KR950005202B1 - 이미다졸리딘 유도체와 이들의 제법 - Google Patents

이미다졸리딘 유도체와 이들의 제법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸린 유도체와 이들의 제법
본 발명은 신규의 이미다졸리딘 유도체류 및 이들의 제조방법, 그리고 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
일반적으로, 상당히 오랫동안 면역억제제가 그 자체로 이미 공지되어 있었다(Pharmazie unserer Zeit, 1, 2-8/1972 및 12, 20-29/1983). 이와 관련하여 사용한 "면역억제" 라는 표현은 일반적이로, 예컨데 항혈청, 이온화 방사선 혹은 특수 치료법의 도움을 받는, 면역반응의 비특이성 억제를 일컫는다.
이와같은 화학치료법은 조직 또는 기관의 이식후에 그리고 자가 면역병의 치료시에 사용한다. 이러한 치료법은 DNA 합성과 RNA합성에 직접 간섭하여 림프구의 증식을 억제한다. 상기 치료법에 속하는 부류의 화합물들로는 시클로스포린류, 풀산 길항물질, 푸린유사체, 알킬화물질(예를 들어 시클로포스파미드) 및 특정한 코르티코스테로이드류가 있다. 하지만, 이와 같은 이전에 사용된 면역억제제의 단점은 처리된 유기체에서 관찰되는 감염에 대한 감수성 정도의 증가인데, 그 이유는 인체의 면역계 전체가 약화되며 그리고 체액성 면역반응뿐만 아니라 세포성 면역반응의 억제 되기 때문이다.
현재 공지된 면역억제제, 예컨데 세포증식억제제 및 코르티코스테로이드류의 면역억제특성은 투여량에 의존하지만 비선택적이다. 즉, 면역억제제(예컨대 세포증식억제제 및 코르티코스테로이드류)는 모든 면역-경합세포에 작용한다. 이들 화합물은 다수의 항원에 대하여 체액성면역반응뿐만 아니라 세포성면역 반응을 억제하며 T림프구 및 B림프구에 비특이적으로 작용한다.
따라서, 체내에서 정성적으로 일어나고 있는 자연면역반응에 영향을 끼침이 없이 병리적으로 강화되었거나 또한 증가된 면역 메카니즘에, 특이적으로 간섭하는 면역억제제에 대해 지대한 관심이 있다. 이와 같이 특이적으로 효력이 있는 면역억제 물질은 지금까지는 공지되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규의 면역억제적으로 효력이 있는 제제를 제공하는데에 있다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 따르는 화합물류를 사용하여 본 목적을 성취할 수 있으며 그리고 본 혼합물들을 유리한 면역억제제로서 사용할 수 있다는 것을 발견했다. 본 화합물들은 특이적으로 B세포증식 또는 B세포활성화를 억제한다. B세포의 다클론성 활성화 또는 증식이 병리-생리학, 교감 신경 흥분성, 또는 임상과 관려되어 있는 모든 질병의 치료시 본 화합물들을 유리하게 사용할 수 있다.
상기와 같은 의미에서 하기 질병의 치료를 들수 있다 : 자가면역병, 예컨대 류머티스성관절염, 진성당뇨병(I)형, 건선, 전신홍반낭창; 예컨대 피부,골수 및 신장과 같은 조직 또는 기관이식후의 거부반응, 모든 기원의 비루스감염 역 역비루스감염, 이를테면 ARC(AIDS와 관련된 복합체)와 AIDS 그리고 그것의 예비 단계 ; B세포 빈혈성 백혈병 및 임파종, 이를테면 만성 임파성 백형병, 임파아구종(예를 들어 버커트임파종 등) 및 B세포/형질 세포 신형성, 예를 들어 형질 세포종(다발성골수종)등, 문헌에는 자가항체의 형성과 관련이 있는 질병으로서 자가면역병을 명시하고 있다. 이들 자가항체는 생체자체의 항원에 대하여 지시되어 생체물질에 대하여 방어력을 유발시킨다. 면역계의 이런 병리적 과반응을, 특이적으로 활성을 나타내는 면역억제제로써 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 "면역억제"라는 표현의 의미는 대개 천역적을 유발된 면역학적 비반응, 인위적을 유발된 비반응 그리고 자가항원 및 이종항원에 대한 개개의 병리적으로 유발된 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.
그러므로, 본 발명에 따라 하기 일반식(I)의 신규 이미다졸리딘 유도체가 제공된다 :
Figure kpo00001
상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 R1및 R2가 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3및 R R4는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10-알킬기, 직쇄 또는 측쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자이거나 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자, 황원자 또는 이미노기(=NH)이다.
R4가 수소원자인 경우에 일반식(I)의 화합물들은 또한 하기 일반식(I')의 이성질체 형태로 존재할 수도 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1,R2,R3및 R5는 상기 일반식(I)에서와 같은 의미를 갖는다.
R1및 R2에서 C1-C5-알킬기 또는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 또는 이소펜틸기, 특히 메틸기가 있고; C3-C5-알켄일기로는, 알릴기, 브텐일기, 이소부텐일기, 펜텐일기 또는 이소펜텐일기, 특히 알릴기가 있으며, C3-C7고리로는, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기가 있다.
R3및 R4에서, C1-C10-알킬기로는, 바람직하게 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, n-옥틸기 또는 n-데실기, 특히 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 네오펜틸기 혹은 n-헥실기가 있고; C3-C7-알켄일기로는 바람직하게는 아릴기, 부텐일기, 이소부텐일기, 펜텐일기, 헥센일기 또는 헵텐일기, 특히 알릴기 또는 이소부텐일기가 있고; C3-C7-시클로알킬기로는 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기, 특히 시클로프로필기 또는 시클로헥실기가 있고; C3-C7-시클로알켄일기로는 발람직하게는 시클로펜텐일기 또는 시클로헥센일기가 있고; 아릴알킬치환기 R3 및 R4로는 바람직하게는 벤질기가 있으며, 그리고 헤타릴알킬기로는 바람직하게는 피코릴기, 테닐기 또는 푸르푸릴기가 있다.
저급알킬기, R5로는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기가 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물들은, 예를 들어 a) R5가 수소원자인 경우에, 하기 일반식(II)또는 (III)의 화합물을 얌기와 반응시키거나, 또는 b)일반식(I)의 화합물에서 X가 황원자 또는 이미노기인 경우에, 하기 일반식(IV)를 갖는 화합물의 카르보닐기를 공지된 방법으로 티오카르보닐기 또는 이미노기로 전환시키거나, 또는 c)일반식(I)의 화합물에서 X가 산소원자이며, R3및 R4가 상기에서 언급한 의미를 갖지만 동시에 수소원자 또는 페닐기가 아닌 경우에, 하기 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물을 공지된 방법으로 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키거나, 또는 d) 하기 일반식(VIII)의 화합물을 축합제의 사용으로 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시키거나, 또는 e)일반식(I)의 화합물에서 X가 산소원자인 경우에, 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 1차아민과 반응시키거나, 또는 f) 가능하다면 계속하여 R5가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 R4가 저급 알킬기인 일반식(I)의 화합물로 알킬화반응에 의해 전환시키거나, 또는 g) 일반식(I)의 화합물에서 R1,R2,R3,R4및 R5기들이 수오원자인 경우에, 4-이미노-1,3-디아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 화합물을 가수분해하거나, 또는 h) R4및 R5가 수소원자이며 X가 산소원자인 경우에, 하기일반식(XII)의 화합물을 이소시안산 클로로술포닐과 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R1,R2,R3,R4및 X는 상기에서 언급한 의미를 가지며 일반식(II)의 Y는 제거될 수 있는 그룹으로서 할로겐원자이거나 술폰산에스테르 또는 아실옥시기이다 ;
Figure kpo00004
상기식에서, R1,R2,R3,R4및 R5는 상기에서 언급한 의미를 갖는다 ;
Figure kpo00005
상기식에서, R1,R2,R3,R4및 R5는 상기에서 언급한 의미를 갖는다 ;
Figure kpo00006
상기식에서 Y는 상기에서 언급한 의미를 가지며 R6는 R3또는 R4에서와 같은 의미를 가지며, 단 수소원자와 페닐기는 제외된다 ;
Figure kpo00007
상기식에서 R3,R4및 R5는 상기에서 언급한 의미를 갖는다 ;
상기식에서, R1및 R2는 상기에서 언급한 의미를 갖는다 ;
Figure kpo00009
상기식에서, R1,R2,R3및 Y는 상기에서 언급한 의미를 갖는다;
Figure kpo00010
상기식에서 R4는 상기에서 언급한 의미를 갖는다;
Figure kpo00011
상기식에서, R1,R2,R3및 Y는 상기에서 언급한 의미를 갖는다.
4-이미노-1,3-디아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 화합물은 독일연방공화국 특허 명세서 제 25 30 398호게 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 얻기 위한 일반식(II) 및 (III)을 갖는 화합물들의 고리화반응위한 염기로서, 대체로 알칼리금속 수산화물수용액(예를 들어 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨수용액등), 수산화나트륨 알코올성 용액 또는 수산화칼륨알코올성용액, 알코올산염(예를 들어 메틸산나트륨 또는 메틸산칼륨, 에틸산나트륨 또는 에틸산칼륨, 또는 3차-부틸산 칼륨), 또는 질소염기(예를 들어 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.4.0]논-5-엔(DBN) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU))을 사용할 수 있다. 대체로, 상기 반응은 물, 알코올 또는 비활성용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔중에서, -10℃ 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 주변온도에서 수행할수 있다. 만약 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 얻기 위하여 일반식(II)의 화합물을 반응시킨다면, 적어도 1.2몰 당량의 염기가 필요한 반면에, 일반식(I)의 화합물들을 얻기 위한 일반식(III)의 화합물들의 고리화반응은 촉매량의 염기를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(II) 또는 (X)의 화합물들은 물 또는 비활성용매, 이를테면 톨루엔, 디에틸에테르 또는 염화메틸렌중에서, 또는 2-상계, 예컨대 물/염화메틸렌중에서, 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민을 사용하여 -10℃ 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 주변온도에서, 일반식(XII)의 화합물을 하기 일반식(XIII)의 화합물 또는, 클로로카바보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서 R4및 X는 상기에서 언급한 의미를 갖는다.
일반식(III)의 화합물은 제거제를 사용하여 일반식(II)의 화합물들로부터 H-Y를 분리함으로써 얻을 수 있거나 또는 일반식(X)의 화합물을 일반식(IX)의 아민과 반응시켜 얻을 수도 있다. 제거제로서, 이를테면 사차 질소염기, 예를 들어서 트리에틸아민, DBN 또는 DBU를 사용할수 있다.
일반식(IV)의 화합물의 카르보닐기를, 티오카르보닐기 또는 이미노기로 전환시키는 것을 문헌에 공지된 방법에 의해, 이를테면 일반식(IV)의 화합물과 과황화인(P4S10)(Liebigs Ann. Chem., 746, 92-1971)또는 라베슨(Lawesson) 시약(Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223, 229, 525/1978) 또는 페닐 포스포로디아미드산염(J.Hetero-cycl. Chem. 9, 1235-1972)의 반응에 의해 수행한다.
일반식(XII)의 화합물들은 하기 일반식(XIV)의 시아노아지리딘을 2당량의 하기 일반식(XV)의 산과 반응시켜서 제조될 수 있다 :
Figure kpo00013
상기식에서 R1, R2및 R3는 상기에서 언급한 의미를 갖는다 ;
Figure kpo00014
상기식에서 Y는 상기에서 언급한 의미를 갖는다.
일반식(XIV)은 화합물들은 독일연방공화국 특히 명세서 제28 33 986호에 지재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(X)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물의 반응은 물, 알코올 또는 비활성 용매, 이를테면 톨루엔, 염화메틸렌 또는 디에틸에테르중에서 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 일어난다.
일반식(IX)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물의 반응은 물, 알코올 또는 비활성용매, 이를테면 톨루엔 또는 디에틸에테르중에서 축합제의 첨가와 더불어 수행된다. 축합제로서, 보통 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨, 알칼리금속 알코올산염, 예를 들어 에틸산나트륨 또는 3차-부틸산칼륨, 또는 질소염기, 예를 들어 몰폴린 또는 피페리딘(Biochem. J., 29, 2256/1935)이 사용된다.
일반식(VIII)의 화합물들은 문헌(참고, A.F.A. Shalaby. H.A. Daboun, Z. Naturforsch., 306, 124/1975)에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(XII)의 화합물들과 이소시안산 클로로술포닐의 반응은 문헌(A.V Narender Reddy, Synth. Commun., 18(5), 525/1988)에 공지된 방법으로 수행된다.
계약학적 조성물의 제조를 위하여, 본 발명에 따르는 화합물들은 공지된 방법으로 적당한 제약학적 담체 물질과 혼합되고, 가능하다면 예를 들어 정제 또는 당의정으로 과비화되고 압축된다. 경질 캡술에 상기 혼합물을 채우는 것도 또한 가능하다. 적당한 보조물질을 부가하여, 물, 오일(예를 들어 올리브유)또는 고분자량 중합체(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜)중의 용액이나 현탁액이 제조되고, 주사액, 소프트 젤라틴캡슐, 시럽 또는 드롭으로서 투여될수도 있다.
고형 담체물질로서, 이를테면 전분 또는 전분 유도체, 당류, 당일코올류, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 계면활성제, 활석, 고분산된 규산, 고분자량 지방산이나 이들의 염, 젤라틴, 한천, 인산칼슘, 동·식물성지방이나 왁스류 또는 고형의 고분자량 중합체류(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜류 또는 폴리비닐피롤리돈류)를 사용할 수 있다. 경구투여용으로 적당한 조성물들은 만약 원한다면 향미료와 감미료를 함유할 수 있다.
특히 바람직한 제약학적 조성물은 하기의 조성물을 갖는 100mg의 활성 물질함유의 피막정제이다 :
Figure kpo00015
통상의 방법으로 얻어진 활성물질코어를 당의정으로 피막을 입혀서 피막정제를 얻는다.
이를테면, 10mg, 50mg, 200mg 또는 500mg의 활성물질을 함유하는 피막정제를 대응하는 방법으로 얻는다.
활성물질의 투여량은 개개인의 연령과 성, 그리고 치료되는 징후의 특성에 따라 달라진다.
원칙적으로 체중의 1kg당 0.1 내지 100mg을 매일 경구적으로, 정맥내로, 피하고 혹은 근육내로 투여할 수 있다. 하지만, 체중 1kg당 5내지 50mg, 특히 체중 1kg당 5 내지 20mg의 양이 바람직하다. 활성물질의 일정량을 매일 1회 내지 3회 투여할 수 있다.
하기 실시예에서 기재되어 있는 화합물들을 제외하고, 하기의 화합물들도 또한 특히 바람직하게 본 발명에 따른다.:
1) 4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-티온
2) 2,4-디이미노-5-메틸렌이디다졸리딘
3) 4-이미노-5-n-헥실리덴이미다졸리딘-2-온
4) 1-메틸-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
5) 1-이소프로필-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
6) 1-n-헥실-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
7) 1-아릴-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
8) 1-시클로프로필-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
9) 1-(3-피리딜메틸)-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
10) 1-페닐-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
11) 3-메틸-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온; 융점 230℃(분해)
12) 3-n-프로필-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온; 융점 130℃(분해)
13) 3-(2,2-디메틸프로필)-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
14) 3-시클로헥실-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온; 융점 163-164℃
15) 3-이소부텐일-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
16)3-(4-피리딜메틸)-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온; 융점 194-196℃
17) 3-페닐-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온; 융점 208-210℃
18) 1,3-디메틸-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
19) 4-이미노-5-시클로헥실리덴이미다졸리딘-2-온
20) 4-이미노-5-벤질리덴이미다졸리딘-2-온
21) 1.3-디메틸-4-메틸이미노이미다졸리딘-2-온
22) 1,3-디-n-프로필-4-프로필이미노이미다졸리딘-2-온
하기 실시예들을 본 발명을 예증할 목적으로 제공한다.
[실시예 1]
4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
20ml의 2N 탄산나트륨용액에 녹인 2.79g(19.8밀리몰)의 2-이미노-3-클로로프오니트릴 염산염(융점; 160℃) 용액에 20ml의 디에틸에테르에 녹인 3.2g(20밀리몰)의 클로로포름산 페닐용액과 20ml의 2N 탄산나트륨용액을 주변온도에서 잘 교반하면서 동시에 한 방울씩 떨어뜨린다. 그 후에, 그 반응 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반시키고, 에테르층을 분리하여, 제거하고, 물로 한번 세척하며 그리고 무수황산나트륨으로 수분을 제거한다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 그 잔류물을 톨루엔으로 재결정화시키면 3.82g(이론치의 85%)의 2-(페녹시카르보닐아미노)-3-클로로프로피오니트릴(융점 ; 103-105℃)이 얻어진다.
30ml의 2N 암모니아 수용액중의 3.25g(14.5밀리몰)의 2-(페녹시카르보닐이미노)-3-클로로프로피오니트릴 현탁액을 주변온도에서 1시간동안 교반시키고, 그렇게 하여 얻어진 침전물을 흡인여과하고 소량의 냉수와 디에틸 에테르로 세척하면 1.24g(이론치의 66%)의 4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-3-온이 얻어진다(이 화합물은 1몰의 결정수를 함유한다 ; 융점>300℃).
[실시예 2]
2-이미노-3-클로로부티로니트릴 염산염(융점 181℃)에서 출발하여 상기와 유사한 방법을 사용하면 4-이미노-5-에틸리덴이미다졸리딘-2-온이 얻어진다 ; 수율: 이론치의 69%; 융점 252℃.
[실시예3]
4-이미노-5-이소프로필리덴이미다졸리딘-2-온
30ml의 6N 염산에 녹인 6g(62.5밀리몰)의 2-시아노-3,3-디메틸아지리딘 용액을 50℃의 온도에서 45분동안 교반시킨다. 계속하여, 그 용액의 용매를 증발시켜 건조상태로 만들고 그 잔류물을 이소프로판올로 재결정화하면 2.2g(이론치의 21%)의 2-이미노-3-클로로-3-메틸부티로니트릴 염산염이 얻어진다 ; 융점 182-184℃
15ml의 2N 탄산나트륨용액에 녹인 2.2g(13밀리몰)의 2-이미노-3-클로로-3-메틸부티로니트릴 염산염용액에 15ml의 디에틸 에테르에 녹인 2.24g(14.3밀리몰)의 클로로포름산 페닐용액과 15ml의 2N 탄산나트륨용액을 주변온도에서 잘 교반하면서 동시에, 가한다. 그후에, 그 반응혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반시키고, 에테르층을 분리하여 제거하고 물로 한번 세척하며 그리고 무수황산나트륨으로 수분을 제거한다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 그 잔류물을 톨루엔으로 재결정하면 3.2g(이론치의 98%)의 2-(N-페녹시카르보닐이미노)-3-클로로-3-메틸부티로 니트릴이 얻어진다(융점; 98-100℃).
20ml의 2N 암모니아중의 2g(7.9밀리몰)의 2-(N-아미노카르보닐아미노)-3-클로로-3-메틸부티로니트릴 현탁액을 주변온도에서 4시간동안 교반시킨다. 그 침전물을 흡인여과한 다음 소량의 냉수와 디에틸 에테르로 세척하면 0.7g(이론치의 64%)의 2-(N-아미노카르보닐아미노)-3-메틸크로톤산 니트릴이 얻어진다(융점; 204-206℃).
6ml의 무수에탄올중의 0.42g(3밀리몰)의 2-(N-이미노카르보닐이미노)-3-메틸크로톤산 니트릴 현탁액에 2ml의 무수에탄올에 녹인 10mg의 나트륨 용액을 5분이내에 교반하면서 한 방울씩 떨어뜨린다. 계속하여, 그 반응혼합물을 주변온도에서 2시간 30분동안 더 교반하면서 그 침전물을 흡인여과하여 제거한다음 에탄올과 디에틸 에테르로 세척하면 0.32g(이론치의 76.6%)의 4-이미노-5-이소프로필리덴-이미다졸리딘-2-온이 얻어진다(융점 ; 258℃(분해)).
[실시예 4]
3-벤질-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
10ml의 염화메틸렌에 녹인 1.35ml(11밀리몰)의 이소시안산 벤질용액을 주변 온도에서 격렬하게 교반시키면서 11ml의 1N 탄산나트륨 수용액에 녹인 1.41g(10밀리몰)의 2-이미노-3-클로로프로피오니트릴 염산염 용액에 적가한다. 계속하여, 그 반응혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반시키며 그리고 그 유기층을 분리하여 물로 세척하며 무수황산나트륨으로 수분을 제거한다. 그 용매를 제거한 후에 그 잔류물을 디메틸 에테르로 재결정화하면 1.75g(이론치의 73.8%)의 2-(벤질이미노 카르보닐이미노)-3-클로로프로피오니트릴이 얻어진다(융점 ; 110-112℃).
50ml의 건조 테트라히드로푸란에 녹인 6ml의 트리에틸아민과 4.75g(20밀리몰)의 2-(벤질이미노카르보닐 이미노)-3-클로로프로피오니트릴 용액을 가열하면서 5시간동안 환류시킨다. 계속하여, 형성된 침전물을 여과하고, 그렇게 하여 얻어진 여액을 증발시켜 건조상태로 만들며 그 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제:아세트산 에틸)하면 2.5g(이론치의 62.2%)의 3-벤질-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온이 얻어진다(융점 139-141℃).
[실시예 5]
1-벤질-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온
30ml의 6N 염산에 녹인 6g(37.8밀리몰)의 1-벤질-2-시아노아지리딘용액을 주변온도에서 1시간동안 저어준다. 계속하여, 형성된 첨전물을 흡인여과한 다음 소량의 찬물과 이소프로판올 그리고 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 데시케이터(desiccator)에서 건조하면 5.4g(이론치의 62%)의 2-벤질이미노-3-클로로프로피오니트릴 염산염이 얻어진다(융점; 161-162℃).
40ml의 건조 염화메틸렌과 2.41ml의 트리에틸아민에 녹인 4g(17.3밀리몰)의 2-벤질이미노-3-클로로프로피오니트릴의 저온용액에 20ml의 건조 염화메틸렌에 녹인 1.64ml(18.9밀리몰)의 이소시안산 클로로술포닐 용액을 한 방울씩 떨어뜨린다. 계속하여, 그 반응용액을 0℃의 온도에서 2시간동안 더 교반시킨 다음 주변온도로 데우고 그리고 300ml의 5% 탄산수소나트륨 수용액과 혼합한다. 그 유기층을 여과한 다음, 무수황산나트륨으로 수분을 제거하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 계속하여, 그 잔류물을 실시카겔상에서 크로마토그래프(용출제:1:10v/v의 메탄올/염화메틸렌)하면 0.8g(이론치의 24%)의 1-벤질-4-이미노-5-메틸렌이미다졸리딘-2-온이 얻어진다(융점; 225℃).

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물:
    Figure kpo00016
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10-알킬기, 직쇄 또는 측쇄의 C3-C7-알켄일기, C3-7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 혹은 이미노기이다.
  2. 하기 일반식(I')의 화합물:
    Figure kpo00017
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3는 수소원자, 또는 직쇄이거나 측쇄의 C1-C10-알킬기, 직쇄 이거나 측쇄의 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 혹은 이미노기이다.
  3. R5가 수소원자인 경우에, 하기 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 염기와 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00018
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3-R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이고, 상기식(II)에서, Y는 할로겐원자 또는 술폰산 에스테르 또는 아실옥시기 같은, 제거할 수 있는 기이다.
  4. 일반식(I)의 화합물에서 X가 황원자 또는 이미노기인 경우에, 하기 일반식(IV)의 화합물을 과황화인(P4S10), 라베슨(Laswesson) 시약 또는 페닐 포스포르디아미드산염과 반응시켜서 카르보닐기를 티오카르보닐 또는 이미노기로 전환시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00019
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고 R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급 알킬기이며, 그리고 X는 황원자 또는 이미노기이다.
  5. 일반식(I)의 화합물에서, X가 산소원자이고, R3및 R4가 상기 정의된 의미를 갖지만, 동시에 수소원자 또는 페닐기가 아닌 경우에, 하기 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00020
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이고, R6는 수소 및 페닐을 제외하고는, R3또는 R4와 같은 기이고, Y는 할로겐원자 또는 술폰산 에스테르 또는 아실옥시기와 같은 제거할 수 있는 기이다.
  6. 하기 일반식(VII)의 화합물을 축합제의 사용으로 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00021
    .
    Figure kpo00022
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  7. 일반식(I)에서 X가 산소원자인 경우에, 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 1차 아민과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00023
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이다.
  8. R5가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 R5가 저급 알킬기인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00024
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  9. 일반식(I)에서 R1,R2,R3,R4및 R5가 수소원자인 경우에, 화합물 4-이미노-1,3-디아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온을 가수분해시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1,R2,R3,R4및 R5는 각각 수소원자이고, X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  10. R4및 R5가 수소원자이고 X가 산소원자인 경우에, 하기 일반식(XII)의 화합물을 이소시안산 클로로술포닐과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00026
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R4및 R5는 수소원자이며, 그리고 X는 산소원자이고; Y는 할로겐원자, 술폰산 에스테르 또는 아실옥시와 같은 제거될 수 있는 기이다.
  11. R4가 수소 원자이고, R5가 수소원자인 경우에, 하기 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 염기와 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00027
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기,페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R4는 수소원자이고, R5는 수소원자이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이고, 상기식(II)에서, Y는 할로겐원자 또는 술폰산 에스테르 또는 아실옥시기 같은, 제거할 수 있는 기이다.
  12. R4가 수소 원자이고, 일반식(I')의 화합물에서 X가 황원자 또는 이미노기인 경우에, 하기 일반식(IV)의 화합물을 과황화인(P4S10), 바베슨 시약 또는 페닐 포스포로디아미드산염과 반응시켜서, 카르보닐기를 티오카르보닐 또는 이미노기로 전환시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 각각 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급 알킬기이며, 그리고 X는 황원자 또는 이미노기이다.
  13. R4가 수소 원자이고, 일반식(I')의 화합물에서, X가 산소원자이고 R3가 상기 정의된 의미를 갖지만, 동시에 수소원자 또는 페닐기가 아닌 경우에, 하기 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00029
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이고, Y는 할로겐원자, 술폰산 에스테르 또는 아실옥시기와 같은 제거될 수 있는 기이고, R6는 수소 페닐을 제외하고는, R3와 같은 기이다.
  14. R4가 수소원자인 경우에, 하기 일반식(VIII)의 화합물을 축합제의 사용으로 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00030
    .
    Figure kpo00031
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 각각 수소원자 또는 측쇄 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R4는 수소원자이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  15. R4가 수소원자이고, 일반식(I')에서 X가 산소원자인 경우에, 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)에서 1차 아민과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00032
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 각각 수소원자 또는 측쇄 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기, 페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이다.
  16. R5가 수소원자인 일반식(I')의 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 R5가 저급 알킬기인 일반식(I')의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00033
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7-고리를 형성하고, R3는 수소 원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알킬기, 측쇄 또는 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기,페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 저급알킬기이며, 그리고 X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  17. 일반식(I')에서 R1,R2,R3및 R4가 수소원자인 경우에, 화합물 4-이미노-1,3-디아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온을 가수분해시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00034
    상기식에서 R1,R2,R3, 및 R5는 각각 수소원자이고, X는 산소원자이거나 황원자 또는 이미노기이다.
  18. R5가 수소원자이고 X가 산소원자인 경우에, 하기 일반식(XII)의 화합물을 이소시안산 클로로술포닐과 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I')의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00035
    상기식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1-C5-알킬기, C3-C5-알켄일기 또는 페닐기이거나, 또는 이들이 연결되어 있는 탄소원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7고리를 형성하고, R3는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬기, 측쇄 또는 직쇄 C3-C7-알켄일기, C3-C7-시클로알킬기, C3-C7-시클로알켄일기,페닐기, 아릴알킬기 또는 헤타릴알킬기이고, R5는 수소원자이며, X는 산소원자이다.
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