia en el modelo
de la artritis inducida por el colágeno y la inhibición de la
producción de TNF en el modelo del choque endotóxico. En el último
estudio, la reducción del nivel de TNF en plasma estaba
correlacionada con la supervivencia y protección contra la
mortalidad relacionada con el choque endotóxico. Son también de gran
importancia la eficacia de los compuestos en la inhibición de la
resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de huesos largos
en feto de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis
Rheum. 31: 1406-1412; Badger, et
al., (1989) Circ. Shock, 27, 5161; Votta et
al., (1994) in vitro. Bone 15,
533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y.
Acad. Sci. 696, 149-170.
Con objeto de utilizar un compuesto de Fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en terapia,
normalmente se formulará el mismo en una composición farmacéutica de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Así pues, esta
invención se refiere también a una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula
(I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con ello, la invención se refiere al
uso de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.
De acuerdo con ello, la invención se refiere al
uso de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa
CSBP/RK/p38 en un mamífero.
De acuerdo con ello, la invención se refiere al
uso de un compuesto de Fórmula (I) en el cual la enfermedad mediada
por la quinasa CSBP/RK/p38 es artritis psoriásica, síndrome de
Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis gotosa, artritis
traumática, artritis por rubéola, y sinovitis aguda, artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa
y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque
tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular súbito,
neurotraumatismo, asma, síndrome de dificultad respiratoria de los
adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,
silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea,
osteoporosis, restenosis, lesión de reperfusión cardiaca y renal,
trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de rechazo inverso,
rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple,
degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis,
quemaduras solares, o conjuntivitis.
Los compuestos de Fórmula (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones
farmacéuticas que incorporan los mismos se pueden administrar
convenientemente por cualquiera de las vías utilizadas
convencionalmente para administración de fármacos, por ejemplo, por
vías oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de
Fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación
convencionales preparadas por combinación de un compuesto de Fórmula
(I) con vehículos farmacéuticos estándar de acuerdo con procesos
convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse
también en dosificaciones convencionales en combinación con un
segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procesos
pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los
ingredientes en caso apropiado para la preparación deseada. Se
apreciará que la forma y el carácter del carácter o diluyente
farmacéuticamente aceptable están dictados por la cantidad de
ingrediente activo con el cual debe combinarse el mismo, la vía de
administración y otras variables bien conocidas. El o los vehículos
tienen que ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles
con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para
el destinatario de la misma.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma
arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y análogos. Ejemplos
de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, agua y similares. Análogamente, el vehículo o diluyente puede
incluir un material de retardo temporal bien conocido en la técnica,
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo
o con una cera.
Pueden emplearse una gran diversidad de formas
farmacéuticas. Así, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación
puede transformarse en tabletas, introducirse en una cápsula de
gelatina dura en forma de polvo o píldora, o en la forma de un
trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente pero de modo preferible estará comprendida entre
aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un
vehículo líquido, la preparación se encontrará en forma de jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal
como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden
administrar por vía tópica, es decir por administración no
sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I)
por vía externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación
de un compuesto de este tipo en el oído, los ojos y la nariz, de tal
modo que el compuesto no penetre significativamente en el torrente
sanguíneo. En contraste, la administración sistémica hace referencia
a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para
penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación tales
como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas
adecuadas para administración a los ojos, el oído o la nariz. El
ingrediente activo puede comprender, en el caso de administración
tópica, desde 0,001% a 10% peso/peso, por ejemplo desde 1% a 2% en
peso de la formulación. No obstante, aquél puede comprender tanto
como 10% peso/peso, pero preferiblemente comprenderá menos de 5%
peso/peso, más preferiblemente desde 0,1% a 1% peso/peso de la
formulación.
Las lociones de acuerdo con esta memoria
descriptiva incluyen aquéllas que son adecuadas para aplicación a la
piel o los ojos. Una loción oftálmica puede comprender una solución
acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede
preparar por métodos similares a los indicados para la preparación
de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel pueden
incluir también un agente para acelerar el secado y enfriar la piel,
tal como un alcohol o acetona, y/o un humidificador tal como
glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de
cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con
esta memoria descriptiva son formulaciones semisólidas del
ingrediente activo para aplicación externa. Los mismos pueden
fabricarse por mezcla del ingrediente activo en forma finamente
dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido
acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada, con una base
grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas o un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lanolina sin refinar o
sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico
junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La
formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado
tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal
como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo.
Pueden incluirse también agentes de suspensión tales como gomas
naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como
sílices silicatadas, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con esta memoria descriptiva
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y se pueden preparar por disolución del ingrediente activo
en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o
fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y que incluya
preferiblemente un agente tensioactivo. La solución resultante puede
clarificarse luego por filtración, transferirse a un recipiente
adecuado que se cierra herméticamente y se esteriliza luego por
tratamiento en autoclave o mantenimiento a 98100ºC durante media
hora. Alternativamente, la solución puede esterilizarse por
filtración y transferirse al recipiente por una técnica aséptica.
Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para
inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico
(0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina
(0,01%). Disolventes adecuados para la preparación de una solución
oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden
administrar por vía parenteral, es decir por administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas
de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Formas de
dosificación apropiadas para dicha administración se pueden preparar
por técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden
administrar también por inhalación, es decir por administración
mediante inhalación intranasal y oral. Formas de dosificación
apropiadas para dicha administración, tales como una formulación de
aerosol o un inhalador de dosis medidas, se pueden preparar por
técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos en esta
memoria para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de
dosificación oral diario será con preferencia desde aproximadamente
0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, de modo
preferible desde aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, y de modo más
preferible desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen diario
de dosificación parenteral será desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, de modo preferible
desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y de modo más
preferible desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen
diario de dosificación tópica será preferiblemente desde 0,1 mg a
150 mg, administrado de una a cuatro veces al día, preferiblemente
dos o tres veces. El régimen diario de dosificación por inhalación
será de modo preferible desde aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 1 mg/kg por día. Se reconocerá también por un
experto en la técnica que la cantidad y el espaciamiento óptimos de
las dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables estarán determinados por la
naturaleza e importancia de la afección de que se trate, la forma,
vía y punto de administración, así como del paciente particular que
se esté tratando, y que dichos valores óptimos pueden determinarse
por técnicas convencionales. Será apreciado también por un experto
en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir el
número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables administrado por día durante un número
definido de días, puede ser determinado por los expertos en la
técnica utilizando ensayos convencionales de determinación del curso
de tratamiento.
La invención se describirá a continuación
haciendo referencia a los ejemplos biológicos siguientes que son
meramente ilustrativos y no deben interpretarse como limitación del
alcance de la presente invención.
Los efectos inhibidores de las citoquinas de los
compuestos de esta memoria descriptiva se determinaron por los
ensayos in vitro siguientes:
Se aíslan y purifican monocitos de sangre
periférica humana a partir de preparaciones recientes de sangre
procedentes de donantes voluntarios, o de capas superficiales de
plasma coagulado procedentes de bancos de sangre, de acuerdo con el
proceso de Colotta et al, J. Immunol., 132, 936
(1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se extienden en placas de 24
pocillos a una concentración de 12 millones/ml por pocillo. Las
células se dejan adherir durante 2 horas, después de cuyo tiempo las
células no adherentes se separan por lavado suave. Se añaden luego
los compuestos de ensayo a las células durante aproximadamente 1
hora antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml), y los
cultivos se incuban a 37ºC durante 24 horas adicionales. Al final de
este período, los sobrenadantes de cultivo se retiran y se
clarifican de células y de todos los residuos. Los sobrenadantes de
cultivo se ensayan inmediatamente después en cuanto a actividad
biológica de IL-1, sea por el método de Simon et
al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la
capacidad de IL-1 para estimular una línea de
células productora de Interleuquina 2 (EL4) para secretar IL2, en
asociación con el ionóforo A23187) o el método de Lee et al.,
J. Immuno-Therapy, 6(1), 112 (1990) (Ensayo
ELISA). Compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplo 2,
demostraron actividad inhibidora positiva contra
IL-1.
Se aíslan y purifican monocitos de sangre
periférica humana a partir de capas superficiales de plasma
coagulado procedentes de bancos de sangre o de residuos de
plaquetoféresis, de acuerdo con el proceso de Colotta, R. et
al., J. Immunol., 132(2), 936 (1984). Los monocitos se
extienden a una densidad de 1 x 10^{6} células/ml de medio/pocillo
en multicápsulas de 24 pocillos. Las células se dejan adherir
durante 1 hora, pasado cuyo tiempo se aspira el sobrenadante y se
añade medio nuevo (1 ml, RPMI-1640, Whitaker
Biomedical Products, Whitaker, CA) que contiene 1% de suero de
ternero fetal más penicilina y estreptomicina (10 unidades/ml). Las
células se incuban durante 45 minutos en presencia o ausencia de un
compuesto de ensayo a regímenes de dosificación de 1
nM-10 mM (los compuestos se solubilizan en sulfóxido
de dimetilo/etanol, de tal modo que la concentración final de
disolvente en el medio de cultivo es 0,5% sulfóxido de dimetilo/0,5%
etanol). Se añade luego lipopolisacárido bacteriano (E. coli
055:B5 [LPS], de Sigma Chemical Co.) (100 ng/ml en 10 ml de
solución salina tamponada con fosfato) y los cultivos se incuban
durante 1618 horas a 37ºC en un incubador con 5% de CO_{2}. Al
final del período de incubación, los sobrenadantes de cultivo se
separan de las células, y se centrifugan a 3000 rpm para separar los
restos celulares. El sobrenadante se ensaya luego en cuanto a
actividad de TNF utilizando un radioinmunoensayo o un ensayo ELISA,
como se describe en el documento WO 92/10190 y como ha sido descrito
por Becker et al., J. Immunol, 1991, 147, 4307.
Compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplo 2, demostraron
actividad inhibidora positiva contra TNF.
La actividad inhibidora de IL-1 y
TNF no parece estar en correlación con la propiedad de los
compuestos de Fórmula (I) para mediar la inhibición del metabolismo
del ácido araquidónico. Adicionalmente, la capacidad para inhibir la
producción de prostaglandina y/o la síntesis de leucotrienos, por
los fármacos antiinflamatorios no esteroidales con actividad
inhibidora potente de las ciclooxigenasas y/o lipoxigenasas no
significa que el compuesto inhiba también necesariamente la
producción de TNF o IL-1, a dosis no tóxicas.
Si bien el ensayo arriba indicado es un ensayo
in vitro, los compuestos de Fórmula (I) pueden ensayarse
también en un sistema in vivo tal como se describe en:
(1) Griswold et al., Drugs Under Exp.
and Clinical Res. XIX (6), 243-248 (1993); o
en
(2) Boehm, et al., Journal of Medicinal
Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas
descripciones se incorporan por referencia en esta memoria en su
totalidad.
Utilizando el ensayo arriba descrito, compuestos
representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1 y 6 a 11, demostraron
actividad inhibidora positiva <50 \muM en este ensayo.
Células endoteliales primarias de cordón
umbilical humano (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se mantienen en
medio de cultivo complementado con 15% de suero de bovino fetal y 1%
de CSHBGF constituido por aFGF y heparina. Las células se diluyen
luego 20 veces antes de ser extendidas (250 \mu1) en placas de 96
pocillos recubiertas con gelatina. Antes de su empleo, los medios de
cultivo se reemplazan con medio nuevo (200 \mul). Se añade luego
tampón o compuesto de ensayo (25 \mul, a concentraciones
comprendidas entre 1 y 10 \muM) a cada pocillo en pocillos
cuadruplicados, y las placas se incuban durante 6 h en una
incubadora humidificada a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}.
Al final del período de incubación, se retira el sobrenadante y se
ensaya respecto a concentración de IL-8 utilizando
un estuche ELISA de IL-8 obtenido de R&D Systems
(Minneapolis, MN). Todos los datos se presentan como valor medio
(ng/ml) de muestras múltiples basado en la curva estándar. En caso
apropiado se generan valores CI50 por análisis de regresión no
lineal. Compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplo 2,
demostraron actividad inhibidora positiva contra
IL-8.
Se desarrolló un ensayo radiocompetitivo de
fijación para proporcionar un escrutinio primario altamente
reproducible para estudios de tipo
estructura-actividad. Este ensayo proporciona muchas
ventajas sobre los bioensayos convencionales que utilizan monocitos
humanos recién aislados como fuente de citoquinas y ensayos ELISA
para cuantificarlos. Además de ser un ensayo mucho más fácil, el
ensayo de fijación ha sido validado extensamente por correlación
fuerte con los resultados del bioensayo. Se desarrolló un ensayo de
fijación de inhibidores de citoquinas específico y reproducible
utilizando la fracción citosólica soluble de células THP.1 y un
compuesto radiomarcado. La Solicitud de Patente USSN 08/123175, de
Lee et al., presentada en septiembre de 1993, USSN; Lee et
al., documento PCT 94/10529, presentado el 16 de septiembre de
1994 y Lee et al., Nature 300, n(72), 739746
(diciembre de 1994), cuyas descripciones se incorporan como
referencia en esta memoria en su totalidad, describe el método
arriba indicado para escrutinio de fármacos a fin de identificar
compuestos que interaccionan con y se fijan a la proteína de
fijación específica de citoquinas (en lo sucesivo CSBP). Sin
embargo, para los propósitos de esta memoria descriptiva, la
proteína de fijación puede encontrarse en forma aislada en solución,
o en forma inmovilizada, o puede ser modificada por ingeniería
genética para ser expresada en la superficie de células huésped
recombinantes, tal como en un sistema de presentación de fago o como
proteínas de fusión. Alternativamente, pueden emplearse en el
protocolo de escrutinio células enteras o fracciones citosólicas que
comprenden la CSBP. Con indiferencia de la forma de la proteína de
fijación, una pluralidad de compuestos se ponen en contacto con la
proteína de fijación en condiciones suficientes para formar un
complejo compuesto/proteína de fijación y se detectan los compuestos
capaces de formar, mejorar o interferir con dichos complejos.
Compuestos representativos de Fórmula (I),
Ejemplos 1 a 8, han demostrado todos ellos actividad inhibidora
positiva en este ensayo de fijación, con un valor CI50 < 50
\muM.
Este ensayo mide la transferencia catalizada por
CSBP de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP a
residuo de treonina en un péptido derivado del receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la secuencia siguiente:
KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (residuos 661-681).
(Véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced
Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP
Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, pendiente de
publicación 1996).
Las reacciones de la quinasa (volumen total 30
\mul) contienen: tampón Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM; ATP
170 \muM^{(1)}; ortovanadato de Na 10 \muM; péptido T669 0,4
mM; y 20-80 ng de CSBP2 purificada expresada en
levadura (véase Lee et al., Nature 300, n(72),
739-746 (diciembre de 1994)). Los compuestos (5
\mul de stock [6X]^{(2)}) se pre-incuban
con la enzima y péptido durante 20 min en hielo antes de comenzar
las reacciones con 32P/MgATP. Las reacciones se incuban a 30ºC
durante 10 min y se paran por adición de 10 \mul de ácido
fosfórico 0,3 M. Se separa el péptido marcado con 32P sobre filtros
de fosfocelulosa (Wattman, p81) por goteo de 30 \mul de mezcla de
reacción. Los filtros se lavan 3 veces con ácido fosfórico 75 mM
seguido por dos lavados con agua, y se someten a recuento para
32P.
^{(1)} Se determinó que el valor Km de CSBP
para ATP era 170 \muM. Por esta razón, los compuestos se
escrutaron para el valor Km de ATP.
^{(2)} Los compuestos se disuelven usualmente
en DMSO y se diluyen en tampón Hepes 25 mM para dar una
concentración final de DMSO de 0,17%.
Compuestos representativos de Fórmula (I),
Ejemplos 9 y 10, han demostrado actividad inhibidora positiva con un
valor CI_{50} <50 \muM en este ensayo de quinasa.
El ensayo siguiente describe un método para
determinar los efectos inhibidores de los compuestos de Fórmula (I)
sobre la expresión de la proteína PGHS2 en monocitos humanos
estimulados con LPS.
Se aislaron monocitos de sangre periférica humana
a partir de capas superficiales de plasma coagulado por
centrifugación en gradientes Ficoll y Percoll. Las células se
sembraron a razón de 2 x 10^{6}/pocillo en placas de 24 pocillos y
se dejaron adherir durante 1 hora en RPMI complementado con 1% de
suero AB humano, L-glutamina 20 mM,
penicilina-estreptomicina y HEPES 10 mM. Los
compuestos se añadieron a diversas concentraciones y se incubaron a
37ºC durante 10 minutos. Se añadió LPS a razón de 50 ng/pocillo
(para inducir la expresión de la enzima) y se incubó durante una
noche a 37ºC. Se separó el sobrenadante y las células se lavaron una
sola vez en PBS fría. Las células se lisaron en 100 \mul de tampón
de lisis frío (Tris/HCl 50 mM de pH 7,5, NaCl 150 mM, NP40 al 1%,
desoxicolato de sodio al 0,5%, SDS al 0,1%, 300 \mug/ml de ADNasa,
TRITON X_{1}00 al 0,1%, PMSF 1 mM, leupeptina 1 mM, pepstatina 1
mM). El lisado se centrifugó (10.000 x g durante 10 min a 4ºC) para
separar los residuos y la fracción soluble se sometió a análisis SDS
PAGE (gel al 12%). Las proteínas separadas en el gel se
transfirieron a membranas de nitrocelulosa por medios
electroforéticos durante 2 horas a 60 voltios. La membrana se
pretrató durante 1 hora en PBS/Tween 20 al 0,1% con 5% de leche
desnatada en polvo. Después de lavar tres veces en tampón PBS/Tween,
la membrana se incubó con una dilución 1:2000 de un antisuero
monoespecífico para PGHS2 o una dilución 1:1000 de un antisuero para
PGHS1 en PBS/Tween con 1% de BSA durante 1 hora con agitación
continua mediante sacudidas. La membrana se lavó tres veces en
PBS/Tween y se incubó luego con una dilución 1:3000 de antisuero de
burro para Ig de conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante
(Amersham) en PBS/Tween con 1% de BSA durante 1 hora con sacudidas
continuas. La membrana se lavó luego tres veces en PBS/Tween y se
utilizó el sistema de inmunodetección ECL (Amersham) para detectar
el nivel de expresión de la prostaglandina
endoperóxidosintasas-2.
Se ensayaron los compuestos siguientes y se
encontró que eran activos (inhibían la expresión de la proteína
PGHS2 inducida por LPS con una potencia de orden de rango similar a
la correspondiente a la inhibición de la producción de citoquinas
como se observó en los ensayos indicados):
4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol,
6-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-5-(4-piridinil)imidazo[2,1-b]tiazol
y Dexametasona. Se ensayaron varios compuestos y se encontró que
eran inactivos (hasta 10 \muM);
2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo[1,2-a]imidazol,
rolipram, fenidona y NDGA. No se encontró que ninguno de estos
compuestos ensayados inhibiera los niveles de las proteínas PGHS1 o
cPLA2 en experimentos similares.
El ensayo presente proporciona el examen de la
expresión de mRNA del factor de necrosis tumoral en regiones
específicas del cerebro que siguen a una lesión traumática cerebral
(TBI) por percusión lateral de fluido inducida experimentalmente en
las ratas. Ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) se
anestesian con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a
lesión cerebral por percusión lateral de fluido de severidad
moderada (2,4 atm.) centrada sobre la corteza temporoparietal
izquierda (n=18), o tratamiento "falso" (anestesia y cirugía
sin lesión, n=18). Los animales se sacrifican por decapitación al
cabo de 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se extirpan los
cerebros, y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal
izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza
contralateral derecha (RC), corteza adyacente a la corteza parietal
lesionada (LA), área correspondiente adyacente en la corteza derecha
(RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Se aísla el
RNA total y se realiza la hibridación por transferencia Northern y
se cuantifica con relación a un RNA de control positivo para
TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un
aumento acusado de la expresión de m-RNA de
TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% del control
positivo, p <0,05 comparado con la muestra falsa), LC (105 \pm
21%, p <0,05) y LA (69 \pm 8%, p<0,01) en el hemisferio
traumatizado 1 hora después de la lesión. Se observa también una
expresión incrementada de mRNA de TNF-\alpha en LH
(46 \pm 8%, p<0,05), LC (30 \pm 3%, p < 0,01) y LA (32
\pm 3%, p <0,01) a las seis horas que se resuelve a las 24
horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la
expresión de mRNA de TNF-\alpha se incrementa en
RH (46 \pm 2%, p <0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) al
cabo de una hora y en RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%) y RA (26
\pm 6%, p <0,05) al cabo de 6 horas pero no a las 24 horas
después de la lesión. En los animales con lesión falsa (cirugía sin
lesión) o no sometidos a tratamiento, no se observa en ningún
momento cambio consistente alguno en la expresión de mRNA de
TNF-\alpha en ninguna de las seis áreas cerebrales
de cualquiera de los hemisferios. Estos resultados indican que
después de la lesión cerebral por percusión parasagital de fluido,
la expresión temporal de mRNA de TNF-\alpha se
altera en regiones específicas del cerebro, incluyendo las del
hemisferio no traumatizado. Dado que TNF-\alpha es
capaz de inducir el factor del crecimiento de los nervios (NGF) y
estimular la liberación de otras citoquinas por los astrocitos
activados, esta alteración post-traumática en la
expresión génica de TNF-\alpha juega un papel
importante tanto en la respuesta aguda como en la regenerativa a los
traumatismos del CNS.
Este ensayo caracteriza la expresión regional de
mRNA de interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro
después de lesión traumática cerebral (TBI) experimental por
percusión lateral de fluidoen las ratas. Ratas
Sprague-Dawley adultas (n=42) se anestesian con
pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral
por percusión lateral de fluido de severidad moderada (2,4 atm.)
centrada sobre la corteza temporoparietal izquierda (n=18), o
tratamiento "falso" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los
animales se sacrifican al cabo de 1, 6 y 24 horas después de la
lesión, se extirpan los cerebros, y se prepararon muestras de tejido
de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área
correspondiente en la corteza contralateral derecha (RC), corteza
adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), área correspondiente
adyacente en la corteza derecha (RA), hipocampo izquierdo (LH) e
hipocampo derecho (RH). Se aísla el RNA total y se realiza una
hibridación por transferencia Northern, después de lo cual se
presenta la cantidad de mRNA de IL-1\beta del
tejido cerebral como porcentaje de radiactividad relativa del RNA de
los macrófagos positivos a IL-1\beta que se carga
en el mismo gel. Una hora después de la lesión cerebral, se observa
un aumento acusado y significativo en la expresión de mRNA de
IL-1\beta en LC (20,0 \pm 0,7% del control
positivo, n=6, p <0,05 comparado con un animal falsamente
infectado), LH (24,5 \pm 0,9%, p <0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%,
p <0,05) en el hemisferio lesionado, valor que se mantenía
elevado hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4,0 \pm 0,4%,
n=6, p <0,05) y LH (5,0 \pm 1,3%, p <0,05). En los animales
falsamente infectados o no sometidos a tratamiento, no se observa
expresión alguna de mRNA de IL-1\beta en ninguna
de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que
después de la TBI, la expresión temporal de mRNA de
IL-1\beta está estimulada regionalmente en
regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en
citoquinas, tales como IL-1\beta, juegan cierto
papel en las secuelas patológicas post-traumáticas o
regenerativas de la lesión cerebral.
La invención se describirá a continuación
haciendo referencia a los ejemplos siguientes. Todas las
temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son
de la máxima pureza disponible y todas las reacciones se llevan a
cabo en condiciones anhidras en atmósfera de argón a no ser que se
indique otra cosa.
En los ejemplos, todas las temperaturas se
expresan en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se
realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab utilizando bombardeo
con átomos rápidos, a no ser que se indique otra cosa. Los espectros
de resonancia magnética nuclear del protón,
^{1}H-NMR (en lo sucesivo "NMR") se
registraron a 250 MHz utilizando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am
400. Las multiplicidades indicadas son: s = singulete,
\hbox{d
=} doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y br
indica una señal ancha. Sat. indica solución saturada, eq indica la
proporción de un equivalente molar de reactivo con relación a la
sustancia reaccionante principal.
La cromatografía súbita se realiza sobre Gel de
Sílice Merck 60 (mallas 230400).
A una suspensión de sal de sodio de ácido
p-toluenosulfínico (30 g) en agua (100 ml) se añadió
éter metil-t-butílico (50 ml) seguido por adición gota a gota
de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar durante 5 min, la fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter
metil-t-butílico. La fase orgánica se secó (Na2SO_{4}) y se
concentró hasta casi sequedad. Se añadió hexano y se separó por
filtración el ácido libre. El ácido
p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 milimoles),
pfluorobenzaldehído (22 ml, 206 milimoles), formamida (20 ml, 503
milimoles) y ácido canfosulfónico (4 g, 17,3 milimoles) se
combinaron y se agitaron a 60ºC durante 18 h. El sólido resultante
se disgregó y se agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82
ml), y se filtró luego. Se resuspendió el sólido en MeOH/hexano
(1:3, 200 ml) y se agitó enérgicamente hasta disgregar los trozos
remanentes. La filtración proporcionó el compuesto del título (27 g,
rendimiento 62%). ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl3) : \delta 8,13 (s,
1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34
(d, 1H), 2,45 (s, 3H).
El compuesto obtenido en el paso anterior (2,01
g, 6,25 milimoles) en etilenglicoldimetiléter (DME) (32 ml) se
enfrió a 10ºC. Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 milimoles)
seguido por la adición gota a gota de trietilamina (4,6 ml, 32,6
milimoles) en DME (3 ml) manteniendo la temperatura interna por
debajo de 5ºC. La mezcla se calentó gradualmente durante 1 h, se
apagó en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na2SO_{4}), y se concentró.
El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró
para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento 90%).
^{1}H NMR (CDCl3): \delta 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t,
2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Se agitaron juntos aldehído
pirúvico-dimetil-acetal (60 ml, 459
mmol) y
N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal
(60 ml, 459 mmol) a 100ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla. Se
añadieron metanol (300 ml), tiourea (69,6 g, y metóxido de sodio
(231 ml, 25% en peso en MeOH) a la mezcla anterior y se agitó a 70ºC
durante 2 h. después de enfriar, se añadió gota a gota yodometano
(144 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente.
Después de diluir con EtOAc y agua, se separó la fase orgánica, se
secó (N_{2}SO_{4}), y se concentró para dar el compuesto del
título como un aceite pardo (75,5 g, rendimiento 82%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H),
3,40 (s, 6H).
Una mezcla del compuesto del paso previo (10,04
g, 55 mmol) en HCl 3N (45 ml) se agitó a 47ºC durante 24 h. Después
de enfriar, se añadió EtOAc seguido por la adición de NaHCO_{3}
sólido. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 x 100 ml). Se
reunieron las fases orgánicas, se secaron (N_{2}SO_{4}), y se
concentraron para proporcionar el compuesto del título como una
espuma amarilla. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,95 (s, 1H),
8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,63 (s, 3H).
A una mezcla de
1,4-ciclohexanodiona-monoetileno-cetal
(27,6 g, 177 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (49,2 g, 708
mmol) en agua (250 ml) se añadió poco a poco Na_{2}CO_{3} (49,2
g, 547 mmol). Después de agitar durante 1 h, se extrajo la mezcla
con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró proporcionando
4-(1,3-dioxiciclopentil)-ciclohexanona-oxima
(27,5 g, rendimiento 90%). La oxima (27,5 g, 161 mmol), Ni Raney
(aprox. 13,5 ml como una suspensión en EtOH) y EtOH (200 ml) se
reunieron y se agitaron mediante sacudidas a 50 psi (3,52 kg/cm2) de
H2 durante 4 h. Se separó el catalizador por filtración y se
concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título como
un aceite incoloro (23,6 g, rendimiento 93%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,64 (m, 1H), 1,75-1,25 (m,
12H).
Una mezcla de
2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
(9,5 g, 6,9 mmol) preparado en el Ejemplo 1(d) y
1-amino-4-(1,3-dioxiciclopentil)ciclohexano
(10,8 g, 6,9 mmol) procedente del paso previo se agitaron en DMF
(150 ml) durante 18 h. Se utilizó el compuesto del título sin
purificación alguna. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,51 (d,
1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,55
(s, 3H), 1,94-1,70 (m, 6H), 1,61 (m, 2H).
Al producto bruto procedente del ejemplo previo
en DMF enfriado a 0ºC se añadió
4-fluorofenil-tolilsulfonometil-isocianuro
preparado en el Ejemplo 1(b) (26 g, 90 mmol) y
K_{2}CO_{3} (15,7 g, 113,6 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 horas, se calentó luego gradualmente a la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió EtOAc y la mezcla se
filtró lavando el sólido con EtOAc. Se añadió agua al filtrado y la
fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró.
Se evaporó la mezcla hasta casi sequedad y se filtró, lavando con
1:1 EtOAc/ para proporcionar el compuesto del título como cristales
de color amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,83
(d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,78 (d, 1H),
4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq,
2H), 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H).
A una solución del compuesto del paso previo
(0,20 g, 0,48 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (1 ml) a 0ºC se añadió
monopersulfato de oxona (0,86 g, 0,56 mmol) disuelto en agua (2 ml).
La mezcla se agitó durante 0,5 h, se vertió luego en NaOH al 10% y
se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. El residuo resultante se trituró con Et_{2}O y se
filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco
(0,089 g, rendimiento 45%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,36
(d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H),
4,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,89 (m,
2H), 1,70 (m, 5H).
Se añadió metóxido de sodio (5,17 ml, 22,6 mmol,
25% en peso en MeOH) a THF seco (33 ml) seguido por el compuesto del
ejemplo previo (5 g, 11,3 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se estratificó luego con EtOAc y se diluyó
con H_{2}O. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de
sílice, 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). El residuo resultante se trituró
con EtOAc/hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (3,57 g, rendimiento 77%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,34 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 (q, 2H), 7,00 (t, 2H),
6,78 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 2,17 (m,
2H), 2,05 (s, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (dt, 2H).
Una mezcla del compuesto del paso previo (10,73
g, 26,23 mmol) en HCl 3N (150 ml) se agitó durante 36 h, se
neutralizó luego con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y se filtró.
El sólido se lavó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc.
Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el
compuesto del título como cristales blancos. Pf
212-214ºC.
A una solución del compuesto del Ejemplo
1(j) (0,099 g, 0,27 mmol) en MeOH/THF (1 ml, 1:1) se añadió
solución de NaBH_{4} [1 ml, solución 1M preparada por combinación
de 0,10 g de NaBH_{4}, MeOH (2,5 ml), y NaOMe al 25% en MeOH (0,2
ml)]. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se apagó con
Na_{2}CO_{3} saturado y se evaporó el disolvente. El residuo se
recristalizó en MeOH/H_{2}O para proporcionar el compuesto del
título como agujas blancas (0,063 g, rendimiento 63%). Pf
188-190ºC.
Una mezcla de sodio metálico (0,161 g, 0,7 mmol)
e isopropanol (30 ml) se agitó con calentamiento suave hasta que se
disolvió el sodio metálico. Se añadió una suspensión de
1-(4-etileno-cetal-ciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metilsulfoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
preparado en el Ejemplo 1(h) (0,3 g, 0,7 mmol) en isopropanol
(10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a 90ºC. Se enfrió la mezcla
y se diluyó con agua, después de lo cual se extrajo con EtOAc. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
cristalización en EtOH/H_{2}O proporcionó el compuesto del título
(0,15 g, rendimiento 49%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,35
(d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,73 (d, 1H),
5,30 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,05 (dq,
2H), 1,90 (d, 2H), 1,68 (dt, 2H), 1,45 (d, 6H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
1(j) excepto que se utilizó el compuesto del paso previo, se
obtuvo el compuesto del título como cristales blancos. Pf
161-163ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, excepto
que se utilizó el compuesto del Ejemplo 6(b), se obtuvo el
compuesto del título. Pf 208-211ºC.
Una suspensión del compuesto del Ejemplo
1(j) (0,25 g, 0,68 mmol) en THF seco (5 ml) se enfrió a
-78ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 ml, 9 mmol, 3M en
Et_{2}O) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 0ºC
durante 2 h. Se apagó la reacción con H_{2}O y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, 5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). El residuo resultante se trituró con
EtOAc/hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (0,06 g, rendimiento 23%). Pf 170-180ºC.
A una suspensión de NaH (0,36 g, 9 mmol) en THF
seco (9 mmol) se añadió gota a gota etanol (2 ml). Cuando cesó el
desprendimiento de gas, se añadió
1-(4-etileno-cetal-ciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metilsulfoxi)pirimidin-4-il]imidazol
procedente del Ejemplo 1(i) (1,3 g, 2,9 mmol) y la mezcla se
agitó durante 4 h. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con
EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,20 g,
rendimiento 98%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,32 (d, 1H),
7,80 (s, 1H), 7,40 (q, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,76 (m,
1H), 4,45 (q, 2H), 4,00 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (dq, 2H), 1,88
(dd, 2H), 1,76 (dt, 2H), 1,48 (t, 3H).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1(j) excepto que se utilizó el
compuesto del paso previo como un sólido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,36 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,03 (t, 2H),
6,79 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,49 (q, 1H), 4,09 (q, 1H), 2,55 (m,
6H), 2,10 (m, 2H), 1,50 (t, 3H).
A una solución del compuesto del Ejemplo 2 (1,0
g, 2,7 mmol), en THF se añadió trifenil-fosfina
(0,82 g, 3,12 mmol) y la solución se agitó durante 15 min. Se
añadieron ácido benzoico (0,43 g, 3,53 mmol) y
diisopropilazo-carboxilato (0,66 g, 3,26 mmol). La
solución se agitó durante 24 h y el disolvente se eliminó a vacío.
Se aisló el benzoato por cromatografía súbita y se disolvió en THF.
La saponificación con LiOH acuoso 1M (4,6 ml), seguida por
cromatografía proporcionó un sólido blanco (0,6 g, 60%), que se
cristalizó en EtOH acuoso (p.f. 145-147ºC).
Se carga un matraz de 3 bocas de 1 litro de
capacidad, equipado con una varilla de agitación, termómetro, embudo
de adición de 100 ml y condensador de reflujo con
N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal
(88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) y
piruvaldehído-dimetil-acetal (85,3
g, 86,8 ml, 700 mmol) y se calienta en un baño de aceite a 110ºC
durante 3-4 h. Se enfría la solución a 85ºC y se
añade tiourea (48,9 g, 636,4 mmol) y NaOMe (25% en peso en MeOH,
151,2 g, 160 ml, 700 mmol), y se agita a 85ºC durante
3-4 h. Se enfría la solución a 65ºC y se carga
1-bromopropano (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) al embudo
de adición y se añade lentamente durante 10-15 min a
la mezcla de reacción, llevando la solución a un reflujo suave.
Después de 1 h, se añaden 100 ml de EtOAc a la mezcla de reacción y
se lleva la temperatura del baño de aceite a 95ºC. Se reemplaza el
condensador de reflujo con una cabeza de destilación y se destilan
150-200 ml de disolvente de la mezcla de reacción.
Se añaden 400 ml adicionales de EtOAc y 120 ml de agua, y se agita a
50ºC durante 5 min. Se transfiere a un embudo de separación y se
separa la fase acuosa. Se añaden 60 ml de agua, se agita, y se
separa la fase acuosa. Se ensaya la solución en EtOAc para
determinar el rendimiento de compuesto del título.
Alternativamente, puede reemplazarse el
1-bromopropano con un haluro de alquilo y la
alquilación se efectúa a 0ºC hasta 100ºC.
A una solución del producto de la parte (a)
anterior, (58,3 g, 255,6 mmol) disuelto en 250 ml de EtOAc se
añadieron 213 ml (638 mmol) de HCl 3N y la solución resultante se
calentó a 55ºC durante 2-3 h, hasta que la HPLC
indicó la desaparación del material de partida. La solución se
enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de EtOAc y se
llevó a pH 6-7 con 132 ml de solución de NaOH al
50%. La solución se neutralizó ulteriormente por adición de 20 g de
NaHCO_{3} sólido. La mezcla se transfirió a un embudo de
separación en el cual se separó la capa acuosa inferior. La capa
orgánica se transfirió a un matraz de 1 l con fondo redondo y se
concentró a aproximadamente 100 ml de volumen total a vacío en un
evaporador rotativo. El residuo se disolvió en 175 ml de
acetonitrilo y se añadió
trans-4-aminociclohexanol (25,02 g, 217
mmol). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante aproximadamente 20 min, en cuyo punto la HPLC indicó que se
había consumido la totalidad del aldehído formado anteriormente. La
solución se concentró en un evaporador rotativo hasta
aproximadamente 130 ml de volumen total y el residuo se diluyó en
205 ml de TMF. Se añadieron el tosilisonitrilo del Ejemplo
1(b) anterior (48,0 g, 166,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (26,5 g,
191,7 mmol) y la solución resultante se agitó a 35ºC durante 2,5 g,
en cuyo momento la HPLC indicó que ya no estaba presente cantidad
alguna de imina. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y
se diluyó con 400 ml de TBME y 250 ml de agua, y se transfirió a un
embudo separador. La mezcla se agitó mediante sacudidas, se dejó
decantar y se separó la capa acuosa inferior. La capa acuosa se
extrajo una segunda vez con 300 ml de TBME y las dos capas de TBME
se reunieron y se lavaron con 200 ml de agua. Se recogió la capa
orgánica y se concentró a aproximadamente 300 ml de volumen total.
Se añadieron aproximadamente 80 ml de hexanos y el producto se
cristalizó de la solución durante las 3-4 h
siguientes. Se filtró el producto a través de un embudo Buchner y se
secó en una estufa de vacío a 60ºC para dar 44 g (rendimiento 64%)
del compuesto del título.
El producto del paso (b) anterior, (10,8 g, 26,2
mmol) se disolvió en 43 ml de MeOH y se añadió Oxona^{TM} (12,1 g,
19,6 mmol) y la suspensión resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 4-24 h. Después que la HPLC
confirmó que no quedaba nada del material de partida, las sales de
Oxona^{TM} residuales se separaron por filtración de la suspensión
a través de un embudo Buchner. Se añadió una solución de NaOMe/MeOH
(25%, 16 ml) a la solución hasta que el pH fue aproximadamente 12.
Después de 20 min, la HPLC confirmó que la reacción era completa y
se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción. La solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h, se filtró
luego a través de un embudo Buchner y se enjuagó con 50 ml de agua.
El sólido blanco pálido se secó en la estufa de vacío a 65ºC durante
18 h para dar 6,0 h (rendimiento 72%) del compuesto del título.
Todas las publicaciones, con inclusión, pero sin
carácter limitante, de las patentes y solicitudes de patente,
citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente por
referencia como si se hubiera indicado específica e individualmente
que cada publicación individual se incorporara por referencia en
esta memoria como si se hubiera expuesto completamente.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
cual
R_{1} es pirimidinilo sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-4};
R_{4} es fenilo, que está sustituido
opcionalmente con halógeno; y
R_{2} es un anillo cicloalquilo C_{6}
sustituido opcionalmente;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el sustituyente en el anillo pirimidinilo de R_{1}
es metoxi, etoxi, o isopropoxi.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
1-(4-oxociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimid-in-4-il]imidazol;
trans-5-[4-(2-metoxi)pirimidinil]-4-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-imidazol;
cis-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-1-(4-hidroxiciclohexil)-imidazol;
1-(4-oxociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-isopropoxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
o
1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-isoprop-oxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
trans-1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
cis-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o
trans-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa
CSBP/RK/p38 en un mamífero.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el cual la enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 es artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda,
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque
séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa,
síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente
cerebrovascular súbito, neurotraumatismo, asma, síndrome de
dificultad respiratoria de los adultos, malaria cerebral, enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión de
reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis,
diabetes, reacción de rechazo inverso, rechazo de aloinjertos,
enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema,
dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, o
conjuntivitis.
9. Un proceso para preparar un compuesto de
Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
(II):
con un compuesto de la Fórmula
(III):
en la cual p es 0 ó 2; y una base
suficientemente fuerte para desprotonizar el resto isonitrilo de la
Fórmula
(II);
y R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se define
en la reivindicación 1 o son precursores de los grupos R_{1},
R_{2} y R_{4} y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
y después de ello, en caso necesario, convertir un precursor de
R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1},R_{2}, y
R_{4}.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual p=0.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual p=2.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en el cual la base es un una amina, un carbonato, un hidruro, o
un reactivo de alquil- o aril-litio.
13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 12, en el cual la imina de Fórmula (III) se
aísla antes de la reacción con el compuesto de Fórmula (II).
14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 12, en la cual la imina de Fórmula (III) se
forma in situ antes de la reacción con el compuesto de
Fórmula (II).
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación
14, en el cual la imina se forma in situ por reacción de un
aldehído de la fórmula R_{1}CHO, en la cual R_{1} es como se
define para la Fórmula (I), con una amina primaria de la fórmula
R_{2}NH_{2}, en la cual R_{2} es como se define para la
Fórmula (I).
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en el cual la formación de la imina in situ utiliza
condiciones deshidratantes.
17. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 16 que se realiza en un disolvente
seleccionado de N,N-dimetilformamida (DMF), un
disolvente halogenado, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido
(DMSO), un alcohol, benceno, tolueno, MeCN, y DME.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en el cual el aldehído R_{1}CHO es un
pirimidin-aldehído de la fórmula:
en la
cual
X es alcoxi C_{1-4}.
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