JPH02204483A - 新規イミダゾリジン誘導体及びこの化合物を含有する免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新見４イミダゾリジン−誘導体、その製法及
びこの化合物金含有する医薬品に関する。

〔従来の技術〕

一般に、技術水、進から、免疫抑制剤そのものは従来か
ら公知でめる（　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｓｅｒｅｒ
〜２９（Ｉｓ；’８３））、ここで、この関保で使用さ
れ工いる「免疫抑制」とは、一般に、例えば抗血清、イ
オン化照射線又は％異的な治療剤を用いる免疫応答の非
特異的抑制でるる。

これら化学療法剤は、組織又は臓器の＃棺の後及び自己
免疫患者の治療の際に使用される。

これらは、ＤＮＡ−及びＲＮＡ−系中への直接的侵入に
よりリンパ球の増殖金抑利する。この群の化合・物には
、サイクロスポリン、集酸−拮抗剤、プリン−類縁体、
アルキル化物質例えばサイクロホスファミド及び特記の
コルチコステロイドがこれに属する。しかしながら、こ
れらの従来使用されている免疫抑制剤の欠点は、処置さ
れた臓器の注目すべき易感染性が高められることで［ｉ
それというのも、この全体的な体ｌ￥ｉ、有の免疫系が
弱められ、体液性又は細胞性免疫応答も抑制δｈ、るか
らで必る。

現在公知の免役抑制剤例えば靜１１１ｆｌ胞剤及びコル
チコステロイドの免疫抑ｉ１．１％性は、投与倉に依存
するが、非選択性で６タ、即ち、これらにすべての免疫
競争性細砲に作用する。これら化合物は、多くの抗原に
対する体液性及び細胞性免疫応答？抑制し、非特異的１
ｃＴ−又はＢ−ＩＪンバ球に作用する。

〔発明の解決しようと′する課題〕

従って、病理学的に強められもしくは高められた免疫機
構と％異的に干渉するが、体内で正常に行なわれる自然
の免疫反応には影響ｔしない免疫抑制剤に対する関心は
非常に大きくなっている。このＩ５な特異的に作用する
免疫抑制物質は、現在までのところ未知でるる。

従って、本発明は、このような新規の免疫抑制作用剤金
提供すること全課題としている。

〔課題を解決°するための手段〕

ところで、意外にも′４′発明の化合物は、この課題全
解決し、有利な免疫抑制剤として使用できるＣ１とが判
明した。Ｃ５れらは、特異的にＢ　−・細胞−増殖又は
Ｂ・−細胞活性化上押１ｉｔｌ」する。ζオ）２らは、
■利に、Ｂ・〜細胞のポリクローナル活性化又は増殖が
病理生理学的、症候群又は臨休学的に人要であるすべて
の病気の処置の際に使用できる。

次の病気の処置がこれに該当する：自己免役疾病例えば
’）’ｙ”チ、関節炎、ｌ型真性糖尿病、乾癖、紅斑性
狼癒、組織又は臓器移植例えば皮膚、骨ずい、及び腎臓
の移植後の拒否反応、種種の発生原のウィルス性又はレ
トロウィルス感染症例え、ばＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併
症）及び人よりＢ韮びにそれらの前期症状；並びにＢ−
細胞−白血病及びリンパ腫例えば慢性リンパ性白血病、
リンパ母細胞性リンパ腫（例え＃′ｉ：Ｂｕｒｋｉｔｔ
　−リンパ腫）又はＢ−細胞／プラズマ細胞−腫瘍例え
はプラズマ細胞腫（ｍｕ、１ｔｉｓ　Ｍｙｓｌｏｍ　）
等の処置に使用される。自己免疫病とは文献中で、−般
に、自己抗体の形成と結びついているような疾病が株式
れる。これら自己抗体は、体特有の抗原に対向し、従っ
て体特有／ｌ：物質に対する防衛作用をする。免疫系の
この病的過剰反応１は、特異的に作用する免疫抑制剤で
抑制することができる。

本発明において、「免疫抑制」は、一般に、自然に誘導
された免疫学的な不感応性、人工的に誘導された不感応
性及び病理学的に誘導された自己抗原又は４種抗原に対
する個体の認容性のすべての場合全包含ｒる。

本発明の目的物は一般式Ｘ： ある。

Ｒ４力（水素↑′ろる場合は、・−設入Ｉの化合物は、
弐Ｉ′の異性体として存在していてもよい：〔式中Ｒ，
及びＲｚ　ｒｉ同−又Ｆｉ、異なるものでろってよく、
水床、Ｃ１・〜Ｃ６−アルキル基、０３−〇５−フルキ
レン基、フェニル基全表わすか又は共通の炭素原子と一
緒になつ゛Ｃ飽和又は不飽和のＣ３〜Ｃ６−環倉形放゛
１”る、Ｒ３とＲ４は、同−又は異なるもので１りって
よく、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ１％　Ｃ，ａ−アルキ
ル基、直鎖ヌは分枝鎖のＣ３〜Ｇ？−フルケニル愚％　
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルＭ％　ｃ、〜Ｃ６−・シク
ロアルケニル基、フェニル基、アリールアルキル基又は
ヘタリールフルキル基金表わし、Ｒ５は水素又は低級フ
ルキル基金表わし、Ｘは酸素、硫黄又はＮ−１１＋を表
わす〕の新規イミダノリジン綽導体で〔式中Ｒ１，Ｒ２
、Ｒ３及びＲ，ｉグＩ式に紀滅と同じものｔ表わす〕。

Ｒ１及びＲ２のＣ１”−Ｃａ−アルキル基は、メチル、
エチル、ｎ−ブｃ２ビル、インプＩ：ｌビル、ブチル、
イソブチル、ペンチル及びインペンチル殊１（メチル？
弄わ！′。Ｃ３〜Ｃ５−アルケニル基は、アリル、ブテ
ニル、インブテニル、ペンテニル及びインペンテニル殊
にアリル全表わす。

Ｃ，”−、−Ｃ７−環は有利に、シクログロビル、シク
ロ（ブチル及びシクロアキルヲ表わす。

Ｒ８及び丸のご１〜Ｃｌ０−アルキル基は、有利に、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イン
ブチル、ｎ−’ベニ〆ブ・ル、イゾベ二／チル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、
ｎ−デシル、殊にメチル、プロピル、イソプロピル、ネ
オペンチル及びｎ−ヘキシルｔ［わし、Ｒ３及び現のＣ
３〜Ｃ？−アルケニル基は、有利Ｖこアリル、ブテニル
、インブチ。−、ル、ペンテニル、ヘキ゛セニル、ヘゲ
テニル、殊に７ゾル及びインブテニル８表わし、０３〜
Ｃ９−シクロアルキル基は、有利にシフログＬ２）４ル
、シクロヘキシル、シクロへ、ブチル、殊にシクログロ
ビル及びシフ０ヘキセ、−Ｓルを表わし、Ｃ３〜Ｃγ−
シクロアルケニル基なμ、’ｆｆ　利Ｋ　シクロペンテ
ニル及ヒシクロヘ、キセニル孕戎わし、Ｒ５及びＲ６の
アリ・−ルアルキル置換分は、有利にベンジル基８表わ
し、ヘタリートアルキル基は有利にＶ！コリル、テニＡ
・及びフルフリル基倉表わす。

Ｒ６の低級１ルキル−ｊｆｉは、有利にメチル、エチル
ーグロビルを表わす。

一般式Ｉの本発明の化合物は、次のようにして製造フ”
ることができる：Ｒムが水床でろろ場合には、 ａ）　　−一般式Ｕ又はｍ： （益） （ＩＩＩ） 〔式中Ｒ１ｓ　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５Ｑユ前Ｍピのもの−
を表わし、■式中の寛に除去しうる基例元値’、、／％
　「１グン、スルホン戸エステル又ハアシロキシλ”ｖ
　ｋ　Ｈわ丁〕の化合物とｓ基とを反応式せるか又６は
ｂ）−設入１の化合物中のＸが硫黄又はＮ−Ｈ茫表わす
誓合には％　”−・股式ｌｖ： 現 〔式中Ｒ，，Ｒ，、ＩＮ、３、Ｒ４及びＲ５は前記のも
のｆｔ表わす〕の化合物のカルボニル基金自体公知の方
法でチオカルボニル基もしくはイミノ基に変じるか又は
、 Ｃ）−役人１の化合物中のｔＩＩＬ換分Ｘが酸素でめ夛
、Ｗｔ換分Ｒ３及びＲ４が前記のものｆｔ表わすが同時
に７ＫＸ又はフェニル基でめりてはならない場合には、
−役人Ｖ又はｖＩ： 〔式中Ｙは前記のもの金表わし、Ｒｏは式及び穐と同じ
ものであるが、水素及びフェニルは除く〕の化合物と反
応でせるか又は、 ａ）−役人■１： 〔式中Ｒ３、Ｒ，及びＲ６は前記のもの１ｃ表わ丁〕の
化合物と一役人ｇ、、： （Ｖ） （ＶＩ） ｃ式中Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ，は前記のものヲ
表わす〕の化合？ｌｔ自体公知の方法で一役人ｖＩ： Ｙ　　−１６ （Ｖｌ） 八２ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものｔ表わす〕の化合物と
を、縮合剤上用いて反応させるか又はｅ）−一般式１中
のＸが酸素を表わす場合・は、−役人Ｘ： ｈ）　　Ｒ，及びＲ５が水Ｘｆｔ表わし、Ｘが酸ｘ’ｉ
表わす場合に、一般式′ｉ： 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記のものｔ表わす〕
の化合物と一役人ＸＩ： 穐−ＮＨ，（對 〔式中Ｒ４は前記のものを表わす〕の１級アミンとｔ反
応さぜるか又は、 ｆ）式中のＲ５が水先を：表わす１式の化合物を場合に
よシ、後にアルキル化することにより、式中のＲ６が低
耐アルキル基を衣わす一般式Ｉの化合物に変じるか又は ｇ）一般式１中のＲ１、Ｒ２、馬、九及びＲ５が水素【
Ｒわｊ゛場合、化合物４−イミノ−１゜６−ジアデビシ
クロｌ：３．１．０）ヘキサン−２−オン金加水分解す
るか又は 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記のものを炎わす〕
の化合物とクロルスルホニルイソシアネートとを反応さ
せる。

化合物４−イミノ−１，６−ジアデビシクロＣ３，１゜
０〕ヘキサン−２−オンは、西ドイツ％奸出顔公開（Ｄ
Ｉ−０８）第２５３０３９８号公報に記載の方法で製造
することができる。

−役人■及び世の化合物を閉環して一般式ＩＯ本発明の
化合物にするための塩基としては、通例、苛性アルカリ
例えばＮａＯＨ水＃ｌ漱、にＯＨ水溶液等、アルコール
性ＮａＯＨもしくはＫＯＨ。

アルカリアル；レート例えばナトリウム−又はカリウム
メチレート、ナトリウム−又はカリクムエチレート、カ
リウム−ｔ−ブチレート又は窒素塩基例えばトリエチル
アミン、１．５−ジアゾビシクロ−〔４゜４．０〕ノン
−５−二ン（ＤＢＮ）もしくは１，８−ジアゾビシクロ
−（５，４，０３−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）がこ
れに該当する。

この反応は、通例、水、アルコール又は不活性溶剤例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はドルオー
ル中で、−１ｔＪ’Ｏ〜６ｔＪ’０の温度特に室温で笑
施する。−役人１の化合１ｔｌ！７に一役人■の本発明
の化合資に変じるためには、少なくと％１．２モル当菫
の塩基が必要で６ｐ１−設入班の化合９ｊｔ閉環して一
般式ｌの化合物にすることは、使用塩２１１１０Ｍ媒作
用童を用いて実施される。

一役人ｎ％Ｌ（はＸの化合ｇ！Ｉは久のようにして装造
できるニ 一般式■の化合物と一般式ｘｉｕ　： Ｒ，−ＮｍＣ−Ｘ （Ｘｆｆｉ） 〔式中Ｒ４及びＸは前記のもｏｌに我わす〕の化合物も
しくはクロル炭酸フェニルエステルとを、水又は不活性
溶剤例えばドルオール、エーテル又は塩化メチレン中、
又は２相系例えは水／塩化メチレン中で、塩基例えばＮ
ａ、ＯＨ，ＫＯＨ。

ＮａＨＣＯ３ｓ　Ｎａ２ＣＯ３又はトリエチルアミンの
使用下に、かつ−１０°ｃ−６ａ’ａの温度、特に鼠擺
で反応させる。

−ｆｆ弐厘の化合資は、−役人■の化合物から除去剤を
用いてＭ−Ｙ　ｉ離脱させるか又は−役人Ｘの化合資と
一役人■のアミンとの反応によ、り得られる。＠去剤と
しては、３Ｉ＆輩素塩基例えばトリエチルアミン、　Ｄ
ＢＮ又はＤＢＵが好適でおる。一般式■の化合物のカル
ボニル基をチオカルボニル基もしくはイミノ基に変える
ことは、文献公知の方法で、例えば弐■の化合物とｐ、
ｓ　ｚ　ｏとの反応（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈ
ｉｎ、　７４６　％９２（１９７１））又はロクノン試
薬との反応（Ｂ＋ｚ１．　Ｂｏｏｍ　Ｃｈｉｎ、　Ｂｅ
１ｇ、　８７．２２３．２２９．５２５（１９７８））
もしくはフェニルホスホジ 、／アミデートとの反応（Ｊ、　Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ、
　Ｃｈｅｍ。

９９．１２３５（ｆ　９７２））によシ行なう。

−設入罵の化合物は、−役人Ｘ■： 〔式中Ｒ１、馬及び式に前記のもの１に表わす〕の７７
ノアジリジンと２モル当菫の一役人ｘＶニ−Ｙ 〔式中Ｙは前記のものｔ表わ・ｔ〕の酸と金反応させる
ことによシ裂遺することができる。

−設入ｘｉｖｏ化合資は、西ドイツ特肝（Ｄ　Ｆ、　）
第２８３３９８６号ＢＡ細書中に記載の方法で装造でき
る。

一般式Ｘの化合資と一般式Ｍの化８−物との反応は、水
、アルコール又は不活性溶剤例えばドルオール、塩化メ
チレン又はエーテル中で、１０゛Ｃ〜６０℃の＠腿で行
なう。

−役人νＩの化合物と一般式■の化＆物との反応は、水
％　アルコール又は不活性溶剤例えばドルオール又はエ
ーテル中で、縮合剤の添加のもとに実施する。縮合剤と
して、一般に、水酸化アルカリ例えば水酸化カリウム、
アルカリアルコレート例えばナトリウムメチレート又は
カリクムーｔ−ｙチレート又は輩：Ａ塩基例、ｔばモル
ホリン又はピペリジンを使用する（　Ｂｉｏｏｈ・ｍ。

Ｊ、２？、２２５６（１９６５））。

−役人■の化合物は、文献公知の方法で装造することが
できる（例えばＡ、ＬＡ、　８ｈａｌａｌ）７’。

Ｅｌ、Ａ、　　Ｄａｂｏｕｎ、　　Ｚ、　　Ｎａｔｕ＋
ｒｆｏｒｓｃｈ、　　３　　（）　６．　　１２４（１
９７５））。

一般式■の化合物とクロルスルホニルインシアネートと
の反応は、文献公知の方法で行なう（Ａ、、Ｖ、　Ｎａ
ｒｅｎｃＬｅｒ　Ｒａｄｄｙ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍ
ｍｕｍ、　ｌ　８（５）、５２５（１９８８））。

薬剤の装造のために、本発明の化合ｇＩＪｔ自体公知の
方法で適当な調剤担体物質と混合し、場合によｐ１造拉
し、例えば圧縮して錠剤又は糖衣丸核にする。同様に、
この混合物を神人力グセル中に冗欄することも可能であ
る。＞適当な助剤の添加のもとに、水、油（例、ｔはオ
リーブ油）又は高分子ポリマー（例えばポリエチレング
リコール）中の溶液又はＳ濁液′ｆｒ：侠造−！るＣと
ができ、注射液、軟質ゼラチンカプセル、散剤又は点ｉ
ｊ液にＷ工することができる。

固体担持剤としてＱ工、例、ｔばデンプン％ｉｌ−＜は
デンプンｓｓｓ、糖、据アルコール、セＡ／　ｒＪ−ス
もしくはセルロース誘導体、界面活性剤、メルク、高分
散性珪酸、−分子脂訪虚又扛Ｃ、ｌｌ。

らの塩、ゼラチン、練入、燐酸カルシウム、動物油又Ｃ
ユ檜智油又はワックス及び固体高分子ポリマー（例えば
ポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン）を
使用゛することがＴ＠る。

経ＬＪ適用に好適な調剤を得るために、所員の揚台には
矯味剤及び甘味剤ｋｉｔ膏していてもよい。

特に好適な医薬調剤としては、次のような組成の作用物
質１１ＪＯ＃５ｌｉｌ’ｒ有する塗膜錠剤（？ｉ１ｍｔ
ａ、ｂｌｅｔｔｅｎ　）が効を奏する：ＪＩ［黛／１＠
／ツ 作用物質　　　　　　　　　　　　　　１υ００００乳
糖Ｘ　ｊ　Ｈ２Ｏ６３［Ｊ叩 ポリ（０−力Ａ４＊’ｌｙ＆チル）デ／プ：７Ｓ、Ｎａ
−塩　　　　　　７［ＪｔＪＯポリ（１−ビニル−２−
ピロリド７）　２５１］Ｌ）０　　　　　　　　４［Ｊ
ＯＬ！ポリ（０−カルボキシメチル）デンプン、Ｎａ−
塩　　　　　　３ｔＪ（ＪＵ微ル質セルロース　　　　
　　　　　　２υＵυ〇二酸化珪講（高分散性）　　　
　　　　　１５０１ＪＯステアリン歳１′グネクウム　
　　　　　　　１５ＵＬｌＯ核コｉｃ　ｔ　２ＬＩＬｌ
［ＪＣｌｌ、）塗膜錠剤は、得られた作ＪＩ物質核の常
法での塗膜造粒により装造嘔れる。

作用物質１０ダ、５０〜．２Ｌｌ［Ｉ／９又は５Ｕ１」
ダを有する塗膜錠剤は適当な方法で換遺さｎ２る。

作用ｇＪ質の用ｔは、−人の年令及び注別兼ひに処置の
方法にｇｉｐ決ｌる。

原則的には、体１１階当り１ｔＪＤ。１〜１００ヤ金経
口、静注、皮下又は筋注で適用するＣとができる。しか
しながら、５〜５０ダ／体Ｎ１綽殊に５〜２０ＩＩ９／
体憲１時の菫が）イ利である。

作用物質ｔは、１日１〜６回で適用できる。

後の実施例と並んで、殊に次の化合物も本発明にとって
Ｘ要で必る： １）４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリジン−２−
チオン ２）２．４−ジイミノ−５−メチしノン−イミダゾリジ
ン ６）４−イミノ−５−ｎ−へキシリデン−・イばダシリ
ジン−２−オン ４）１−メチル−４−イミノ−５−メチレン−イミダゾ
リジン−２−オン ５）１−イソプロビル−４−イミノ−５−メチレン−イ
ミダゾリジン−２−オン ６）１＝ｎ−へΦシルー４−イミノー５−メチレン−イ
ミダゾリジン−２−オン ７）１−７リルー４−イミノ−５−メチレン−イミダゾ
リジン−２−オン ８）　　１−シクロプロピル−４−イミノ−５−メチレ
ン−イミダゾリジン−２−オン ９）１−（３−ピリジルメチル）−４−イミノ５−メチ
レン−イミダゾリジン−２−オン １Ｕ）１−フェニル−４−イミノ−５−メチレン・−イ
ミダゾリジン−２−オン １１）３−メチル−４−イミノ−５−メチレン−イミダ
ゾリジン−２−オン１１点２３ＬＩ’Ｃ（分解） １２）　３−　ｎ−プロビル−４−イミノ・・５−メチ
レン−イミダゾリジン−２−オン融点 １３０”Ｏ（分解ン １３）　３−　（２、２−ジメチルーグロビ′ル）−４
−イミノ−５−メチレン−イミダゾリジン−２−オン １４）３〜シクロヘキシル−４−イミノ−５−メチレン
−イミダゾリジン−２−オン融点１６３−１６４’０ １５）６−イツプチルー４−・イミノ−５−メチレ／−
イミダゾリジン−２−オン １６）３−（４−ピリジルメチル）−４・−イミノ−５
−メチレン−イミダゾリジン−２−オン融点１９４−１
９６℃ １７）６−フェニル−４−イミノ−５−メチレン−イミ
ダゾリジン−２−オン融点２０８−２１０’Ｃ ｌ８）　１　、３−ジメチル−４−イミノ−５−メチレ
ン−イミダゾリジン−２−オン １９）４−イミノ−５−シクロへ中シリテン−イミダゾ
リジン−２−オン ２Ｕ）４−イミノ−５−ベンジリデン−イミダゾリジン
−２−オン ２１）１．３−ジメチル−４−メチルイミノ−イミダゾ
リジン−２−オン ２２ン１，６−ジーｎ−プロビル−４−グロビルイミノ
ーイミダゾリジン−２−オン 〔実施例〕 例　　１ ４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリジン２Ｎ炭酸ナ
トリウム溶１２ｏｄ中０２−アミ／−５−１０ルプロビ
オエトリルー塩＠（ＰＢＡ１６０°Ｃ）２．７９ｇ（１
９−８１１１％ル）のＩＷ液に、室温でかつ良好な攪拌
下に、同時に、ジエチルエーテル２ＱａＪ及び２Ｎ炭酸
ナトリウム溶液２０１１Ｊ中のクロルキ酸フェニルエス
テル３．２　、＠〔２０ｍモル〕の酔液倉滴加する。そ
の後、反応混曾智を室温で２時間攪拌し、久いで、エー
テル相ｔ−分喝し、これｔ７にで１回洗浄し、これ會硫
酸ナトリウム上で乾Ｓさせる。減圧下で浴剤の溜去の後
に、残分ｔドルオールから再結晶させる。融点１０３〜
ＩＬ１５℃の２−（フェノキシカルボニル７ミノ）−３
−クロルプロピオニトリル３．８２　Ｉｉ（８５％　）
が得られる。

２Ｎアンモニア３［１ｄ中の２−（フェノキシカルボニ
ルアミノ）−６−クロルプロピオニトリル３．２５１　
（１４，５ｍモ”　）のｍ濁ｆＥＩｉ−、ｉ４に温で１
時間攪拌し、久いで、沈殿′ｆ：、吸引濾別し、少ｔｏ
冷水及びジエチルエーテルで後洗浄する。

結晶水１モルを含有する表題化合物１゜２４Ａ７（６６
％）が得られる。−点：　＞３００℃。

例　　２ ２−アミノ−３−クロルブチロニトリル−塩酸（融点１
８１℃）から出発して、同様にして次のもの全製造した
： ４−イミノ−５−エチリデン−イミダゾリジン−２−オ
ン 収率：６９’ｌ融点２５２℃ 例　　６ ４−イミノ−５−イングロビリデンーイミダゾリジン−
２−オン ６Ｎ塩酸３ｒＪｄ中の２−シアノ−６，６−シメチルー
アジリジン６、Ｓｉ’（６２，５ｍモル）の酔液’ｔ−
５Ｌｌ’Ｏで４５分攪拌する。引続さ、済液を蒸発乾燥
させ、残分ｔイソグロバノールから再結晶させる。２−
７ミノー３−クロル−６−・メチルブチロニトリル−塩
ａ１２．２＃（２１憾）が得られた。融点１８２〜１８
４″０゜ ２Ｎ炭酸ナトリウム醪液ｉ　５ａＩ７中の２−アミノ−
３−クロル−６−メチルプチクニトリ、シー塩＠２−２
　、！ｉ’　（１３ｍモルフの浴液に、室温でかつ良好
な攪拌−ドに、ジエチルニー・チル１５Ｍ中ツクαルイ
酸フェニルエステル２゜２４　、ｆ　（１４，３ｍモル
）の１ｗ液及び２Ｎ炭酸す）１７ウム溶液１５ｊＥｊｔ
−同時に滴加する。その後、反応混合物ｔ−意温で、な
お２時間攪拌し、エーテル相を分離し、これを水で１回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下に浴剤
の溜去の後に、残分ｔドルオールから再結晶１せる。−
点９８〜１００℃の２−（Ｎ−フェノキシカルボニル７
ミノ−３−クロル−３−メチル−ブチロニトリル３．２
　、？　（９８優〕が得られる。

２Ｎ７ンモニア２０ｄ中の２−　（Ｎ−フェノキシカル
ボニル）−アミノ−３−クロル−６−メチル−ブチロニ
トリル２１ｉ　（７，９ｍモル）の懸濁液？：意温で４
時間攪拌する。次いで、沈殿を吸引濾過し、少量の水及
びジエチルエーテルで１５ｔｌ’Ｊ＝する。２−（Ｎ−
７ミノカルボ二ル）アミノ−３−メチル−クロトン酸ニ
トリル０．７Ｉ（６４悌）が得られる。融点：２０４〜
２０６℃。

無水エタノール６ａ中の２−（Ｎ−７ミノカルボニル）
−アミノ−３−メチル−・クロトン酸ニトリルＯ，４２
、？　（３ｍモル）の懸濁液に、攪拌下に、５分間かか
つで、無水エタノール２ｄ中のナトリウム１０ＪＩｊｉ
ｌの溶液を滴加する。引続き、反応混合豐を室温で２．
５時間攪拌し、次いで、沈ｌ＆を吸引濾過し、これ全エ
タノール及びジエチルエーテルで洗浄する。融点２５８
１）（分解）の表題化合物［Ｊ、５２．９　（７６゜６
優）が得られる。

例　　４ ６−ベンジル−４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリ
ジン−２−オン 塩化メチレンｉ［Ｊａｕ中のインシアン酸ベンジル１．
３５ＪＬＩ＋（１１＋ｎモルンの＃液ｔ５強い攪拌下に
冨温で１Ｎ炭酸ナトｖウム溶液１ｊａｉ？中の２−７＃
／−３−クロルークロビオニ）！Ｊルー塩＠１．４１１
　（Ｉ　Ｌ１ｍモル）０８液に滴加する。

引続き、反応混合ｇ！Ｊを加温でなお２時間攪拌−久い
で、Ｗ機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。溶剤の溜置の後に、残分ｔエーテルから再
結ルさせる。２−（ベンジル７ミノカルボニル）７ミノ
ー６−クロルーグロピオニトリルＬ７５＆（７３，８係
〕が得られる。融点１１（Ｊ〜１１２℃。無水テトラヒ
ト０フラン５３ａＪ中の２−（ベンジルアミノカルボニ
ル）７６／−５−クロル−フロビオニトリル４−７５Ｊ
ｉ’（２０ｍモル〕及びトリエチルアミン６ａの浴液ｔ
、還流下に５時間加熱する。引続き、生じる沈殿を濾去
し、濾液を蒸発乾個させ、残分ｔシリカゾルのクロマト
グラフィにかける（展開剤：酢酸エチルエステル）。融
点１６９〜１４０°Ｃの表題化合＊２．５．９　（６２
，２憾〕が得られる。

例　　５ １−ベンジル−４−イミノ−５−メチレン−イミダゾリ
ジン−２−オン ６Ｎ−塩１１１Ｂ　ｕｉｉｚ中ノ１−ベンジル−２−−
／アノ−アジリジン６１　（３７，８ｒｎモル〕ノ溶液
七Ｎ温で１時間撹拌する。引続さ、生じた沈殿ｔ−吸引
ｊｌｌｌｔ、、＊久に少倉の水、イソグロバノールＡび
ジエチルエーテルで洗浄し、デシケータ中で乾燥させる
。融点１６１〜１６２℃の２−ベンジルアミノ−３−ク
ロルプロピオニトリル−塩１！！５．４Ｉｉ（６２チ）
が得られた。

無水塩化メチレン４０ａｔＪ及びトリエチルアミン２．
４ａ中の２−べ／ジル７ミノー６−クロルーグロビオニ
トリルー塩＠４１（１７，３ｍモルンの氷冷溶液に無水
塩化メチレン２０ν中のクロルスルホニルイソシアネー
）−１，６４５１７（１８，９ｍモル）の溶液ｔｍ加す
る。引続き、反応溶液ｔＵ℃でなお２時間攪拌し、次い
でこれｔ呈は１で加温し、これに、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液３　（Ｊ　ＩＪＩＩｔｌｋｍえる。次いで有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾個さ
せる。

引続き、残分ｔシリカゾルのクロマトグラフィにかける
（展開剤：メタノール／塩化メチレン＝１／１υ）。融
点２２５℃の表題化合物：ノ。８ｙ（２４チ）が得られ
る。

イメキンン、その異性体並びにその誘導体の作方法 ａ）：２ン力ナバリンＡ縛導リンパ球増殖（ＬＰＴ−テ
スト〕： マクス膵臓細胞＊、　ＲＰＭＩ　１６４　Ｌｌ−培ｊ＆
（ストレプトマイシン、ペニシリン、Ｌ−グルタミン及
び１ｏ憾牛脂充血ｆＷ（ｒＫｓ）の慣用添加物含有）中
で、生細ａ　２　ｘ　１０’　ｔＡ／ｄｏｌｉｍ）Ｉｉ
密度に崗節する。このａ鞄！１１Ａ濁液２　Ｃ１［３Ａ
ｔに、１１倍１ＩＩｔ度の被検物質稀釈酢液２０μＡ’
に几える。分裂促進性駒畝として、各培養物に燐酸塩１
１１１ｊＪｉ　（ＰＨ１）　１υ４中のコンカナバリン
Ａ０．５　ＡＩ倉添加する。４８時間のインキュベーシ
ョン時間の経通前５時間に、−々の培養物に３Ｈ−チミ
ジン溶液２０μｌｔ龜加し、細胞の増ｆｉｔ−導入嘔れ
た放射能を介して測定する。

ｂ）腫瘍生長抑制テスト Ｍｏｔｈ　Ａ−細泡系ｔ−腹水としてマウスに毎週通過
させる。この腹水の穿刺の彼に細胞ｔ−洗浄し、前記培
地で、生細胞５ＸＩＣ１４個／ｄの細胞密度に０４１５
する。この懸濁液２０　Ｌ）　ｘｉ　ｋマィクｃ２滴足
グレートの凹みにピペット装入し、被検９Ｂ質稀釈物を
前記のように添加する。４８時間インキュベーションの
経過前３時間に３Ｈ−チミジンでパルス導入する。放射
性チミジンの導入を介して、個々の培養物の増Ｍ　ｋ　
６１ｊ定する。

Ｃ）　　ヒ）Ｔ−！Ｊンバ球のインターロイキン−２依
存性増殖（工Ｌ−２−テスト） ヘパリン処理されたヒト血液からフィコール勾配により
モノクローナル細胞フラクションを分離する−　２回洗
浄の後に、細胞数ｔ−Ｉ　ＸＩυＯ個／Ｉ’１ＶＣｔＪ
４ＷＪＬ−１：ｙ：ｙｌｙｆＡ　！Ｊ　ｙＡ　３　ｔａ
ｇ　／ｉｄと共に６日にわたジインキュベートする。２
回洗浄の恢に、細胞数全細胞５Ｘ１０”傭／ａに調節す
る。この細胞−濁液１６０μｌ’を工Ｌ−２０２［Ｊ＃
及び試験物質の稀釈物２０μｊと共にマイクロ滴足グレ
ート中で会計４８時間インキュベートする。インキュベ
ーション時間の経過前４時間に３Ｈ−チミジンをパルス
導入する（ｇ・ｐｕｌａｔ　）。培養物の増殖全導入さ
れた放射能を介して測足する。

ｄ）ヒトＢ−！Ｊンバ球のＢ−細胞生長因子依存性増殖
（ＢＣＧｔＦ） モノクローナル細胞７ツク７ヨン（ａ、Ｏ，）から、プ
ラスチックーベトリシャーレ上での粘着によシ、マクロ
ファージ／単核白血球を除去する。ノイラミニダーゼ−
処理羊赤血球でのロゼツト形成により、ｒ−１ンバ球′
を分離する。生じた富化されたヒ）Ｂ−リンパ球ボビュ
レーシＭ７’ｔ：５　Ｘ　１０’　／’ｍに調節する。

この懸濁液’ｔ６０Ａｌｔ−偽抗原としての抗ヒトｒｅ
μ−抗体１０４及びＢＣＧＩＦ　（Ｂ−細胞生長因子）
２［Ｊμｌ兼びに被検物質希釈物２０　Ａｌと共に仕計
１４０時間インキニ、ベートする。インキュベーション
時間の経過前１６時間に３Ｈ−チミジンをパルス導入し
、前記のよりに評価する。

結果 次表には、係数知でＲＨＯ付けられた磯度系を介して推
定紙（Ｗａｈｒａｃｈｅｉｎｌｉｃｈｋ＠１ｔｓｐａｐ
ｉｅｒ）上で６同側足された抑制値のプロットからグ乏
７によ多測足された工Ｃａｏ　−ｍ盗びにその平均値及
び標準偏差が１とめられている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものであつて
   よく、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５−アルキレン基、フェニル基を表わすか又は共通の
   炭素原子と一緒になつて飽和又は不飽和のＣ＿３〜Ｃ＿
   ７−環を形成する、Ｒ＿３とＲ＿４は、同一又は異なる
   ものであつてよく、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０−アルキル基、直鎖又は分枝鎖のＣ＿３〜Ｃ＿
   ７−アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルケニル基、フェニル基、
   アリールアルキル基又はヘタリールアルキル基を表わし
   、Ｒ＿５は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｘは酸素
   、硫黄又はＮ−Ｈを表わす〕の化合物。 ２、式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′） 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なるものであつてよ
   く、水素又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５−アルケニル基、フェニル基を表わすか又は共通の
   炭素原子と一緒になつて飽和又は不飽和のＣ＿３〜Ｃ＿
   ７−環を形成し、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿
   １〜Ｃ＿１＿０−アルキル基、直鎖又は分枝鎖のＣ＿３
   〜Ｃ＿７−アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアル
   キル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルケニル基、フェニ
   ル基、アリールアルキル基又はヘタリールアルキル基を
   表わし、Ｒ＿５は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｘ
   は酸素、硫黄又はＮ−Ｈを表わす〕の化合物。 ３、請求の範囲１又は２の化合物少なくとも１種を慣用
   の担持剤及び助剤と共に含有する、免疫抑制作用剤。