PT92542B - Processo para a preparacao de novos derivados de imidazolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazolidina, ao processo para a sua preparação, bem como a medicamentos que contêm estes compostos.
Genericamente são já conhecidos de há longo tempo, na técnica actual, agentes imunossupressivos (Pharmazie unserer Zeit 2-8 (1972) e 12, 20-29 (Ι9θ3))· A expressão imunossupressão utilizada neste contexto caracteriza, neste caso, genericamente, a supressão não específica da resposta imune, por exemplo com auxílio de antissoros, de radiações ionizantes ou de fármacos especiais.
Estes meios quimioterapêuticos tem aplicação depois da transplantação de tecidos ou órgãos e na terapia de doenças
J.M
autoimunes. Inibem a proliferação de linfócitos por intervenção directa na síntese de DNA e de RNA. A estas classes de compostos pertencem ciclosporinas, antagonistas de ácido fálico, análogos de purina, substâncias alquilantes como ciclofosfamida e determinados corticosteroides. 0 inconveniente destes agen tes imunodepressivos utilizados até ao presente é, todavia, a susceptibilidade à infecção do organismo tratado, observável em ampla medida, visto que todo o sistema imune próprio do corpo é enfraquecido e são suprimidas tanto a resposta imune humoral como também a celular.
As propriedades imunossupressivas dos agentes imunossupressivos presentemente conhecidos, como por exemplo meios citostáticos e corticosteroides, são dependentes da dose mas não selectivas, isto é, agem sobre todas as células imunocompetentes. Estes compostos inibem tanto a resposta imune humural como também a celular sobre um grande número de antigenes e agem de forma não específica sobre linfócitos T ou B.
Existe pois um grande interesse em agentes imunossupressivos que interfiram especificamente com mecanismos imunes patologicamente reforçados ou elevados, sem contudo influenciarem as reacções imunes naturais que têm lugar num corpo normal. Estas substâncias imunossupressivas especificamente eficazes não são ainda conhecidas até ao presente.
A presente invenção resulta pois do problema de se revelar um agente com eficácia imunossupressiva desta natureza.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compos tos de acordo com a presente invenção solucionam este problema e podem ser utilizados vantajosamente como agentes imunossupre_s sivos. Suprimem especificamente a proliferação de células B ou a activação das células B. Podem ser utilizados vantajosamente no tratamento de todas as doenças nas quais uma activação ou proliferação policlonal de células B é relevante do ponto de vista patofisiolágico, sintomático ou clínico.
Neste sentido interessa o tratamento das seguintes doenças: doenças autoimunes, como por exemplo artrite reumática, diabetes melltus tipo I, psoríase, Lupus Systemicus Erythe2 matosue; reacções de rejeição depois da transplantação de tecidos ou órgãos, por exemplo da pele, da medula óssea e de rins, infecções virais ou retrovirais de qualquer génese, como por exemplo ARC (AIDS related complex) e SIDA, bem como as suas fases prévias; assim como leucémias de células B e linfornas, por exemplo leucemia linfática crónica, linforna linfoblástico (por exemplo linfoma de Burkitt, etc) ou neoplasias de célula B/ /célula do plasma, como por exemplo plasmacitoma (mieloma múltiplo) etc. Como doenças autoimunes designam-se na literatura, na generalidade, as doenças que estão associadas à formação de autoanticorpos. Estes autoanticorpos dirigem-se contra antigenes próprios do corpo e causam pois uma defesa relativamente a substâncias próprias do corpo. Esta hiperreacção maligna do sistema imune é suprimida com agentes imunossupressivos eficazes especificamente.
No âmbito da presente invenção a expressão imunossupres são deverá abranger, na generalidade, todos os aspectos da não afinidade imunológica induzida naturalmente, da não afinidade induzida artificialmente e da tolerância induzida patologicamente, de um indivíduo relativamente a antigenes próprios ou estranhos.
São objecto da presente invenção os novos derivados de imidazolidina de fórmula geral I
(D na qual e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo, ou em conjunto com o átomo de carbono adjacente formam um anel saturado ou insaturado com 3 a 7 átomos de carbono,
R^ β podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um radical alcenilo de cadeia li near ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalceni lo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical fenilo, arilalquilo ou heteroarilo.
R.
representa hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
X representa oxigénio, enxofre ou N-H.
No caso de R^ representar hidrogénio os compostos de fórmula geral I podem também existir na forma de isémero X'
(i·) na qual R^, la I.
e R tem os significados indicados na formu
O radical, com 1 a 5 átomos de carbono, de R^ e R^ representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobu tilo, pentilo e isopentilo, especialmente metilo. 0 radical al cenilo com 3^5 átomos de carbono significa alilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo e isopentenilo, especialmente alilo. O anel com 3^7 átomos de carbono representa de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo e ciclobexilo.
O radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono de R^ e R^ significa preferivelmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n—pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-octilo, n-decilo, especialmente metilo, propilo, isopropilo, neopentilo e n-hexilo; o radical alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono de R^ e R^ significa de preferên(-
cia alilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, especialmente alilo e isobutenilo; o radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono significa preferivelmente ciclopropilo, ciclohexilo, cicloheptilo, especialmente ciclopropilo e ciclohexilo; o radical cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono significa de preferencia ciclopentenilo e cicloheienilo; o substituinte arilalquilo de R^ e representa de preferência o radical benzilo; o radical heteroarilalquilo representa de preferência o radical picolilo, tienilo e furfurilo.
Os radicais alquilo inferiores de R_ significam de preferência metilo, etilo e propilo.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a inven ção podem ser preparados fazendo—se reagir, no caso de R^ representar hidrogénio,
a) compostos de fórmulas gerais II ou III
| I | I | |
(II)
X (III) nas quais R^, R^, R^, R^ © X possuem os significados acima indicados, e Y na fórmula II representa um grupo dissociável, comi por exemplo halogéneo, sulfonato ou um radical aciloxl, com uma base, ou = 5 =
b) no caso de X no composto de fórmula geral I representar enxofre ou N—H, se transformar de forma conhecida por si o grupo carbonilo de um composto de fórmula geral IV
(IV) em que R^, R^» R^, R^, R^ possuem os significados acima indica dos, num grupo tiocarbonilo ou imino, ou
c) no caso de, no composto de fórmula geral I, o substituinte X representar oxigénio, os substituintes R^ e R^ possuírem os significados indicados acima, mas não devendo representar simultaneamente hidrogénio ou o grupo fenilo, se fazer reagir de forma conhecida por si um composto de fórmula geral V ou VI
= 6 =
nas quais R^, Rg, R^, R^ ® R^ possuem os significados anteriormente indicados, com um composto de fórmula geral VII
Y-R6 (VII) na qual Y tem o significado acima indicado e R^ tem o mesmo significado que R^ ou R^, com excepção do significado hidrogénio e fenilo, ou
d) se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII
(VIII) na qual R-j» R^ θ R^ possuem os significados indicados acima, com um composto de formula geral IX
-O (IX) na qual R^ e Rg tem os significados mencionados anteriormente, com auxílio de um agente de condensação, ou
e) no caso de X na fórmula geral I representar oxigénio, se fa zer reagir um composto de fórmula geral X
(X) =
na qual R^, Rg, R^ e Y possuem os significados acima indicados, com uma amina primária de fórmula geral XI (XI) na qual R^ possui o significado mencionado acima, ou
f) Eventualmente se transformarem posteriormente compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa hidrogénio, por alquilação, em compostos de fórmula geral I em que R^ representa um radical alquilo inferior, ou
g) no caso de R^, Rg, R^, R^ e R^ no composto de fórmula geral I representarem hidrogénio, hidrolisando-se o composto 4-imino-1,3-diazabi ciclo/3.1.o/hexano-2-ona, ou
h) no caso de R^ e R^ representarem hidrogénio e X representar oxigénio, fazendo-se reagir um composto de fórmula geral XII
| I | ||
(XII)
Y N —-Η Y /\
R„ H e Y possuem os significados mencionados aci. de clorosulfonilo.
na qual R^, Rg, R^ ma, com isoeianato composto U-imino-1,3“diazabiciclo/~3·1«θ/hexano—2—ona pode ser preparado de acordo com o processo descrito em DE-OS 2 530 398.
Como bases para a ciclisação dos compostos de fórmulas gerais II e III aos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção interessam em regra hidróxidos alcalinos, como soda cáustica aquosa, potassa cáustica aquosa, etc, soda cáustica ou potassa cáustica alcoólicas, alcoolatos alcalinos, tais como metilatos de sódio ou de potássio, etilatos de sódio
ou de potássio, t-butilato de potássio ou bases azotadas, tais como trietilamina, 1,5-diazabiciclo/~4.4.o7nona-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabiciclo/ 5»^»i7undeca-7-®no (DBU). A reacção e rea lizada em regra em água, em álcoois ou num dissolvente inerte, como por exemplo tetrahidrofurano, eter dietílico ou tolueno, e a uma temperatura compreendida entre -10° C e 6θ° C, preferi velmente à temperatura ambiente. Se se fizerem reagir compostos de fórmula geral II aos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, são então necessários pelo menos 1,2 equivalente molares da base, enquanto que a ciclização dos com postos de fórmula geral III aos compostos de fórmula geral I e realizável com quantidades catalíticas da base empregue.
Os compostos de fórmulas gerais II ou X podem ser preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula geral XII com um composto de fórmula geral XIII
R^-N=C=X (XIII) na qual R^ e X têm os significados indicados acima, ou com cio rocarbonato de fenilo em água ou num dissolvente inerte, como por exemplo tolueno, eter ou cloreto de metileno, ou num siste ma de 2 fases como por exemplo água/cloreto de metileno, utili zando-se uma base como por exemplo soda cáustica, potassa cáus tica, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio ou trietilamina, e a uma temperatura compreendida entre —10° C e 6θ° C, preferivelmente à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral III são obtidos ou a partir dos compostos de fórmula geral II, dissociando-se destes últimos Η—Y por meio de um agente de eliminação, ou pela reacção de um composto de fórmula geral X com uma amina de fór· mula geral IX. Como agentes de eliminação prestam-se bases azotadas terciárias, como por exemplo trietilamina, DBN ou DBU. A transformação do grupo carbonilo de um composto de fórmula geral IV num grupo tiocarbonilo ou imino é realizada por métodos conhecidos da literatura, como por exemplo por reacção de um composto de fórmula IV com (Lieblgs Ann. Chem. 7^6, 92 (1971)) ou com o reagente de Lawesson (Bul. Soc. Chim. Belg., 81, 223, 229, 525 (1978)) ou com fosforodiamidato de fenilo (j = 9 =
Heterocycl
Os compostos de fórmula geral XII podem ser preparados fazendo reagir uma cianoaziridina de fórmula geral XTV
R, (XIV)
R, f' na qual R^, R^ e R^ possuem os significados acima indicados, com 2 equivalentes molares de um ácido de fórmula geral XV
H-Y (XV) na qual Y possui o significado citado acima.
Os compostos de fórmula geral XIV podem ser preparados de acordo com o processo descrito na DE—2 833 986.
A reacção de um composto de fórmula geral X com um composto de fórmula geral XI é realizada em água, num álcool 01 num dissolvente inerte, como por exemplo tolueno, cloreto de metileno ou éter, e a uma temperatura compreendida entre —10°C e 60° C.
A reacção de um composto de fórmula geral VIII com um composto de fórmula geral IX é realizada em água, em álcool ou num dissolvente inerte, como por exemplo tolueno, ou éter, com adição de um agente de condensação. Como agente de condensação utiliza-se geralmente hidróxidos alcalinos, como por exemplo hidróxido de potássio, alcoolatos alcalinos como por exemplo etilato de sódio ou t-butilato de potássio, ou bases azotadas como morfolina ou piperidina (Biochem. J., 29. 2256 (1935)).
Os compostos de fórmula geral VIII podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura (por exemplo A.F.A. Shalaby, H.A. Daboun, Z. Naturforsh. J06, 124 (1975)).
A reacção dos compostos de fórmula geral XII com
isocianato de clorosulfonilo é realizada segundo processos conhe eidos da literatura (A.V. Narender Reddy, Synth. Commun, 18 (5)» 525 (1988)).
Para a preparação de composições farmacêuticas os com postos de acordo com a invenção são misturados de forma conhecida por si com substâncias veiculares farmacêuticas apropriadas, são eventualmente granuladas e são, por exemplo, moldadas por compressão na forma de comprimidos ou núcleos de drageias. Do mesmo modo é também possível a embalagem da mistura em cápsulas. Mediante a adição de substâncias auxiliares apropriadas pode-se também preparar uma solução ou suspensão em água, em oleos (por exemplo azeite) ou polímeros de peso molecular elevado (por exem pio polietilenoglicol) e transformar aquelas em soluções injectá veis, em cápsulas de gelatina mole, sucos ou gotas.
Como substâncias veiculares sólidas interessam por exemplo amidos ou derivados de amidos, açúcares, açúcar-álcoois, celulose ou derivados de celulose, meios tensioactivos, talco, sílica finamente dispersa, ácidos gordos de peso molecular elevado ou os seus sais, gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, gorduras animais ou vegetais, ou ceras, e polímeros sólidos de peso molecular elevado (como por exemplo polietilenoglicois ou poiivinilpirrolidona). Para aplicações orais as composições apro· priadas podem conter eventualmente apalatantes e edulcorantes.
Revelou-se como uma composição farmacêutica particularmente apropriada comprimidos em camadas com 100 mg da substância activa, que têm a seguinte composição:
peso/unidade/mg
| substância activa | 100,000 | |||
| lactose x 1 í^O | 63,000 | |||
| poli-(0-carboximetil)-amido, | sal | de | sódio | 7,000 |
| poli-(l-vinil-2-pirrolidona) | 25 | 000 | 4,000 | |
| poli-(O-carboximetilamido), | sal | de | sódio | 3,000 |
| celulose microcristalina | 20,000 | |||
| sílica finamente dispersa | 1,500 | |||
| estearato de magnésio | i^QQ |
Peso do núcleo: 200,0000
Os comprimidos em películas são preparados por drageação em película do núcleo de substâncias activas assim obtido, de forma convencional.
Os comprimidos em películas tendo por exemplo 10 mg, mg, 200 mg ou 5θ0 mg da substância activa são preparados de forma correspondente.
A dose da substância activa depende da idade e do sexo do indivíduo, bem como da natureza das indicações a tratar.
Basicamente pode-se considerar que podem ser aplicadoíi diariamente 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal, por via oral, intra-venosa, sub-cutânea ou intra-muscular. São todavia administradas de preferencia quantidades de 5 21 5θ mg/kg de peso corporal, especialmente 5 a 20 mg/kg de peso corporal. As qaantidades de substância activa podem ser administradas 1 a 3 vezes por dia.
Alem dos exemplos mencionados adiante são especialmente preferidos no âmbito da presente invenção os seguintes compostos:
1) 4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-tiona 2 ) 2,4-diimino-5-metileilo-imidazolidina
3) 4-imino-5-n-hexilideno-imidazolidino-2-ona
4) l-metil-4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
5) 1- isopropil-4-imino—5—metileno—imidazolidino—2—ona
6) l-n-hexil—4—imino—5—metileno—imidazolidino—2-ona
7) l-alil-4-imino—5-metileno-imidazolidino-2-ona
8) l-ciclopropil-4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
9) l-(3-piridilmetil)-4-imino-5-m®tileno-imidazolidino-2-ona 10 ) 1—f enil-4-imino-5-nietileno-imidazolidino-2-ona
11) 3-metil-4-imino-5-nietileno-imidazolidino-2-ona
Pf. 230° C (decomposição)
12) 3~n—propil-4—imino—5—metileno—imidazolidino—2—ona
Pf. 130° C (decomposição) ) 3- (2,2-dimetil-propil)-4-imino-5-nietileno-imidazolidino-2—ona l4) 3-ciclohexil-4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
Pf. 163-164° C
15)
16) 17)
3-isobutenil-4-imino-5**metileno-imidazolidino-2—o na
3-(4-piridilmetil)-4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
3-fenil-4-imino-5-metileno-imidazolidino- 196 C pf
18)
19)
20) 21) 22)
-2-ona 208-210° C
1.3- dimetil-4-imino-5-metileno>iinidazolidino-2-ona 4-imino-5-ciclohexilideno-imidazolidino-2-ona 4-imino-5-benzilideno-imidazolidino-2-ona
1.3- dimetil-4-metilimino-imidazolidino-2-ona
1.3- di-n-propil-4-propilimino-imidazolidino-2-ona
Exemplo 1
4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
A solução de 2,79 S (l9»8 mmole) de cloridrato de 2-amino-3-cloropropionitrilo (pf*. l6o° C) em 20 ml de solução 2N de carbonato de sódio adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente e mediante agitação vigorosa, simultaneamente, à solução de 3,2 S (20 mmole) de cloroformiato de fenilo em 20 ml de éter dietílico e 20 ml de solução 2N de carbonato de sódio. Seguidamente agita-se a mistura reactiva durante 2 h à temperatura ambiente, depois separa-se a fase em éter, lava-se esta uma vez com água e seca-se com sulfato de sódio. Depois da extracção do dissolvente a pressão reduzida o resíduo é recristalizado em tolueno. Obtêm-se 3»82 g (85$) de 2-(fenoxicarbonilamino)-3-cloropropioni; trilo de pf. 103-105° C.
A suspensão de 3»25 S (l4,5 mmole) de 2-(fenoxicarbonilamino)-3-cloropropionitrilo em 30 ml de amónia 2N e agitada uma hora à temperatura ambiente, seguidamente filtra-se para remover o sedimento precipitado e lava-se este com um pouco de água fria e eter dietílico. Obtêm-se 1,24 g (66%) do composto de título que contem 1 mole de água da cristalização. Pf. 300° C.
Exemplo 2
Partindo-se do cloridrato de 2—amino—3—dorobutironitrilo (pf. 181° C) preparou-se analogamente: 4-imino-5-etilideno-imidazolidino-2-ona
Rendimento. 69%» pf. 252° C.
=
Exemplo 3
4-lmino-5-lsopropllideno-imldazolidino-2-ona
A solução de 6 g (62,5 mmole) de 2—ciano—3,3—dimetil—aziridina em 3θ ml de ácido clorídrico ÓN é agitada 45 min. a 50° C. Segui damente a solução é evaporada à secura e o resíduo é recristalisado em isopropanol. Obtêm-se 2,2 g (21%) de cloridrato de 2-ami no-3-cloro-3-nietilbutironitrilo. Pf. 182-184° C.
À solução de 2,2 g (13 mmole) de cloridrato de 2-amino -3-cloro-3-nietilbutironitrilo em 15 ml de solução 2N de carbonato de sódio adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente e mediante boa agitação, simultaneamente, uma solução de 2,24 g (l4,3 mmole) de cloroformato de fenilo em 15 ml de éter dietílico e 15 ml de solução 2N de carbonato de sódio. Seguidamente agi^ ta—se ainda durante 2 b a mistura reactiva à temperatura ambiente, separa-se a fase em éter, lava-se esta uma vez com água e se ca-se com sulfato de sódio. Depois da extracção do dissolvente a pressão reduzida o resíduo é recristalizado em tolueno. Obtêm-se 3»2 g (9®%) de 2—(N-fenoxicarbonil)-amino-3-cloro-3-metil-butiro^ nitrilo de pf. 98-100° C.
A suspensão de 2 g (7,9 mmole) de 2-(N-fenoxicarbonil)-amino-3-cloro-3-metil-butironitrilo em 20 ml de amónia 2N e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Seguidamente o sedimento é removido por filtração e é lavado com um pouco de água fria e éter dietílico. Obtêm—se 0,7 S (6^) de 2-(N-aminocarbonil)-amino-3-metil-crotononitrilo. Pf.: 204-206° C.
À suspensão de 0,42 g (3 mmole) de 2-(N-aminocarbonil)-amino-3-metil-crotononitrilo em 6 ml de etanol absoluto adiciona-se gota a gota, mediante agitação e durante 5 min, uma solução de 10 mg de sódio em 2 ml de etanol absoluto. Seguidamente agita—se a mistura reactiva à temperatura ambiente ainda durante 2,5 h, filtra-se para remover o sedimento e lava-se este com etanol e éter dietílico. Obtêm-se 0,32 g (76,6%) do composto de título de pf. 258° C (decomposição).
=
Exemplo 4
3-benzil-4-imino-5-metileno-imidazolidino-2-ona
A solução de 1,35 ml (ll mmole) de Isocianato de benzilo em 10 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota, mediante agi tação vigorosa, à temperatura ambiente, a uma solução de l,4l g (10 mmole) de cloridrato de 2-amino-3-cloro-propionitrilo em 11 ml de solução IN de carbonato de sódio. Em seguida agita-se a mistura reactiva durante 2 h à temperatura ambiente, separa—se depois a fase orgânica, lava-se esta com água e seca-se com sulfato de sódio. Depois da extracção do dissolvente o resíduo ó recristalizado em éter. Obtêm-se 1,75 S (73»®$) d® 2-(benzilarainocarbonil)-amino-3-cloro-propionitrilo. Pf.: 110-112° C.
A solução de 4,75 S (20 mmole) de 2-(benzilaminocarbonil)-amino-3-cloro-propionitrilo e 6 ml de trietilamina em 5θ ml de tetrahidrofurano anidro e fervida ao refluxo durante 5 h. Em seguida o sedimento precipitado é removido por filtração, o filtrado e evaporado até à secura e o resíduo é cromatografado atra ves de sílica-gel (eluente i acetato de etilo). Obtêm-se 2,5 g (62,2$) do composto de título de pf. 139-l4l° C.
Exemplo 5 l-benzil-4-imino-5-nietileno-imidazolidino-2-ona
A solução de 6 g (37,θ mmole) de 1-benzil—2-ciano-aziridina em 30 ml de ácido clorídrico ÓN foi agitada uma hora à temperatura ambiente. Seguidamente o sedimento precipitado foi removido por filtração e foi lavado sucessivamente com um pouco de água fria, com isopropanol e com éter dietílico, e secou—se em exsicador. Foram obtidos 5» 4 g (62$) de cloridrato de 2—benzilamino-3-cloro-propionitrilo de pf. l6l-l62° C.
À solução, arrefecida por gelo, de 4 g (l7,3 mmole) de cloridrato de 2-benzilamino-3-cloro-propionitrilo em 40 ml de cloreto de metileno anidro e 2,4 ml de trietilamina adicionam-se^ gota a gota, a solução de 1,64 ml (l8,9 mmole) de isocianato de clorosulfonilo em 20 ml de cloreto de metileno anidro. Seguidamente agita-se a solução reactiva a 0° C ainda durante 2 h, aque ce-se depois até à temperatura ambiente e mistura-se com 300 ml de uma solução a 5$ d® hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgâ= 15 = ^a^j^»SSTtgZÃg^<H.~-. Q*««h.
_ —_1 «,_Jj
nica é depois separada, é seca com sulfato de sódio e é evaporada até à secura. Seguidamente o resíduo é cromatografado através de sílica-gel (eluente: metanol/cloreto de metileno = l/io). Obtem-se 0,8 g (24%) do composto de título de pf. 225° C.
Claims (3)
C=N (XII)
19 = na qual R^, Rg, R^ θ Y possuem os significados mencionados acima, com isocianato de clorosulfonilo, e em seguida, se desejado, se transformar um composto de fórmula geral X num outro composto de fórmula geral X.
- 1* Processo para a preparação de compostos de fórmula (D na qual e R£ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical a_l cenilo com 3 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo, ou em con junto com o átomo de carbono adjacente formam um anel saturado ou insaturado com 3 a 7 átomos de carbono, e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 áto^ mos de carbono, um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalcenilo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical fenilo, arilalquilo ou heteroarilo,
R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e X representa oxigénio, enxofre ou NH, caracterizado pelo facto de
a) se fazerem reagir compostos de fórmula gerais II ou III = 16 = nas quais R^, R^, R^, R^ e X possuem os significados acima in dicados, e Y na fórmula II representa um grupo dissociável, como por exemplo halogéneo, sulfonato ou um radical aciloxi, com uma base, ou
b) no caso de X no composto de fórmula geral I representar enxofre ou N-H, se transformar de forma conhecida por si o grupo carbonilo de um composto de fórmula geral IV em que R^, R£, R^, R^, R^ possuem os significados acima indicados num grupo tiocarbonilo ou imino, ou
c) no caso de, no composto de fórmula geral I, o substituinte X representar oxigénio, os substituintes R^ e R^ possuírem os significados indicados acima, mas não devendo apresentar si17 = multaneamente hidrogénio ou o grupo fenilo, se fazer reagir de forma conhecida por si um composto de fórmula geral V ou (VI) nas quais R^, Rg, R^, Rj^ © R^ possuem os significados anteri ormente indicados, com um composto de fórmula geral VII
Y-R6 (VII) na qual Y tem o significado acima indicado e R^ tem o mesmo significado que R^ ou R^, com exeepção do significado hidrogénio e fenilo, ou
d) se fazer reagir um composto de fórmula geral VIII
N-R.
(VIII)
O na qual R^, R^ e R^ possuem os significados com um composto de fórmula geral IX indicados acima,
18 = (ix) na qual R^ β Rg tem os significados mencionados anteriormente, com auxílio de um agente de condensação, ou
e) No caso de X na fórmula geral I representar oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral X
R,
-C=N (X) na qual R^, Rg, R^ β Y possuem os significados acima indicadas com uma amina primária de fórmula geral XI
R4-NHg (XI) na qual R^ possui o significado mencionado acima, ou
f) Eventualmente se transformarem posteriormente compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa hidrogénio, por alquilação, em compostos de fórmula geral I em que R represen5 ta um radical alquilo inferior, ou
g) No caso de R^, Rg, R^, R^ e R^ no composto de fórmula geral I representarem hidrogénio, se submeter o composto de 4-imino-1,3-diazabiciclo/ 3«l«o7bexano-2-ona a uma hidrólise, ou
b) No caso de R^ e R^ representarem hidrogénio e X representar oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral XII
- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula 1* (!’) na qual
R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo, ou em conjunto com o átomo de carbono intermédio formam um anel satura do ou insaturado com 3 a 7 átomos de carbono,
R^ representa hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a 10 átomos de carbono, um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicl£ alcenilo com 3 a 7 átomos de carbono, um radical fenilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo,
R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e X representa oxigénio, enxofre ou N-H.
- 3* Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I ou I’, quando prepara dos por um processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em combinação com substâncias veiculares e substâncias auxiliares correntes.
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