JPH07502738A

JPH07502738A - 新規なアデノシン誘導体，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH07502738A
Application number: JP5512180A
Authority: JP
Inventors: ブリューマニエ、ニコル; ジンゴー、ティミュアー; テューロン、ジャン−マリー
Original assignee: ラボラトワール・ウーペーエスアー
Priority date: 1992-01-08
Filing date: 1992-12-29
Publication date: 1995-03-23
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: AU3455093A; SK81894A3; RU2129560C1; CZ289047B6; US5480983A; GR3024386T3; ATE153342T1; LV11899B; HU221304B1; FR2685918B1; CZ164394A3; MD502F1; HU9402040D0; GEP19981357B; FR2685918A1; EP0623138B1; DE69219901T2; ES2105285T3; FI943222A; EP0623138A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なアデノシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物本発明は、新規な生成物である下記一般式（Ｉ）のアデノシン誘導体および適当な場合にはこれらの付加塩、特に薬学的に許容可能な付加塩に関する。

一方では、問題の化合物は、これらが所有する限りで非常に価値がある薬理学的特性、特に鎮痛特性を有するが、他方では降圧特性を有する。

本発明は、また、上記生成物の製造方法、合成中間体、および、これらの生成物の治療への適用に関する。

これらのアデノシン誘導体は、下記一般式（Ｉ）を有する：〔式中ニーＲ，は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカル、低級０−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２−、　４　＋、５−、６−または７−位に位置し得る；一〇は、Ｏ〜４の整数である； −Ｒｔは、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカル、低級アルキニルラジカル、Ｃｓ　Ｃｙ−シクロアルキルラジカルまたは低級Ｏ−アルキルラジカルである；一非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、）１０ゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級Ｓ−アルキル基いは低級Ｓ−アルキル基から選択される１〜４の同 −若しくは異なる置換基で置換されたフェニル若しくはナフチルラジカル、または、−Ｎ　Ｒｙ　Ｒ８基（Ｒ，およびＲｓは水素原子若しくは低級アルキルラジカルである）；一非置換ピリジンおよびチオフェン、または、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級０−アルキル或いは低級Ｓ−アルキル基から選択される１〜４の同− 若しくは異なる置換基で置換されたピリジンおよびチオフェンから選択されるヘテロ環うジカルニーさもなければ、ｎが２．３または４である場合には、−Ｎ　Ｒ＊　Ｒ＋　ｏ基（Ｒ９およびＲｈｏは同時に低級アルキルラジカルであるか、または、これらが所属する窒素原子と共に、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選択されるペテロ環を形成する）−Ｒ，およびＲ４は、同一または異なり、水素原子または低級アルキルラジカルである；および−Ｒ３は、　Ｎ　ＨＲ＋　＋基（Ｒ１１は低級アルキルラジカル、Ｃ１−０７−シクロアルキルラジカル、アルコール若しくはエーテル官能基を有する低級アルキル鎖、さもなければ、（ＣＲ２）　 −Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　。

基（ｎ、ＲｖおよびＲ＋　ｏは上述の通りである）である］。

有利には、本発明の誘導体は、上記一般式（Ｉ）においてニーＲ，は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカル、低級○−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２−または５−位に位置し得る；−ｎは、０．１または２の整数である；Ｒ２は、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカル、低級アルキニルラジカル、Ｃｓ　Ｃ１−シクロアルキルラジカルまたは低級０−アルキルラジカルである；一非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル或いは低級０−アルキル基から選択される１または２の同−若しくは異なる置換基で置換されたフェニル若しくはナフチルラジカル、または、　Ｎ　Ｒ７Ｒａ基（Ｒ，およびＲ８は水素原子若しくは低級アルキルラジカルである）；一非置換ピリジンおよびチオフェン、または、ハロゲン原子で置換されたピリジンおよびチオフェンから選択されるペテロ環ラジカル； −さもなければ、ｎ＝２の場合には、　Ｎ　Ｒ＊　Ｒ＋。基（ＲｓおよびＲｈｏは同時に低級アルキルラジカルであるか、または、これらが所属する窒素原子と共に、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選択されるペテロ環を形成する）；ＲｓおよびＲ９は、同一または異なり、水素原子または低級アルキルラジカルである；およびＲｓは、−ＮＨＲ１１基（Ｒ１１は低級アルキルラジカル、Ｃ，− Ｃ，−シクロアルキルラジカル、アルコール若しくはエーテル官能基を有する低級アルキル鎖である）である；の場合である。

明細書および請求の範囲において、低級アルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリ−ブチル、ペプチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルラジカルである。

明細書および請求の範囲において、低級アルケニルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ、二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルケニルラジカルは、例えば、エチニル基である。また、低級アルキニルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ、三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキニルラジカルは、例えば、エチニル基である。

ＣｓＣ７−シクロアルキルラジカルは、飽和環状ラジカル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルラジカルを意味すると理解される。

ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またフッ素を意味すると理解される。

アルコール官能基を有する低級アルキル鎖は、水素原子の一つが水酸基で置換されている低級アルキル鎖を意味すると理解される。このような鎖は、例えば、１ −ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル鎖である。

エーテル官能基を有する低級アルキル鎖は、水素原子の一つが低級Ｏ−アルキル基で置換されている低級アルキル鎖を意味すると理解される。このような鎖は、例えば、２−メトキシエチル鎖である。

アデノシン自体の治療的可能性を得るために、この核酸の多くの誘導体が文献に開示されている。例えば、以下の文献が引用できるニーＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９７３．　ｖｏｌ、１６゜ｎｏ、４．　ｐａｇｅｓ　３５８−６４−ＦＲ２１５４５２７ −ＥＰ　Ｏ２６７８７８ −Ｗｏ　８８１０３１４８ −ＷＯ８６１００３１０ −ＷＯ９２１０５１７７ −Ｂｉｏｃｈｍｅｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９７４．　ｖｏｌ、２３．　ｐａｇｅｓ２２８３・８９ −ＵＳ　４，１６７．５６５ −ＥＰ　Ｏ２３２８１３ −ＵＳ　５，０２３，２４４゜これらの多くの文献の中で、本質的にたった２つの、アデノシンの６位にインドールを有する誘導体が引用されている。

すなわち：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに掲載された論文および特許ＦＲ２０１５４０５２７は、両方とも同じ生成物を開示している。：Ｎ・６−［２−（インドール・３・イル）エチル」アデノシン（誘導体Ａ）誘導体ＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ中の文献）こ（よ、５゛メトキシトリプタミン誘導が開示されている。この文献は、文献ＦＲ２１５４５２７にも引用されてし）る　（誘導体Ｂ）。：誘導体Ｂフランス特許は、循環および心臓に対する効果について言及しているがそれ以上はっきりと説明していないのに、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの論文は、血小板凝集阻害活性を有する誘導体Ａを開示していることが重要であるｏ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙは、誘導体Ｂが抗脂肪分解活性を有していることを明確に述べている。

開示された化合物のうち、一方では、インドール誘導体は、インドールの窒素原子において置換されておらず、他方では、アデノシンの糖は完全であることが重要である。

このたび、出願人は、驚くべきかつ予期しないことに、インドール環の窒素原子の置換と糖の一級アルコールのアミド官能基への転換の組み合わせにより、特に鎮痛の分野で著しく価値がある薬理学的特徴を生成物に付与することができることを見い出した。

一つの変形例は、Ｒ１が水素原子である。

他の変形例は、Ｒ１がメチルラジカルである。

他の変形例は、Ｒ１がメトキシラジカルである。

一つの変形例は、ｎがＯである。

他の変形例は、ｎが１である。

他の変形例は、ｎが２である。

一つの変形例は、Ｒ２がメトキシラジカルである。

他の変形例は、Ｒ２がシクロペンタンラジカルである。

他の変形例は、Ｒ２がイソプロピルラジカルである。

他の変形例は、Ｒ２が２．５−ジメチルフェニルラジカルである。

他の変形例は、Ｒ２がピペリジンラジカルである。

一つの変形例は、Ｒ３が水素原子である。

一つの変形例は、Ｒ４が水素原子である。

他の変形例は、Ｒ３がメチルラジカルである。

一つの変形例は、Ｒ％がＮ・シクロプロピルアミンラジカルである。

本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式の誘導体から選択される。

本発明によれば、一般式（１）の化合物は、次の方法により合成することができる。ニ一般式（ＩＩ）のアミンと、一般式（ＩＩＩ）の６−バロゲノブリンリボサイドとの、溶媒（例えば、アルコール、または、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム）存在下あるいは二等量の一般式（ＩＩ）のアミンの存在下で、２０”〜１４０’Ｃの温度での反応により、一般式（Ｉｖ）の化合物が得られる。

一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓ、Ｒ，およびｎは上記の通りである）一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素であり、Ｒ＋　２はＣ０Ｒ５基（Ｒ，は上記の通りである）若しくはＣＨ２０Ｈ基であり、Ｒ＋　ｓおよびＲ＋ａはアルコール官能基（例えば、アセチル、ベンゾイル若しくはベンジル）のための保護基あるいは保護基以外の共同形態（例えば、ジオキソラン構造）である。］一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓ、　Ｒ４，Ｒ１２，Ｒ−３，Ｒ１、およびは上記の通りである。］一般式（ＩＩ）のインドール誘導体が不斉中心を有する場合には、化合物は、ラセミ体または光学活性体のいずれか一方について考慮されるべきである。

光学活性誘導体を得ることを望むならば、一般式（ＩＩＩ）の６・ハロゲノプリンリボサイドとのカップリングさせる前にインドールアミンの段階で、当業者に知られている通常の光学異性体分離方法、例えば、光学活性酒石酸と形成した塩の再結晶により、立体異性体を分離することに注意を払う。光学活性酒石酸塩の分離の後、酒石酸から遊離された光学活性塩基を、一般式（ＩＩＩ）の６−ハロゲノプリンリボサイドとカップリングさせる。

Ｒ＋　２ラジカルがＣＨ２０Ｈ基である場合、当該ラジカルを、Ｒ，Ｒ，ＳＣＨＭＩＤＴ　ａｎｄ　Ｈ，Ｊ、ＦＲＩＴＺ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

１９７０．１１８６７に記載された方法に上り三酸化クロムで酸化するか、または、Ｐ、Ｊ、）ＩＡＲＰＥＲａｎｄ　Ａ、　ＨＡＭＰＴＯＮ。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７０．３５４　ｎｏ、　５．１６８８＆こ記載された方法によりアンモニア水の存在下で過マンガン酸カリウムにより酸化し、次いで、得られたりボウロン酸を、例えば塩化チオニルとの反応により酸塩化物に変換し、この後、当業者が周知の方法によりアミンと反応させることによりアミドに変換する。二級アルコールＯＲ目およびＯＲ＋４の脱保護は、異なる方法で実施できる。例えば、アンモニア性アルコールのような塩基溶媒中または通常の塩酸溶液若しくはギ酸溶液のような酸溶媒中で、保護基の性質に依存してＯ °〜７０℃の範囲内で温度を変更して行われる。

これらの反応シーケンスは、一般式（ｒｖ）の誘導体を一般式（Ｉ）の誘導体に転換することを可能にする。

一般式（Ｕ）の化合物は、ニ一般式（Ｖ）のインドールエチルアミン誘導体と一般式（ＶＴ）の誘導体との、水素化ナトリウム若しくはリチウムのような金属化剤の存在下またはナトリウム若しくはカリウムアルコレートの存在下、アルコールまたはジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジンのような有機溶媒中、０°〜６０℃のｊＬ　度での直接アルキル化；一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１，Ｒ３およびＲ６は上述の通りである。

この誘導体は市販で入手可能であり、その合成方法は１次の文献に開示されている：Ｐ、Ｌ、ＪｔＪＬＩＡＮ、Ｅ、■、ＭＥＹＥＲａｎｄ　Ｈ，Ｃ，ＰＲＩＮＴＹ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、ＮｅｗＹｏｒｋＪ９５２．　ｖｏｌ、３．　ｃｈａｐｔｅｒ　１．　ｐ、　５Ｌ５７、および、Ｊ、Ｉ（ＡＲＬＥＹ’ＭＡｓＯＮ　ａｎｄ　Ａ、Ｈ，ＪＡＣＫＳＯＮ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

１９５４、１１６５］Ｒｔ　（ＣＨ２）　。−Ｙ一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ２およびｎは上記の通りであり、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である。）一般式（ＶＩＩ）の３−ホルミルインドールの一般式（ＶＩ）の上記誘導体との、水素化ナトリウム若しくはリチウムのような金属化剤の存在下または炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下、アルコール若しくはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中でのアルキル化により、一般式（ＶｒＩＩ）の誘導体を得ること：（式中、Ｒ＋は上記の通りである。）一般式（ｖｍ）（式中、ＲＩ、Ｒ２およびｎは上記の通りである）のいずれか一方により得られる。

これらの誘導体を、次に、適当なニトロアルカンと、酢酸アンモニウムの存在下で反応させて、一般式（ＩＸ）のニトロビニルインドールを得る（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓ、Ｒ−およびｎは上記の通りである）。

次いで、これらの誘導体を、ラネーニッケルの存在下で水素添加触媒により、または、水素化アルミニウムリチウムにより還元して、一般式（０）の化合物を得る。

インドールエチルアミン誘導体の他の合成方法が、通常、文献に開示され、かつ使用できる。説明可能な例は、以下の参考文献に従って塩化オキシアリルと適当なインドールとを反応させ、次に、生成物をアミド化し、水素化アルミニウムリチウムでアミド官能基を還元することからなる合成方法である：Ｍ、Ｅ、　５ＰＥＥＴＥＲａｎｄ　Ｗ、Ｃ，ＡＮＴＨＯＮＹ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

１９５４、匹、　６２０８゜上述の合成で使用する一般式（ｍ）の３・ホルミルインドールは市販で入手可能であるか、または、例えば、以下の参考文献にあるように当業者に周知であるか：Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓｔｈｅｓｅｓ　Ｃｏ１１．　ｖｏｌ、ＩＶ、５３９または、例えば下記のような文献に開示されている方法により得ることができる：Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓＬｈｅｓｅｓ　Ｃｏ１ｔ、　ｖｏｌ、　ＩＶ、　５４２゜一般式（Ｉ■■）の６・ハロゲノプリンは、下記文献に開示された方法によりイノシンから製造される：Ｒ，Ｒ，ＳＣＨＭＩＤＴ　ａｎｄ　Ｈ，１，ＦＲＩＴＺ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１９７０．　皿１８６７゜ｔ（、ｉＡ、　ＫＩＳＳＭＡＮ　ａｎｄ　Ｍ、Ｌ　ＷＥＩＳＳ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９５６゜２Ｘ、１０５３゜Ｂ、Ｒ，ＢＡＫＥＲ，Ｋ、ＨＥＷＳＯＮ、Ｈ，Ｊ、ＴＨＯＭＡＳ　ａｎｄ　Ｊ、Ａ。

ＪＯＨＮＳＯＮ　ＪＲ，Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９５７．２Ｊ　９５４．およびＪ、　ＺＥＭＬＩＣＫＡ　ａｎｄ　Ｆ、　５ＯＲ）Ｊ、　Ｃａ１ｌ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、１９６５．３３　（６）　、１８８００上記定義した一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩、特に、薬学的に許容可能な付加塩は、アデノシンレセプターに対して良好な親和性を有する。

この親和性は、これらの化合物等に良好な鎮痛活性を与えるだけでなく降圧特性も与える。

これらの特徴は、一般式（Ｉ）の化合物の治療への適用を正当化し、本発明は、さらに、薬剤のための、上記定義した一般式（Ｉ）の生成物およびそれらの付加塩、特に、薬学的に許容可能な付加塩に関する。

すなわち、本発明は、薬学的に有効な量の、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを含有する医薬組成物も含む。上記化合物等は薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ、　ｖｉｈｉｃｌｅ）または担体に絹み入れても入れなくとも良い。

これらの組成物は、口腔、直腸、非経口、経皮または眼球経路により投与することができる。

これらの組成物は、固体または液体であっても良く、通常ヒトの医薬に使用されている剤形（例えば、単純な若しくは被覆された錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、全開、注射用製剤、経皮系および目薬）にすることができる。これらは、慣用の方法により調製される。薬学的に有効量の上記定義した一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ若しくはその薬学的に許容可能な付加塩の１つからなる活性成分は、通常これらの医薬組成物に使用される賦形剤（ｅｘｃ　ｉ　ｐ　ｉ　ｅｎ　ｔ　）（例えば、タルク、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニドロン、セルロース誘導体、カカオ脂、半合成グリセリド、水性若しくは非水性賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）　、動物若しくは植物由来の油脂物質、グリコール、種々の湿潤化剤、分散剤、乳化剤、シリコーンゲル、あるポリマーもしくはコポリマー、保存剤、調味料および染料）と組み合わせることができる。

本発明は、特に有利な疼痛治療を提供する鎮痛活性を有する医薬組成物であって、薬学的に有効な量の、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを含有する医薬組成物も含む。

上記化合物等は薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ、　ｖｉｈｉｃｌｅ）または担体に組み入れても入れなくとも良い。

本発明は、本発明は、有利な高血圧治療を提供する降圧活性を有する医薬組成物であって、薬学的に有効な量の、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを含有する医薬組成物も含む。上記化合物等は薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ、ｖｉｈｉｃｌｅ）または担体に組み入れても入れなくとも良い。

本発明は、薬学的に有効な量の、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを、薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ、　ｖｉｈｉｃｌｅ）または担体に組み入れることを包含する医薬組成物の製造方法も含む。態様の一つでは、特に有利な疼痛治療を提供する鎮痛活性を有する医薬組成物を製造する。他の態様では、特に有利な高血圧の治療を提供する降圧活性を有する医薬組成物を製造する。

その他の変形例では、医薬組成物は、５〜３００ｍｇの活性成分を含むゼラチンカプセル若しくは錠剤、または、Ｏ，１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含有する注射用製剤として処方される。半割、軟膏、クリーム、ゲル、エアロゾル製剤としての処方も同様に使用される。

本発明は、上記定義した一般式（Ｉ）の化合物のすくなくとも１つまたはそれらの薬学的に許容可能な付加塩の一つを哺乳動物に投与することを包含する哺乳動物の治療方法も含む。この治療方法の一つの変形例では、一般式（Ｉ）の化合物それ自体若しくは薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせたものを、５〜３００ｍｇの活性成分を含む経口投与用のゼラチンカプセル若しくは錠剤、または、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含有する注射用製剤として、さもなければ、半割、軟膏、クリーム、ゲル若しくはエアロゾル製剤として処方される。

ヒトおよび動物の治療において、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、それ自体または生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、何れかの剤形で、特に、経口投与用のゼラチンカプセル若しくは錠剤または非経口投与用の注射用溶液の形で、半割、軟膏、クリーム、ゲルまたはエアロゾル製剤のようなその他の投与形態も使用できる。

本明細書の最後の薬理試験から明らかなように、本発明の化合物は、ヒトの上記適用の治療において、経口的には、５ｍｇ〜３００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはゼラチンカプセルの形で、非経口的には、０、１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含有する注射用製剤の形で、平均重量６０〜７０ｋｇの成人に対して１日１回以上投与できる。

動物の治療では、適用可能な一日投与量は、通常、経口投与の場合に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射の場合に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇでなけらればならない。

さらに、本発明の特徴および利点は、以下の幾つかの例の記載から明確に理解されるであろう。これらの例は、限定を暗示するものではなく、例示をなすものである。

ｆｌｌ：β−Ｄ−リボフランウロンアミドー１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−２，３−０−（１−メチルエチリデン）２口、Ｒ１４：イソプロピリデンＳＣＨＭＩＤＴ　Ｒ，Ｒ，ａｎｄ　ＦＲＩＴＺ　Ｈ，Ｊ、、　Ｂｅｒ、　１９７０．１０３（６）。

１８６７−７１に従って調製した２“、３”−〇−イソプロピリデン−６−クロロプリン−５′　−ウロン酸２０ｇを、アミレンで安定化した無水ＣＨＣｌ　３５００ｍ１に溶解した溶液を、Ｓ　ＯＣ１２８６ｍ　ｌおよび無水ＤＭＦ１０ｍｌの存在下で５時間環流する。

過剰のＳＯＣ１２および溶媒を蒸留する。残渣を無水クロロホルム２００ｍ　ｌに移し取り、予め５℃に冷却した、ＣＨＣｌ　１１５０ｍ　ｌおよびシクロプロピルアミン４１ｍ１の混合物中に窒素雰囲気中で滴下して加える。反応混合物の温度を、酸塩化物を添加する間１０℃よりも低く維持する。

混合物をさらに３０分間反応させ、次いで、希ＨＣ１溶液で３回洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。最後に水で洗浄した後、溶媒を乾燥およびエバポレートさせて、茶色の油２６．３ａ本ブ耳スシリカゲル上でのクロマトフラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ　２９０％／アセトン１０％）により精製して、β−Ｄ−リボフランウロンアミドー１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−２，３− ０−（１−メチルエチリデン）１５゜７ｇを非結晶固体の形で得る。

例２〜４の化合物は、適当なアミンを使用して例１の手順により調製した。

＠Ｌ：β−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９ −イル）−１−デオキシ−Ｎ−エチル−２，３−０−（１−メチルエチリデン）Ｒ＋ｓ、２口：イソプロピリデン黄色みがかった油をシリカゲル上でのクロマトフラフィー（溶出液：クロロホルム９５曳／メタノール５％）により精製して、９１’Ｃで溶融する固体を得る。

Ｍ３：ｐ−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９ −イル）−１−デオキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−０−（１−メチルエチリデン）し３＋Ｒ１４：イソプロピリデン茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０軛／メタノール１０％）により精製する。

４Ａ４：ｐ−Ｄ−リボフランウロンアミド−１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−イソプロピル−２，３−０−（１−メチルエチリデン）Ｒ＋３．Ｒ１４：イソプロピリデンオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィ−（溶出液：ＣＨＣ１３９０％／アセトン１０％）により精製する。

例５：１−（４−シクロベンジル）−３−ホルミルインドール一般式（ＶＨＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　４−クロロフェニル３−ホルミルインドール５８　ｇ、ＫｚＣＯ３５５゜９ｇおよびｐ−クロロベンジルクロリド７０．９ｇをＤＭＦ　２００ｍ　ｌに溶解した溶液を２時間環流する。冷却後、混合物を水２リットルに注ぎ入れ、粉にする。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄する。

イソプロピルアルコールに移し入れ、ろ別し、圧縮およびペンタンで洗浄してクリーム色固体１２０ｇを得る。

エタノールからの再結晶による精製で、１２２℃で溶解する１−（４−シクロベンジル）−３−ホルミルインドール８４．４ｇを得る。

例６〜１６の化合物は、例５の方法により調製した。

例６：ｌ−ベンジルー３−ホルミルインドール一般式（Ｖｌｌｌ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒｔ＝フェニルエタノールから再結晶した。

融点：１１１℃（文献：１１３〜１１４℃、Ａ。

ＫＡＬＩＲａｎｄ　Ｓ、　５ＺＡＲＡ、　Ｊ、　ＩＡｅｄ、　Ｃｈｅｗ、（１９６６）、　ｖｏｌ、９゜ｐ、　７９３）ｆ１７：　１−　（２，６−ジクロロベンジル）−３−ホルミルインドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　２．６−ジクロロフェニル２−メトキシエタノールから再結晶した。

融点：１６０℃ 且８：１−（ナフチル−１−イルメチル）−３−ホルミルインドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝ナフチル朋精製固体をそのまま次の工程で使用した。

匹ｌ：３−ホルミル−１−（ピリド−３−イル）インドール一般式（ＶＩＩ））　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ピリドシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９５％／メタノール５％）により精製した。

融点：８８℃ 例１０：１−（４−メチルベンジル）−３−ホルミルインドール一般式（Ｖｌｌｌ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝’４−メチルフェニル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

融点：１１８℃ 例１１：１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ホルミルインドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　３　、４−ジメチルフェニル利精製固体をそのまま次の工程で使用した。

例］２：１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ホルミルインドール一般式（Ｖｌｌｌ）　：Ｒ４＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ１＝２．５−ジメチルフェニル粗精製固体をそのまま次の工程で使用した。

融点：１３９℃ 例１３：１−（２−メトキシエチル）−３−ホルミルインドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒｔ＝メトキシ茶色の油をそのまま次の工程で使用した。

例１４：１−シクロベンチルー３−ホルミルインドール一般式（Ｖｌｌｌ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル茶色の油をシリカルゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０軛／メタノールｌＯ％）で精製した。

例１５：３−ホルミルー１−イソプロピルインドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　Ｏ、Ｒ２＝イソプロピル茶色の油をそのまま次の工程で使用した。

例１６：３−ホルミル−１−（２−モルホリノエチル）インドール一般式（ＶＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−モルホリノ固体をそのまま次の工程で使用した。

融点：８０℃ 例１７：１−（４−クロロベンジル）　−３−（２−二トロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋二Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒ３＝　Ｒ −＝　Ｈ例５で製造した１−（４−クロロベンジル）−３−ホルミルインドール８０．９ｇ、酢酸アンモニウム１８ｇおよびニトロメタン３００ｍ１を３０分間環流する。

冷却後にオレンジ色の沈殿物が現れる。この沈殿物をろ別し、水、次いで、イソプロパツールおよびヘキサンで洗浄して、オレンジ色の結晶として１−（４−１０ロベンジル）−３−（２−ニトロビニル）インドール８１．１ｇを得る。

融点：１７８℃ 例１８〜２８のニトロビニルインドールは、例１７の手順により製造した。

例１８：１−ベンジル−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝フェニル。

Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ融点：１３０℃ 例１９：１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｚ＝２．６−ジクロロフェニル、Ｒ３＝　Ｒ、＝　Ｈ融点：１７０℃ 例２０：ｌ−ナフチルメチル−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）：Ｒ１＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ナフチル。

Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ融点：１９６℃ 例２１：１−（ピリド−３−イルメチル）−３−（２−二トロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２−ピリド−３−イル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ融点：１６５〜１７０℃ 例２２：１−（４−メチルベンジル）　−３−（２−二トロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｔ＝４−メチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をシリカルゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）で精製した。

例２３　：　１−　（３，４−ジメチルベンジル）−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　’、　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　３　、４−ジメチルフェニル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ融点：１３５℃ 例２４：１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−二トロビニルインドール一般式（ＩＸ）：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ融点：１４５℃ 例２５：１−（２−メトキシエチル）　−３−（２−二トロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋　＝　Ｈ、ｎ　＝　２　、Ｒ２＝メトキシ。

Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ融点：１３２℃ 例２６：１−シクロベンチルー３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）：　Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈオレンジ色の油をシリカルゲル上でのクロマトグラフィーで精製した。溶出液：塩化メチレン。

例２７：ｌ−イソプロピル−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）：　Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝イソプロピル、　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用した。

例２８：１−（２−モルホリノエチル）−３−（２−ニトロビニル）インドール一般式（ＩＸ）　：Ｒ＋”Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝Ｎ−モルホリノ、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ融点：１１４℃ 例２９：１−（４−クロロベンジル）　−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　ＨＬｉＡＩＨ＝５２．５ｇを、無水ＴＨＦ　５００ｍｌに少量ずつ添加する。温度を５０℃まで上昇させる。この溶液を冷却することなく、例１７で製造した１− （４−クロロベンジル）−３−（２−ニトロビニル）−インドール７８．２ｇを無水ＴＨＦ　Ｉ　０００ｍ１に溶解した溶液を滴下して加える。

混合物を１時間３０分間環流し、冷却する。Ｎａ２ＳＯ４の飽和水溶液を滴下して加え、混合物をセライト５４５でろ過する。デカンタした後、有機層を濃縮してオレンジ色の油を得る。

初めに、蒸留により精製する（沸点：水銀柱０゜１ｍｍの圧力下で１８０〜１８８℃）。次いで、エタノールからの塩酸塩の再結晶により精製して、１−　（４ −１０ロベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール塩酸塩３８．１ｇを得る。

塩基の融点：８７℃ 塩酸塩の融点：２１２℃ 例３０：１−（４−クロロベンジル）　−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＴＩ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ３−アミノエチルインドールｌＯｇをＤＭＦ５０ｃｍ”に溶解する。次いで、ＮａＨ（６０％）５゜６ｇを入れる。

混合物を３０分間室温で撹拌する。

ｐ−１０口ペンジルクロリド１１．２ｇをＤＭＦｌ　０ｍｌ中に溶解した溶液を滴下して加える。この混合物を５５℃で２時間加熱し、冷却する。不溶性物質をろ別する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに移し取り、水で洗浄する。乾燥後、有機層を濃縮して茶色の油２０．４ｇを得る。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ　３９５％／イソプロピルアミン５％）によす精製して、１−（４−クロロベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール９．７ｇを得る。

塩酸塩の融点：２１４℃ 例３１〜４５の化合物は、例２９または３０の手順の何れか一つに従って製造した。

例３１：１−ベンジル−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＴＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝フェニル。

Ｒ３＝　Ｒ、＝　Ｈ塩酸塩をイソプロパツールからの再結晶により精製した。

融点：１７６〜１７８℃ 例３２：１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）：　Ｒ１＝Ｈ，ｎ−１，Ｒｔ＝２．６−ジクロロフェニル、Ｒ３＝Ｒ−＝Ｈ融点：６８℃ 例３３：１−ナフチルメチル−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（Ｉｌ）：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ナフチル。

Ｒ３＝　Ｒ−＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例３４　：　１−　（ピリド−３−イルメチル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒｘ＝Ｒ−＝Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例３５：１−（４−メチルベンジル）　−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒｒ＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　４−メチルフェニル、Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例３６：１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝３．４−シメチルフエニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ無色油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチジ２９５％／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例３７：１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒｚ＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ３＝　Ｒ、＝　Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例３８：１−（２−メチルエトキシ）　−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝メトキシ。

Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０兇／イソプロピルアミン１０％）により精製した。

例３９：１−シクロベンチルー３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ｍ　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒｚ　＝　Ｒ４＝　Ｈ黄色みがかった油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例４０：ｌ−イソプロピル−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝０．Ｒ２＝イソプロピル、　Ｒ３”　Ｒ−＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）・により精製した。

例４１　：　１−　（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノエチル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例４２　：　１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−モルホリノ、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例４３：１−（２−Ｎ−ピペリジノエチル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−ピペリジノ、Ｒ３＝　Ｒ、＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン９５曳／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例４４：１−（Ｎ−ピロリジノエチル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−ピロリジノ、Ｒｓ　＝Ｒ、＝　Ｈオレンジ色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン９５曳／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例４５：１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール一般式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝３．４＝ジクロロフエニル、Ｒｓ　”　Ｒ４＝　Ｈ融点：１９６℃ 例４６：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９− イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

窒素の流れの下、例２９または３０の手順の何れか一方に従って製造した、１− （４−クロロベンジル）−３−（２−アミノエチル）インドール塩酸塩４９ｇをエタノール１００ｍ１に懸濁させる。懸濁液をトリエチルアミン５．１ｍｌで中和した後、例１で製造したβ−Ｄ−リボフランウロンアミドー１−（６−クロロ −９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−２，３−０ −（１−メチルエチリデン）４．１ｇを添加する。

全体を７時間環流し、−晩装置する。溶液をエバボレートして除去し、残渣をクロロホルムで移し取り、水で洗浄し、乾燥および濃縮する。得られた固体をシリカゲル上でのクロマトグラフ（溶出液：クロロホルム９０冗／メタノール１０％）に付して非結晶の固体７．２ｇを得る。

例４７〜５９の誘導体を、例１のウロンアミドを用い、例４６の手順に従って無結晶の形で製造した。

例４７：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−（１−（２−メトキシエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝メトキシ。

Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例４８：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−シクロペンチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］− Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２゜３−０−　（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒｓ　＝Ｒ−＝　Ｈ。

例４９：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−イソプロピルインドール−３−イル〕エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−〇−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝イソプロピル、　ＲＩ＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例５０：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（４−メチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝４−メチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例５１；β−Ｄ−リポフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］　−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝３．４−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈ。

例５２：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２，５−ジメチルベンジル）インドール−３−イルコニチルコアミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　２　、５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例５３：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル１−２．３−０−　（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝２＝ホリノ、　Ｒｓ　＝Ｒ−＝　Ｈ。

例５４：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドール −３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＴＶ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例５５：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −２，３−０−（１−メチルエチリデン）−１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ −ピペリジノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン −９−イル］一般式（■ｖ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−ピペリジノ、Ｒ３＝Ｒ１＝Ｈ。

例５６：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −２，３−０−（１−メチルエチリデン）　−１−［６−［［２−［１−（２− Ｎ−ピロリジノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（ＴＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ−ピロリジノ、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例５７：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　３　、４ −ジクロロフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例５８：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎｍ−シクロプロピル−１−デオキシ−２，３−０−（１−メチルエチリデン）−１−［６−［［２−［１−（ピリド−３−イルメチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（ＴＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝Ｒ−＝Ｈ。

例５９：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロブロビルーｌ−デオキシ −２，３−０−（１−メチルエチリデン）−１−［６−［［２−［１−（ナフチ −１−イルメチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン− ９−イル］一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝ナフチ−１− イル、Ｒ３”　Ｒ４＝Ｈ。

例６０の化合物は、例４６の手順に従って例３で製造したウロンアミドを用いて製造した。

例６０：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル１エチル１アミノ］　−９Ｈ−プリン−９ −イル］−１−デオキシ−Ｎ−（Ｌ　１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）− ２，３−Ｏ−（ｌ−メチルエチリデン）一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ、＝　Ｈ。

例６１：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９ −イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ一般式（Ｉ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｚ＝４−クロロフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ −＝　Ｈ。

例４６で得たプリン７．２ｇは、ＩＮＨＣ１１３５ｍｌに入れる。混合物を６０ ℃で３時間加熱し、冷却する。溶液をデカントし、形成された幾分粘稠なゴムから水層を分離する。この水層を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。

有機層を先に得られたゴムと合わせる。混合物を水で洗浄し、乾燥および１農縮して、クリーム色の固体７ｇを得る。

化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５兇／メタノール５％）により精製して、β−Ｄ−リボフラノウロンアミドー１−　［６−［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ３．７ｇを得る。

実験に基づいた化学式：Ｃ１゜Ｈ３ｏＣＩＮ７ｏ鴫融点：２２５℃ 同じ化合物６１を、ギ酸溶媒（５０％溶液２１２ｍ１）中で７０℃で７５分間加熱して加水分解することにより得ることができる。

例６２〜７５の化合物を例６１に従って製造した。

例６２：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン二９ −イル］−１−デオキシ−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）一般式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒユ＝Ｒ４＝Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０冗／メタノール１０％）により２回連続して精製した。

実験に基づいた化学式：Ｃ３１Ｈ３４ＣＩ　Ｎ２Ｏ２融点：１８９℃ 例６３：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−メトキシエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ　）　：Ｒ＋　＝　Ｈ、ｎ　＝　２　、　Ｒ２＝メトキシ。

Ｒ３”　Ｒ４＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５兇／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式：　Ｃ２ａ　Ｈｓ　１Ｎ　ｔ　Ｏｓ融点：１３２℃ 例６４：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−１−［６−［［２−［１−シクロペンチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］− Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ一般式（Ｉ　）　：Ｒｌ＝　Ｈ、ｎ　＝　０　、　Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５気／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式：ＣｚｇＨｘｘＮｙＯ４融点：１４１℃ 例６５：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［ｌ−イソプロピルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ）：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝イソプロピル、　Ｒ３＝　Ｒ−＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０柘／メタノール１０％）により精製した。

実験に基づいた化学式：　Ｃ２６Ｈｚ　１Ｎ　７０４融点：１３５℃ 例６６：β−Ｄ−リポフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（４−メチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ　）　：ＲＩ”　Ｈ、ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　４−メチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：Ｃｘ＋Ｈ３ｘＮ７０−　・Ｈ２０融点：１４４℃ 例６７：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｚ＝３．４−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　Ｒ−＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：Ｃ３２Ｈ３ｓＮｙＯ−・ＨｔＯ融点：１３４℃ 例６８：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２，５−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（１）　：Ｒ＋　＝　Ｈ、ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　２　、５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％：１３０例６９：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）インドール−３−イル］エチルコアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ　）　：ＲＩ＝　Ｈ、ｎ　＝　２　、　Ｒ２＝　Ｎ−モルホ−、Ｒ１＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％例７０；β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドール −３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝２．Ｒ２＝Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム８０兇／メタノール２０％）により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１１２例７１：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ−ピペリジノエチル）インドール−３−イル］エチル〕アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イルコ一般式（Ｉ　）　：Ｒｌ＝　Ｈ、ｎ　＝　２　、　Ｒ２＝　Ｎ−ピペリジノ、Ｒ３＝　Ｒ、＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム８０偽／メタノール２０％）により精製した。

実験に基づいた化学式：Ｃｓ　ｏ　Ｈｓ　＊　Ｎ　ｓ　Ｏ４融点：１０９℃ このようにして製造した化合物１１ｇをエタノール１００ｍ１に溶解した溶液を、クエン酸３．７ｇをエタノール４０ｍ１に滴下して加える。混合物を室温で１時間撹拌する。形成された固体をろ別し、エタノールで洗浄し、乾燥して、β− Ｄ−リボフラノウロンアミドーＮ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−、［６ −［［２−［１−（２−Ｎ−ピペリジノエチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イルコクエン酸塩１０．６ｇを得る。

実験に基づいた化学式：％式％：１３８［［２］一般式（Ｉ　）　：Ｒ１＝　Ｈ、ｎ　＝　２　、　Ｒ２＝　Ｎ−ピロリジノ、　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％：１２６例７３：β−Ｄ−リボフラノウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ −１−［６−［［２−［１−（３，４−ジクロロベンジル　）インドール−３− イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（１）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝３．４−ジクロロフェニル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（ピリド−３−イルメチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］一般式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝、１．Ｒ２＝ピリド−３−イル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

２−メトキシエタノールからの再結晶により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：２３９［［２］一般式（Ｉ　）　：　Ｒ＋　＝　Ｈ、ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝ナフチー１−イル、Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／メタノール５％）、次いで、イソプロパツールからの再結晶により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１６８ル）インドール−３−イル］エチル］−アデノシン一般式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒコニ　Ｒ４＝　Ｈ、ＲＩ　２　＝　ＣＨ２０Ｈ、Ｒ目＝　Ｒ＋４　＝　Ｈ例２９または３０で製造した、１−（４−クロロベンジル）−３，−（２−アミノエチル）インドール塩酸塩４．５ｇをエタノールｌｏｏｍｌに加える。

トリエチルアミン２．１ｇ、次いで、６−クロロアデノシンを添加する。

この全量を６時間環流し、冷却する。得られた沈殿物をろ別し、エタノール、次いで、エーテルで洗浄する。

エタノールからの再結晶によりＮ’−［２−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アデノシンを得る。

融点：１８１℃ 例７７および７８の化合物を例７６に従って製造した。

例７７　：　Ｎ’　−［２−［１−ベンジルインドール−３−イル］エチル］アデノシン式（ｍ　：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２−フェニル、Ｒ！　＝　Ｒ−＝　Ｈ、ＲＩ２＝　ＣＨ２０Ｈ、Ｒ口＝Ｒ１４＝Ｈエタノールから再結晶して精製した。

融点：１５８℃ 例７８　：Ｎ’−［２−［１−（２，６−ジクロロベンジル）インドール−３− イル］エチル］アデノシン式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｔ＝２．６−ジクロロフェニル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，２＝ｃＨｚＯＨ。

Ｒ，３＝Ｒ，、＝Ｈエタノールから再結晶して精製した。

融点：１９２℃ 例７６．７７および７８のアルコールを、アセトン中、硫酸存在下の三酸化クロム、または、水中、アンモニア存在下の過マンガン酸カリウムのような酸化剤との反応により酸化して、酸にすることができる。次いで、チオニルクロライドとの反応により対応する酸塩化物を得、引き続いて、適当なアミンとの反応により、例６１，６２．７３または７５のものと同様のタイプのりボッランウロンアミド誘導体を得ることができる。

例７９〜１００の化合物を例６１の手順に従って製造した。

ＩｆｆＵ７９：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１− デオキシ−１−［６−［［２−［１−（ピリド−２−イルメチル）インドール− ３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン＝９−イル］式（Ｉ）：　Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝ピリド−２−イル、　Ｒ３”　Ｒ４＝　Ｈ。

３回カラムにかけて精製したく各々の溶出液：クロロホルム９０顕／メタノール１０％、クロロホルム８０曵／イソプロピルアミン２０％および塩化メチレン９０冗／メタノールｌＯ％）。

実験に基づいた化学式：　Ｃ２１Ｈｓ　ｏ　Ｎ　＊　Ｏ−融点：１２２℃ 例８０：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４− クロロベンジル）−５−クロロインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ −プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ式（１）　：Ｒｌ＝　５　ＣＩ　、ｎ　＝　１　、Ｒ２＝　４−クロロフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

イソプロパツール／エーテル混合液からの再結晶により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１５４例８１：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−５−クロロインドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ式（Ｉ）　：Ｒ＋＝５　ＣＩ、　ｎ＝１．　Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

獣炭を用いたエタノールからの再結晶により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１３９例８２：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４− クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン− ９−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒｓ＝　ＮＨＣＨ２ＣＨ２０ＣＨｘ温エタノールで処理して精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１９３例８３：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−ｆｌ−アリルインドール−３−イル］エチルコアミノ］ −９Ｈ−プリン−９−イル１式（Ｉ）　：　Ｒ３＝Ｈ，ｎ＝１．　Ｒｔ＝　ＨＣ＝ＣＨ２、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０顕／メタノールｌＯ％）により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％：１１７［６３−イル〕エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝　ｌ、　Ｒ２＝　Ｃ＝ＣＨ。

Ｒコ　＝Ｒ，＝Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０冗／メタノール１０％）により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％］１２３［６］］式（Ｉ）　：Ｒ＋＝５　ＣＨ３，ｎ−１，Ｒ２＝２゜５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝Ｒ−＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％］１２９［６］］］式（Ｉ）　：Ｒ＋＝５　０ＣＨｓ、　ｎ＝１．　Ｒ２＝２゜５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝Ｒ−＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０冗／メタノール１０％）により精製しな。

実験に基づいた化学式：％式％］１８２例８７：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−２−メチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９８−プリン−９−イル１式（Ｉ　）　：Ｒ＋　＝　２　ＣＨｓ　、　ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　２　。

５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％］１４４］］式（Ｉ）’、Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４　０ＣＨ３−フェニル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：％式％］１３４［６式（Ｉ）　：ＲＩ＝２　ＣＨ３，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０冗／メタノールｌＯ％）により精製した。

実験に基づいた化学式：％式％］１４０］］式（１）　：Ｒ１＝Ｈ１ｎ＝１．Ｒ２＝２　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

実験に基づいた化学式：Ｃ３２Ｈｚ　ｉ　Ｎ　ｓ　Ｏ４融点：１２８−１２９℃ 例９１：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（３−ニトロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］式（Ｉ）：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝　１．Ｒ１＝３　ＮＯ２−フェニル。

Ｒ！　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（各溶出液二りロロホルム９０％／メタノール１０％および塩化メチ１冫９０実験に基づいた化学式：Ｃ３ｏＨｘｏＮｓＯｓ　・０．３ＨｚＯ融点：１２９℃ 例９２：βーＤーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　［１−　（２。

５−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プロパン＝２ーイル］アミノ］ −９Ｈ−プリン−９−イル１式（Ｉ）　：Ｒ１＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ　ｓ　＝　Ｈ　、Ｒ　、＝　Ｃ　Ｈ　３　。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０曵／メタノール１０％）により精製した。

実験に基づいた化学式：Ｃ　ｓ　ｓ　Ｈ　ｓ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏ　−融点：１３５ ℃ 例９３：βーＤーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　［１−シクロペンチルインドール−３−イル］プロパンー２ーイル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］式（　Ｉ　）　：Ｒ　Ｉ”　Ｈ　、　ｎ　＝　０　、　Ｒ　２　＝シクロペンチル、Ｒｓ＝　Ｈ　、　Ｒ　、＝　Ｃ　Ｈ　ｓ　。

実験に基づいた化学式：Ｃ２９Ｈ３ＳＮ７０４融点．１３０℃ 例９４：βーＤーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　［１−　（２。

５−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］プロピルコアミノ］　−９Ｈ− プリン−９−イル１式（１）：Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ　ｓ　＝　Ｃ　Ｈ　ｓ　、Ｒ　４＝　Ｈ　。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出１夜：クロロホルム９５兇／メタノール５％）により精製した。

実験に基づいた化学式：Ｃ　ｓ　ｓ　Ｈ　ｓ　ｔ　Ｎ　７０　。

融点：１３７℃ 例９５：βーＤーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−　［　［２−　［１−　（２。

５−ジメチルベンジル）−２−フェニルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル１式（Ｉ）　：Ｒ＋＝２−フェニル、ｎ＝１，Ｒ２＝２．５−シメチルフエニル，　Ｒ　３＝　Ｒ　４＝　Ｈ　。

実験に基づいた化学式：Ｃ　ｓ　＠　Ｈ　ｓ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏ　４融点：１３６ ℃ 例９６：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　［１−　（２。

５−ジメチルベンジル）−５−チオメチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９８−プリン−９−イルコ式（Ｉ）　：Ｒ＋＝５　５ＣＨｓ，ｎ−１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ　３”　Ｒ　４＝　Ｈ　。

実験に基づいた化学式：％式％：１３７［６３−イル］エチル］アミノ１−９Ｈ−プリン−９−イル］ーＮーシクロプロピルー１ーデオキシ式（　Ｉ　）　：Ｒ　、＝　Ｈ　、　ｎ　＝　１　、　Ｒ　２　＝　５−クロロチェー２−ニル、Ｒ　３　＝　Ｒ　４＝　Ｈ　。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロポル９０％／メタノールｌＯ％）で精製した。

実験に基づいた化学式：％式％０例９８：β−Ｄーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−　［６ −　［［２−　［ｌ−　（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９８−プリン−９−イル］−１−デオキシ式（Ｉ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝ジクロロプロピル。

Ｒ　ｓ　＝Ｒ　−　＝　Ｈ　。

実験に基づいた化学式：％式％：１３４例９９〜１１８の誘導体を例４６の手順に従って一般式（ＩＩＩ）に示す適当なウロンアミドを用いて非結晶性の固体の形で製造した。：例９９：βーＤーリボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−　［６−［［２−　［１−　（ピリビー２−イルメチル）インドール− ３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１− メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例１００：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４ −クロロベンジル）−５−クロロインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２，３−Ｏ−（ｌ−メチルエチリデン）式（ＩＶ）：　Ｒ＋＝５　ＣＩ、ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例１０１：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−５−クロロインドール−３−イル］エチルコアミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２，３ −０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）：　Ｒ＋＝５　ＣＩ、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝Ｒ−＝　Ｈ。

例１０２：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（４ −クロロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン− ９−イル］−ｌ−デオキシーＮ−（２−メトキシエチル）−２，３−０−（１− メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４−クロロフェニル。

Ｒｚ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例１０３：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−アリルインドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：　Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝エチニル、Ｒｓ＝Ｒ−＝Ｈ。

例１０４：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−プロパルギルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イルコー２．３−０−　（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝エチニル、Ｒｓ＝Ｒ４＝Ｈ。

例１０５：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−５−メチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝５　ＣＨ３，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例１０６：β−Ｄ−リポフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−５−メトキシインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３ −〇−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝５　０ＣＨ３，ｎ＝１．Ｒｚ＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　”　Ｒ４＝　Ｈ。

例１０７：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−２−メチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝２　ＣＨ３，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例１０８：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（４−メトキシベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）’、ＲＩ＝Ｈ，ｎ＝ｌ、Ｒ２＝４　０ＣＨｓ−フェニル、　Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例１０９：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（１ −シクロベンチルー２−メチルインドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ −プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２，３−０−（１ −メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝２　ＣＨ３，ｎ＝０．Ｒ２＝シクロペンチル、　Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例１１０：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３゛− ０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ−１，Ｒ２＝２　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例１１１：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（３−ニトロベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝３−二トロフェニル。

Ｒｓ　＝Ｒ、＝　Ｈ。

例１１２：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［，１−（２゜５−ジメチルベンジル）インドール− ３−イルコプロパンー２−イル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３ −Ｏ−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒｚ＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ、＝　ＣＨ３。

例１１３：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−シクロペンチルインドール−３−イル］プロパンー２−イル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ｍ　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ，ｚ＝シクロペンチル、Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ、＝　ＣＨ３。

例１１４：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルペンシル）インドール−３ −イル］プロピル］アミノコ　−９Ｈ−プリン−９−イルコ　−２．３−０−　（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　ＣＨ３，Ｒ−＝　Ｈ。

例１１５：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−２−フェニルインドール−３−イル］エチル］アミン］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３ −〇−（１−メチルエチリデン）式（Ｉｖ）　：Ｒｌ　＝　２−フェニル、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ。

例１１６：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−デオキシ−１−［６−［［２−［１−（２゜５−ジメチルベンジル）−５−チオメチルインドール−３−イル］エチル〕アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２゜３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）：　Ｒ１＝５　ＳＣＨ３，ｎ−１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ−＝　Ｈ。

例１１７：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−［６−［［２−［１−（５ −クロロチェー２−ニル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピルー１−デオキシ−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ｍ　’、Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝５−クロロチェー２−ニル、　Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈ。

例１１８：β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−Ｎ−シクロプロピル−１−［６ −［［２−［１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−１−デオキシ−２，３−０−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：１’ｈ＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝シクロプロピル、　Ｒｓ＝Ｒ，＝Ｈ。

例１１９〜１３８の化合物を例２９又は３０の手順の何れか一つに従って製造した。

例１１９：３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−（２゜５−ジメチルベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝５　ＣＩ、ｎ−１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー　（溶出液：クロロホルム９５兇／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１２０：３−（２−アミノエチル）−１−アリルインドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝エチニル、Ｒｓ＝Ｒ１＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５兇／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１２１：３−（２−アミノエチル）−１−（ピリド−２−イルメチル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、Ｒ２＝ピリド−２−イル、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：　ＣＨＣ１，９５％／イソプロピルアミン５％）により精製した。

融点：２３７℃ 例１２２：３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１−（４−クロロベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝５　ＣＩ、ｎ＝　１．Ｒ２＝４−クロロフェニル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ塩酸塩をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣ］３９５％／イソプロピルアミン５％）により精製した。

融、ヴ：２０４℃ 例１２３：３−（２−アミノエチル）−１−プロパルギルインドール式（１１）：　Ｒ１＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝エチニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５兇／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１２４：３−（２−アミノエチル”）　−１−（２，５−ジメチルベンジル） −５−メチルインドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝５　ＣＨｓ、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ３＝Ｒ−＝Ｈ塩酸塩をエーテルから結晶化して精製した。

融点：１９８℃ 例１２５：３−（２−アミノエチル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−５ −メトキシインドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝５　０ＣＨｓ、ｎ−１，Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝Ｒ４＝　Ｈ非結晶性の白色固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５呪／メタノール５％）により精製した。

例１２６：３−（２−アミノエチル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２ −メチルインドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝２　ＣＨｓ、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５− ジメチルフェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ塩酸塩をエーテルから結晶化して精製した。

融点：２５０℃ 例１２７：３−（２−アミノエチル）−１−（４−メトキシベンジル）インドール式（ＩＩ）’、Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝４　０ＣＨ３−フェニル、Ｒ３＝Ｒ１＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液°クロロホルム９５冗／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１２８：３−（２−アミノエチル）−１−シクロペンチルー２−メチルインドール式（１１）　：Ｒ１＝２　ＣＨｓ、ｎ＝０．Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒｓ”Ｒ４＝Ｈ未精製のオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用した。

例１２９：３−（２−アミノエチル）−２−フェニルインドール式（Ｖ）：Ｒ，＝２−フェニル、Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈ塩酸塩をイソプロパツールから結晶化して精製した。

融点：２６６℃ 例１３０：３−（２−アミノエチル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２ −フェニルインドール式（ＴＩ）：Ｒ，＝２−フェニル、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５ −ジメチルフェニル、Ｒｘ＝Ｒ４＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１３１：３−（２−アミノエチル）　−１−（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝２　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル、Ｒ１＝　Ｒ４＝　Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／メタノール５％）により精製した。

例１３２：３−（２−アミノエチル）−１−７（３−ニトロベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ１＝３　Ｎｏ２−フェニル。

Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５冗／メタノール５％）により精製した。

例１３３：３−（２−アミノプロピル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　２　、５−ジメチルフェニル、　Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ、＝　ＣＨ３白色固体をイソプロピルエーテルから結晶化させた。

融点：８７℃ 例１３４：３−（２−アミノプロピル）−１−シクロペンチルインドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒｓ”　Ｈ、Ｒ４＝　ＣＨ１未精製のオレンジ色の油をそのまま次の工程で使用した。

例１３５：３−（アミノプロパン−２−イル）−１−（２゜５−ジメチルベンジル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　ＣＨ３、Ｒ４＝　Ｈ油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／イソプロピルアミン５％）により精製した。

塩酸塩をイソプロパツールから結晶化させた。

実験に基づいた化学式：％式％：１７８式（ＩＴ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝１．Ｒ２＝５−クロロチェー２−ニル、Ｒ３＝Ｒ −＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５曵／イソプロパツール５％）により精製した。

例１３７：３−（アミノエチル）−１−（シクロプロピルメチル）インドール式（ＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝シクロプロピル、Ｒｚ＝Ｒ，＝Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液゛クロロホルム９５男／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１３８°３−（２−アミノエチル）　−１−（２，５−ジメチルベンジル）− ５−チオメチルインドール式（ＴＩ）　：Ｒ１＝５　ＳＣＨ３，ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒｓ　＝　Ｒ４＝　Ｈ茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５偽／イソプロピルアミン５％）により精製した。

例１３９〜１４３のニトロビニルインドールを例１７の手順に従って製造した。

例１３９　：　１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−メチル−３−（２−ニトロビニル）インドール式（ＩＸ）：　Ｒ＋＝２−ＣＨｓ、ｎ＝ｌ、Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル、Ｒ３＝Ｒ−＝Ｈオレンジ色の固体をそのまま次の工程で使用した。

融点；１８０℃ 例１４０：ｌ−（シクロペンチル）−２−メチル−３−（２−ニトロビニル）インドール式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝２　ＣＨｓ、ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、オレンジ色の油を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）により精製した。

例１４１：２−フェニル−３−（２−ニトロビニル）インドール式（ｔｘ）：Ｒ＋＝２−フェニル、ｎ　＝　Ｏ、Ｒ２＝　Ｈ、Ｒｓ　＝Ｒ，＝Ｈオレンジ色の固体をそのまま次の工程で使用した。

融点；１８０℃ 例１４２および１４３の化合物を例１７の手順に従ってニトロメタンに代えてニトロエタンを用いて製造した。：例１４２：１−（２，５−ジメチルベンジル）　−３−１−フェニル−３−（２−二トロビニル）インドール式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　２　、５−ジメチルフェニル、　Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒ４＝　ＣＨｓ黄色の固体を水から結晶化した。

融点；１６０℃ 例１４３：ｌ−シクロペンチル−３−（２−メチル−２−二トロビニル）インドール式（ＩＸ）　：Ｒ＋＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル、Ｒ３＝Ｈ，Ｒイ＝　ＣＨｓ黄色の固体をイソプロパツールから結晶化した。

融点；１３５℃ 例１４４〜１４６の生成物を、例５の方法により、適当な置換された３−ホルミルインドールから出発して製造した。

例１４４　：　ｌ−（２，５−ジメチルペンシル）−３−ホルミル−２−メチルインドール式（ＶＩＩＴ）　：Ｒ＋＝２　ＣＨｓ、ｎ＝１．Ｒ２＝２．５−ジメチルフェニル黄色固体をエーテルから再結晶し、そのまま次の工程で使用した。

融点：１５５℃ 例１４５：１−（シクロペンチル）−３−ホルミル−２−メチルインドール式（Ｖｌｌｌ）’、ＲＩ＝２　ＣＨ３，ｎ＝ｏ、Ｒ２＝シクロペンチル茶色の油をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９ラ例１４６：３ーホルミルー２ーフェニルインドール式（ＶＩＩＩ）　：　Ｒ　、　＝　２−フェニル、ｎ＝ｏ，Ｒ２＝Ｈクリーム色の固体をそのまま次の工程に使用し、Ｊ．　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ．　（１９６４）、　７，　７３５に開示された手順により得られた。

融点：２５３℃ 次の例１４７の化合物を例１の手順に従って２−メトキシエチルアミンを用いて製造した。

例１４７；βーＤーリボフラノンウロンアミド−１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２．３−０−　（１−メチルエチリデン）式（ＩＴＩ）　：　Ｘ＝Ｃ　Ｉ。

茶色の油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９ラ例１４８の化合物を、例４６の手順に従って例２のウロンアミドを用いて製造し、非結晶性の固体の形で得た。：例１４８；β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド −１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　（１−　（２．５−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イル］− Ｎ−エチル−２．３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）式（ＩＶ）　：Ｒ＋＝Ｈ，　ｎ　＝　１　、　Ｒ２＝　２　、　５−ジメチルフェニル、　Ｒ　３　＝　Ｒ　４＝　Ｈ　。

例１４９の化合物を例６１の方法により製造した。

ミドを用いて製造し、非結晶性の固体の形で得た。：例１４９；β−Ｄ−リボフラノンウロンアミド−１−デオキシ−１−　［６−　［［２−　［１−　（２．５−ジメチルベンジル）インドール−３−イル］エチル］アミノ］　−９Ｈ−プリン−９−イルコーＮーエチル式（ＩＩＩ）　：Ｒ＋＝Ｈ，　ｎ　＝　ｌ　、　Ｒ２＝　２　、　５−ジメチルフェニル、Ｒ３＝Ｒ−＝Ｈ，Ｒ５＝　ＮＨ　ＣＨ２　ＣＨｓ実験に基づいた化学式：％式％：１３３例の生成物の薬理学的活性を２つの異なるアプローチ（アゾ２ノシンレセブターに対する結合および／またはフェニルベンゾキノンテストによる鎮痛活性の証明）により評価した。

１手　順１、アデノシンレセプターに対する結合力　針例の生成物のラット中枢性Ａ１およびＡ２アデノシンレセプターについての親和力を、Ａルセブター（［’Ｈ］ＰＩＡ）またはＡ２レセプター（　［３Ｈ］　ＮＥＣＡ）の何れか一方と特異的に結合する放射性リガンドを用いた競合的手法により測定した。

方法・Ａ，レセプターの＃ｃ＃方法一膜の調製動物を断頭により犠牲にした後、脳をすばやく取り除き、冷等張渡中で洗浄する。脳を２つの半球に分割して計量し、これらの各々を冷ホモジナイゼーション緩衝液２５容量を含むポリアロマ−チューブに入れる。ホモジナイゼーションは、ウルトラータッラクス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を用いて３０秒間行う（最大速度の７０％で、１０秒間３回、１０秒間の間隔をおいて行う）。得られた粉砕物を、４℃において、１０００１００Ｏ　０　０Ｏ　ｒ　ｐｍ）で１０分間遠心する。

上清を再び４℃において４８，０００ｇ　（−２０，０００ｒｐｍ）で２０分間遠心する。

この工程が完了したときに、残渣をホモジナイゼーション緩衝液４容量で移し取り、ポルテックスを用いて再び懸濁し、ウルトラータッラクスでホモジナイズする。次いで、アデノシンデアミナーゼを、１０μｍ容量のハミルトンシリンジを用いて、ＩＵ／ｍｌの割合、すなわちホモジネートに対して１μｌ／ｍｌの濃度で添加する。

この処理後、ホモジネートを室温で３０分間振とうし、次いで、４℃において８０，０００ｇ　（＝２０．ＯＯＯｒｐｍ）で３０分間遠心する。

得られた残渣をホモジナイゼーション緩衝液ｌＯ容量部に再び懸濁し、ウルトラータッラクスに２０秒間かける（最大速度の７０％で、１０秒間２回、１０秒間の間隔をおいて行う）。

このようにして調製したホモジネートを、競合試験に用いる。試験に数日かかる場合には４℃に維持するか、１０ｍ１の分割量で一２０℃で貯蔵する。

一競合試験ホモジネートを室温で解凍した後、ボッターミル（Ｐｏｔｔｅｒｍｉｌｌ）　（６マニユアル往復運動、スピード６）にかけ、インキュベーション緩衝液に２１５まで希釈し、４℃に自動温度調節した水浴中に振とうしながら実験が終了するまで置く。

１１００ｎ、すなわち、１／４０に希釈されて最終的な反応溶媒中で２．５℃Ｍになる［３Ｈ］　ＰＩＡ５０μ＋および考慮された濃度（１０−’Ｍおよび１０ −’Ｍ）の例の生成物５０μｌを反応管に入れる。反応をホモジネート１ｍｌおよびインキュベーション緩衝液９００μｌを添加して開始させる。この手順は全てのベーター−ブロッカ−の試験と同様である。

反応管を振とうし、２０℃の水浴中で３０分間インキュベートする。インキュベーションが完了したときに、反応管の内容物を、ワットマンＧＦ／Ｂベーパーで濾過する。それぞれの反応管を、すすぎ用緩衝液２ｍｌで２回洗浄し、次いで、フィルター自体を同様の緩衝液３ｍｌですすぐ。

次に、フィルターを、計数フラスコに移し、液体シンチレータ−１０ｍ１　（レディーソルブ（Ｒｅａｄｙ　５ｏｌｖ）　ＨＰ　／　ｂ　、ベックマン（Ｂｅｃｋ郵ｎ））を加える。

これらを振とうした後、フラスコを冷蔵庫中で一晩貯蔵し、次に、放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。

各々の濃度の試験について３回テストを行う。［”Ｈ］ＰＩＡの非特異的結合は、フィルターの上に残留した放射能量を１０−’Ｍフェニルイソプロピルアデノシン（ＰＩＡ）の存在下で測定することによりアッセイする。非特異的結合の値は、これらのテストの値から系統的に差し引かれる。

・Ａ、レセプターの＃ｃ＃方法膜の調製動物の断頭の後に、脳をすばやく取り除き、冷等張液で洗浄する。脳を２つの半球に分割して、それらの各々から線状体を取り除き（Ｂｒｕｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、　１９８６）、計量して、冷ホモジナイゼーション緩衝液１０容量を含むポリアロマ−チューブに入れる。組織を、ウルトラータッラクスを用いて３０秒間ホモジナイズする（最大速度の７０％で、１０秒間３回、１０秒間の間隔をおいて行う）。粉砕物を、４℃において５０゜０００ｇ　（＝２０．５０Ｏｒｐｍ）で１０分間遠心する。

得られた残渣をポルテックスを用いてホモジナイゼーション緩衝液の１０容量に再び懸濁し、ウルトラータツラクスを用いてホモジナイズする（最大速度の７０％、５〜ｌＯ秒間）。

次いで、アデノシンデアミナーゼを、ｌＯμｌ容量のハミルトンシリンジを用いて、ＩＵ／ｍｌの割合、すなわちホモジネートに対してｌμｌ／ｍｌの濃度で添加する。このようにして処理したホモジネートを室温で３０分間振どうする。

インキュベーションが完了したときに、ホモジネートを４℃において５０，０００ｇ　（−２０，５０Ｏｒｐｍ）で１０分間遠心する。

残渣を冷ホモジナイゼーション緩衝液５容量に移し取り、ウルトラータッラクスにかける（最大速度の７０％、１０秒間２回、１０秒間の間隔を置いて行う）。

最後に、このようにして調製したホモジネートを一７０℃に冷凍する。

−競合試験ホモジネートを室温で解凍した後、インキュベーション緩衝液１５容量を加える。ホモジネートをポルテックスで振とうし、ボッターミル（６マニユアル往復運動、スピード６）にかけ、インキュベーション緩衝液で１／１０まで希釈し、最後に、４℃に自動；温度調節した水浴中に振とうしながら実験が終了するまで直く。

１６０ｎＭ、すなわち、ｌ／４０に希釈されて最終的な反応溶媒中で４℃Ｍになる［’Ｈ］　ＮＥＣＡ３０μ＋および考慮された濃度（１０−’Ｍおよび１０− ’Ｍ）の例の生成物５０１を反応管に入れる。反応をホモジネート１ｍｌおよび μ インキュベーション緩衝液９００μＩを添加して開始させる。

この手順は全てのベーター−ブロッカ−の試験と同様である。

反応管を振とうし、２５℃の水浴中で６０分間インキュベートする。インキュベーションが完了したときに、反応管の内容物を、ワットマンＧＦ／Ｂペーパーで濾過する。それぞれの反応管を、すすぎ用緩衝液２ｍｌで２回洗浄し、次いで、フィルター自体を同様の緩衝液３ｍｌですすぎ、計数フラスコに移す。

液体シンチレータ−１０ｍ１　（レディーソルブＨＰ／ｂ、ベックマン）を全てのフラスコに加える。これらを振とうし、フラスコを冷蔵庫中で一晩貯蔵する。

放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。

各々の濃度の試験について３回テストを行う。［３Ｈ］ＮＥＣＡの非特異的結合は、フィルターの上に残留した°放射能量を５μＭＮ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）の存在下で測定することによりアッセイする。非特異的結合の値は、これらのテストの値から系統的に差し引かれる。

・ｒ−夕の郊〃結果を、各々の生成物について、１０−’Ｍおよび１０−７Ｍの濃度でのラベルされた放射能リガンドの百分率置換（ｎ＝３）の形で表した。

２、フェニルベンゾキノンテスト方法フェニルベンゾキノンの腹腔内注射は、マウスにおいて、ねじれおよび伸展運動を引き起こす。鎮痛剤は、びまん性腹痛の外面化として考えられるこの症候群を防止または減少させる。

フェニルベンゾキノンの０．０２％水溶液を１ｍｌ／１００ｇの容量で投与する。

例の生成物を、フェニルベンゾキノンの注射１時間前に経口投与する。

伸展およびねじれ運動は、それぞれのマウスにつｌ／）て５分間の観察時間にわたって計数する。

ＩＩ　葭−困実験の結果は、例の生成物のアデノシンレセプターに対する親和性および鎮痛特性を証明し、これらは表１および２にそれぞれ示す。

ＩＩＩ毒性例の生成物の耐性は、経口投与後のラットで評価した。１００ｍｇ／ｋｇの投与量までは良好であることがわかった。

ＩＶ結論本発明の例の生成物は、特に価値のある鎮痛特性を有する。

この鎮痛特性の本来のメカニズムはアデノシンレセプターとの相互作用により起こる。

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（１）のアデノシン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼一般式（１）［式中： −Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２−，４−，５−，６−または７−位に位置し得る；−ｎは、０〜４の整数である； −Ｒ２は、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカル、低級アルキニルラジカル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカルまたは低級Ｏ−アルキルラジカルである；一非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級Ｏ−アルキル或いは低級Ｓ−アルキル基から選択される１〜４の同一若しくは異なる置換基で置換されたフェニル若しくはナフチルラジカル、または、−ＮＲ７Ｒ８基（Ｒ７お上びＲ８は水素原子若しくは低級アルキルラジカルである）； −非置換ピリジンおよびチオフェン、または、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル、低級Ｏ−アルキル或いは低級Ｓ−アルキル基から選択される１〜４の同一若しくは異なる置換基で置換されたビリジンおよびチオフェンから選択されるヘテロ環ラジカル； −さもなければ、ｎが２、３または４である場合には、−ＮＲ９Ｒ１０基（Ｒ９およびＲ１０は同時に低級アルキルラジカルであるか、または、これらが所属する窒素原子と共に、モルホリン、ピベリジンおよびピロリジンから選択されるヘテロ環を形成する）； −Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素原子または低級アルキルラジカルである；および −Ｒ５は、−ＮＨＲ１１基（Ｒ１１は低級アルキルラジカル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカル、アルコール若しくはエーテル官能基を有する低級アルキル鎖、さもなければ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０基（ｎ、Ｒ９およびＲ１０は上述の通りである）である］。
２．Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルラジカル、低級Ｏ−アルキルラジカル、低級Ｓ−アルキルラジカルまたはフェニルラジカルであり、インドールの２−または５−位に位置し得る；ｎが、０，１または２の整数である；Ｒ２が、低級アルキルラジカル、低級アルケニルラジカル、低級アルキニルラジカル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカルまたは低級Ｏ−アルキルラジカルである；非置換フェニル若しくはナフチルラジカル、ハロゲン原子、ニトロ、低級アルキル或いは低級Ｏ−アルキル基から選択される１または２の同一若しくは異なる置換基で置換されたフェニル若しくはナフチルラジカル、および、−ＮＲ７Ｒ８基（Ｒ７およびＲ８は水素原子若しくは低級アルキルラジカルである）；非置換ビリジンおよびチオフェン、または、ハロゲン原子で置換されたビリジンおよびチオフェンから選択されるヘテロ環ラジカル；さもなければ、ｎ＝２の場合には、−ＮＲ９Ｒ１０基（Ｒ９およびＲ１０は同時に低級アルキルラジカルであるか、または、これらが所属する窒素原子と共に、モルホリン、ピベリジンおよびピロリジンから選択されるヘテロ環を形成する）Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、水素原子または低級アルキルラジカルである；およびＲ５が、−ＮＨＲ１１基（Ｒ１１は低級アルキルラジカル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカルまたはアルコール若しくはエーテル官能基を有する低級アルキル鎖である）である；である請求の範囲第１項記載の一般式（１）の誘導体。
３．Ｒ１が水素原子またはメチル若しくはメトキシから選択されるラジカルである請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
４．ｎがＯ，１または２から選択される数である請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
５．Ｒ２がメトキシ、シクロプロパン、イソプロピル、２，５−ジメチルフェニルおよびピベリジンから選択されるラジカルである請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
６．Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
７．Ｒ４が水素原子またはメチルラジカルである請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
８．Ｒ５がＮ−シクロプロピルアミンラジカルである請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。
９．以下の誘導体から選択される請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
１０．下記一般式のアミンと ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびｎは請求の範囲第１項または第２項で定義する通りである）下記一般式の６−ハロゲノプリンリポサイドを、アルコールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、または、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはカルシウムのような塩基の存在下、さもなければ、二等量の一般式（ＩＩ）のアミンの存在下で、２０°〜１４０℃の温度での反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、ハロゲン原子、Ｒ１２はＣＯＲ５基（Ｒ５は請求の範囲第１項または第２項で定義する通りである）若しくはＣＨ２ＯＨ基であり、Ｒ１３およびＲ１４はアルコール官能基（例えば、アセチル、ベンゾイル若しくはベンジル）のための保護基あるいは保護基以外の共同形態（例えば、ジオキソラン構造）である。］この後、アルコールを当業者に公知の種々の方法により、すなわち、アンモニア性アルコール溶液を含む塩基溶媒または通常の塩酸溶液またはギ酸溶液を含む酸性溶媒中で、保護基の特性に従って０°ないし７０℃の間で変更される温度で脱保護する請求の範囲第１項ないし第９項の何れか一つに記載の化合物の製造方法。
１１．薬学的に有効量の請求の範囲第１項ないし第９項に定義される一般式（１）の化合物の少なくとも一つ、または、それらの薬学的に許容可能な付加塩の少なくとも一つを含有し、前記化合物またはその付加塩は薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｅｉｐｉｅｎｔ，ｖｉｈｉｃｌｅ）または担体に組み入れても入れなくとも良い医薬組成物。
１２．薬学的に有効量の請求の範囲第１項ないし第９項に定義される一段式（１）の化合物の少なくとも一つ、または、それらの薬学的に許容可能な付加塩の少なくとも一つを含有し、前記化合物またはその付加塩は薬学的に許容可能な賦形剤または担体に組み入れても入れなくとも良い、鎮痛活性を有する医薬組成物。
１３．薬学的に有効量の請求の範囲第１項ないし第９項に定義される一般式（１）の化合物の少なくとも一つ、または、それらの薬学的に許容可能な付加塩の少なくとも一つを含有し、前記化合物またはその付加塩は薬学的に許容可能な賦形剤または担体に組み入れても入れなくとも良い、降圧活性を有する医薬組成物。
１４．薬学的に有効量の請求の範囲第１項ないし第９項に定義される一般式（１）の化合物の少なくとも一つ、または、それらの薬学的に許容可能な付加塩の少なくとも一つを、薬学的に許容可能な賦形剤または担体に組み入れることを具備する医薬組成物の製造方法。
１５．医薬組成物を、活性成分５左いし３００ｍｇを含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤または活性成分０．１ないし１００ｍｇを含有する注射用製剤として処方する請求の範囲第１４項に記載の方法。