SK282205B6 - Adenozínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny - Google Patents

Abstract

Opísané sú adenozínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená vodík, halogén, nižší alkyl, nižší O-alkyl, nižší S-alkyl alebo fenylovú skupinu, pričom tento substituent môže byť pripojený na 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-polohe indolovej časti; n predstavuje celé číslo od 0 do 4; R2 má rôzne významy špecifické v opise; R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne predstavujú vodík alebo nižší alkyl; a R5 predstavuje skupinu -NHR11, v ktorej R11 znamená nižší alkyl, C3-C7cykloalkyl, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu alkoholovú alebo éterovú funkčnú skupinu alebo ďalej znamená skupinu -(CH2)n-NR9R10, v ktorej R9 a R10 samostatne znamenajú nižšie alkylové skupiny alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu. Tieto zlúčeniny majú terapeutický účinok, najmä analgetický a antihypertenzný účinok. Taktiež je opísaný spôsob prípravy uvedených zlúčenín a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových adenozínových derivátov ďalej uvedeného všeobecného vzorca (I), prípadne ich adičných solí, najmä farmaceutický prijateľných adičných solí.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu majú veľmi cenné farmakologické vlastnosti, pretože prejavujú jednak najmä analgetickú účinnosť a jednak antihypertenzívny účinok.

Vynález sa okrem toho týka spôsobu prípravy uvedených zlúčenín, medziproduktov tohto postupu a použitia uvedených zlúčenín ako terapeutických látok.

Doterajší stav techniky

Pokiaľ sa týka terapeutického účinku samotných adenozínových zlúčenín, sú z doterajšieho stavu techniky známe mnohé deriváty tohto nukleozidu, pričom veľké množstvo ich bolo opísaných v literatúre. Ako príklad niektorých týchto prameňov je možné uviesť nasledujúce odkazy: Journal of Medicinal Chemistry, 1973, Vol. 16, No. 4, str. 358 - 64;

- francúzsky patent FR 2 154 527,

- európsky patent EP 0 267 878,

- medzinárodná patentová prihláška WO 88/03148,

- medzinárodná patentová prihláška WO 88/03147,

- medzinárodná patentová prihláška WO 86/00310,

- medzinárodná patentová prihláška WO 92/05177,

- Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, str. 2283 - 89,

- patent Spojených štátov amerických č. 4 167 565,

- európsky patent EP 0 232 813 a

- patent Spojených štátov amerických č. 5 023 244.

V týchto početných publikáciách, podľa doterajšieho stavu techniky, boli až dosiaľ publikované v podstate len dva deriváty s indolom pripojeným na 6-polohu adenozínu.

Vyššie uvedený článok, publikovaný v Journal of Medicinal Chemistry a francúzsky patent FR 2 154 527, oba opisujú rovnaký produkt, to znamená N-6-[2-(indol-3-yl)etyl]adenozin (derivát A):

a článok v Biochemical Pharmacology opisuje 5-metoxytryptamínový derivát, ktorý je taktiež uvádzaný vo francúzskom patente č. FR 2 154 527 (derivát B):

V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že v článku v Journal of Medicinal Chemistry sa o tomto uvedenom deriváte A uvádza, že prejavuje inhibičný účinok pri zrážaní krvných doštičiek, pričom v uvedenom francúzskom patente sa uvádza účinok tejto látky na centrálny nervový systém, na krvný obeh a na srdcovú činnosť, bez toho aby tieto účinky boli presnejšie vysvetlené a definované. V článku v Biochemical Pharmacology sa bližšie uvádza, že vyššie uvedený derivát B prejavuje antilipolytickú účinnosť.

K týmto vyššie uvedeným zlúčeninám je potrebné uviesť, že tieto indolové deriváty nie sú jednak v žiadnom prípade substituované na dusíkovom atóme indolovej časti a jednak zvyšok cukru v uvedenom adenozíne je nedotknutý.

Podstata vynálezu

Podľa uvedeného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že substitúcia na dusíkovom atóme indolového kruhu v kombinácii s konverziou primárneho alkoholu cukrového zvyšku na amidovú funkčnú skupinu vedie k príprave produktov, ktoré majú najmä cenné farmakologické účinky, najmä sa tieto produkty prejavujú ako analgetické látky.

Podstatu uvedeného vynálezu teda tvoria nové adenozínové deriváty všeobecného vzorca (I):

v ktorom znamená:

Ri atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu O-alkylovú skupinu, nižšiu S-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom tento substituent môže byť pripojený na 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-polohe indolovej časti, n predstavuje celé číslo od 0 do 4,

R₂ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo nižšiu O-alkylovú skupinu,

- ďalej fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu O-alkylovú skupinu alebo nižšiu S-alkylovú skupinu a skupinu -NR₇R₈, v ktorej

R₇ a R₈ predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

- heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridín a tiofén, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov a nitroskupinu, nižšie alkylové skupiny, nižšie O-alkylové skupiny a nižšie S-alkylové skupiny,

- alebo ďalej v prípade, že n znamená číslo 2, 3 alebo 4, potom znamená skupinu -NR₉R₁₀, v ktorej

R₉ a R₁₀ samostatne predstavujú nižšie alkylové skupiny alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolín, piperidín a pyrolidín,

R₃ a R,, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a

R₅ predstavuje skupinu -NHRn, v ktorej

Rn znamená nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu alkoholovú alebo éterovú funkčnú skupinu alebo ďalej znamená skupinu -(CH₂)_n-NR₉Rjo, v ktorej n, R₉ a R|₀ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.

SK 282205 Β6

Vo výhodnom uskutočnení, podľa uvedeného vynálezu, sú uvedenými derivátmi všeobecného vzorca (I) také látky, v ktorých:

Rj atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu O-alkylovú skupinu, nižšiu S-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom tento substituent môže byť pripojený na 2- alebo 5-polohe indolovej časti, n predstavuje celé číslo od 0,1 alebo 2,

R₂ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo nižšiu O-alkylovú skupinu,

- ďalej fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu O-alkylovú skupinu alebo skupinu -NR₇Rg, v ktorej

R₇ a Rg predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

- heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridín a tiofén, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu,

- alebo ďalej v prípade, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR₉R₁₀, v ktorej

Rs a R_lo samostatne predstavujú nižšie alkylové skupiny alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolín, piperidín a pyrolidin,

R₃ a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a

R_s predstavuje skupinu -NHR_lb v ktorej

Rn znamená nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu alkoholovú alebo éterovú funkčnú skupinu.

V ďalej uvedenom opise a v patentových nárokoch sa termín nižšia alkylová skupina rozumie lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Touto nižšou alkylovou skupinou je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina alebo izohexylová skupina.

V ďalej uvedenom opise a v patentových nárokoch sa termínom nižšia alkenylová skupina rozumie lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ktorý obsahuje dvojitú väzbu, ako je napríklad etenylová skupina a nižšou alkinylovou skupinou sa rozumie lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, ktorý obsahuje trojitú väzbu, ako je napríklad etinylová skupina.

Vyššie uvedenou cykloalkylovou skupinou, obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka sa v tomto opise a v patentových nárokoch rozumie nasýtená cyklická skupina, vo výhodnom uskutočnení je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina.

Halogénom sa v tomto opise a v patentových nárokoch rozumie chlór, bróm, jód alebo fluór.

Termínom „nižšia alkylová skupina obsahujúca alkoholovú funkčnú skupinu“ sa v tomto texte rozumie nižšia alkylová skupina, v ktorej je atóm vodíka substituovaný hydroxylovou skupinou. Týmto reťazcom je napríklad 1-hydroxy-2-metylpropán-2-ylová skupina.

Termínom „nižšia alkylová skupina obsahujúca éterovú funkčnú skupinu“ sa v tomto texte rozumie nižšia alkylová skupina, v ktorej je atóm vodíka substituovaný nižšou O-alkylovou skupinou. Týmto reťazcom je napríklad 2-metoxyetylová skupina.

Podľa jedného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje R, atóm vodíka.

Podľa ďalšieho variantu R! predstavuje metylovú skupinu.

Podľa ďalšieho variantu Ri predstavuje metoxyskupinu.

Podľa iného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje n celé číslo.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje n číslo 1.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje n číslo 2.

Podľa iného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje R₂ metoxyskupinu.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje R₂ cyklopentánovú skupinu.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje R₂ izpropylovú skupinu.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje R₂ 2,5-dimetylfenylovú skupinu.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje R₂ piperidínovú skupinu.

Podľa iného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje R₃ atóm vodíka.

Podľa iného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje R4 atóm vodíka.

Podľa ďalšieho variantu predstavuje R4 metylovú skupinu.

Podľa iného variantu adenozinových derivátov, podľa vynálezu, predstavuje R₅ N-cyklopropylamidovú skupinu.

Najmä výhodné zlúčeniny, podľa uvedeného vynálezu, sú vybrané z nasledujúcich derivátov všeobecného vzorca (X) až (XIX):

Pri vykonávaní postupu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa podľa uvedeného vynálezu postupuje nasledujúcim spôsobom.

Podstata tohto postupu spočíva v reakcii amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

v ktorom majú R₁₍ R₂, R₃, R4 a n rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, so 6-halogénpurínribosidom všeobecného vzorca (III):

x (XV) (XVI)

R_tJO o*,,

(xvn:

v ktorom:

X atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm chlóru alebo brómu,

R]2 predstavuje skupinu COR₅, v ktorej R₅ má rovnaký význam ako bolo uvedené alebo skupinu CH₂OH a

R₁₃ a R₁₄ predstavujú chrániace skupiny alkoholovej funkčnej skupiny, ako je napríklad acetylová skupina, benzoylová skupina alebo benzylová skupina alebo môžu tvoriť spoločne inú chrániacu skupinu, ako je napríklad dioxolánová skupina, pričom sa táto reakcia vykonáva v rozpúšťadle, ako je napríklad alkoholové rozpúšťadlo alebo aprotické rozpúšťadlo, ako je napríklad dimetylformamid a v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý alebo v prítomnosti dvoch ekvivalentov amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 140 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):

v ktorom majú R_b R₂, R₃, R4, R|₂, R)₃, R)₄ a n rovnaký význam ako bolo uvedené.

V prípade, že má indolamínový derivát všeobecného vzorca (II) centrum asymetrie, potom dané zlúčeniny existujú v racemickej forme alebo v opticky aktívnej forme. V prípade, kedy je cieľom postupu získať opticky aktívny derivát, potom je potrebné postupovať opatrne pri rozdeľovaní stereoizomérov vo fáze prípravy indolamínu pred samotnou adíciou 6-halogénpurínribosidu všeobecného vzorca (III), pričom toto sa rozdeľovanie vykonáva bežnými metódami delenia optických izomérov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danej oblasti techniky dobre známe, ako je napríklad rekryštalizácia získaných solí s opticky aktívnou kyselinou vínnou. Po oddelení opticky aktívnych vínanov sa opticky aktívna báza uvoľnená zo svojej soli s kyselinou vínnou aduje na 6-halogénpurínribosid všeobecného vzorca (III).

V prípade, že zvyšok R₁₂ predstavuje skupinu CH₂OH, potom je možné vykonať oxidáciu takto získanej zlúčeniny s použitím oxidu chromitého, pričom sa postupuje metódou podľa:

R. R. Schmidt a H. J. Fritz, Chem. Ber. 1970, 103, 1867 alebo je možné túto oxidáciu vykonávať s použitím manganistanu draselného v prítomnosti vodného roztoku amoniaku, pričom sa použije metóda podľa:

P. J. Harper a A. Hampton, J. Org. Chem. 1970, 35, č. 5, 1688, pričom získanú ribourónovú kyselinu je možné previesť na chlorid kyseliny, napríklad reakciou s tionylchloridom a potom na amid, reakciou s aminom, pričom sa použije niektorá bežne známa metóda podľa doterajšieho stavu techniky. Odstránenie chrániacej skupiny zo sekundárnych alkoholových skupín OR]3 a OR₁₄ je možné vykonať rôznymi metódami, napríklad je možné tento postup vykonať v bázickom médiu, ako je napríklad amóniový alkohol alebo v kyslom médiu, ako je normálny roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo roztok kyseliny mravčej, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 °C do 70 °C, čo závisí na charaktere chrániacej skupiny.

Týmto reakčným postupom je možné previesť derivát všeobecného vzorca (IV) na derivát vzorca (I).

Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť:

- buď priamou alkyláciou indoletylénamínového derivátu všeobecného vzorca (V):

H v ktorom majú R_b R₃ a R4 rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom táto zlúčenina predstavuje bežne obchodne dostupný produkt alebo je možné túto zlúčeninu získať postupom uvedeným v literatúre, pozri napríklad:

P, L. Julian, E. W. Meyer a H. C. Printy, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1952, Vol. 3, Chapter 1, str. 51 až 57 alebo

J. Harley-Mason a A. H. Jackson, J. Chem. Soc. 1954,1165, pričom sa použije derivát všeobecného vzorca (VI):

R₂-(CH₂)„-Y (VI) v ktorom:

R₂ a n majú rovnaký význam ako už bolo uvedené,

Y predstavuje atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení chlór alebo bróm, a reakcia prebieha v prítomnosti metalačného činidla, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid lítny alebo v prítomnosti alkoholátu sodného alebo draselného, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol alebo dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón a pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 °C do 60 °C.

- alebo alkyláciou 3-formylindolu všeobecného vzorca (VII):

<vn>₍ v ktorom má R; rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, s použitím vyššie uvedeného derivátu všeobecného vzorca (VI), pričom táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti metalačného činidla, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid lítny alebo v prítomnosti uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného a v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol alebo dimetylformamid, pričom sa získa derivát všeobecného vzorca (VIII):

v ktorom majú R_b R₂ a n rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.

Tieto deriváty sa potom uvedú do reakcie s vhodným nitroalkánom, pričom táto reakcia prebieha v prítomnosti acetátu amónneho, za vzniku nitrovinylindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX):

R;

v ktorom majú R_b r₂> R₃, R4 a n rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.

Takto získané deriváty sa potom redukujú katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti Raneyovho niklu alebo s použitím litiumalumíniumhydridu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

Ďalšie metódy syntetickej prípravy indoletylénamínových derivátov sú všeobecne opísané v literatúre podľa doterajšieho stavu techniky, pričom taktiež aj tieto metódy je možné s daným cieľom použiť. Ako príklad týchto postupov je možné uviesť syntetickú metódu spočívajúcu v reakcii oxalylchloridu s vhodným indolom, ktorá je opísaná napríklad v: M. E. Speeter a W. C. Anthony, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208, pričom potom nasleduje amidácia takto získaného produktu a redukcia amidovej funkčnej skupiny pomocou lítiumalumíniumhydridu.

Vyššie uvedené 3-formylindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), ktoré boli použité pre vyššie uvedený postup, predstavujú všeobecne známe zlúčeniny z doterajšieho stavu techniky, pričom ako príklad je možné uviesť nasledujúcu citáciu;

Organic Syntheses Coli., Vol. IV 539, alebo je možné ich pripraviť metódami známymi z literatúry, napríklad:

Organic Syntheses ColL, Vol. IV, 542.

Vyššie uvedené 6-halogénpuríny všeobecného vzorca (III) sa pripravia z inozínu, pričom sa postupuje bežnými metódami opísanými v nasledujúcej literatúre podľa doterajšieho stavu techniky:

R. R. Schmidt a H. J. Fritz, Chem. Ber. 1970,103,1867,

H. M. Kissman a M. J. Weiss, J. Org. Chem. 1956,21,1053, B. R. Baker, K. Hewson, H. J. Thomas a J. A. Johnson Jr., J. Org. Chem. 1957,22,954 a

J. Zemlicka a F. Sorm, Coli. Czech. Chem. Commun. 1965, 30,(6), 1980.

SK 282205 Β6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu, ktoré boli definované vyššie a ich adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli, prejavujú dobrú afinitu na adenozínové receptory. Táto afinita umožňuje nielen ich dobrú analgetickú účinnosť ale aj antihypertenzné vlastnosti.

Tieto vlastnosti uvedených zlúčenín znamenajú, že je možné tieto deriváty všeobecného vzorca (I) použiť na terapeutické účely, pričom do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patrí použitie týchto látok všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované vyššie a ich adičných solí, najmä farmaceutický prijateľných solí, ako liečiv.

Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patrí farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá bola definovaná vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, pričom táto látka môže byť alebo nemusí byť vpravená do farmaceutický prijateľnej pomocnej látky, vehikula alebo nosičovej látky.

Tieto farmaceutické prostriedky, podľa uvedeného vynálezu, je možné podávať bukalným, rektálnym, parenterálnym alebo transdermálnym spôsobom alebo je možné ich aplikovať do očí.

Tieto uvedené prostriedky môžu byť v tuhej forme alebo v kvapalnej forme, pričom môžu byť vo forme farmaceutických prostriedkov bežne používaných v ľudskej medicíne, ako sú napríklad jednoduché alebo potiahnuté tablety, želatínové kapsule, granuly, čapíky, injikovateľné prípravky, transdermálne a očné tekuté liekové formy.

Tieto prostriedky sa pripravia bežnými metódami známymi a používanými podľa doterajšieho stavu techniky. Učinnú zložku, ktorou je farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá bola definovaná vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, je možné kombinovať s pomocnými látkami, ktoré sa bežne používajú pri príprave týchto farmaceutických prostriedkov, ako je napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, polyvidón, celulózové deriváty, kakaové maslo, polosyntetické glyceridy, vodné alebo nevodné vehikulum, mastné látky živočíšneho alebo prírodného pôvodu, glykoly, rôzne zmáčacie činidlá, dispergačné alebo emulgačné látky, silikónové gély, rôzne polyméry alebo kopolyméiy, konzervačné prísady a farbivá.

Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patria farmaceutické prostriedky, ktoré majú analgetickú účinnosť, ktoré sú vhodné najmä na liečenie bolestí, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktorá môže byť alebo nemusí byť vpravená alebo kombinovaná s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou.

Do uvedeného vynálezu taktiež patria farmaceutické prostriedky, ktoré majú antihypertenzívnu účinnosť, ktoré sú vhodné najmä na liečenie hypertenzie, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktorá môže byť alebo nemusí byť vpravená alebo kombinovaná s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou.

Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patrí postup prípravy farmaceutického prostriedku, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vpravuje alebo kombinuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá už bola definovaná alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou. Podľa jedného uskutočnenia sa týmto spôsobom pripraví farmaceutický prostriedok s analgetickou účinnosťou, ktorý je vhodný najmä na účinné liečenie bolestí, pričom podľa druhého uskutočnenia sa pripraví farmaceutický prostriedok s antihypertenzívnym účinkom, ktorý je vhodný najmä na účinné liečenie hypertenzie.

Podľa ďalšieho variantu tohto postupu sa pripraví farmaceutický prostriedok vo forme želatínovej kapsule alebo vo forme tablety, ktoré obsahujú 5 až 300 miligramov účinnej zložky alebo vo forme injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 až 100 miligramov účinnej látky. Taktiež je možné týmto spôsobom pripraviť také prostriedky, ako sú čapíky, masti, krémy, želé alebo aerosólové prípravky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu taktiež patrí spôsob terapeutického liečenia cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá bola definovaná vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli. Podľa jedného variantu tejto liečebnej metódy sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v takej forme v akej sa nachádza alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatínovej kapsule alebo tablety, ktorá obsahuje 5 miligramov až 300 miligramov účinnej zložky na orálne podávanie alebo do formy injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 miligramov až 100 miligramov účinnej látky alebo do formy čapíka, masti, krému, želé alebo aerosólu.

S použitím týchto terapeutických látok alebo prostriedkov na liečenie ľudí alebo zvierat je možné uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované a ich soli podávať samotné alebo v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou v ľubovoľnej forme, najmä vo forme želatínovej kapsule alebo tablety v prípade perorálneho podávania. Okrem toho je možné odporučiť aj ďalšie formy vhodné na podávanie, ako sú napríklad čapíky, masti, krémy, želé alebo aerosólové prostriedky.

Na konci príkladovej časti sú uvedené farmakologické testy, pričom z týchto testov je zrejmé, že zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné podávať ako terapeutické látky s vyššie uvedenými indikáciami na liečenie ľudí tak perorálne vo forme tabliet alebo želatínových kapsúl, ktoré obsahujú 5 miligramov až 300 miligramov účinnej látky, tak parenterálne vo forme injikovateľných prípravkov, ktoré obsahujú 0,1 miligramov až 100 miligramov účinnej látky, pričom tieto prostriedky je možné podávať pre dospelých o priemernej hmotnosti v rozmedzí od 60 do 70 miligramov vo forme jednej alebo viacerých denných dávok.

V prípade použitia týchto látok ako terapeutických prostriedkov pre zvieratá je možné použiť denné dávky, ktoré sa obvykle pohybujú v rozmedzí od 0,1 miligramu do 50 miligramov účinnej látky na kilogram pri perorálnej aplikácii a v rozmedzí od 0,01 miligramu do 1 miligramu na kilogram pri intravenóznej aplikácii.

Ďalšie výhody a znaky uvedeného vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu a z konkrétnych príkladov uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, ich postup prípravy a použitie a farmakologické účinky budú v ďalšom podrobnejšie opísané pomocou konkrétnych príkladov a testov,

SK 282205 Β6 ktorých cieľom je vynález bližším spôsobom ilustrovať, pričom ho nijako neobmedzujú.

Príklad 1

Postup prípravy l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

X = C1 o

Rb> Ki4 = izopropylidén.

Podľa tohto uskutočnenia bolo 20 gramov 2',3'-O-izopropylidén-6-chlórpurín-5'-urónovej kyseliny, ktorá bola pripravená bežne známym spôsobom, pozri Schmitd R. R. a Fritz H. J., Chem Ber. 1970, 103 (6), 1867 - 71 v 500 mililitroch bezvodého CHC1₃ stabilizovaného amylom, zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín v prítomnosti 86 mililitroch SOC1₂ a 10 mililitroch bezvodého DMF.

Prebytok SOC1₂ a použitých rozpúšťadiel bol v ďalšej fáze odstránený oddestilovanim. Získaný zvyšok bol vložený do 200 mililitrov bezvodého chloroformu, pričom tento roztok bol potom pridaný po kvapkách a pod atmosférou dusíka k zmesi obsahujúcej 150 mililitrov CHC1₃ a 41 mililitrov cyklopropylamínu, pričom táto zmes bola vopred ochladená na teplotu 5 °C. Teplota tejto reakčnej zmesi bola potom počas pridávania chloridu kyseliny udržiavaná na teplote pod 10 °C.

Takto pripravená reakčná zmes bola potom ponechaná zreagovať počas 30 minút a potom bola premytá trikrát zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Konečné premytie bolo uskutočnené vodou, pričom potom nasledovalo sušenie a odparenie rozpúšťadla, čím bolo získané 26,3 gramov hnedého oleja.

Táto látka bola potom prečistená chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % CH₂Cl₂/10 % acetón), pričom týmto vyššie uvedeným postupom bolo pripravených 15,7 gramov l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-p-D-ribofúránurónamidu vo forme amorfnej tuhej látky.

Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov 2 až 4 boli pripravené rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade 1, pričom boli ako východiskové látky použité zodpovedajúce amíny.

Príklad 2

Postup prípravy l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-2,3,0-(1-metyletylidén)-3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

X = C1 í

R₁₂ · C - NH - CHj - CHj

R_l3,Ri4 = izopropylidén.

Žltastý olej bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol), čím bola získaná tuhá látka s teplotou topenia 91 °C.

Príklad 3

Postup prípravy l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(l-hydroxy-2-metylpropán-2-yl)-2,3,0-(l-metyletylidén)-3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

X = C1 o ch, í i

Rjj - C - NH - C - CHjOH

I ch₃

R₁₃, Ri4 ⁼ izopropylidén.

Získaný hnedý olej bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Príklad 4 Postup prípravy l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-izopropyl-2,3,0-(l-metyletyiidén)-3-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

X = C1

O CH, í I

R₁₂ - C - NH - CH

I

CHj

R₁₃, Ru ⁼ izopropylidén.

Oranžový olej bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % acetón).

Príklad 5

Postup prípravy l-(4-chlórbenzyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R! = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenyl

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci 58 gramov 3-formylindolu, 55,9 gramov uhličitanu draselného K₂CO₃ a 70,9 gramov p-chlórbenzylchloridu v 200 mililitroch DMF zohrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu počas 2 hodín. Po ochladení bola takto získaná reakčná zmes naliata do 2 litrov vody a potom triturovaná. Takto vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a potom vložená do izopropanolu, potom bolo znovu uskutočnené prefiltrovanie, stlačenie a premytie pentánom, čím bolo získaných 120 gramov krémovo sfarbenej tuhej látky.

Táto látka bola potom prečistená rekryštalizáciou z etanolu, čím bol získaných 84,4 gramov l-(4-chlórbenzyl)-3-formylindolu.

Teplota topenia: 122 °C.

Rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 5 boli pripravené aj nasledujúce zlúčeniny uvedené v príkladoch 6 až 16.

Príklad 6

Postup prípravy l-benzyl-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R] = vodík n = 1

Rj = 4-chlórfenyl

Podľa tohto postupu bola rekryštalizácia uskutočnená z etanolu.

Teplota topenia: 111 °C (literárny údaj 113 až 114 °C, pozri A. Kalir a S. Szara, J. Med. Chem. (1966), Vol. 9, str. 793.

Príklad 7

Postup prípravy l-(2,6-dichlórbenzyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R! = vodik n= 1

R₂ = 2,6-dichlórfenyl

Podľa tohto postupu bola rekryätalizácia uskutočnená z 2-metoxyetanolu.

Teplota topenia: 160 “C.

Príklad 8

Postup prípravy l-(naftyl-l-ylmetyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Rj = vodík n= 1

R₂ = naftyl

Surová tuhá látka bola použitá v nasledujúcom stupni v stave v akom bola získaná.

Príklad 9

Postup prípravy 3-formyl-l-(pyrid-3-yl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Rj = vodík n= 1

R₂ = pyrid-3-yl

Získaná látka bola prečistená chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % CHCl₃/5 % metanol). Teplota topenia: 88 °C.

Príklad 10

Postup prípravy l-(4-metylbenzyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 4-metylfenyl

Surová tuhá látka bola použitá v nasledujúcom stupni v stave v akom bola získaná.

Teplota topenia: 118 °C.

Príklad 11

Postup prípravy l-(3,4-dimetylbenzyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R! = vodík n = 1

R₂ = 3,4-dimetylfenyl

Získaný hnedý olej bol použitý v nasledujúcom stupni v stave v akom bol získaný.

Príklad 12

Postup prípravy l-(2,5-dimetylbenzyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenyl

Surová tuhá látka bola použitá v nasledujúcom stupni v stave v akom bola získaná.

Teplota topenia: 139 °C.

Príklad 13

Postup prípravy l-(2-metoxyetyl)-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Ri= vodík n = 2

R₂ - metoxyskupina

Získaný hnedý olej bol použitý v nasledujúcom stupni v stave v akom bol získaný.

Príklad 14

Postup prípravy l-cyklopropyl-3-formylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R] = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

Získaný hnedý olej bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Príklad 15

Postup prípravy 3-formyl-l-izopropylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Ri = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

Získaný hnedý olej bol použitý v nasledujúcom stupni v stave v akom bol získaný.

Príklad 16

Postup prípravy 3-formyl-l-(2-N-(morfolínetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Rj = vodík n = 2

R₂ = N-morfolín

Získaná tuhá látka bola použitá v nasledujúcom stupni v stave v akom bola získaná.

Teplota topenia: 80 °C.

Príklad 17

Postup prípravy l-(4-chlórbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenyl

Rj = R4 = vodík

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci 80,9 gramu l-(4-chlórbenzyl)-3-formylindolu, ktoiý bol pripravený postupom podľa príkladu 5, ďalej 18 gramov acetátu amónneho a 300 mililitrov nitrometánu, zahrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu počas 30 minút.

Po ochladení takto získanej reakčnej zmesi vznikla oranžová zrazenina. Táto zrazenina bola prefiltrovaná a premytá vodou a potom izopropanolom a hexánom, pričom týmto postupom bolo získaných 81,1 gramov oranžových kryštálov 1-(4-chlórbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Teplota topenia: 178 °C

Rovnakým postupom ako je uvedené v tomto príklade 17 boli pripravené nasledujúce nitrovinylové zlúčeniny v príkladoch 18 až 28.

Príklad 18

Postup prípravy l-benzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n=l

R₂ = fenyl

R₃ = R₄ = vodík Teplota topenia: 130 °C.

Príklad 19

Postup prípravy l-(2,6-dichlórbenzyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n= 1

SK 282205 Β6

R₂ = 2,6-dichlórfenyl

R₃ = R4 = vodík

Teplota topenia: 170 °C.

Príklad 20

Postup prípravy l-naftylmetyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R! = vodík n = 1

R₂ = naftyl

R₃ = R4 = vodík

Teplota topenia: 196 °C.

Príklad 21

Postup prípravy l-(pyrid-3-ylmetyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n= 1

R₂ = pyrid-3-yl

R₃ = R4 = vodík

Teplota topenia: 165 až 170 °C.

Príklad 22

Postup prípravy l-(4-metylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-metylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný oranžový olej bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 23

Postup prípravy l-(3,4-dimetylbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R] = vodík n= 1

R₂ = 3,4-dimetylfenyl

R₃ = R₄ = vodík

Teplota topenia: 135 °C.

Príklad 24

Postup prípravy l-(2,5-dimetylbenzyl)-3-nitrovinylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenyl

R₃ = R₄ = vodík

Teplota topenia: 145 °C.

Príklad 25

Postup prípravy l-(2-metoxyetyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R! = vodík n = 2

R₂ = metoxyskupina

R₃ = Rí = vodík

Teplota topenia: 132 °C.

Príklad 26

Postup prípravy l-cyklopentyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = Ŕ, = vodík

Získaný oranžový olej bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli.

Elučné činidlo: metylénchlorid.

Príklad 27

Postup prípravy l-izopropyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R] = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný oranžový olej bol použitý v takom stave v akom bol získaný pre ďalší stupeň.

Príklad 28

Postup prípravy l-(2-N-morfolínetyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-morfolín R₃ = R| = vodík Teplota topenia: 114 °C.

Príklad 29

Postup prípravy l-(4-chlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Podľa tohto uskutočnenia bolo 52,5 gramov lítiumalumíniumhydridu LiAlH₄ pridávaných po malých podieloch do 500 mililitrov bezvodého tetrahydrofuránu THF. Teplota tejto reakčnej zmesi bola ponechaná vystúpiť na 50 °C. Bez ochladzovania tohto roztoku bol potom k tejto reakčnej zmesi pridaný roztok obsahujúci 78,2 gramov l-(4-chlórbenzyl)-3-(2-nitrovinyl)indolu, pričom táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 17, v 1000 mililitroch bezvodého tetrahydrofiiránu THF, čo bolo vykonávané po kvapkách.

Takto pripravená reakčná zmes bola potom zohrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a 30 minút a potom bola ochladená. V ďalšom postupe bol k tejto reakčnej zmesi pridaný nasýtený vodný roztok síranu sodného Na₂SO₄, pričom tento prídavok bol uskutočnený po kvapkách a získaná zmes bola prefiltrovaná na Celíte 545. Po dekantácii bola organická fáza koncentrovaná, čím bol získaný oranžový olej.

Takto získaná zlúčenina bola prečistená najskôr destiláciou (teplota varu: 180 až 188 °C za tlaku 13,3 Pa)a potom bola rekryštalizovaná hydrochloridová soľ z etanolu, čím bolo získaných 38,1 gramov hydrochloridu l-(4-chlórbenzyl)-3 -(2-aminoetyl)indolu.

Teplota topenia bázy: 87 °C Teplota topenia hydrochloridu: 212 °C.

Príklad 30

Postup prípravy l-(4-chlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R! = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenyl R₃ = R4 = vodík

Podľa tohto uskutočnenia bolo 10 gramov 3-aminoetylindolu rozpustených v 50 mililitroch dimetylformamidu rozpustených v 50 mililitroch dimetylformamidu DMF. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 5,6 gramov hydridu sodného (60 %).

Takto pripravená zmes bola potom premiešavaná počas 30 minút pri teplote miestnosti.

V ďalšom postupe bol do tejto reakčnej zmesi pridávaný po kvapkách roztok obsahujúci 11,2 gramov p-chlórbenzylchloridu v 10 mililitroch dimetylformamidu DMF. Takto pripravená reakčná zmes bola potom zohrievaná pri teplote 55 “C počas 2 hodín, nato bola ochladená. Takto vzniknutý nerozpustný podiel bol potom odfiltrovaný. Filtrát bol koncentrovaný s použitím vákua a takto pripravený zvyšok bol vložený do metylénchloridu a potom bol premytý vodou. Po vysušení bola organická fáza koncentrovaná, čím bolo získaných 20,4 gramov hnedého oleja.

Takto pripravený produkt bol potom prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform CHClj/5 % izopropylamín), pričom uvedeným postupom bolo pripravených 9,7 gramov 1-(4-chlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Teplota topenia: 214 °C.

Rovnakým postupom ako je uvedené v týchto príkladoch 29 a 30 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny podľa príkladov 31 až 45.

Príklad 31

Postup prípravy l-benzyl-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R! = vodík n=l R₂ = fenyl R₃ = R4 = vodík

Podľa tohto príkladu bola hydrochloridová soľ prečistená rekryštalizáciou z izopropanolu. Teplota topenia: 176 až 178 °C.

Príklad 32

Postup prípravy l-(2,6-dichlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 2,6-dichlórfenyl

R₃ = R4 - vodík Teplota topenia: 68 °C.

Príklad 33

Postup prípravy l-naftylmetyl-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = vodík n= 1 R₂ = naftyl R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform^ % izopropylamín).

Príklad 34

Postup prípravy l-(pyrid-3-ylmetyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n = 1 R₂ = pyrid-3-yl R₃ = R4 = vodík

Získaný olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 35

Postup prípravy l-(metylbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n = 1

R₂ = 4-metylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 36

Postup prípravy l-(3,4-dimetylbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 3,4-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný bezfarebný olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % metylénchlorid/5 % izopropylamín).

Príklad 37

Postup prípravy l-(2,5-dimetylbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (Π):

R, = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % metylénchlorid/5 % izopropylamín).

Príklad 38

Postup prípravy l-(2-metoxybenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = vodík n = 2

R₂ = metoxyskupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % izopropylamín).

Príklad 39

Postup prípravy l-cyklopentyl-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R_ä = Ŕ4 = vodík

Získaný žltkastý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % izopropylamín).

Príklad 40

Postup prípravy l-izopropyl-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 41

Postup prípravy l-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Ri = vodík n = 2

R₂ = Ν,Ν-dimetylamínová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 42

Postup prípravy l-(2-N-morfolínetyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-morfolínová skupina

R₃ = Ri = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 43

Postup prípravy l-(2-N-piperidínetyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R! = vodík n = 2

R₂ = N-piperidínová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % metylénchlorid/5 % izopropylamín).

Príklad 44

Postup prípravy l-(N-pyrolidínetyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n = 2

R₂ = N-pyrolidínová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % metylénchlorid/5 % izopropylamín).

Príklad 45

Postup prípravy l-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = vodík n = 1

R₂ = 3,4-dichlórfenylová skupina

Rj = R4 = vodík

Teplota topenia: 196 °C.

Príklad 46

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyljamino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-(1 -metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Podľa tohto príkladu bolo pod prúdom dusíka suspendovaných v 100 mililitrov etanolu 49 gramov hydrochloridu 1-(4-chl6rbenzyl)-3-(2-aminoetyl)indolu, pričom táto zlúčenina bola pripravená jedným z postupov podľa príkladov 29 alebo 30. Takto získaná suspenzia bola potom neutralizovaná prídavkom 5,1 mililitrov trietylamínu, pričom potom bolo pridaných 4,1 gramov l-(6-chlór-9H-purín-9-yl)-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu, ktorý bol pripravený postupom podľa príkladu 1.

Celý takto získaný podiel bol potom zohrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu použitého rozpúšťadla počas Ί hodín, pričom takto pripravená reakčná zmes bola potom ponechaná stáť cez noc. Použité rozpúšťadlo bolo potom odparené a zvyšok bol umiestnený do chloroformu, premytý vodou, vysušený a koncentrovaný. Takto získaná tuhá látka bola spracovaná chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol), pričom týmto postupom bolo pripravených 7,2 gramov amorfnej tuhej látky.

Rovnakým spôsobom ako je uvedený v tomto príklade 46 a za súčasného použitia urónamidovej zlúčeniny podľa príkladu 1 boli pripravené ďalšie deriváty uvedené v nasledujúcich príkladoch 47 až 59, pričom takto získané produkty boli vo forme amorfných tuhých látok.

Príklad 47

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-metoxyetyl)-indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,ô-(l-metyletylidén)-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R_t = vodík n = 2 R₂ = metoxyskupina R₃ = R4 = vodík o ¹ n₁₂ = c ck₃ \ / ^R13' ^R14 ^C / \ ch₃

Príklad 48

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-p-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

ch₃

Príklad 52

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetyl-benzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyl-etylidén)-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R] = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík o

Príklad 49

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-izopropyl-indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

Príklad 50

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-metyl-benzyI)indol-3-yl]etyl]amnio]-9H-punn-9-yl]-2,3,0-( 1 -metyl-etylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-metylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

ch₃ \ / ^R13' ^R14 ” ^C / \

CHj

Príklad 51

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dimetyl-benzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyl-etylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Rj - vodík n= 1

R₂ = 3,4-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

ch₃ \ / ”13' ”14 “ ^C / \

CHj

ch3 \ / ”13' S14 C / \ CHj
Príklad 53 Postup prípravy	N-cyklopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[l-(2-N-

-morfolín-etyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1 -metyletyli-dén)-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R t = vodík n = 2

R₂ = morfolínová skupina

R₃ = R4 = vodík o

I

Rjj - C - NH

CHj \ / ^R13' ”14 ^C / \

CH,

Príklad 54

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetyl-aminoetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyl-etylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Rj = vodík n = 2

R₂ = Ν,Ν-dimetylamínová skupina

Rj = R4 = vodík o

CHj \ / ^S13' ^R14 * ^C / \

CHj

Príklad 55

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-l-[6-[[2-[l-(2-N-piperidínetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-piperidínová skupina

Príklad 56

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-l-[6-[[2-[l-(2-N-pyrolidínetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 2

R₂ - N-pyrolidínová skupina

R₃ = R4 = vodík o

I

R₁₂ · C - HH

ch₃ / \

x ch₃

Príklad 57

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónaniidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R! = vodík n= 1

R₂ = 3,4-dichlórfenylová skupina

R₃ = R» = vodík

O i

«12 - ^c - “Χΐ \

^R13' ^R14 ⁼ /

ch₃ /

\ ch₃

Príklad 58

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-1 - [6-[ [2-[ 1 -(pyrid-3-ylmetyl)indol-3-yl]etyl]aminoJ-9H-purin-9-yl]-p-D-riboíuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = vodík n = 1

R₂ = pyrid-3-yí

R₃ = R4 = vodík o

I

R-₂ « C - NH

CHj \ /

C / \

CHj

Príklad 59

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-1 -[6-[[2-[l -(naft-1 -ylmetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R] = vodík n= 1

R₂ = naft-l-yl

R₃ = R₄ = vodík o

B₁₂ - C - NH ch₃ x / *13' *14 * ^C / X ch₃

Zlúčenina podľa príkladu 60 bola pripravená rovnakým spôsobom ako je postup v príklade 46, pričom bola použitá urónamidová zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 3.

Príklad 60

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-( 1,1 -dimetyl-2-hydroxyetyl)-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-p-D-riboíuránurónainidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o ch₃

I I

R₁₂ - C - NH - C - CHjOH i

ch₃ ch₃ x / *13' *14 ^c / X

CK₃

Príklad 61

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-1 -deoxy-p-D-ribofuránurón-amidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

Rj = R₄ = vodík

Podľa tohto uskutočnenia bolo 7,2 gramov purínu, ktorý bol získaný postupom podľa príkladu 46, vložených do 135 mililitrov 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná reakčná zmes bola potom zohrievaná pri teplote 60 počas 3 hodín a nakoniec bola ochladená. Získaný reakčný roztok bol potom dekantovaný za účelom oddelenia vodnej fázy od viac menej viskóznej gumovitej látky. Táto vodná fáza bola potom neutralizovaná roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný chloroformom. Organická fáza bola spojená s podielom gumovitej látky získanej v predchádzajúcom postupe. Táto reakčná zmes

SK 282205 Β6 bola potom premytá vodou, usušená a koncentrovaná, čím bolo získaných 7 gramov krémovo sfarbenej tuhej látky.

Takto získaná látka bola prečistená chromatografíckým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol), pričom týmto spôsobom bolo pripravených 3,7 gramov l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-P-D-ribofiiránurónamidu. Empirický vzorec: C30H30CIN7O4 Teplota topenia: 225 °C.

Rovnakú zlúčeninu podľa príkladu 61 je možné získať hydrolýzou v prostredí kyseliny mravčej (212 mililitrov 50 % roztoku) za súčasného zohrievania pri teplote 70 °C počas 75 minút.

Rovnakým spôsobom ako je uvedené v tomto príklade 61 boli pripravené zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov 62 až 75.

Príklad 62 Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-( 1,1 -dimetyl-2-hydroxyetyl)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R! = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík ch₃

I

R₅ - - NH - C - CHjOH

I ch₃

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom, vykonaným dvakrát na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₁H34C1N7O₅ Teplota topenia: 189 °C.

Príklad 63

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-metoxyetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 2

R₂ = 2-metoxyskupina R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₆H3|N₇O₅

Teplota topenia: 132 °C.

Príklad 64

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-y1]-N-cyklopropyl-1 -deoxy-P-D-ribofiiránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R, = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₈H3₃N₇O₄ Teplota topenia: 141 °C.

Príklad 65

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-izopropylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 0

R₂ = izopropylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chlorofonn/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂6H3iN₇O₄ Teplota topenia: 135 °C.

Príklad 66

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-metylbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-metylfenylová skupina

R₃ = Ri = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C3iH3₃N₇O₄ . H₂O Teplota topenia: 144 °C.

Príklad 67

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[1-(3,4-dimetylbenzyl)mdol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-riboíuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 3,4-dimetylfenylová skupina

R₃ = R₄ - vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografíckým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₂H3₅N₇O₄. H₂O

Teplota topenia: 134 °C.

Príklad 68

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₂H₃₃N₇O₄.0,5 H₂O Teplota topenia: 130 °C.

Príklad 69

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-morfolínetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-riboíuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n = 2

R₂ = N-morfolínová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₉H₃₆N₈O₃.0,5 H₂O Teplota topenia: 109 až 110 °C.

Príklad 70

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetylaminoetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofiiránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n = 2

R₂ = Ν,Ν-dimetyletylamínová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 80 % chloroform/20 % izopropylamín).

Empirický vzorec: C₂₇H₃₄N₈O₄.0,5 H₂O Teplota topenia: 112 °C.

Príklad 71

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-piperidínetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (1):

Ri = vodík n = 2

R₂ = N-piperidínová skupina

R₃ = R, = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 80 % chloroform/20 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₍₎H₃₈N₈O₄.0,5 H₂O Teplota topenia: 109 °C.

V ďalšom postupe bol roztok obsahujúci 11 gramov tejto zlúčeniny pripravenej uvedeným postupom v 100 mililitroch etanolu pridaný po kvapkách do roztoku obsahujúceho 3,7 gramov kyseliny citrónovej v 40 mililitroch etanolu. Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Získaná tuhá látka bola potom odfiltrovaná, premytá etanolom a usušená, čím bolo získaných 10,6 gramov citrátu N-cyklopropyl-1 -deoxy-1 - [6-[[2-[ 1 -(2-N-piperidínetyl)indol-3-yl]-etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofúránurónamidu. Empirický vzorec: C₃₀H₃₈N₈O₄. C₆H₈O₇ Teplota topenia: 138 °C.

Príklad 72

Postup prípravy N-cyklopropyl-1-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N-pyrolidínetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-{3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n = 2

R₂ = N-pyrolidínová skupina R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 80 % chloroform/20 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₉H₃₆N₈O₄.0,5 H₂O Teplota topenia: 126 °C.

Príklad 73

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3,4-dichlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n= 1

R₂ = 3,4-dichlórfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₀H₂₉ClN₇O₄.0,8 H₂O Teplota topenia: 141 °C.

Príklad 74

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-3-ylmetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 1

R₂ = pyrid-3-yl skupina

R₃ = BLj = vodík

Získaný produkt bol prečistený rekryštalizovaním z 2-metoxyetanolu.

Empirický vzorec: C₂₉H₃₀N₈O4.0,5 CH₃OCH₂CH₂OH Teplota topenia: 239 °C.

Príklad 75

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(naft-l-ylmetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = naft-l-yl skupina

Rj = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol), pričom potom nasledovala rekryštalizácia z izopropanolu.

Empirický vzorec: C₃₄H₃₃N₇O4

Teplota topenia: 168 °C.

Príklad 76

Postup prípravy N⁶-[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]adenozínu

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenyl

R₃ = R4 = vodík

R₁₂ = CH₂OH

R₁₃ = R,4 = vodík

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bolo 4,5 gramov hydrochloridu l-(4-chlórbenzyl)-3-(2-aminoetyl)-indolu, ktorý bol pripravený postupom podľa príkladu 29 alebo 30, vložených do 100 mililitrov etanolu. Potom bolo pridaných 2,1 gramov trietylamínu a potom 2 gramy 6-chlóradenozínu.

Celý tento podiel bol potom zohrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín a získaný produkt bol ochladený. Získaná vylúčená zrazenina bola prefiltrovaná a premytá etanolom a potom éterom.

Rekryštalizáciou z etanolu bolo získaných 2,5 gramov N^č-[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]adenozínu.

Teplota topenia: 181 °C.

Rovnakým spôsobom ako je uvedené v tomto príklade boli pripravené aj zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov 77 a 78.

Príklad 77

Postup prípravy N⁶-[2-[l-benzylindol-3-yl]etyl]adenozínu

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Rj = vodík n= 1

R₂ = fenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

R_I2 = CH₂OH

R₁₃ = R,4 = vodík

Získaný produkt bol vyčistený rekryštalizovaním z etanolu.

Teplota topenia: 158 ^QC.

Príklad 78

Postup prípravy N⁶-[2-[l-(2,6-dichlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]adenozínu

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R] = vodík n = 1

R₂ = 2,6-dichlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík R₁₂ = CH₂OH R₁₃ = R_I4 = vodík

Získaný produkt bol vyčistený rekryštalizovaním z etanolu.

Teplota topenia: 192 °C.

Alkoholy získané podľa príkladov 76, 77 a 78 je možné oxidovať na kyseliny reakciou s oxidačným činidlom, ako je napríklad oxid chromitý v acetóne v prítomnosti kyseliny sírovej alebo manganistanom draselným vo vode v prítomnosti amoniaku. Týmto spôsobom sa v nasledujúcej fáze po reakcii s tionylchloridom získavajú zodpovedajúce chloridy kyselín a potom ribofuránurónamidové deriváty rovnakého typu ako sú zlúčeniny pripravené podľa príkladov 61, 62, 73 a 75 reakciou s vhodnými amínmi.

Rovnakým postupom ako je uvedené v príklade 61 boli pripravené zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 79 až 100.

Príklad 79 Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofuránrónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R! = vodík n = 1 R₂ = pyrid-2-yl skupina R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom postupne v troch kolónach (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol, 80 % chloroform/20 % izopropylamín a 90 % metylénchlorid/10 % metanol). Empirický vzorec: C₂₉H₃₀N₈O4 Teplota topenia: 122 °C.

Príklad 80

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)-5-chlórindol-3-yl]-etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R! = 5-C1 n= 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený kiyštalizáciou zo zmesi izopropanol/éter.

Empirický vzorec: C₃oH₂₉C1N₇0₄

Teplota topenia: 154 °C.

Príklad 81

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-chlórindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (1):

Rj=5-Cl n=l

R 2 = 2,5-dimetylfenylová skupina R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený kryštalizáciou z etanolu za súčasného spracovania živočíšnym uhlím.

Empirický vzorec: C₃₂H₃₄C1N₇O₄ .1,1 H₂O

Teplota topenia: 139 °C.

Príklad 82

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlôrbenzyl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-(2-metoxyetyl)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R[ = vodík n = 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

R₅ = -NH-CH₂-CH₂-OCH₃

Získaný produkt bol prečistený spracovaním horúcim etanolom.

Empirický vzorec: C₃oH₃₂C1N₇0₅

Teplota topenia: 193 °C.

Príklad 83

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-alylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Rj = vodík n = 1

R₂ = -HC=CH₂

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₆H₂₉N₇O₄. H₂O Teplota topenia: 117°C.

Príklad 84

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(prop-2-inyl)-indol-3 -yl] etyl] amino] -9H-purin-9-yl] -β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = -C=CH

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₆H₂₇N₇O₄.H₂O

Teplota topenia: 123 °C.

Príklad 85

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R! = 5-CH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ ~ R4 ~ vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N7O₄.0,8 H₂O Teplota topenia: 129 °C.

Príklad 86

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metoxyindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R, = 5-CH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = Rt = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₃H3₇N₇O5.0,1 H₂O Teplota topenia: 182 °C.

Príklad 87

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-metylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = 2-CH₃ n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄.0,7 H₂O Teplota topenia: 144 °C.

Príklad 88

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-metoxybenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-riboforánurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 4-OCHj-fenyl

R₃ = R| = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₁H₃₃N₇O₅.0,8 H₂O Teplota topenia: 134 °C.

Príklad 89

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-metylindol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-p-U-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R! = 2-CHj n = 0

R₂ = cyklopentyl

R₃ = Ŕ4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₉H₃₅N₇O₄ Teplota topenia: 140 °C.

Príklad 90

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetyl aminobenzyl)indol-3 -yl] etyl] amino] -9H-purin-9-yl] -β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2-N,N-dimetylaminofenyl

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₂H₃₆N₈O₄ Teplota topenia: 128 až 129 °C.

Príklad 91

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)-indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n= 1

R₂ = 3-NO₂-fenyl

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom vykonaným dvakrát za sebou (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol a 90 % metylénchlorid/10 % metanol). Empirický vzorec: C₃oH₃₀N₈0₆.0,3 H₂O Teplota topenia: 129 °C.

Príklad 92

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = vodík

R₄ = CH₃

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄ Teplota topenia: 135 °C.

Príklad 93

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R] = vodík n= 1

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

R₄ = CH₃

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₉H₃₅N₇O₄ Teplota topenia: 130 °C.

Príklad 94

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Rj = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = CH₃

R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄ Teplota topenia: 137 °C.

Príklad 95

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-fenylmdol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R, = 2-fenyl n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₃₈H₃₉N₇O₄ Teplota topenia: 136 °C.

Príklad 96

Postup prípravy N-cyklopropyl-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-tiometylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = 5-SCHj n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R» = vodík

Empirický vzorec: C₃₃H₃₇N₇O₄S . 0,8 H₂O

Teplota topenia: 137 °C.

Príklad 97

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlórtien-2-yl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-1 -dcoxy-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R_t = vodík n = 1

R₂ - 5-chlórtien-2-yl

R₃ = R₄ = vodík

Získaný produkt bol prečistený chromatografickým postupom na silikagéli (elučné činidlo: 90 % chloroform/10 % metanol).

Empirický vzorec: C₂₈H₂₈C1N₇O₄S . 1 H₂O Teplota topenia: 137 °C.

Príklad 98

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-cyklopropylmetyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy^-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

R, = vodík n = 1

R₂ = cyklopropylová skupina

R₃ = Ŕi = vodík

Empirický vzorec: C₂₇H₃₁N₇O₄.0,5 H₂O Teplota topenia: 134 °C.

Deriváty podľa nasledujúcich príkladov 99 až 118 boli pripravené vo forme amorfných tuhých látok, pričom pri ich príprave bol použitý rovnaký postup ako v príklade 46. Použitý bol vhodný urónamid všeobecného vzorca (III).

Príklad 99

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(pyrid-2-ylmetyl)indol-3 -yl] etyl] amino] -9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1 -metyletylidén)^-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 1

R₂ = pyrid-2-yl

R₃ = Ri = vodík

Príklad 100

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)-5-chlórindol-3-yl]-etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-(1 -metyletylidén)^3-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = 5-C1 n= 1

R₂ = 4-chlórfenyl

R₃ = R, = vodík

ch₃ \ / ^B13' ^BH * ^C / \ ch₃

Príklad 101

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-chlórindol-3-y1]etyl]amino]-9H-purm-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Rj = 5-C1 n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

\ Z ^B13· ^R14 ” ^C / \

Príklad 102

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-l -deoxy-N-(2-metoxyetyl)-2,3,0-(1 -metyl-ctylidén)^-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R] = vodík n= 1

R₂ = 4-chlórfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

í

R₁₂ = C - NH - CHj - CHj - OCH₃ ^R13' ^R14 ch₃ \ / c

/ \ ch₃

SK 282205 Β6

Príklad 103

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-alylin· dol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)-β-D-riboforánurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = vodík n= 1

R₂ = etenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

Príklad 106

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metoxyindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-( 1 -metylety lidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R!=5-OCHj n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

Ϊ

R,₂ - C - NH r₁₃, r₁₄ ·

\ / ^H13’ ^r14 ^{_ c} / \

Príklad 104

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-propargylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)^-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV): Ri = vodík n= 1

R₂ = etinylová skupina

Rj = R4 = vodík o

\ / ^K13- ^R14 * ^C

Z \

Príklad 105

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-fl-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = 5-CHj n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R, = vodík

ch₃ \ /

<]

CHj /

CHj

Príklad 107

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-metylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)^-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = 2-CHj n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík o

I ^R12 * C - NH h₁₃, r₁₄ » ch₃ /

\

CHj

Príklad 108

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(4-metoxybenzyl)indol-3 -yl] etyljamino] -9H-purin-9-yl] -2,3,0-(1-metyletylidén)^-D-ribofuránurónainidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = vodík n = 1

R₂ = 4-OCH₃-fenyl

R3 = R4 = vodík

R₁₂ - C - NH ”13' ^R14 *

CHj /

\

CH3

Príklad 109

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-cyklopentyl-2-metylindol-3-yl]etyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-cyklopropyl-l-deoxy-2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R, = 2-CHj n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

Rj = R4 = vodík

\ / ^R13' ^R14 * ^C / \

CHj

Príklad 110

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2-N,N-dimetylaminobenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-P-D-riboíuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV): R! = vodík n = 1

R₂ = dimetylaminofenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

CHj \ / ^R13' ^R14 ' ^C / \

CHj

Príkladlll

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(3-nitrobenzyl)mdol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R! = vodík n = 1

R₂ = 3-nitrofenylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

CHj \ z ^R13' ”14 ’ ^C

Z \

CHj

Príklad 112

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetyl)benzyl)indol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = vodík r₄ = ch₃ o

\ Z ^R13 ^R14 * ^C

Z \

Príklad 113

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-cyklopentylindol-3-yl]propan-2-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1 -metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

Rj = vodík

R4 = CH₃ o

\ z r₁₃, R„ - c z \

Príklad 114

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(1 -metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV): Ri = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = CH₃

Rt = vodík o

\ Z r₁₃, r₁₄ · c / \

Príklad 115

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-fenylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = 2-fenylová skupina n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

CHj \ Z r₁₃, r₁₄ - C z \

CHj

Príklad 116

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-tiometylindol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-riboíuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

Ri = 5-SCH₃ n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R( = vodík o

C«3 \ Z *13' Rj₄ - C / \

CHj

Príklad 117

Postup prípravy l-[6-[[2-[l-(5-chlórtien-2-yl)indol-3-yl]etyl]amino] -9H-purin-9-yl] -N-cyklopropyl-1 -deoxy-2,3,0-(1 -metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R] = vodík n= 1

R₂ = 5-chlórtien-2-yl

R₃ = Rj = vodík o

fi₁₂ - I - NH

CHj \ / ”13' ^R14 * ^C / \

CH,

Príklad 118

Postup prípravy N-cyklopropyl-l-[6-[[2-[l-(cyklopropylmetyl)-indol-3 -yl] etyl] amino] -9H-purin-9-yl] -1 -deoxy-2,3,0-(1-metyletylidén)-P-D-ribofúránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

R₍ = vodík n= 1

R₂ = 2-cyklopropylová skupina

R₃ = R4 = vodík o

\ / ^R13· 14 * ^C

Z \

CHj

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 119 až 138 boli pripravené buď postupom podľa príkladu 29 alebo postupom podľa príkladu 30.

Príklad 119

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-5-chlór-(2,5-dimetylbenzyl)indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R! = 5-C1 n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 120

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-alylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n = 1

R₂ = etenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 121

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(pyrid-2-ylnietyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n= 1

R₂ = pyrid-2-yl

Rj = R4 = vodík

Získaný produkt bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Teplota topenia: 237 °C.

Príklad 122

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-5-chlór-l-(4-chlórbenzyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

= 5-C1 n= 1

R₂ = 4-chlórfenyiová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný produkt bol podľa tohto príkladu prečistený rekryštalizáciou z etanolu.

Teplota topenia: 204 °C.

Príklad 123

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-propargylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R₁ = vodík n = 1

R₂ = etinylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 124

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R! = 5-CH₃ n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R₄ = vodík

Získaná hydrochloridová soľ bola podľa tohto príkladu prečistená kryštalizáciou z éteru.

Teplota topenia: 198 °C.

Príklad 125

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-metoxyindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = 5-OCH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

SK 282205 Β6

R₃ = Rj = vodík

Získaná amorfná tuhá látka bola podľa tohto príkladu prečistená chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 126

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-metylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (11):

Rj = 2-CH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = Rj = vodík

Získaná hydrochloridová soľ bola podľa tohto príkladu prečistená kryštalizáciou z éteru.

Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 127

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(4-metoxybenzyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 4-OCH₃-fenyl

R₃ = Rj = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 128

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-cyklopentyl-2-metylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = 2-CHj n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný surový oranžový olej podľa tohto príkladu bol potom použitý v stave v akom bol získaný pre ďalší stupeň.

Príklad 129

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-2-fenylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = 2-fenylová skupina

R₃ = Rj = vodík

Získaná hydrochloridová soľ bola podľa tohto príkladu prečistená kryštalizáciou z izopropanolu.

Teplota topenia: 266 °C.

Príklad 130

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)-2-fenylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = 2-fenylová skupina n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R< = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 131

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2-N,N-dimetylaminobenzyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n = 1

R₂ = 2-N,N-dimetylaminofenylová skupina

R₃ = Rj = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 132

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(3-nitrobenzyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 3-NO₂-fenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 133

Postup prípravy 3-(2-aminopropyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = vodík

Rj = CH₃

Získaná biela tuhá látka bola podľa tohto príkladu prečistená kryštalizáciou z izopropyléteru.

Teplota topenia: 87 °C.

Príklad 134

Postup prípravy 3-(2-aminopropyl)-l-cyklopentylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylová skupina

R₃ = vodík

Rj = CH₃

Získaný surový oranžový olej podľa tohto príkladu bol použitý v stave, v akom bol získaný pre nasledujúci stupeň.

Príklad 135

Postup prípravy 3-(2-aminopropan-2-yl)-l-(2,5-dimetylbenzyljindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = CH₃

Rj = vodík

Získaný olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín). Hydrochloridová soľ bola kryštalizovaná z izopropanolu.

Empirický vzorec: C_2OH₂4N₂. HCI Teplota topenia: 178 °C.

Príklad 136

Postup prípravy 3-(aminoetyl)-l-[(5-chlórtien-2-yl)metyl]mdolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

Rj = vodík n = 1

R₂ = 5-chlórtien-2-yl

SK 282205 Β6

R.3 = R4 = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 137

Postup prípravy 3-(aminoetyl)-l-(cyklopropylmetyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R, = vodík n= 1

R₂ = cyklopropylovú skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Príklad 138

Postup prípravy 3-(2-aminoetyl)-l-(2,5-dimetylbenzyl)-5-tiometylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

R] = 5-SCH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % izopropylamín).

Nitrovinylindolové zlúčeniny podľa príkladov 139 až 143 boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 17.

Príklad 139

Postup prípravy 3-(2,5-dimetylbenzyl)-2-metyl-3-(nitrovinyl) indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R! = 2-CH₃ n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaná oranžová tuhá látka podľa tohto príkladu bola použitá v takom stave, v akom bola získaná pre ďalší stupeň. Teplota topenia: 180 °C.

Príklad 140

Postup prípravy l-(cyklopentyl)-2-metyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R, = 2-CH₃ n = 0

R₂ = cyklopentylovú skupina

R₃ = R4 = vodík

Získaný oranžový olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: chloroform).

Príklad 141

Postup prípravy 2-fenyl-3-(2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R, = 2-fenylová skupina n = 0

R₂ = vodík

R₃ = R4 = vodík

Získaná oranžová tuhá látka podľa tohto príkladu bola použitá v takom stave, v akom bola získaná pre ďalší stupeň. Teplota topenia: 180 °C.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 142 a 143 boli získané rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 17, pričom namiesto nitrometánu bol použitý nitroetán.

Príklad 142

Postup prípravy 1 -(2,5-dimetylbenzyl)-3-(2-metyl-2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

R! = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Získaná žltá tuhá látka bola podľa tohto príkladu kryštalizovaná z vody.

Teplota topenia: 160 °C.

Príklad 143

Postup prípravy l-cyklopentyl-3-(2-metyl-2-nitrovinyl)indolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX):

Ri = vodík n = 0

R₂ = cyklopentylovú skupina

R₃ = vodík

R4 = CH₃

Získaná žltá tuhá látka bola podľa tohto príkladu kryštalizovaná z izopropanolu.

Teplota topenia: 135 °C.

Nasledujúce produkty podľa príkladov 144 až 146 boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 5, pričom sa vychádzalo z vhodných substituovaných 3-formylindolov.

Príklad 144

Postup prípravy l-(2,5-dimetylbenzyl)-3-formyl-2-metylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R, = 2-CH₃ n= 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

Získaná žltá tuhá látka bola podľa tohto príkladu kryštalizovaná z éteru, pričom bola použitá v stave, v akom bola získaná pre ďalší stupeň.

Teplota topenia: 155 °C.

Príklad 145

Postup prípravy l-(cyklopentyl)-3-formyl-2-metylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Ri = 2-CH₃ n = 0

R₂ = cyklopentylovú skupina

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografickým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Príklad 146

Postup prípravy 3-formyl-2-fenylindolu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

R] = 2-fenyl n = 0

R₂ = vodík

Získaná krémová tuhá látka podľa tohto príkladu bola použitá v stave, v akom bola pripravená pre ďalší stupeň. Príprava tejto zlúčeniny bola vykonávaná rovnakým spôsobom ako je uvedené v Med. Chem. (1964), 7, 735.

SK 282205 Β6

Teplota topenia: 253 °C.

Zlúčenina podľa nasledujúceho príkladu 147 bola pripravená rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1, pričom pri príprave tejto zlúčeniny bol použitý 2-metoxyetylamín.

Príklad 147

Postup prípravy l-(6-chlór-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-(2-metoxyetyl)-2,3,0-(l-metyletylidén)-P-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

X = chlór o

I

R₁₂ - C - HH - CHj - CHj - OCHj

CHj \ / ”13' ^Rl« * ^C / \

CHj

Získaný hnedý olej bol podľa tohto príkladu prečistený chromatografíckým spôsobom na silikagéli (elučné činidlo: 95 % chloroform/5 % metanol).

Zlúčenina podľa nasledujúceho príkladu 148 bola pripravená vo forme tuhej látky, pričom pri príprave tejto zlúčeniny bol použitý rovnaký postup ako v príklade 46 s použitím urónamidovej zlúčeniny podľa príkladu 2.

Príklad 148

Postup prípravy l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3,0-( 1 -metyletylidén)-p-D-ribofuránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

= vodík n= 1 R ₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina Rj = R₄ = vodík

O

Rjj - l - HH - CHj - CHj

CHj \ / ^R13' ^r14 ’ ^C / \

CHj

Zlúčenina podľa nasledujúceho príkladu 149 bola pripravená rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 61.

Príklad 149

Postup prípravy l-deoxy-l-[6-[[2-[l-(2,5-dimetylbenzyl)indol-3-yl]etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-p-D-ribofiiránurónamidu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

Ri = vodík n = 1

R₂ = 2,5-dimetylfenylová skupina

R₃ = R4 = vodík

R₅ = -NH-CH₂-CH₃

Empirický vzorec: C₃₁Hj₅N₇O₄.0,4 H₂O Teplota topenia: 133 °C.

Testy farmakologickej účinnosti

Farmakologická účinnosť zlúčenín podľa predchádzajúcich príkladov bola vyhodnotená podľa dvoch odlišných hľadísk: väzba na adenozínové receptory a/alebo demonštrova nie analgetickej účinnosti pri vykonávaní fenylbenzochinónového testu.

I. Použitý postup

1. Väzba na adenozínové receptory

Princíp použitej metódy

Afinita produktov, pripravených podľa uvedených príkladov na centrálne Aj a A₂ adenozinergné receptory u potkanov, bola stanovená kompetitívnou metódou s použitím rádioaktívne značených ligandov, ktoré sa špecificky viažu buď na Ai receptory ([Ή] PIA) alebo A₂ receptory ([³H] NECA).

Metóda * Metóda skúmania Aj receptorov

- Membránový prípravok

Po usmrtení zvieraťa bola uskutočnená dekapitácia, mozog bol rýchle vybratý a premytý v chladnom izotonickom roztoku. Obe hemisféry boli oddelené a zvážené a každá z nich bola vložená do polyalomémej trubice obsahujúcej 25 objemov ochladeného homogenizačného pufra. Homogenizácia bola vykonávaná s použitím prístroja Ultra-Turrax počas 30 sekúnd (3 krát 10 sekúnd s 10 sekundovou prestávkou, 70 % maximálnej rýchlosti). Takto získaný základný materiál bol odstreďovaný pri 1000 g (približne 3000 otáčok za minútu) počas 10 minút pri teplote 4 °C.

Potom bola znova odstreďovaná kvapalina nad usadeninou pri 48 000 g (približne pri 20 000 otáčkach za minútu) počas 20 minút pri teplote 4 °C.

Po dokončení tohto stupňa bol získaný zvyšok vložený do 4 objemov homogenizačného pufra, tento podiel bol resuspendovaný s použitím prístroja Vortex a homogenizovaný s použitím zariadenia Ultra-Turrax. Potom bola pridávaná adenozíndeamináza rýchlosťou 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, pričom bola použitá Hamiltonova striekačka s objemom 10 μΐ,

Po tomto spracovaní bol homogenát pretrepávaný počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom bol tento podiel odstreďovaný pri 80 000 g (približne pri 20 000 otáčkach za minútu) počas 30 minút pri teplote 4 °C.

Takto získaný zvyšok bol opätovne suspendovaný v 10 objemoch homogenizačného pufra a potom bol tento podiel spracovávaný v prístroji Ultra-Turrax počas 20 sekúnd (dvakrát 10 sekúnd s 10 sekundovou prestávkou, pri 70 %-nej maximálnej rýchlostí).

Homogenát pripravený týmto spôsobom bol použitý na uskutočnenie kompetitívnych testov. Tento homogenát bol uchovávaný pri teplote 4 °C v prípade, že tieto testy boli vykonané v ten istý deň alebo bol uchovávaný pri teplote -20 °C vo forme 10 mililitrových podielov.

- Kompetitívny test

Po rozmrazení vyššie uvedeného homogenátu pri teplote miestnosti bol tento materiál spracovávaný v Potterovom zariadení (6 manuálne vykonaných pohybov sem a tam, rýchlosť 6), zriedený v pomere 2/5 v inkubačnom pufri a potom bol tento podiel umiestnený do vodného kúpeľa termostatom udržovaného na teplote 4 °C za súčasného pretrepávania až do konca tohto experimentu.

Do týchto reakčných trubíc bolo potom pridaných 50 μΐ [³H] PIA pri 100 nM, to znamená 2,5 nM v konečnom reakčnom médiu, čím bolo dosiahnuté zriedenie v pomere 1/40 a 50 μΐ produktu podľa daného príkladu s testovacou koncentráciou (10^-5 M a 10'⁷ M). Reakcie boli iniciované prídavkom 1 mililitra homogenátu a 900 μΐ inkubačného pufra. Tento postup bol rovnaký pre všetky sledované beta-blokátory.

Tieto reakčné trubice boli potom pretrepané a inkubované na vodnom kúpeli pri teplote 20 °C počas 30 minút. Po skon čení tejto inkubácie bol obsah týchto trubíc prefiltrovaný na papieri Whatman GF/B. Každá trubica bola potom premytá dvakrát 2 mililitrami oplachovaného pufra a potom boli opláchnuté použité filtre 3 mililitrami toho istého pufra.

Použité pufre boli potom premiestnené do nádoby čítača, pričom bolo pridaných 10 mililitrov kvapalného scintilátora (Ready Sol v HP/b, Beckman).

Po pretrepaní boli tieto nádoby uchované v chladiacom boxe cez noc, pričom potom bola stanovená rádioaktivita v kvapalnom scintilačnom médiu.

Pre každú testovanú koncentráciu boli uskutočnené 3 testy. Nešpecifické väzby [³H] PIA boli odhadnuté meraním úrovne rádioaktivity zachytenej na filtri v prítomnosti fenylizopropyladenozínu (PIA) o koncentrácii 10'⁵ M. Táto hodnota nešpecifických väzieb sa odčíta od hodnôt získaných pri vykonávaní testu.

* Metóda skúmania Aj receptorov

- Membránový prípravok

Po dekapitácii zvierat bol mozog rýchlo vybraný a premytý v chladnom izotonickom roztoku. Obe hemisféry boli oddelené a corpus striatum bol vybraný z každej tejto hemisféry (Bruns a kol., 1986), potom boli tieto podiely zvážené a každý z nich bol vložený do polyalomérovej trubice obsahujúcej 10 objemov ochladeného homogenizačného pufra Toto tkanivo bolo potom homogenizované s použitím prístroja Ultra-Turrax počas 30 sekúnd (3 krát 10 sekúnd s 10 sekundovou prestávkou, 70 % maximálnej rýchlosti). Takto získaný základný materiál bol odstreďovaný pri 50 000 g (približne 20 500 otáčok za minútu) počas 10 minút pri teplote 4 °C.

Po skončení tohto stupňa bol získaný zvyšok resuspendovaný v 10 objemoch homogenizačného pufra s použitím prístroja Vortex a ďalej bol homogenizovaný s použitím zariadenia Ultra-Turrax (5 až 10 sekúnd, 70 % maximálna rýchlosť).

Potom bola pridávaná adenozíndeamináza rýchlosťou 1 U/ml, to znamená 1 μΐ/ml homogenátu, pričom bola použitá Hamiltonova striekačka s objemom 10 μΐ. Homogenát spracovaný týmto spôsobom bol pretrepávaný pri teplote miestnosti počas 30 minút.

Po dokončení inkubácie bol získaný homogenát odstreďovaný pri 50 000 g (približne pri 20 500 otáčkach za minútu) počas 10 minút pri teplote 4 °C.

Takto získaný zvyšok bol opätovne suspendovaný v 5 objemoch homogenizačného pufra a potom bol tento podiel spracovávaný v prístroji Ultra-Turrax (dvakrát 10 sekúnd s 10 sekundovou prestávkou, pri 70 %-nej maximálnej rýchlosti), pričom takto získaný homogenát bol nakoniec zmrazený na -70 °C.

- Kompetitívny test

Po rozmrazení uvedeného homogenátu pri teplote miestnosti bolo pridaných 15 objemov inkubačného pufra. Tento homogenát bol potom pretrepávaný v prístroji Vortex a potom bol spracovaný v Potterovom zariadení (6 manuálne vykonaných pohybov sem a tam, rýchlosť 6), zriedený v pomere 1/10 v inkubačnom pufri a nakoniec bol tento podiel umiestnený do vodného kúpeľa termostatom udržovaného na teplote 4 °C za súčasného pretrepávania až do konca tohto experimentu.

Do týchto reakčných trubíc bolo potom pridaných 50 μΐ [³H] NECA pri 160 nM, to znamená 4 nM v konečnom reakčnom médiu, čím bolo dosiahnuté zriedenie v pomere 1/40 a 50 μΐ produktu, podľa daného príkladu s testovacou koncentráciou (10'⁵ M a 10“’ M). Reakcie boli iniciované prídavkom 1 mililitra homogenátu a 900 μΐ inkubačného pufra. Tento postup bol rovnaký pre všetky sledované beta-blokátory.

Tieto reakčné trubice boli potom pretrepané a inkubované na vodnom kúpeli pri teplote 25 °C počas 60 minút. Po skon čení tejto inkubácie bol obsah týchto trubíc prefiltrovaný na papieri Whatman GF/B. Každá trubica bola potom premytá dvakrát 2 mililitrami oplachovaného pufra a potom boli opláchnuté použité filtre 3 mililitrami toho istého pufra, potom boli použité filtre premiestnené do nádoby čítača.

Potom bolo pridaných, do všetkých nádob, 10 mililitrov kvapalného scintilátora (Ready Sol v HP/b, Beckman). Po pretrepaní boli tieto nádoby uchovávané v chladiacom boxe cez noc, pričom potom bola stanovená rádioaktivita v kvapalnom scintilačnom médiu.

Pre každú testovanú koncentráciu boli vykonané 3 testy. Nešpecifické väzby [³H] NECA boli odhadnuté meraním úrovne rádioaktivity zachytenej na filtri v prítomnosti N-etylkarboxamidoadenozínu (NECA) s koncentráciou 5 μΜ. Táto hodnota nešpecifických väzieb sa odčíta od hodnôt získaných pri vykonávaní testu.

* Spracovanie získaných hodnôt

Pri vykonávaní týchto testov boli výsledky vyhodnotené pre každú zlúčeninu vo forme percentuálneho nahradenia (n=3) označeného rádioaktívneho ligandu pri koncentrácii 10'⁵M a 10'⁷M.

2. Fenylbenzochinónový test

Použitá metóda

Intraperitoneálne injekcie fenylbenzochinónu spôsobujú myšiam kŕče a sťahové pohyby. Analgetické činidlá zabraňujú alebo znižujú tento syndróm, čo je možné považovať za odstránenie rozptýlenej abdominálnej bolesti.

Pri vykonávaní tohto testu bol podávaný roztok fenylbenzochinónu vo vode s koncentráciou 0,02 % v množstve 1 mililiter/100 gramov.

Zlúčeniny pripravené podľa vyššie uvedených príkladov boli podávané perorálne jednu hodinu pred injekciou fenylbenzochinónu.

Kŕče a sťahové pohyby boli vyhodnocované u každej myši počas pozorovacieho obdobia, ktoré trvalo 5 minút

II. Získané výsledky

Dosiahnuté výsledky pri vykonávaní týchto testov demonštrujú afinitu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré boli pripravené podľa uvedených príkladov, na adenozínové receptory a ďalej ich analgetické vlastnosti. Tieto výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách č. 1 a 2.

Tabuľka 1

Produkt podľa príkladu	% nahradenia označených ligandov
Aj	a2 10'sM 1	0'7M
10'5M	10 M
príklad 61	98	47	91	30
príklad 63	98	61	90	19
príklad 64	96	21	90	28
príklad 65	87	4	91	14
príklad 66	97	37	89	21
príklad 67	96	29	83	13
príklad 68	93	26	84	9
príklad 69	93	63	90	12
príklad 70	100	91	94	44
príklad 71	99	91	96	44
(citrát)
príklad 71	99	94	92	46
(báza)
príklad 85	100	50	71	3
príklad 86	100	16	91	17
príklad 87	56	5	60	7
príklad 92	96	21	84	9
príklad 93	96	45	85	22

Tabuľka 2

Zlúčenina podľa príkladu	Fenylbenzochinónový test 50 %-ná inhibičná dávka (mg/kg p. 0.)
príklad 61	0,90
príklad 63	10
príklad 64	0,3
príklad 65	0,3
príklad 66	3
príklad 67	3
príklad 68	2,4
príklad 71	7,3
(citrát)
príklad 85	0,9
príklad 86	«60
príklad 87	1,2
príklad 92	3,6
príklad 93	2

III. Toxikologické testy

Tolerancia na testované zlúčeniny podľa uvedených príkladov bola testovaná na potkanoch, pričom tieto zlúčeniny boli podané perorálne. Pri vykonávaní týchto testov bolo zistené, že táto tolerancia je dobrá až do dávky 100 miligramov/kilogram.

IV. Záver

Zlúčeniny podľa uvedených príkladov, podľa uvedeného vynálezu, prejavujú užitočné analgetické vlastnosti, ktorých mechanizmus pôsobenia vyplýva z interakcie s adenozínovými receptormi.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Adenozínové deriváty všeobecného vzorca (I):

   v ktorom znamená:

   R! atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka , O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom tento substituent môže byť pripojený na 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-polohe indolovej časti, n predstavuje celé číslo od 0 do 4,

   R₂ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo 0alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka

   - ďalej fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a skupinu -ŇR₇R₈, v ktorej

   R₇ a R₈ predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika

   - heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridín a tiofén, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov a nitroskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a S-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka

   - alebo ďalej v prípade, že n znamená číslo 2, 3 alebo 4, potom znamená skupinu -NR₉R₁₀, v ktorej

   R₉ a Rjo samostatne predstavujú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolín, piperidín a pyrolidín, R₃ a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a

   R5 predstavuje skupinu -NHR_lb v ktorej

   Rii znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka .cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a alkoholovú alebo éterovú funkčnú skupinu alebo ďalej znamená skupinu -(CH₂)_n-NR₉R|o, v ktorej n, R₉ a Rio majú rovnaký význam ako už bolo uvedené.
2. 2. Adenozínové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom znamená:

   R! atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika O-alkylovú skupinu, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom tento substituent môže byť pripojený na 2- alebo 5-polohe indolovej časti, n predstavuje celé číslo od 0,1 alebo 2,

   R₂ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlika cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka

   - ďalej fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR₇Rg, v ktorej

   R₇ a Rg predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridín a tiofén, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu,

   - alebo ďalej v prípade, že n znamená číslo 2, potom znamená skupinu -NR₉R_IO, v ktorej

   R₉ a Rio samostatne predstavujú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené predstavujú heterocyklický zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho morfolín, piperidín a pyrolidín, R₃ a R,, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, a

   R₅ predstavuje skupinu -NHR_n, v ktorej

   Rn znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uh27 lika alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a obsahujúcu alkoholovú alebo éterovú funkčnú skupinu.
3. 3. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom Ri znamená atóm vodíka alebo zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
4. 4. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom n predstavuje číslo vybrané zo súboru zahrňujúceho 0,1 alebo 2.
5. 5. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R₂ predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrňujúceho metoxyskupinu, cyklopentánovú skupinu, izopropylovú skupinu, 2,5-dimetylfenyl- ovú skupinu a piperidínovú skupinu.
6. 6. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R₃ znamená atóm vodíka.
7. 7. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
8. 8. Adenozínový derivát podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R₅ znamená N-cyklopropylamínový zvyšok.
9. 9. Adenozínový derivát, podľa nároku 1 alebo 2, ktorý je vybraný zo skupiny nasledujúcich zlúčenín X až XIX:

   (XV!) os os (Xvn

   I I OH O K

   OE OH

   Í-XIX)
10. 10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza amínová zlúčenina všeobecného vzorca (II):

    Ctnn im, v ktorom majú R_b R₂, R₃, R4 a n rovnaký význam ako v nároku 1 alebo 2, so 6-halogénpurínribosidom všeobecného vzorca (III):

    x.

    y

    R,jO OR_t4 (III),

    SK 282205 Β6 v ktorom znamená:

    X atóm halogénu,

    Ri2 predstavuje skupinu COR5, v ktorej R_s má rovnaký význam ako v nároku 1 alebo 2 alebo skupinu CH₂OH a

    Ri₅ a R₁₄ predstavujú chrániace skupiny, ako je napríklad acetylová skupina, benzoylová skupina alebo benzylová skupina alebo môžu tvoriť spoločne inú chrániacu skupinu, ako je napríklad dioxolánová štruktúra, pričom sa táto reakcia vykonáva v rozpúšťadle, ako je napríklad alkoholové rozpúšťadlo alebo dimetylformamid a v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý alebo v prítomnosti dvoch ekvivalentov amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 140 °C, pričom sa z takto získaného alkoholu odstráni chrániaca skupina rôznymi, bežne známymi metódami, najmä v bázickom médiu s použitím amóniového alkoholového roztoku alebo v kyslom médiu s použitím normálneho roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 do 70 °C v závislosti na povahe chrániacich skupín.
11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej v ľubovoľnom z niektorých nárokov 1 až 9 alebo jednej z farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín, ktoré môžu byť ale nemusia byť vpravené do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičovej látky.
12. 12. Farmaceutický prostriedok s analgetickou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej v ľubovoľnom z niektorých nárokov 1 až 9 alebo jednej z farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín, ktoré môžu byť alebo nemusia byť vložené do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičovej látky.
13. 13. Farmaceutický prostriedok s antihypertenznou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej v ľubovoľnom z niektorých nárokov 1 až 9 alebo jednej z farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín, ktoré môžu byť alebo nemusia byť vložené do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičovej látky.
14. 14. Farmaceutický prostriedok, podľa niektorého z nárokov 11 až 13, v y z n a č u j ú c i sa tým, že tento prostriedok je vo forme želatínovej kapsule alebo tablety obsahujúcej 5 až 300 miligramov aktívnej látky.
15. 15. Farmaceutický prostriedok, podľa niektorého z nárokov 11 až 13, v y z n a č u j ú c i sa tým, že tento prostriedok je vo forme injikovateľného prípravku obsahujúceho 0,1 až 100 miligramov aktívnej látky.