HU205745B - Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205745B
HU205745B HU896511A HU651189A HU205745B HU 205745 B HU205745 B HU 205745B HU 896511 A HU896511 A HU 896511A HU 651189 A HU651189 A HU 651189A HU 205745 B HU205745 B HU 205745B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
radicals
compounds
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU896511A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52066A (en
Inventor
Christos Tsaklakidis
Elmar Bosies
Michael Schultz
Rainer Haag
Dieter Herrmann
Wulf Pahlke
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT52066A publication Critical patent/HUT52066A/hu
Publication of HU205745B publication Critical patent/HU205745B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 205745 Β
A találmány új imidazolidinszánnazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az irodalomból régóta ismeretesek immunszupresszív anyagok [Pharmazie unserer Zeit, 2., 2-8. (1972) és 12., 20-29. (1983)]. Az ilyen összefüggésben használt „immunszupresszió” kifejezés általában az immunválasz nem specifikus elfojtását jelöli például antiszémmok, ionizáló sugarak vagy speciális terápiás szerek segítségével.
Ezeket a kemoterápiás szereket szövet- vagy szervátültetések után és autoimmunbetegségek kezelésére használják. Ezek az anyagok úgy gátolják a lymphocyták szaporodását, hogy közvetlenül beavatkoznak a DNS- és RNS-szintézisbe. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak ciklosporinok, fólsav-antagonisták, purin-analőgok, alkilezőanyagok, így a ciklofoszfamid és bizonyos kortikoszteroidok. Az eddig alkalmazott immunszupresszív anyagok hátránya azonban, hogy a kezelt szervezet sokkal hajlamosabb a fertőződésre, minthogy meggyengül a test saját immunrendszere és mind a humorális, mind a celluláris immunválasz elfojtődik.
Az ismert immunszupresszív anyagok, így például a citosztatikumok és kortikoszteroidok immunszupreszszív tulajdonságai dózistól függőek, azonban nem szelektívek, azaz minden immunkompetens sejtre hatnak. Ezek a vegyületek számos antigénre adott humorális.és celluláris immunválaszt gátolnak és nem specifikusan hatnak a T- vagy B-lymphocytákra.
Nagy érdeklődés nyilvánul meg ezért olyan immunszupresszív anyagok iránt, amelyek specifikusan interferálnak a patológiásán megerősödött, illetve megnövekedett immunmechanizmusokkal, anélkül azonban, hogy a testben normálisan lefolyó természetes immunreakciókat befolyásolnák. Ilyen specifikusan ható immunszupresszív anyagok még nem ismertek.
A találmány feladata ilyen, űj immunszupresszív hatású anyagok előállítása.
Meglepődéssel tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek ezt a feladatot megoldják és immunszupresszív anyagokként alkalmazhatók. Specifikusan elnyomják a B-sejtek szaporodását vagy aktiválódását Minden olyan betegség kezelésére sikeresen használhatók, amelynek az esetében a B-sejtek poliklonális aktiválódásának vagy szaporodásának patofiziológiás, szimptomatikus vagy klinikai jelentősége van.
Ebben az értelemben az alábbi betegségek kezelése jön szóba: autoimmunbetegségek, így reumatoid arthritis, I. típusú diabetes mellitus, psoriasis, lupus systemicus erythematosus; szövet- és szervátültetés, például bőr-, csontvelő- és veseátültetés utáni kilökődés! reakció, bármilyen fajtájú vírusos vagy retrovírusos fertőzések, így például ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex fertőzések) és AIDS, valamint az ezeket megelőző állapotok; B-sejt leukémiák és lymphomák, például krónikus lymphomás leukémia, lymphoblasztikus lymphomák (például Burkitt-lymphoma stb.) vagy Bsejt/plazmasejt-neopláziák, így például plazmacitoma (többszörös myeloma) stb. Autoimmunbetegségeken az irodalomban általában olyan betegségeket értenek, amelyek kapcsolatban vannak az autoantitestek képzésével. Ezek az autoantitestek a test saját antigénjei ellen irányulnak és így védelmet nyújtanak a test saját anyagaival szemben. Az immunrendszer ilyen kóros túlzott reakcióját kell specifikusan ható immunszupresszív anyagokkal elfojtani.
A találmány értelmében az „immunszupresszió” kifejezés általában természetes módon indukált immunológiai működésképtelenség, mesterségesen indukált működésképtelenség és egész autó- vagy idegen antigénekkel szembeni, patológiásán kiváltódó toleranciájának az összes formáját magában foglalja.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új imidazolidinszánnazékok és — amennyiben Rí jelentése hidrogénatom - tautomerjeik előállítására, a képletben
Rí és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)vagy piridil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport, de R3 és R< legalább egyike mindig hidrogénatom.
Abban az esetben, amikor Rí hidrogénatomot jelent, az (I) általános képletű vegyületek az (Γ) általános képletű tautomer alakban is előfordulhatnak.
Az Rí és R2 jelentésében szereplő 1-5 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, η-proprl-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy izopentilcsoport, különösen metílcsoport.
Az R3 és R4 jelentésében szereplő 1-7 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil-, izohexil-, különösen metil-, propil-, izopropil-, neopentil- vagy n-hexilcsoport, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen ciklopropil-, ciklohexil-, cikIoheptil-, különösen ciklopropil- vagy ciklohexilcsoport, a feniI-(l-7 szénatomos alkil)-csoport előnyösen benzilcsoport, a piridil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport előnyösen pikolilcsoport
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (Π) vagy (JH) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, és a (Π) általános képletben Y valamilyen kilépőcsoport, így halogénatomot szulfonsav-észter-csoportot vagy aciloxi-csoportot képvisel - bázissal reagáltatunk, vagy
b) egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és Ya fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű primer aminnal, illetve ammóniával - a képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk.
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek cildizálásához bázisként általában alkálifém-hidroxidok, így vizes nátrium-hidroxid-oldat, vizes kálium-hidroxid-oldat, alkoholos nátrium-hidroxid-, illetve kálium-hidroxid-oldat, alkáli-alkoholátok, így nátrium- vagy kálium-médiát, nátrium- vagy kálium-etilát, kálium-tercbutílát vagy nitrogénbázisok, így trietil-amin, 1,5-dia2
HU 205 745 Β za-biciklo[4.4.0]non-5-én (DBN), illetve 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) jön szóba. Areagáltatást általában vízben, alkoholban vagy valamilyen közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy toluolban és -10 ’C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ha (Π) általános képletű vegyűleteket alakítunk (I) általános képletű vegyületekké, általában legalább 1,2 mólekvivalens bázisra van szükség, míg a (ΙΠ) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő ciklizálását katalitikus mennyiségű bázissal valósítjuk meg.
A (II), illetve (IV) általános képletű vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vízben vagy valamilyen közömbös oldószerben, így toluolban, éterben vagy metilén-kloridban vagy kétfázisú rendszerben, így víz és metilén-klorid elegyében, bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében, -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten egy (VII) általános képletű vegyülettel, amelynek a képletében R.4 és X a fentiekben megadott jelentésű, illetve klór-szénsav-fenil-észterrel reagáltatunk.
A (ΠΙ) általános képletű vegyűleteket vagy a (Π) általános képletű vegyületekből állítjuk elő oly módon, hogy az utóbbiakból valamilyen lehasítószerrel H-Y általános képletű vegyületet hasítunk le, vagy úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. Lehasítószerként tercier nitrogénbázisok, így trietil-amin, DBN vagy DBU alkalmazhatók.
A (VI) általános képletű vegyűleteket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű ciano-aziridint, amelynek a képletében Rb R2 és R3 a fenti jelentésű, 2 mólekvivalens (IX) általános képletű savval reagáltatunk, amelynek a képletében Y jelentése a fenti.
A (VHI) általános képletű vegyűleteket a 28 33 986 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban szereplő eljárással állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását vízben, alkoholban vagy valamilyen közömbös oldószerben, így toluolban, metilén-kloridban vagy éterben végezzük -10 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületek klór-szulfonilizocianáttal történő reagáltatását szintén az irodalomból ismert módszerekkel valósítjuk meg [Narender Reddy, A. V, Synth. Commun., 18 (5),525 (1988)].
Gyógyászati készítmények előállítása céljából a találmány szerinti vegyűleteket - ismert módon - alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, adott esetben granuláljuk és például tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A keveréket kapszulákba is tölthetjük. Megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízzel, olajjal (például olívaolajjal) vagy nagymolekulájú polimerekkel [például poli(etilénglikol)lal] oldatot vagy szuszpenziót is készíthetünk és ezeket injekciós oldatok, lágy zselatinkapszulák, kanalas orvosság vagy cseppek alakjában adhatjuk be.
Szilárd hordozóanyagokként például keményítők, illetve keményítőszármazékok, cukrok, cukoralkoholok, cellulózok, illetve cellulózszármazékok, tenzidek, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak vagy azok sói, zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, állati vagy növényi zsírok vagy viaszok és szilárd, nagyiholekulájú polimerek [így poli(etilénglikol)ok vagy poli(vinil-pirrolidon)ok] használhatók. Az orális beadás céljára készített formák kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.
Különösen alkalmasnak bizonyult az alábbi összetételű, 100 mg hatóanyagot tartalmazó filmtabletta alak-
jában elkészített gyógyszerkészítmény:
Tömeg (darab) mg
Hatóanyag 100,0
laktóz· 1H2O 63,0
poli(O-karboxi-metil)-keményítő - Na-só 7,0
poli(l-vinil-2-pirrolidon) 25 000 4,0
poli(O-karboxi-metil)-keményítő - Na-só 3,0
mikrokristályos cellulóz 20,0
nagydiszperzitású szilícium-dioxid 1,5
magnézium-sztearát 1,5
magtömeg: 200,0
A filmtablettákat a kapott hatóanyagmag szokásos módon végrehajtott filmdrazsírozásával állí thatjuk elő.
Hasonlóképpen eljárva állítunk elő például 10 mg, 50 mg, 200 mg vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó filmtablettákat.
A hatóanyag adagolása az egyén korától és nemétől, valamint a kezelendő betegség fajtájától függ.
Alapvetően abból lehet kiindulni, hogy naponta orálisan, intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan 0,1-100 mg/testtömeg kg hatóanyag adható be. Az előnyös mennyiség azonban 5-50 mg/testtömeg kg, különösen 5-20 mg/testtömeg kg. A hatóanyagmennyiség naponta 1-3 alkalommal adható be.
Az alábbi példák mellett különösen az alábbi vegyületek előnyösek:
1. 4-imino-5-n-hexilidén-imidazolidin-2-on
2. 1 -metil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
3. l-izopropil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
4. l-n-hexil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
5. l-ciklopropil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
6. l-(3-piridil-metil)-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
7. l-fenil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
8. 3-metil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on op.: 230 ’C (bomlás)
9. 3-n-propil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on op.: 130 ’C (bomlás)
10. 3-(2,2-dimetil-propil)-4-imino-5-metilénimidazolidin-2-on
11.3-ciklohexil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on op.: 163-164 ’C
12. 3-(4-piridil-metil)-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on op.: 194-196 ’C
13. 3-fenil-4-imino-5-metÍlén-imidazolidin-2-on op.: 208-210 ’C.
HU 205 745 Β
1. példa
4-Imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
2,79 g (19,8 mmól) 2-amino-3-klór-propionitril-hidroklorid (olvadáspont: 160 ’C) 20 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal készített oldatához szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 3,2 g (20 mmól) klór-hangyasav-fenil-észter 20 ml dietil-éterrel készített oldatát és 20 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot. Ezután a reakcióelegyet további két órán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd az éteres fázist elválasztjuk, vízzel egy alkalommal mossuk, és nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot toluolbőí átkristályosítjuk. így 3,82 g (85%) 2(fenoxi-karbonil-amino)-3-klór-propionitrilt kapunk, amelynek az olvadáspontja 103-105 ’C.
3,25 g (14,5 mmól) 2-(fenoxi-karbonil-amino)-3klór-propionitril 30 ml 2 n ammónium-hidroxiddal készített szuszpenziőját 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a kivált csapadékot leszívatjuk, kis mennyiségű hideg vízzel és dietil-éterrel mossuk. így 1,24 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz, olvadáspontja >300 ’C.
2. példa
2-Amino-3-klór-butiromtrilből kiindulva (olvadáspont 181 ’C) állítjuk elő hasonló módon eljárva a 4-imino-5-etilidén-imidazolidin-2-ont
Kitermelés: 69%, olvadáspont 252 ’C.
3. példa
4-Irmno-5-izopropilidén-imidazolidin-2-on g (62,5 mmól) 2-ciano-3,3-dimetil-aziridin 30 ml 6 n sósavoldattalkészített oldatát 45 percen átkevequk50 ’C hőmérsékleten. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 2(2 g (21%) 2-amino-3-klőr-3-metil-butironitril-hidrokIoridot kapunk, amelynek olvadáspontja 182-184 ’C.
2,2 g (13 mmól) 2-amino-3-klór-3-metil-butironitril-hidroklorid 15 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal készített oldatához szobahőmérsékleten és erőteljes keverés közben egyidejűleg hozzácsöpögtetjük 2,24 g (14,3 mmól) klór-hangyasav-fenil-észter 15 ml dietiléterrel készített oldatát és 15 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatot. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az éteres fázist elválasztjuk, vízzel egy alkalommal mossuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. így 3,2 g (98%) 2-(fenoxikarbonil-amino)-3-ldőr-3-metil-butironitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 98-100 ’C.
g (7,9 mmól) 2-(fenoxi-karbonil-amino)-3-klór3-metil-butironitril 20 ml 2 n ammónium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a csapadékot leszívatjuk és kis mennyiségű hideg vízzel és dietil-éterrel mossuk, így 0,7 g (64%) 2-(amino-karbonil-amino)-3-metilkrotonsav-nitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 204-206 ’C.
0,42 g (3 mmól) 2-(amino-karbonil-amino)-3-metilkrotonsav-nitril 6 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, öt perc alatt hozzáadjuk 10 mg nátrium 2 ml abszolút etanollal készített oldatát Ezután a reakcióelegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszívásuk, etanollal és dietil-éterrel mossuk. így 0,32 g (76,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 258 ’C (bomlás).
4. példa
3-Benzil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on
1,35 ml (11 mmól) benzil-izocianát 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 1,41 g (10 mmól) 2amino-3-klór-propiomtril-hidroklorid 11 ml n nátriumkarbonát-oldattal készített oldatához. Ezt követően a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot dietil-éteiből átkristályosítjuk. így 1,75 g (73,8%) 2-(benzil-amino-kaibonil-amino)-3-któr-propionitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112’C.
4,75 g (20 mmól) 2-(benzil-amino-karbonil-amino)-3-klór-propionitril és 6 ml trietil-amin 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 órán át forraljuk visszaföiyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kivált csapadékot leszűrjük, a szűrietet szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatőszer: etil-acetát). így 2,5 g (62,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 139-141 ’C.
5. példa l-Benzil-4-imino-5-metilén-imidazolidin-2-on g (37,8 mmól) l-benziI-2-ciano-aziridin 30 ml 6 n sósavval készített oldatát 1 órán át keveq'ük szobahőmérsékleten. Ezután a kivált csapadékot leszívatjuk, és egymást követően kis mennyiségű hideg vízzel, izopropanollal és dietil-éterrel mossuk, és exszikkátorban megszárítjuk. így 5,4 g (62%) 2-benzil-amino-3-klórpropionitril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162 ’C.
g (17,3 mmól) 2-benzil-amino-3-klór-propionitril-hidroklorid 40 ml abszolút metilén-kloriddal és 2,4 ml trietil-aminnal készített, jéggel lehűtött oldatához hozzácsöpögtetjük 1,64 ml (18,9 mmól) klórszulfonil-izocianát 20 ml abszolút etilén-kloriddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és összekeverjük 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Ezt követőén a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer. 1:10 arányú metanohmetilén-klorid elegy). így 0,8 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 225 ’C.
HU 205 745 Β
Összehasonlító vizsgálatok imexon és a találmány szerint előállított vegyületek hatásának bemutatására
In vitro vizsgálatok
Metodika
a) Concanavalin A-val kiváltott lymphocyta proliferáció (LPT- teszt)
Egér splenocitákat RPMI 1640-közegben (a szokásos kiegészítőkkel, így streptomicinnel, penicillinnel, L-glutaminnal és 10% magzati borjúszérummal (FKS^’IO6 élő sejt/ml sűrűségié állítunk be. Ennek a sejtszuszpenziónak 200 μΐ-ét elegyítjük a vizsgálandó anyagot tartalmazó, a kívánt hígítású oldatnál tizenegyszer koncentráltabb oldat 20 μΙ-ével. Mitogén serkentőként mindegyik tenyészethez 0,5 pg concanavalin A-t adunk 10 pl foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban. 5 órával a 48 órás inkubálási idő lejárta előtt az egyes tenyészetekhez 20 μΐ 3H-timidin-oldatot adunk és a sejtek proliferációját a beépült radioaktivitás alapján határozzuk meg.
b) Tumomövekedés gátlási teszt (TGI)
Egerekbe hetenként egy MethA-sejtvonalat oltunk át ascites-ként. Az ascites pungálása után a sejteket mossuk és a fent említett közeggel 5Ί04 élő sejt/ml sűrűségre állítjuk be. A szuszpenzió 200 pl-ét egy mikrotitráló lemez üregeibe pipettázzuk és a vizsgálandó vegyületek hígításait a fenti módon hozzáadjuk. A 48 órás inkubálási idő lejárta előtt 3 órával 3H-timidint adagolunk. Az egyes tenyészetek proliferációját a radioaktív timidin beépülése alapján határozzuk meg.
c) Emberi T-lymphocyták interleukin-2-függő poliferációja (IL-2 teszt)
Heparinizált teljes emberi vérből fikoll-gradienssel elválasztjuk a mononukleáris sejtfrakciót. Kétszeri mosás után a sejtszámot 1·106 sejt/ml-re állítjuk be és 3 pg/ml concanavalin A-val 3 napig inkubáljuk. Kétszeri mosás után a sejtszámot 5·106 sejt/ml-re állítjuk be. A sejtszuszpenzió 160 pl-ét 20 pl IL-2-vel és 20 pl, a vizsgálandó vegyületet tartalmazó hígítással mikrotitráló lemezen összesen 48 órát inkubáljuk. Az inkubálási idő lejárta előtt 3H-timidint adunk hozzá. A tenyészetek proliferációját a beépült radioaktivitás alapján határozzuk meg.
d) Emberi B-lymphocyták B-sejtnövekedési faktortól függő proliferációja (BCGF) Mononukleáris sejtfrakcióból (lásd fent) a makrofágokat/monocitákat eltávolítjuk műanyag Petri-csészékhez való adhéziójuk alapján. A T-lymphocytákat elválasztjuk neuraminidázzal kezelt birka eritrocitákkal végzett rozettázással. A kapott dúsított emberi Blymphocyta populációt 3Ί05 sejt/ml-re állítjuk be. A szuszpenzió 160 pl- ét 10 pl anti-humán Fcp-antitesttel mint pszeudoantigénnel, 20 pl BCGF-fel (B-sejt növekedési faktor), valamint 20 pl hígított vizsgálandó anyaggal összesen 140 órát inkubáljuk. Az inkubálási idő lejárta előtt 16 órával 3H-timidint adunk hozzá és a már leírt módon értékeljük.
Eredmények
A következő táblázatban összefoglaljuk az ICjo-értékeket - valamint részben azok középértékét és standard eltérését is amelyeket grafikusan nyertünk a 6-szorósan meghatározott gátló értékekből valószínűségi papíron, 1/3 faktorral eltolt koncentráció-sorozattal.
Táblázat
Vegyület Kísérlet száma LPT IC50 (pg/ml) TGI IL-2 BCGF
imexon 6,3±1,5 11,3±4,4 5,1±2,1' O,9±O,3
(n-6) (n=5) (n-5) (n-4)
l.példa 3,9±0,7 >10,3±4,l 2,6+0,7 1,9±1,5
terméke (n-4) (n-4) (n-2) (n-3)
2. példa 1 12,0 22,6 >10 ~4,7
terméke 2 11,1 >30 >10 10,6
3. példa 1 20,7 >30 >30 >3
terméke 2 >10 >10 >10 >10
4. példa 1 <3 2,8 <3 <3
terméke 2 0,69 1,8 1,2 1,6
3 0,52 3,1 2,0 1,6
8. előnyös 1 <3 4,2 <3 <3
vegyület* 2 0,92 2,3 3,5 0,71
9. előnyös 1 <3 7,5 ' 5,1 3,2
vegyület 2 1,2 3,9 4,6 2,6
3 1,1 4,9
11. előnyös 1 <3 3,8 <3 <3
vegyület 2 1,0 2,7 1,3 1,6
3 1,4 5,5 3,6 1,5
12. előnyös 1 <3 3,9 3,5 <3
vegyület 2 0,80 5,1 4,8 0,74
3 0,90 5,5 1,1
13. előnyös 1 <3 <3 <10 <3
vegyület 2 0,88 • 2,1 1,4 0,90
3 0,66 3,5 2,4 1,7
* előnyös vegyületek felsorolása a példák előtt

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és amennyiben R4 jelentése hidrogénatom - (I’) általános képletű tautomerjeik előállítására - a képletben Rí és R2 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(l—7 szénatomos alkil)- vagy piridil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, de R3 és R4 közül legalább az egyik mindig hidrogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és a (II) általános képletben Y egy kilépőcsoport, előnyösen halogénatomot, szulfonsav-észter-cso5
    HU 205745 Β portot vagy acil-oxi-csoportot képvisel - bázissal reagáltatunk, vagy
    b) egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott Y jelentése az a) eljárásban megadott - egy (V) általános képletű primer aminnal, illetve ammóniával - a képletben R+jelentése atárgyi körben megadott- reagáltatunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb se5 gédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU896511A 1988-12-13 1989-12-12 Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205745B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3841879A DE3841879A1 (de) 1988-12-13 1988-12-13 Neue imidazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52066A HUT52066A (en) 1990-06-28
HU205745B true HU205745B (en) 1992-06-29

Family

ID=6369024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896511A HU205745B (en) 1988-12-13 1989-12-12 Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4996219A (hu)
EP (1) EP0373542B1 (hu)
JP (1) JPH0753717B2 (hu)
KR (1) KR950005202B1 (hu)
AT (1) ATE77374T1 (hu)
AU (1) AU624659B2 (hu)
CA (1) CA2005248A1 (hu)
DD (1) DD290881A5 (hu)
DE (2) DE3841879A1 (hu)
ES (1) ES2044033T3 (hu)
FI (1) FI895937A0 (hu)
GR (1) GR3005325T3 (hu)
HU (1) HU205745B (hu)
IE (1) IE60540B1 (hu)
IL (1) IL92595A (hu)
MX (1) MX18632A (hu)
NZ (1) NZ231663A (hu)
PT (1) PT92542B (hu)
ZA (1) ZA899458B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5369119A (en) * 1988-07-28 1994-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Use of imexon as an immune suppressive and pharmaceutical compositions containing imexon
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
TW221689B (hu) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
FR2695387B1 (fr) * 1992-09-09 1994-10-21 Adir Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3767511B2 (ja) * 2001-04-26 2006-04-19 東洋紡績株式会社 熱収縮性ポリエステル系フィルムロール
CA2548491A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic anti-cancer compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1038050B (de) * 1955-11-17 1958-09-04 Farmaceutici Italia S A Soc Verfahren zur Herstellung von 5-(3', 4'-Dioxybenzyliden)-Derivaten heterocyclischer Verbindungen
DE2530398A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Organische verbindung
AU6740187A (en) * 1986-01-07 1987-07-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds, methods for the manufacture of the same and pharmaceutical compositions containing the same
AU2484288A (en) * 1987-09-29 1989-04-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiohydantoin compounds
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0753717B2 (ja) 1995-06-07
NZ231663A (en) 1992-02-25
CA2005248A1 (en) 1990-06-13
MX18632A (es) 1993-11-01
DE3841879A1 (de) 1990-06-21
AU4599189A (en) 1990-06-21
EP0373542A1 (de) 1990-06-20
IE60540B1 (en) 1994-07-27
JPH02204483A (ja) 1990-08-14
ZA899458B (en) 1990-09-26
GR3005325T3 (hu) 1993-05-24
US4996219A (en) 1991-02-26
FI895937A0 (fi) 1989-12-12
HUT52066A (en) 1990-06-28
EP0373542B1 (de) 1992-06-17
IL92595A (en) 1994-06-24
KR950005202B1 (ko) 1995-05-19
DD290881A5 (de) 1991-06-13
KR900009607A (ko) 1990-07-05
DE58901697D1 (de) 1992-07-23
IE893959L (en) 1990-06-13
ATE77374T1 (de) 1992-07-15
IL92595A0 (en) 1990-08-31
ES2044033T3 (es) 1994-01-01
AU624659B2 (en) 1992-06-18
PT92542B (pt) 1995-09-12
PT92542A (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4151765B2 (ja) 免疫調節活性を有する新規な置換プリニル誘導体
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
EP1007033B1 (en) Lymphocyte function antigen-1 antagonists
EP0099493B1 (en) Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine
HU229480B1 (en) Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
AU647822B2 (en) Novel carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US7803794B2 (en) Anti-inflammatory agents
US6500845B1 (en) Lactam derivatives as immunomodulating agents
CA2939286A1 (en) Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof
US10562893B2 (en) Benzimidazoles derivatives as Tec kinases family inhibitors
EP0490181A1 (en) Use of xanthines for preparation of a medicament having immunosuppressing activity
WO2002060880A1 (fr) Derives d&#39;acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
WO1995018109A1 (en) Novel antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and processes for the preparation thereof
HU205745B (en) Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002519413A (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するピペラジン誘導体
US5470857A (en) Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
JP3999861B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
EP0475413B1 (en) Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
BRPI0618024A2 (pt) fármaco terapêutico para supressão de funções de células nkt o qual contém derivado de glicolipìdeo como ingrediente ativo
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
WO2002078628A2 (en) Cyanamide, alkoxyamino, and urea derivatives of 1,3-benzodiazapines as hiv reverse transcriptase inhibitors
JPWO2006134963A1 (ja) オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee