JPS6283A - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents
エルゴリン誘導体およびその酸付加塩Info
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- JPS6283A JPS6283A JP60299203A JP29920385A JPS6283A JP S6283 A JPS6283 A JP S6283A JP 60299203 A JP60299203 A JP 60299203A JP 29920385 A JP29920385 A JP 29920385A JP S6283 A JPS6283 A JP S6283A
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- ylmethyl
- methylergolin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ、産業上の利用分野
本発明は、一般式
（式中、Ｒは窒素を含有する五員環で窒素原子上の１価
基である。イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル基、ｌ−メチル−２，４−ジオキ
ソイミダゾリジン−３−イル基、ピラゾリル基、３，５
−ジメチルピラゾリル基、１．２．４−）リアゾール−
１−イル基、１−テトラゾリル基、コハク酸イミド基、
２−メチシイミダゾール−ｌ−イル基、２−エチルイミ
ダゾール−１−イル基、２−イソプロピルイミダゾール
−１−イル基、２−プロピルイミダゾール−１−イル基
、２−フェニルイミダゾール−１−イル基、２−エチル
−４−メチルイミダゾール−１−イル基、５−エトキシ
カルボニル−４−メチルイミダゾール−１−イル基、４
−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾール−１−
イル基を示す。）で表わされる新規なエルゴリン誘導体
およびその酸付加塩に間する。
基である。イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル基、ｌ−メチル−２，４−ジオキ
ソイミダゾリジン−３−イル基、ピラゾリル基、３，５
−ジメチルピラゾリル基、１．２．４−）リアゾール−
１−イル基、１−テトラゾリル基、コハク酸イミド基、
２−メチシイミダゾール−ｌ−イル基、２−エチルイミ
ダゾール−１−イル基、２−イソプロピルイミダゾール
−１−イル基、２−プロピルイミダゾール−１−イル基
、２−フェニルイミダゾール−１−イル基、２−エチル
−４−メチルイミダゾール−１−イル基、５−エトキシ
カルボニル−４−メチルイミダゾール−１−イル基、４
−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾール−１−
イル基を示す。）で表わされる新規なエルゴリン誘導体
およびその酸付加塩に間する。
本発明化合物（Ｉ）は優れた抗高血圧作用、血管拡張作
用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、
抗うつ作用、ドーパミン様作用などを有しており、高血
圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、うつ病
、パーキンソン病。
用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、
抗うつ作用、ドーパミン様作用などを有しており、高血
圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、うつ病
、パーキンソン病。
高プロラクチン血症などを予防あるいは治療する医薬品
として有用である。
として有用である。
Ｂ、従来の技術と問題点
麦角アルカロイドであるエルゴタミン、エルゴメトリン
はそれぞれ偏頭痛治療薬、子宮収縮薬として用いられて
いる。半合成アルカロイドであるメチルエルゴメトリン
（子宮収縮薬）、ジヒドロエルゴトキン（起立性低血圧
、偏頭痛治療薬）。
はそれぞれ偏頭痛治療薬、子宮収縮薬として用いられて
いる。半合成アルカロイドであるメチルエルゴメトリン
（子宮収縮薬）、ジヒドロエルゴトキン（起立性低血圧
、偏頭痛治療薬）。
ジヒドロエルゴトキシン（脳、末梢循環障害改善薬、抗
高血圧薬）、ブロモクリプチン（末端肥大症、下垂体性
巨人症、パーキンソン病治療薬）なども臨床的に使用さ
れている。
高血圧薬）、ブロモクリプチン（末端肥大症、下垂体性
巨人症、パーキンソン病治療薬）なども臨床的に使用さ
れている。
これら麦角アルカロイドおよび関連、化合物は多彩な薬
理作用を有しており、降圧作用、血管拡張作用、抗潰瘍
作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、抗うつ作用
、ドーパミン様作用を有することも良く知られている［
たとえば、 ”Ｔｈｅ 、Ａｌｋａｌｏｉｄｓ”、 Ｖ
ｏｌ、１５．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７５
． ｐｐ、１−４０およびこの中の引用文献； Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉ、、 ２７．３４９（１９８０）： ８ｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ７５．１４３ｐ（１９
８２）： Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、、 ２
９．１２２７（＋９７９）、 １ｂｉｄ、、 ２９．１
２１３（＋９７９）： Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、＋ ２，
６１７，７６８： Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。
理作用を有しており、降圧作用、血管拡張作用、抗潰瘍
作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、抗うつ作用
、ドーパミン様作用を有することも良く知られている［
たとえば、 ”Ｔｈｅ 、Ａｌｋａｌｏｉｄｓ”、 Ｖ
ｏｌ、１５．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７５
． ｐｐ、１−４０およびこの中の引用文献； Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉ、、 ２７．３４９（１９８０）： ８ｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ７５．１４３ｐ（１９
８２）： Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、、 ２
９．１２２７（＋９７９）、 １ｂｉｄ、、 ２９．１
２１３（＋９７９）： Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、＋ ２，
６１７，７６８： Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。
２１、７５４（１９７８）： Ｌｉｆｅ ｓｃｉ、、
２９．２２２７（１９８１）： Ｊ。
２９．２２２７（１９８１）： Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２８．５６３（
＋９７６）；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。
＋９７６）；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。
、二、 ３００（１９７４）、 １ｂｉｄ、旦、 ８９
２（＋９７５）、 １ｂｉｄ。
２（＋９７５）、 １ｂｉｄ。
２０、 １４７３（１９７７）： Ｅｘｐｅｒｉｅｎ
ｔｉａ、、 ３５． １６７７（１９７９）：Ｂｒ、
Ｍｅｄ、Ｊ、、 ４．４４２（１９７４）などを参照。
ｔｉａ、、 ３５． １６７７（１９７９）：Ｂｒ、
Ｍｅｄ、Ｊ、、 ４．４４２（１９７４）などを参照。
コ。
そして優れた薬理作用を有する医薬品を目指して多くの
研究が行なわれている［たとえば、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、
Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ＋＋ｕｎｕｎ、、 ３９．
１７６８（＋９７４）＋ ４２゜＋４０７（１’ｌ）？
？）、旦、１７５７（’１９８２）：Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、、 ７０１３ＨＪ（＋９８１）； Ｅｘｐｅｒ
ｉｅｎｔｉａ、 ２８．８１９（１９７２）；薬理と治
療、 １２．４０２（＋９８４）： Ａｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ、、 ３３ １０９４（＋９８３）、
１ｂｉｄ、 ３旦、 １０９８（１９８３）
； ５ｗ１ｓｓ、 ５５１゜９７５および５５１．
９７６（１９７６）： Ｃｚｅｃｈ、、 １７１，５７
０（１９７８）： Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、、 ２．８０
２，０２３および２，８１０．７７４（１９７８）、
２，９３５．６８５および２，９３５，６８４（１９８
０）、 ３，０２６，２７１（１９８１）、 ３，２４
０，７２７（１９８３）：Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、
、 １．１１５（＋９７９）、 ８，８０２（１９８０
）、 ５６，３５８（１９８２）：Ｆｒ、Ｄｅｍｍａｎ
ｄｅ、 ２．４２１．１７６（＋９７９）、 ２，４３
４．８１４（＋９８０）、２，４７９゜８２９（１９８
１）；ｔＪｓ、、 ４．１９９．５７９（１９８０）、
４．３２１．３８１（＋９８２）：Ｂｅ１ｇ、、 ８
７０，４．１４（＋９７９）、 ８９Ｇ、６０９（＋９
８３）；５ｐａｎ、、 ５０８，１０２（＋９８２）：
特開５３−８４９６６、５４−１１５４００゜５５
−８９２２８２．５０１５６２７９．５７−１５６４８
５．５８−１９４８８４゜５８−８５８８６．５９−１
７０２８５などを参照。］。
研究が行なわれている［たとえば、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、
Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ＋＋ｕｎｕｎ、、 ３９．
１７６８（＋９７４）＋ ４２゜＋４０７（１’ｌ）？
？）、旦、１７５７（’１９８２）：Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、、 ７０１３ＨＪ（＋９８１）； Ｅｘｐｅｒ
ｉｅｎｔｉａ、 ２８．８１９（１９７２）；薬理と治
療、 １２．４０２（＋９８４）： Ａｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ、、 ３３ １０９４（＋９８３）、
１ｂｉｄ、 ３旦、 １０９８（１９８３）
； ５ｗ１ｓｓ、 ５５１゜９７５および５５１．
９７６（１９７６）： Ｃｚｅｃｈ、、 １７１，５７
０（１９７８）： Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、、 ２．８０
２，０２３および２，８１０．７７４（１９７８）、
２，９３５．６８５および２，９３５，６８４（１９８
０）、 ３，０２６，２７１（１９８１）、 ３，２４
０，７２７（１９８３）：Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、
、 １．１１５（＋９７９）、 ８，８０２（１９８０
）、 ５６，３５８（１９８２）：Ｆｒ、Ｄｅｍｍａｎ
ｄｅ、 ２．４２１．１７６（＋９７９）、 ２，４３
４．８１４（＋９８０）、２，４７９゜８２９（１９８
１）；ｔＪｓ、、 ４．１９９．５７９（１９８０）、
４．３２１．３８１（＋９８２）：Ｂｅ１ｇ、、 ８
７０，４．１４（＋９７９）、 ８９Ｇ、６０９（＋９
８３）；５ｐａｎ、、 ５０８，１０２（＋９８２）：
特開５３−８４９６６、５４−１１５４００゜５５
−８９２２８２．５０１５６２７９．５７−１５６４８
５．５８−１９４８８４゜５８−８５８８６．５９−１
７０２８５などを参照。］。
一方、ヘテロ五員環にエルゴリン−８−イルメチル基が
結合した化合物に間する報告はわずかである（特開５９
−２０６３８２．６Ｏ−８４２８６）。また１本発明化
合物（１）に密接に関係する。窒素を含有するヘテロ五
員環の窒素原子に直接エルゴリン−８−イルメチル基が
結合した化合物は極くわずかしか知られていない（特開
５９−２０６３８２）。
結合した化合物に間する報告はわずかである（特開５９
−２０６３８２．６Ｏ−８４２８６）。また１本発明化
合物（１）に密接に関係する。窒素を含有するヘテロ五
員環の窒素原子に直接エルゴリン−８−イルメチル基が
結合した化合物は極くわずかしか知られていない（特開
５９−２０６３８２）。
しかしながらこれらに記載されたものは優れた化合物で
はあるが、なお作用強度が弱い１作用の選択性に乏しい
あるいは毒性が高いなどの問題点を残している。
はあるが、なお作用強度が弱い１作用の選択性に乏しい
あるいは毒性が高いなどの問題点を残している。
Ｃ６問題点を解決するための手段および作用本発明者ら
は、麦角アルカロイド関連化、金物に間して鋭意研究を
行なった結果、極めて優れた薬理作用を有する本発明化
合物（１）を合成し４本発明を完結するに至った。
は、麦角アルカロイド関連化、金物に間して鋭意研究を
行なった結果、極めて優れた薬理作用を有する本発明化
合物（１）を合成し４本発明を完結するに至った。
本発明化合物（１）は２式
て表わされるスルホン酸エステル［ＩＩｅｌｖ、ＣＩ＋
ｉｍ、Ａｃｔａ、、 ４１．１９８４（＋９５８）＋
Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃ）＋、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕ
旧、 ３３．５７７（＋９６８）などに記載の化合物］
にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、アセトン、メチルエチル
ケトンなどの適当な反応に不活性な溶媒中。
ｉｍ、Ａｃｔａ、、 ４１．１９８４（＋９５８）＋
Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃ）＋、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕ
旧、 ３３．５７７（＋９６８）などに記載の化合物］
にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、アセトン、メチルエチル
ケトンなどの適当な反応に不活性な溶媒中。
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の塩基存在下、イミダゾール、オキサゾリジン−２−オ
ン、ｌ−メチルイミダゾリジン−２゜４−ジオン、ピラ
ゾール、３．５−ジメチルピラゾール、１，２．４−）
リアソール、１−テトラゾール、コハク酸イミド、２−
メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−イ
ソプロピルイミダゾール、２−プロピルイミダゾール、
２−フェニルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイ
ミダゾール、あるいはエチル ４−メチルイミダゾール
−５−カルボキシレートを３０〜１２０°の温度で０．
５〜１５時間反応させることにより、容易に製造するこ
とができる。
の塩基存在下、イミダゾール、オキサゾリジン−２−オ
ン、ｌ−メチルイミダゾリジン−２゜４−ジオン、ピラ
ゾール、３．５−ジメチルピラゾール、１，２．４−）
リアソール、１−テトラゾール、コハク酸イミド、２−
メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−イ
ソプロピルイミダゾール、２−プロピルイミダゾール、
２−フェニルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイ
ミダゾール、あるいはエチル ４−メチルイミダゾール
−５−カルボキシレートを３０〜１２０°の温度で０．
５〜１５時間反応させることにより、容易に製造するこ
とができる。
本発明化合物（１）は通常の方法にて所望の酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては薬学的に無毒性な
塩、たとえばフマル酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸などの塩が適当である。
することができる。酸付加塩としては薬学的に無毒性な
塩、たとえばフマル酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸などの塩が適当である。
本発明化合物（１）は極めて優れ゛た抗高血圧作用、血
管拡張作用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改
善作用、抗うつ作用、ドーパミン様作用を示した。
管拡張作用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改
善作用、抗うつ作用、ドーパミン様作用を示した。
本発明化合物（Ｉ）は単独で、または他の組成物と共に
、たとえば９錠剤、トローチ剤、丸剤。
、たとえば９錠剤、トローチ剤、丸剤。
顆粒剤、散剤、カプセル剤、アンプル剤、坐剤なとの形
態で使用することができる。他の組成物としては、たと
えば、デンプン、デキストリン、庶糖、乳糖、ケイ酸、
カルボキシメチルセルロース。
態で使用することができる。他の組成物としては、たと
えば、デンプン、デキストリン、庶糖、乳糖、ケイ酸、
カルボキシメチルセルロース。
セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン。
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、パラフィン、セチルアルコール、ステアリン酸エス
テル、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール、水、エタノール、イソプロピルアルコール
、プロピレングリコールなどがあげられる。
ム、パラフィン、セチルアルコール、ステアリン酸エス
テル、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール、水、エタノール、イソプロピルアルコール
、プロピレングリコールなどがあげられる。
本発明化合物（■）の経口投与に対する１日当たりの投
薬量は９体重１ｋｇ当たり、０．０５〜２０ ｍ ｇが
適当である。当然のことながら、投与する時の状態によ
り、適宜増減されるべきである。
薬量は９体重１ｋｇ当たり、０．０５〜２０ ｍ ｇが
適当である。当然のことながら、投与する時の状態によ
り、適宜増減されるべきである。
Ｄ、実施例
１゜
１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）イミ
ダゾール イミダゾール（２，０ｇ）、ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム（１，
Ｏｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついで６−メチル
エルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （３，０
ｇ）を加え、水浴上３時間加熱。冷後１反応液に氷水を
加え、析出結晶濾取、水洗。エタノールに溶解し、つい
で約１７３量に濃縮後放置してｍｐ＞２ＧＯ″′ （ｄ
）の無色プリズム晶（１，３ｇ）を得。
ダゾール イミダゾール（２，０ｇ）、ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム（１，
Ｏｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついで６−メチル
エルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （３，０
ｇ）を加え、水浴上３時間加熱。冷後１反応液に氷水を
加え、析出結晶濾取、水洗。エタノールに溶解し、つい
で約１７３量に濃縮後放置してｍｐ＞２ＧＯ″′ （ｄ
）の無色プリズム晶（１，３ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）δ： １．１２（Ｉ）Ｉ、ｑ、Ｊ
＝１１．Ｇ）Ｉｚ）。
＝１１．Ｇ）Ｉｚ）。
１．８０−３．０５（７Ｈ，ｍ）、 ２．４０（３Ｈ，
ｓ）、 ３．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊｌ。
ｓ）、 ３．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊｌ。
３Ｈｚ）、 ６．６３−７．２０（６Ｈ，ｍ）、 ７．
６４（０１，ｂｒ ｓ）。
６４（０１，ｂｒ ｓ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆）δ： １．０１（ＩＨ，ｑ、
Ｊ＝１１．９）１２）、 １．６８−２．９４（７Ｈ，
ｎ＋）、 ３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．２．５．
４Ｈ２）、 ３．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ２）、
６．５７−７．２３（６Ｈ，ｎ＋）、 ７．６０（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、 １０．７３（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。
Ｊ＝１１．９）１２）、 １．６８−２．９４（７Ｈ，
ｎ＋）、 ３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．２．５．
４Ｈ２）、 ３．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ２）、
６．５７−７．２３（６Ｈ，ｎ＋）、 ７．６０（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、 １０．７３（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ＣｔｑＨＪＩＪ
Ｎ４ ： Ｃ、７４，４８： Ｈ＋ ７．２４； Ｎ
＋ １８．２９ ｅ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、７４，５
８；Ｈ、７，４７； Ｎ 、 １Ｂ、０２゜フマル酸塩
：無色針状晶（メタノール−エタノール）、ｍｐ２０ｇ
−２１２’ （ｄ）。
Ｎ４ ： Ｃ、７４，４８： Ｈ＋ ７．２４； Ｎ
＋ １８．２９ ｅ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、７４，５
８；Ｈ、７，４７； Ｎ 、 １Ｂ、０２゜フマル酸塩
：無色針状晶（メタノール−エタノール）、ｍｐ２０ｇ
−２１２’ （ｄ）。
２゜
３−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）オキ
サゾリジン−２−オン オキサゾリジン−２−オン（２，０ｇ）、ジメチルホル
ムアミド（１５ｒｎ ｌ ）の混合物に５０％油性水素
化ナトリウム（０，５ｇ）を徐々に添加。
サゾリジン−２−オン オキサゾリジン−２−オン（２，０ｇ）、ジメチルホル
ムアミド（１５ｒｎ ｌ ）の混合物に５０％油性水素
化ナトリウム（０，５ｇ）を徐々に添加。
後３０分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イ
ルメチル トシレート（２，０ｇ）を加え。
ルメチル トシレート（２，０ｇ）を加え。
水浴上１時間加熱。ついて溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタンに
溶解し吸着、酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝１
：１にて流出）にて精製。イソプロピルアルコールより
再結晶し、ｍｐ＞２４０° （ｄ）の無色針状晶（１，
３ｇ）を得。
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタンに
溶解し吸着、酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝１
：１にて流出）にて精製。イソプロピルアルコールより
再結晶し、ｍｐ＞２４０° （ｄ）の無色針状晶（１，
３ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌｉ）δ： １．１５（ＩＨ，Ｑ、Ｊ
＝１１．８１１２）。
＝１１．８１１２）。
１．８２−３．８３（＋２８．ｍ）、 ２．４７（３Ｈ
，ｓ）、 ４．２０−４．４７（２ｔｌ。
，ｓ）、 ４．２０−４．４７（２ｔｌ。
■）、 ６．７５−７．２３（４）１．ｍ）、 ７．９
８（ＩＨ，ｂｒ）。
８（ＩＨ，ｂｒ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ、ｌ７６４（Ｃｏ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃｔｑ ＨＪＪ Ｎ
Ｊ Ｏｚ ： Ｃ、７０，１３： Ｈ、７，１２：
Ｎ 、 １２．９１ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、７０，
０１； Ｈ、？、３４ ： Ｎ 、 ＋２．８８゜３゜ １−メチル−３−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン６−メチルエ
ルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （０，５ｇ
）、１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１，
０ｇ）、炭酸カリウム（１，０ｇ）、メチルエチルケト
ン（１０ｍｌ）。
Ｊ Ｏｚ ： Ｃ、７０，１３： Ｈ、７，１２：
Ｎ 、 １２．９１ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、７０，
０１； Ｈ、？、３４ ： Ｎ 、 ＋２．８８゜３゜ １−メチル−３−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン６−メチルエ
ルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （０，５ｇ
）、１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１，
０ｇ）、炭酸カリウム（１，０ｇ）、メチルエチルケト
ン（１０ｍｌ）。
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を攪拌下４
時間還流。ついで溶媒を減圧留去し、水を加えてジクロ
ルメタン抽出。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去して結晶を得。
時間還流。ついで溶媒を減圧留去し、水を加えてジクロ
ルメタン抽出。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去して結晶を得。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン
に溶解し吸着、酢酸エチルついで酢酸エチル：イソプロ
ピルアル、コール＝ｌ：１にて流出）にて精製。ジクロ
ルメタン−ヘキサンより再結晶して、ｍｐ＞２１０”
（ｄ）の無色針状晶（０゜３ｇ）を得。
に溶解し吸着、酢酸エチルついで酢酸エチル：イソプロ
ピルアル、コール＝ｌ：１にて流出）にて精製。ジクロ
ルメタン−ヘキサンより再結晶して、ｍｐ＞２１０”
（ｄ）の無色針状晶（０゜３ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．１８（＋１（、［Ｉ、
Ｊ＝１１．８Ｈ２）。
Ｊ＝１１．８Ｈ２）。
１．８６−３．１０（７）１．ｍ）、 ２．４５（３１
１，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、 ３゜３８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１４．４，４．’２Ｈ２）、 ３．４９（２
Ｎ、ｄ、Ｊ＝６．２８２）。
１，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、 ３゜３８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１４．４，４．’２Ｈ２）、 ３．４９（２
Ｎ、ｄ、Ｊ＝６．２８２）。
３．８７（２Ｈ，ｓ）、 ６．７７−７．２６（４８，
ｍ）、 ７．８８（ＩＩ（、ｂｒ）。
ｍ）、 ７．８８（ＩＩ（、ｂｒ）。
Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ ｒ ） ｃ ｍ−’：
３４１０（ＮＨ）、 １７６８（ＣＯ）、 １７
＋５（ＣＯ）。
３４１０（ＮＨ）、 １７６８（ＣＯ）、 １７
＋５（ＣＯ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ＣｘｏＨｘ＋Ｎ＊
０２ 舎＋／１２ｃＨＪＣ＋２： ｃ、６７．１０
； Ｈ，６，７８： Ｎ、 ＋５．５８ 。
０２ 舎＋／１２ｃＨＪＣ＋２： ｃ、６７．１０
； Ｈ，６，７８： Ｎ、 ＋５．５８ 。
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ，６７，２１； Ｈ，？、０
４； Ｎ、１５．３８ 。
４； Ｎ、１５．３８ 。
４ 。
１−（６−メチルエルゴリン−８βイルメチル）ピラゾ
ール ピラゾール（２，５ｇ）およびジメチルホルムアミド（
２０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム
（０，７ｇ）を徐々に添加、後３ｏ分攪拌。ついで６−
メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （
２，５ｇ）を加え、水浴上１時間加熱。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え。
ール ピラゾール（２，５ｇ）およびジメチルホルムアミド（
２０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム
（０，７ｇ）を徐々に添加、後３ｏ分攪拌。ついで６−
メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー） （
２，５ｇ）を加え、水浴上１時間加熱。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え。
析出結晶濾取し、水洗。ジクロルメタン−イソプロピル
エーテルより再結晶し、ｍｐ１９２−１９４°の無色リ
ン片状晶（１，７ｇ）を得。
エーテルより再結晶し、ｍｐ１９２−１９４°の無色リ
ン片状晶（１，７ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩＪ）δ： １．＋５（ＩＨ，ｑ、Ｊ
＝１２．５Ｈｚ）。
＝１２．５Ｈｚ）。
１．８１−３．１０（７Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ
）、 ３．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７，４．４Ｈ
ｚ）、 ３．８５−４．２７（２Ｈ，ｍ）、 ６．
２４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．３８２）、 ６．６９−７．
１７（４Ｈ，ｍ）、７．３５（１）１．ｄ、Ｊ＝２．３
）１２）。
）、 ３．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７，４．４Ｈ
ｚ）、 ３．８５−４．２７（２Ｈ，ｍ）、 ６．
２４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．３８２）、 ６．６９−７．
１７（４Ｈ，ｍ）、７．３５（１）１．ｄ、Ｊ＝２．３
）１２）。
７．４８（１８，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、 ８．１３（
ＩＨ，ｂｒ）。
ＩＨ，ｂｒ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃ，５＋
Ｈｚｈ Ｎｖ： Ｃ、７４，４８； Ｈ＋？、２
４； Ｎ、 ＋８．２９ ＊ Ｆｏｕｎｄ
： Ｃ，７４，５６； 、 Ｈ。
Ｈｚｈ Ｎｖ： Ｃ、７４，４８； Ｈ＋？、２
４； Ｎ、 ＋８．２９ ＊ Ｆｏｕｎｄ
： Ｃ，７４，５６； 、 Ｈ。
？、６０； Ｎ 、 １８．０８ 。
５ 。
３．５−ジメチル−１−（６−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル）ピラゾール ２．５−ジメチルピラゾール（１，９ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（５０ｍ ｌ ）の混合物に。
−イルメチル）ピラゾール ２．５−ジメチルピラゾール（１，９ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（５０ｍ ｌ ）の混合物に。
５０％油性水素化ナトリウム（０，７ｇ）を徐々に添加
、後３０分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−
イルメチル トシレー！−（２，０ｇ）を加え、水浴上
３時間加熱。溶媒を減圧留去し。
、後３０分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−
イルメチル トシレー！−（２，０ｇ）を加え、水浴上
３時間加熱。溶媒を減圧留去し。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：エ
タノール＝１０：１）にて精製。イソプロピルアルコー
ルより再結晶し、ｍｐ１Ｂ？−１９０°の無色プリズム
晶（０，８ｇ）’！。
タノール＝１０：１）にて精製。イソプロピルアルコー
ルより再結晶し、ｍｐ１Ｂ？−１９０°の無色プリズム
晶（０，８ｇ）’！。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩＪ）δ： １．＋９（ＩＨ，ｑ、Ｊ
＝＋２．５Ｈｚ）。
＝＋２．５Ｈｚ）。
１．８３−３．１１（７Ｈ，ｍ）、 ２．２１（３Ｈ，
ｓ）、 ２．２５（３）１．Ｓ）。
ｓ）、 ２．２５（３）１．Ｓ）。
２．４３（３Ｈ，Ｓ）、 ３．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１４．３．４．１１＋２）、 ３．９２（２Ｈ，ｄ Ｉ
１ｋｅ）、 ５．７６（０１，ｓ）、 ６．７４−
６．９５（２βｍ）。
１４．３．４．１１＋２）、 ３．９２（２Ｈ，ｄ Ｉ
１ｋｅ）、 ５．７６（０１，ｓ）、 ６．７４−
６．９５（２βｍ）。
７．８４（ＩＨ，ｂｒ）。
６ 。
１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−１
，２，４−）リアゾール １．２．４−）リアゾール（２，０ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化
ナトリウム（０，４ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。
，２，４−）リアゾール １．２．４−）リアゾール（２，０ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化
ナトリウム（０，４ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。
ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシ
レー） （２，０ｇ）を加え、水浴上１時間加熱。放冷
後９反応液に水を加えて析出結晶濾取し、水洗。アルミ
ナカラムクロマトグラフィーくジクロルメタン）にて精
製。
レー） （２，０ｇ）を加え、水浴上１時間加熱。放冷
後９反応液に水を加えて析出結晶濾取し、水洗。アルミ
ナカラムクロマトグラフィーくジクロルメタン）にて精
製。
メタノールより再結晶して、ｍｐ２４５−２５３° （
ｄ）の無色針状晶（０，８ｇ）を得。
ｄ）の無色針状晶（０，８ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．１９（１１１，ｑ、Ｊ
＝１２．９１１２）。
＝１２．９１１２）。
１．８５−３．＋３ぐ７Ｈ，ｍ）、 ２．４４（３
Ｈ，ｓ）、 ３．３７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３
，３．８）１ｚ）、 ４．１４（２Ｈ，ｄ １ｉｋｅ
）、 ６．７１−６．９４（２Ｈ、ｍ）、 ６．９
７−７．２３（２Ｎ、ｍ）、 ７．９０（Ｉｌｌ、ｂ
ｒ）、 ７．９３（ＩＨ，ｓ）、 ８．４８（Ｉｆ！
、Ｓ）。
Ｈ，ｓ）、 ３．３７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３
，３．８）１ｚ）、 ４．１４（２Ｈ，ｄ １ｉｋｅ
）、 ６．７１−６．９４（２Ｈ、ｍ）、 ６．９
７−７．２３（２Ｎ、ｍ）、 ７．９０（Ｉｌｌ、ｂ
ｒ）、 ７．９３（ＩＨ，ｓ）、 ８．４８（Ｉｆ！
、Ｓ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃ，ｇ Ｈ，Ｉ Ｎ
、ｒ ： Ｃ、？０．３３ ；Ｈ＋ ６．８９二Ｎ＋
２２．７３６ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ＋ ＴＯ−４２＋
Ｈ＋７．０７ ； Ｎ 、 ２２．７３ 。
、ｒ ： Ｃ、？０．３３ ；Ｈ＋ ６．８９二Ｎ＋
２２．７３６ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ＋ ＴＯ−４２＋
Ｈ＋７．０７ ； Ｎ 、 ２２．７３ 。
７ 。
１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）テト
ラゾール テトラゾール（５，１ｇ）およびジメチルホルムアミド
（３０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウ
ム（１，７ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついで６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー）
（３，０ｇ）゛を加え、水浴上１１時間加熱。溶媒を減
圧留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（
アセトン）にて精！！。アセトンより再結晶して、ｍｐ
２０Ｂ−２０９°の無色針状晶（０，７ｇ）を得。
ラゾール テトラゾール（５，１ｇ）およびジメチルホルムアミド
（３０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウ
ム（１，７ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついで６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー）
（３，０ｇ）゛を加え、水浴上１１時間加熱。溶媒を減
圧留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（
アセトン）にて精！！。アセトンより再結晶して、ｍｐ
２０Ｂ−２０９°の無色針状晶（０，７ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩＪ）δ： １．２６（ＩＬｑ、Ｊ＝
１２．！１Ｊｚ）。
１２．！１Ｊｚ）。
１．８２−３．１３（７Ｈ，ｍ）、 ２．４２（３Ｈ
，Ｓ）、 ３．３７（１）１．ｄｄ、Ｊ”１４．３．３
．９１１ｚ）、 ４．６０（２）１．ｄ、ｊ：６．３
Ｈｚ）、 ６．６８−６．９２（２Ｈ，ｍ）、 ６．
９７−７．２０（２Ｈ，ｍ）、 ７．８９（１）１．
ｂｒ）、 ８．４６（＋１１．ｓ）。
，Ｓ）、 ３．３７（１）１．ｄｄ、Ｊ”１４．３．３
．９１１ｚ）、 ４．６０（２）１．ｄ、ｊ：６．３
Ｈｚ）、 ６．６８−６．９２（２Ｈ，ｍ）、 ６．
９７−７．２０（２Ｈ，ｍ）、 ７．８９（１）１．
ｂｒ）、 ８．４６（＋１１．ｓ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ｃ、、 ｔ（、、Ｎ
６ ： Ｃ＋ ６６．２１ ：Ｈ、６，５４： Ｎ
、 ２７．２５ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、６６，
４６： Ｈ。
６ ： Ｃ＋ ６６．２１ ：Ｈ、６，５４： Ｎ
、 ２７．２５ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ、６６，
４６： Ｈ。
６．５３ ： Ｎ 、 ２７．６５ 。
８ 。
Ｎ−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）コハ
ク酸イミド コハク酸イミド（３，４ｇ）およびジメチルホルムアミ
Ｆ（５０ｍｌ）の混合物に、５０％油性水素化ナトリウ
ム（０，８ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついて６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（
２，０ｇ＞を加え。
ク酸イミド コハク酸イミド（３，４ｇ）およびジメチルホルムアミ
Ｆ（５０ｍｌ）の混合物に、５０％油性水素化ナトリウ
ム（０，８ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついて６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（
２，０ｇ＞を加え。
水浴上、３０分加熱。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、析出結晶濾取し、水洗。結晶をエタノール中炭末処
理。エタノールより再結晶し１ｍｐ２３３−２３８°
（ｄ）の無色針状晶（０，９ｇ）を得。
え、析出結晶濾取し、水洗。結晶をエタノール中炭末処
理。エタノールより再結晶し１ｍｐ２３３−２３８°
（ｄ）の無色針状晶（０，９ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩＪ）δ： １−１９（ＩＨ＋ｑ、Ｊ
”１１．２ｔｌｚ）。
”１１．２ｔｌｚ）。
１．８２−３．１０（７βｍ）、 ２．４３（：１ｌ
ｔ１．ｓ）、 ２．７２（４８，Ｓ）。
ｔ１．ｓ）、 ２．７２（４８，Ｓ）。
３．２１−３．７４（３Ｈ，ｍ）、 ［３，７０−７
，２０（４１１，ｍ）、 ７．８９（ＩＨ。
，２０（４１１，ｍ）、 ７．８９（ＩＨ。
ｂｒ）。
Ａｎａｌ、ｃａｌｃｄ ｆｏｒｃ、ｏ Ｈ，３Ｎ、７０
ｚ ： Ｃ、７１，１０： Ｈ，６，８７： Ｎ、
＋２．４５ 、 ＦｃｏＪｎｄ ： Ｃ，７１，３０
：Ｈ，６，９５； Ｎ 、 １２．４９ 。
ｚ ： Ｃ、７１，１０： Ｈ，６，８７： Ｎ、
＋２．４５ 、 ＦｃｏＪｎｄ ： Ｃ，７１，３０
：Ｈ，６，９５； Ｎ 、 １２．４９ 。
９ 。
２−メチル−Ｉ−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル〉イミダゾール ２−メチルイミダゾール（１，２ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（１６ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナ
トリウム（０，８ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。つ
いで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレ
ー） （２，０ｇ）を加え、水浴上で３時間加熱。放冷
後１反応液に氷水を加えて、析出結晶濾取し、水洗。シ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
。
メチル〉イミダゾール ２−メチルイミダゾール（１，２ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（１６ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナ
トリウム（０，８ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。つ
いで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレ
ー） （２，０ｇ）を加え、水浴上で３時間加熱。放冷
後１反応液に氷水を加えて、析出結晶濾取し、水洗。シ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
。
エタノールより再結晶して、ｍｐ＞３００” （ｄ）
の無色針状晶（１，１ｇ）を得。
の無色針状晶（１，１ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ： １．１８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝１
２．０Ｈｚ）。
２．０Ｈｚ）。
１．７９・３．１０（７Ｈ，ｍ、）、 ２．４１（３Ｈ
，ｓ）、 ２．４３（３１１，Ｓ）。
，ｓ）、 ２．４３（３１１，Ｓ）。
３．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ）、
３．７７（２１＋、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ６．７
４−６．９３（４１１，ｍ）、 ７．８９（ＩＨ，ｂ
ｒ）。
３．７７（２１＋、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ６．７
４−６．９３（４１１，ｍ）、 ７．８９（ＩＨ，ｂ
ｒ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ＣＪＪ ＨｗＮｐ
： Ｃ、７４，９？ ；Ｈ，７，５５： Ｎ、 １７．
４８ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ，？４．７１ ： Ｈ
。
： Ｃ、７４，９？ ；Ｈ，７，５５： Ｎ、 １７．
４８ 、 Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ，？４．７１ ： Ｈ
。
７゜８５； Ｎ 、 ＋７．１８ 。
１０ 。
２−エチル−１−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）イミダゾール ２−エチルイミダゾール（３，０ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（６０ｍりの混合物に５０％油性水素化ナト
リウム（０，９ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。つい
で６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー
ト（３，０ｇ）を加え、水浴上１．５時間加熱。溶媒を
減圧留去し、。
メチル）イミダゾール ２−エチルイミダゾール（３，０ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（６０ｍりの混合物に５０％油性水素化ナト
リウム（０，９ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。つい
で６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレー
ト（３，０ｇ）を加え、水浴上１．５時間加熱。溶媒を
減圧留去し、。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン
）にて精製。メタノール−イソプロピルアルコールより
再結晶して、ｍｐ２３２−２３７゜の無色針状晶（１，
５ｇ）を得。
）にて精製。メタノール−イソプロピルアルコールより
再結晶して、ｍｐ２３２−２３７゜の無色針状晶（１，
５ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．１８（ＩＨ，ｑ、Ｊ：
１２．０ＩＩｚ）。
１２．０ＩＩｚ）。
１．３８（３Ｈ，ｔ、ｊニア、４１１ｚ）、 １．７０
−３．１０（７Ｈ，ｍ）、 ２．４３（３Ｈ，ｓ）、
２．７１（２）１．Ｑ、Ｊ＝７．４８２）、 ３．３
７（１）１．ｄｔＪ、Ｊ＝１４゜４．３．９Ｈｚ）、
３．７８（２）１．ｄ、Ｊ＝６．９ｌ−１ｚ）、 ６．
７０−７．２３（６βｍ）、 ８．０３（１）１．ｂ
ｒ）。
−３．１０（７Ｈ，ｍ）、 ２．４３（３Ｈ，ｓ）、
２．７１（２）１．Ｑ、Ｊ＝７．４８２）、 ３．３
７（１）１．ｄｔＪ、Ｊ＝１４゜４．３．９Ｈｚ）、
３．７８（２）１．ｄ、Ｊ＝６．９ｌ−１ｚ）、 ６．
７０−７．２３（６βｍ）、 ８．０３（１）１．ｂ
ｒ）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ＣＪ／ ｉｉ＝ Ｎ
ｙ、 ： Ｃ、？５．４１ ；Ｈ，？、８４； Ｎ
＊ １６．７５ ｏ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ，
７５，０１； Ｈ＋７．８６ ； Ｎ 、 ＋６
．８４ 。
ｙ、 ： Ｃ、？５．４１ ；Ｈ，？、８４； Ｎ
＊ １６．７５ ｏ Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ，
７５，０１； Ｈ＋７．８６ ； Ｎ 、 ＋６
．８４ 。
１１ 。
２−イソプロピル−１−（６−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル）イミダゾール ２−イソプロピルイミダゾール（４，０ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物に５０％油性水
素化ナトリウム（０，９ｇ）を徐々に添加、後３０分攪
拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
トシレート（２，０ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶
媒を減圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取し、
水洗。
−イルメチル）イミダゾール ２−イソプロピルイミダゾール（４，０ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物に５０％油性水
素化ナトリウム（０，９ｇ）を徐々に添加、後３０分攪
拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
トシレート（２，０ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶
媒を減圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取し、
水洗。
シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）にて精製。
結晶をメタノールに溶解し、イソプロピルアルコールを
加え、Ｊ縮後放冷し、ｍｐ２８３−２８８° （ｄ）の
無色針状晶（０，６ｇ）を得。
加え、Ｊ縮後放冷し、ｍｐ２８３−２８８° （ｄ）の
無色針状晶（０，６ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．＋８（Ｉｆ−１，ｑ、
ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
１．３４（３＋１．ｄ、Ｊ＝６．７８２）、 １．３５
（３）１．ｄ、Ｊ＝６．７１１２）、 １．８０−３．
０９（７Ｈ，ｍ）、 ２．４３（３１１，ｓ）、 ３
．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．３゜４．４Ｈ２）、
３．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８１１２）、 ６．６５
−７．２５（６１１，ｍ）。
（３）１．ｄ、Ｊ＝６．７１１２）、 １．８０−３．
０９（７Ｈ，ｍ）、 ２．４３（３１１，ｓ）、 ３
．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．３゜４．４Ｈ２）、
３．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８１１２）、 ６．６５
−７．２５（６１１，ｍ）。
８．１４（ＩＮ、ｂｒ） 。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ ＣＪＩ Ｈ
３Ｐ Ｎｕ ： Ｃ、７５，８２；Ｈ，８，１
０： Ｎ、１６．０３ 、Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ
，？６．１５ ； Ｈ。
３Ｐ Ｎｕ ： Ｃ、７５，８２；Ｈ，８，１
０： Ｎ、１６．０３ 、Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ
，？６．１５ ； Ｈ。
８．３９： Ｎ 、 １６．２５ 。
１２゜
１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−２
−プロピルイミダゾール ２−プロピルイミダゾール（２，１ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（５０ｒｎ ｌ ）の混合物に５０％油性
水素化ナトリウム（０，６８ｇ）を徐々に添加、後３０
分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルヌチ
ル トシレート（２，０ｇ）を加え、水浴上２．５時間
加熱。溶媒を減圧留去し、残渣をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝ｌ：２ついで酢
酸エチル）にて精製。アセトン−ヘキサンより再結晶し
て、ｍｐ２２３−２２７’ （ｄ）の無色針状晶（０
，８ｇ）を得。
−プロピルイミダゾール ２−プロピルイミダゾール（２，１ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（５０ｒｎ ｌ ）の混合物に５０％油性
水素化ナトリウム（０，６８ｇ）を徐々に添加、後３０
分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルヌチ
ル トシレート（２，０ｇ）を加え、水浴上２．５時間
加熱。溶媒を減圧留去し、残渣をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝ｌ：２ついで酢
酸エチル）にて精製。アセトン−ヘキサンより再結晶し
て、ｍｐ２２３−２２７’ （ｄ）の無色針状晶（０
，８ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．０＋（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
＝６．９Ｈｚ）。
＝６．９Ｈｚ）。
１．１７（＋１１．Ｑ、、１＝１２．０Ｉ＋２）、
１．００−３．１２（ｌＩＨ，ｍ）、 ２．４３（３Ｈ
，ｓ）、３．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４．３．８
８２）、３．７８（２Ｈ，ｄ。
１．００−３．１２（ｌＩＨ，ｍ）、 ２．４３（３Ｈ
，ｓ）、３．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４．３．８
８２）、３．７８（２Ｈ，ｄ。
、Ｉ”６．８Ｈｚ）、 ６．７１−７．２５（ＯＩｌ、
ｍ）、 ７．９４（ＩＨ，ｂｒ）。
ｍ）、 ７．９４（ＩＨ，ｂｒ）。
１３ 。
１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−２
−フェニルイミダゾール ２−フェニルイミダゾール（１０，５ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（６０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性
水素化ナトリウム（１，０ｇ）を徐々に添加、後３０分
攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
トシレー） （３，５ｇ）を加え、水浴上２時間加熱
。溶媒を減圧留去し。
−フェニルイミダゾール ２−フェニルイミダゾール（１０，５ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（６０ｍ ｌ ）の混合物に５０％油性
水素化ナトリウム（１，０ｇ）を徐々に添加、後３０分
攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
トシレー） （３，５ｇ）を加え、水浴上２時間加熱
。溶媒を減圧留去し。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）にて
精製。ジクロルメタン中炭末処理。ジクロルメタン−酢
酸イソプロピルより再結晶して、ｍｐ１９３−１９５″
の無色プリズム晶（１，０ｇ）を得。
精製。ジクロルメタン中炭末処理。ジクロルメタン−酢
酸イソプロピルより再結晶して、ｍｐ１９３−１９５″
の無色プリズム晶（１，０ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．０３（ｌｔｌ、Ｑ、Ｊ
＝１２．０Ｈ２）。
＝１２．０Ｈ２）。
１．５８−３．０４（７８，ｍ）、 ２．３９（３Ｈ
，ｍ）、 ３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７，３．
９Ｌｚ）、 ３．９７（２）１．ｄ、Ｊ＝６．Ｈｚ）、
６．６２−６．８８（２Ｈ，Ｍ）、 ６．９４−
７．２４（４Ｈ，＋ｎ）、 ７．２８−７．６７（
５）１．ｍ）。
，ｍ）、 ３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７，３．
９Ｌｚ）、 ３．９７（２）１．ｄ、Ｊ＝６．Ｈｚ）、
６．６２−６．８８（２Ｈ，Ｍ）、 ６．９４−
７．２４（４Ｈ，＋ｎ）、 ７．２８−７．６７（
５）１．ｍ）。
８．０４（ＩＨ，ｂｒ） 。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃｄ−ＨＪ
ＡＮ≠ ： Ｃ、７７，１０： Ｈ，６，７５：
Ｎ’、 １４．３３ 、Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ
，７７，１０；Ｈ，６，９６： Ｎ 、 ＋４．３
４ 。
ＡＮ≠ ： Ｃ、７７，１０： Ｈ，６，７５：
Ｎ’、 １４．３３ 、Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ
，７７，１０；Ｈ，６，９６： Ｎ 、 ＋４．３
４ 。
１４ 。
２−エチル−４−メチル−１−（６−メチルエルゴリン
−８β−イルメチル）イミダゾール２−エチル−４−メ
チルイミダゾール（９，０ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（７０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウ
ム（１，６ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついて６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（
４゜１ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、析出結晶濾取し、水洗。
−８β−イルメチル）イミダゾール２−エチル−４−メ
チルイミダゾール（９，０ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（７０ｍｌ）の混合物に５０％油性水素化ナトリウ
ム（１，６ｇ）を徐々に添加、後３０分攪拌。ついて６
−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（
４゜１ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、析出結晶濾取し、水洗。
メタノールより再結晶して、ｍｐ１７２−１７４°の無
色針状晶（１，０ｇ）を得。
色針状晶（１，０ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ： １．＋４（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝
１１．７Ｈ２）。
１１．７Ｈ２）。
１．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３８２）、 １．７６−
３．１０（９）１．＋１）、 ２．２０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１．２Ｈｚ）、 ２．４３（３１１，ｓ）、 ３．
３７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１４゜８．４．１Ｈｚ）、
３．６９（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝６．８）１ｚ）、 ０．５
１（ｌＨ，ｓ Ｉ １ｋｅ）、６−６３−７−２３（４
Ｈ＋ｍ）＋ ８．１４（ＩＨ，ｂｒ） 。
３．１０（９）１．＋１）、 ２．２０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１．２Ｈｚ）、 ２．４３（３１１，ｓ）、 ３．
３７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１４゜８．４．１Ｈｚ）、
３．６９（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝６．８）１ｚ）、 ０．５
１（ｌＨ，ｓ Ｉ １ｋｅ）、６−６３−７−２３（４
Ｈ＋ｍ）＋ ８．１４（ＩＨ，ｂｒ） 。
１５゜
エチル ４−メチル−１−（６−メチルエルゴリン−８
β−イルメチル）−５−イミダゾールカルボキシレート
およびエチル ５−メチル−１−（６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル）−４−イミダゾールカルボキシ
レート エチル ４−メチル−５−イミダゾールカルボキシレー
ト（１０ｇ）およびジメチルホルムアミド（７０ｍ ｌ
）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム（１，６ｇ
）を徐々に加え、約３０分撹拌。
β−イルメチル）−５−イミダゾールカルボキシレート
およびエチル ５−メチル−１−（６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル）−４−イミダゾールカルボキシ
レート エチル ４−メチル−５−イミダゾールカルボキシレー
ト（１０ｇ）およびジメチルホルムアミド（７０ｍ ｌ
）の混合物に５０％油性水素化ナトリウム（１，６ｇ
）を徐々に加え、約３０分撹拌。
ついで６−メチルエルゴリン−８β−イルメチルトシレ
ー）（４，１ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶媒を減
圧留去。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付し、初流よりエチル ４−メチル−１−
（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−５−イ
ミダゾールカルボキシレートを得。ジクロルメタン−エ
ーテルより再結晶し、ｍｐ２２５−２２７°の無色プリ
ズム晶（０，７ｇ）を得。
ー）（４，１ｇ）を加え、水浴上２時間加熱。溶媒を減
圧留去。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付し、初流よりエチル ４−メチル−１−
（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−５−イ
ミダゾールカルボキシレートを得。ジクロルメタン−エ
ーテルより再結晶し、ｍｐ２２５−２２７°の無色プリ
ズム晶（０，７ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ） δ： １．１３（Ｉｌｌ、ｑ
、Ｊ＝１１．７１１ｚ）。
、Ｊ＝１１．７１１ｚ）。
１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１）１２）、 １．７
６−３．０８（７１１，ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，ｓ
）、 ２．５０（３Ｈ，ｓ）、 ３．３７（ＩＬｄｄ、
Ｊ＝１４．４，４．］Ｉｚ）、 ３．８３−４．４４
［４Ｈ，ｍ、４．３０（２１１，ｑ、Ｊ＝７．１）１ｚ
）］、 ６．６７−６．９２（２ｆｔ、ｉ＋）、 ６
．９６−７．２３（２Ｈ，ｍ）、 ７．３９（ＩＨ，ｓ
）、 ８．０２（ＩＬｂｒ）。
６−３．０８（７１１，ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，ｓ
）、 ２．５０（３Ｈ，ｓ）、 ３．３７（ＩＬｄｄ、
Ｊ＝１４．４，４．］Ｉｚ）、 ３．８３−４．４４
［４Ｈ，ｍ、４．３０（２１１，ｑ、Ｊ＝７．１）１ｚ
）］、 ６．６７−６．９２（２ｆｔ、ｉ＋）、 ６
．９６−７．２３（２Ｈ，ｍ）、 ７．３９（ＩＨ，ｓ
）、 ８．０２（ＩＬｂｒ）。
さらにＩＩｉ流より、エチル ５−メチル−１−（６−
メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−４−イミダゾ
ールカルボキシレートを得。エタノール−ジクロルメタ
ンより再結晶して９ｍｐ２４Ｂ−２５１’の無色プリズ
ム晶（０，８ｇ）を得。
メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−４−イミダゾ
ールカルボキシレートを得。エタノール−ジクロルメタ
ンより再結晶して９ｍｐ２４Ｂ−２５１’の無色プリズ
ム晶（０，８ｇ）を得。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩＪ） ８ ： １．１５（ＩＩＩ
、ｑ、Ｊ＝Ｉ１．５Ｈｚ）。
、ｑ、Ｊ＝Ｉ１．５Ｈｚ）。
１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０ＩＩｚ）、 １．７６
−３．０９（７Ｈ，ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，Ｓ）、
２．５７Ｃ３Ｈ，Ｓ＞、 ３．３７（ＩＨ，ｄｄ、ｊ
＝＋４．１，２．６）１２）。
−３．０９（７Ｈ，ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，Ｓ）、
２．５７Ｃ３Ｈ，Ｓ＞、 ３．３７（ＩＨ，ｄｄ、ｊ
＝＋４．１，２．６）１２）。
３．７９（２８，ｄ、Ｊ＝６．５１１２）、 ４．３４
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．０１１２） 、 ６．６４−６．
７９（２Ｈ，ｍ）、 ６．９４−７．２５（２Ｈ，ｍ
）、 ７．３６（ＩＨ，ｓ）。
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．０１１２） 、 ６．６４−６．
７９（２Ｈ，ｍ）、 ６．９４−７．２５（２Ｈ，ｍ
）、 ７．３６（ＩＨ，ｓ）。
８．１１（ＩＨ，Ｉ］ｒ）。
１６゜
抗高血圧作用
体重３００〜３５０ｇ（２１〜２５週齢）の自然発症高
血圧ラットを用い、ｔａｉｌ ｃｕｆｆ法により、無
麻酔下で尾動脈収縮期圧を非観血的に血圧計にて測定し
た。心拍数は脈波出力に接続した心拍計を用い同時に測
定した。血圧測定は予めラットを４０°の保温箱にＩＯ
分間入れた後。
血圧ラットを用い、ｔａｉｌ ｃｕｆｆ法により、無
麻酔下で尾動脈収縮期圧を非観血的に血圧計にて測定し
た。心拍数は脈波出力に接続した心拍計を用い同時に測
定した。血圧測定は予めラットを４０°の保温箱にＩＯ
分間入れた後。
ラットホルダーに保定して行なった。検体は０゜５％ア
ラビアゴム末に懸濁し、０．５ｍｌ／１００ｇの容量で
経口投与した。なお、ヒドララジン塩酸塩は水溶液とし
て投与した。結果は表１および２に示した。
ラビアゴム末に懸濁し、０．５ｍｌ／１００ｇの容量で
経口投与した。なお、ヒドララジン塩酸塩は水溶液とし
て投与した。結果は表１および２に示した。
表１
表２
１７ 。
胃液分泌抑制作用
ラット（体重２００〜２５０ｇ）を２４時間絶食後、エ
ーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮した。６時間後に
撲殺し、胃を摘出、胃液を採取し。
ーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮した。６時間後に
撲殺し、胃を摘出、胃液を採取し。
胃液量を測定した。酸度はＩ） Ｈメーターを用い０゜
０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，０まで滴定し
た。また胃液量と酸度の積で、６時間当たりの酸分泌量
（μＥｑ／６ｈ）を算出した。
０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，０まで滴定し
た。また胃液量と酸度の積で、６時間当たりの酸分泌量
（μＥｑ／６ｈ）を算出した。
検体は５％アラビアゴム末に懸濁し、 ２ ｍｌ／ｋｇ
の容量で、結紮直後に十二指腸内に投与した。動物は各
々一群８匹使用した。結果は表３に示した。
の容量で、結紮直後に十二指腸内に投与した。動物は各
々一群８匹使用した。結果は表３に示した。
１８゜
抗、ｉ貴瘍作用
Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重２４０〜３００ｇ）を
２４時間絶食後、被検薬を経口投与し。
２４時間絶食後、被検薬を経口投与し。
３０分後にインドメサシン２５ ｍｇ／ｋｇを経口投与
した。絶水、絶食状態で７時間後、撲殺し胃を摘出した
。２％ホルマリン溶液７．５ｍｌを注入して胃を固定し
た後、大弯に沿って切開し、胃腺部に発生している個々
の潰瘍の長さく ｍｍ）を測定し。
した。絶水、絶食状態で７時間後、撲殺し胃を摘出した
。２％ホルマリン溶液７．５ｍｌを注入して胃を固定し
た後、大弯に沿って切開し、胃腺部に発生している個々
の潰瘍の長さく ｍｍ）を測定し。
−匹当たりの合計を潰瘍係数とした。
被検薬は０，５％アラビアゴム末に懸濁し、５ｍｌ／ｋ
ｇの容量で投与した。インドメサシン（Ｓｉｇｍａ社製
）は、０，５％ＣＭ Ｃ−Ｎ ａ Ｑ Ｅｉ液とし、
５ ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。対照群は０．５％ア
ラビアゴム末懸濁液５１／ｋｇを経口投与した。
ｇの容量で投与した。インドメサシン（Ｓｉｇｍａ社製
）は、０，５％ＣＭ Ｃ−Ｎ ａ Ｑ Ｅｉ液とし、
５ ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。対照群は０．５％ア
ラビアゴム末懸濁液５１／ｋｇを経口投与した。
動物は一群７匹使用した。結果は表４に示した。
表４
Ｈ： Ｐ＜０．０１
零ネ零 ： Ｐ ＜０．００１
】 ９ 。
マウスのＫＣＮ誘発アノキシアに対する作用４週令のｄ
ｄＹ系雄性マウスに被検薬を腹腔内接与、３０分後にｒ
（ＣＮ（２，５ｍｇ／ｋｇ ）を尾静脈内投与した。投
与終了から死亡までの時間を調べた。死亡の判定は呼吸
停止とした。３分間以上生存した動物を生存例とし、生
存時間は１８０秒として計算した。結果は表５に示した
。
ｄＹ系雄性マウスに被検薬を腹腔内接与、３０分後にｒ
（ＣＮ（２，５ｍｇ／ｋｇ ）を尾静脈内投与した。投
与終了から死亡までの時間を調べた。死亡の判定は呼吸
停止とした。３分間以上生存した動物を生存例とし、生
存時間は１８０秒として計算した。結果は表５に示した
。
表５
零ネ ：Ｐ＜０．０１
零ネネ ： Ｐ＜０．００１
２０ 。
マウスのレセルピン誘発無動に対する作用４週令のｄｄ
Ｙ系雄性マウスにレセルピン（２ｍｇ／ｋｇ ）を腹腔
内投与し、１Ｂ−２２時間後に被検薬を腹腔内投与した
。その後、１５．３０．４５．６０分後に各１分間ｏｐ
ｅｎ−ｆ １ｅｌｄ法にてマウスの行動量を測定し、４
回の合計を各個体の行動量とし、対照群と比較した。結
果は表６に示した。
Ｙ系雄性マウスにレセルピン（２ｍｇ／ｋｇ ）を腹腔
内投与し、１Ｂ−２２時間後に被検薬を腹腔内投与した
。その後、１５．３０．４５．６０分後に各１分間ｏｐ
ｅｎ−ｆ １ｅｌｄ法にてマウスの行動量を測定し、４
回の合計を各個体の行動量とし、対照群と比較した。結
果は表６に示した。
２１゜
一側黒質線状体破壊ラットにおける一例性回転運動刺激
作用 ベントパルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、 ｉ
ｐ）麻酔下に、ラットを脳定位固定装置に固定し。
作用 ベントパルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、 ｉ
ｐ）麻酔下に、ラットを脳定位固定装置に固定し。
Ｐｅｔ Ｉｅｇｒｉｎｏ＆Ｃｕ５ｈｒｎａｎの脳図譜に
従いＡ３．Ｏ，Ｌ２．Ｇ、Ｄ７．８に６−ヒドロキシド
ーパミン（８μｇ／４μｍ）を注入した。
従いＡ３．Ｏ，Ｌ２．Ｇ、Ｄ７．８に６−ヒドロキシド
ーパミン（８μｇ／４μｍ）を注入した。
注入７日後にアポモルフイネ（０、２５ｍｇ／Ｊ 。
ｓｃ）投与し、明白に反側性碇回運動を示すものを選択
し、さらに７日後に被検薬を腹腔的投与後５分毎に１分
間の旋回運動を６０分間観察した。結果は表７に示した
。
し、さらに７日後に被検薬を腹腔的投与後５分毎に１分
間の旋回運動を６０分間観察した。結果は表７に示した
。
Ｅ２参考例
１゜
６−メチルエルゴリン−８β−イルメタノール［Ｊ、Ｂ
ｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、里、 ５９５（２９３５）、 Ｈ
ｅ１ｖ、ＣＩ＋ｉｍ、Ａｃｔａ、 ３２．１９４７（＋
９４９）、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｉ、
Ｃｏｎ＋ｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６８）に記載
の化合物］Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｌ＋、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６Ｂ）の方法を
改良して行なった。
ｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、里、 ５９５（２９３５）、 Ｈ
ｅ１ｖ、ＣＩ＋ｉｍ、Ａｃｔａ、 ３２．１９４７（＋
９４９）、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｉ、
Ｃｏｎ＋ｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６８）に記載
の化合物］Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｌ＋、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６Ｂ）の方法を
改良して行なった。
９、ｌＯ−ジヒドロリゼルギン酸メチル（１０ｇ）、メ
タノール（８０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）の混合物に水素
化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）を徐々に添加。ついで１
時間還流。反応液を減圧濃縮し、氷水を加え、析出結晶
を濾取、水洗、乾燥して、無色結晶（７，２ｇ）を得。
タノール（８０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）の混合物に水素
化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）を徐々に添加。ついで１
時間還流。反応液を減圧濃縮し、氷水を加え、析出結晶
を濾取、水洗、乾燥して、無色結晶（７，２ｇ）を得。
２．６−メチルエルゴリン−８β−イルメチルトシレー
ト［１Ｉｅｌｖ、ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ、 ４１．１９８
４（１９５８）、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６８）な
どに記載の化合物コ ロ−メチルエルゴリン−８β−イルメタノール（１５，
０ｇ）、ピリジン（５０ｔｎ Ｉ ）の混合物に攪拌下
ｐ−）ルエンスルホニル クロリド（５゜Ｑｇ）を徐々
に添加、後３時間撹拌。反応後、水（４ｍｌ）を加え、
３０分攪拌。ついで氷水で希釈し、炭酸カリウムアルカ
リ性とし放置。析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、無色結
晶（６，９ｇ）を得。ジクロルメタン−酢酸イソプロピ
ルより再結晶して、ｍｐ １９５−１９９” （ｄ）
の無色葉状晶を得。
ト［１Ｉｅｌｖ、ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ、 ４１．１９８
４（１９５８）、 Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、 ３３．５７７（１９６８）な
どに記載の化合物コ ロ−メチルエルゴリン−８β−イルメタノール（１５，
０ｇ）、ピリジン（５０ｔｎ Ｉ ）の混合物に攪拌下
ｐ−）ルエンスルホニル クロリド（５゜Ｑｇ）を徐々
に添加、後３時間撹拌。反応後、水（４ｍｌ）を加え、
３０分攪拌。ついで氷水で希釈し、炭酸カリウムアルカ
リ性とし放置。析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、無色結
晶（６，９ｇ）を得。ジクロルメタン−酢酸イソプロピ
ルより再結晶して、ｍｐ １９５−１９９” （ｄ）
の無色葉状晶を得。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ３）δ： １．０？（ＩＨ，ｂｒ
ｑ、Ｊ＝Ｉ＋、８ｔｌｚ）、 １．７０−３．１６（７
ｔｌ、ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，ｓ）、 ２．４４（３
８，ｓ）。
ｑ、Ｊ＝Ｉ＋、８ｔｌｚ）、 １．７０−３．１６（７
ｔｌ、ｍ）、 ２．４１（３Ｈ，ｓ）、 ２．４４（３
８，ｓ）。
３．３３（＋１１．ｄｄ、Ｊ＝＋４．６，４．１Ｈ２）
、 ３．７８−４．１３（２）１．ｍ）。
、 ３．７８−４．１３（２）１．ｍ）。
６．６３−６．８８（２）１．ｍ）、 ６．９６−７．
４０［４Ｈ，ｍ、７．３３（２）１．ＡＢｔｙｐｅ ｄ
、Ｊ＝８．２）１ｚ）］、 ７．７８（２Ｈ，ＡＢｔｙ
ｐｅ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ８．０４（ＩＨ，ｂｒ
）。
４０［４Ｈ，ｍ、７．３３（２）１．ＡＢｔｙｐｅ ｄ
、Ｊ＝８．２）１ｚ）］、 ７．７８（２Ｈ，ＡＢｔｙ
ｐｅ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ８．０４（ＩＨ，ｂｒ
）。
Ｆ、効果
本発明化合物（１）は極めて優れた薬理作用を有する。
たとえば１表１より明らかな如く９本発明化合物（１）
は対照薬であるジヒドロエルゴトキシンに比し極めて強
くしかも持続性の降圧作用を示した。また、対照薬のヒ
ドララジンは９人に於いて、副作用の一つとして頻脈を
示すが９表２に示されるように心拍数を強く増加させた
。しかし９本発明化合物は心拍数を増加させないか、ま
たは減少させた。
は対照薬であるジヒドロエルゴトキシンに比し極めて強
くしかも持続性の降圧作用を示した。また、対照薬のヒ
ドララジンは９人に於いて、副作用の一つとして頻脈を
示すが９表２に示されるように心拍数を強く増加させた
。しかし９本発明化合物は心拍数を増加させないか、ま
たは減少させた。
表３に示されるように本発明化合物（Ｉ）は強い胃液分
泌抑制作用を示し、その降下は抗潰瘍薬であるシメチジ
ンの１０倍以上であった。なおジヒドロエルゴトキシン
は有意な効果を示さなかった。また表４より明らかな如
く１本発明化合物（Ｉ）は対照薬であるシメチジンに比
較し、極めて強力な抗潰瘍作用を示した。なお、セトラ
キセート、ソファルコンは有意な効果を示さなかった。
泌抑制作用を示し、その降下は抗潰瘍薬であるシメチジ
ンの１０倍以上であった。なおジヒドロエルゴトキシン
は有意な効果を示さなかった。また表４より明らかな如
く１本発明化合物（Ｉ）は対照薬であるシメチジンに比
較し、極めて強力な抗潰瘍作用を示した。なお、セトラ
キセート、ソファルコンは有意な効果を示さなかった。
本発明化合物（ｒ）は表５の如く優れた脳保護作用を示
した。特に実施例２の化合物はジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホン酸塩よりも優れていた。脳保護作用が知
られるホパテン酸カルシウムおよびメクロフエノキサー
ト塩酸塩は無効であった。
した。特に実施例２の化合物はジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホン酸塩よりも優れていた。脳保護作用が知
られるホパテン酸カルシウムおよびメクロフエノキサー
ト塩酸塩は無効であった。
ブロモクリプチンは、抗うっ作用を有している［ Ｊ、
Ａｆｆｅｃｔ、Ｄｉｓｏｒｄ、、１．１７３（＋９７９
）］が、抗うっ剤の検定法の１つである本性において９
表６の如く・本発明化合物（Ｉ）はブロモクリプチンに
比し著しく優れた作用を示した。
Ａｆｆｅｃｔ、Ｄｉｓｏｒｄ、、１．１７３（＋９７９
）］が、抗うっ剤の検定法の１つである本性において９
表６の如く・本発明化合物（Ｉ）はブロモクリプチンに
比し著しく優れた作用を示した。
さらに表７より明らかな如く２本発明化合物（Ｉ）は線
条体よりも側坐核に対して選択性が極めて高い４’れた
ドーパミン作動特性を示した。
条体よりも側坐核に対して選択性が極めて高い４’れた
ドーパミン作動特性を示した。
本発明化合物（Ｉ）は優れた抗高血圧作用、血管拡張作
用、抗ｉ！瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用
、抗うつ作用、ドーパミン様作用な、どを有しており、
高血圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、う
つ病、パーキンソン病。
用、抗ｉ！瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用
、抗うつ作用、ドーパミン様作用な、どを有しており、
高血圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、う
つ病、パーキンソン病。
高プロラクチン血症などを予防あるいは治療する医薬品
として有用である。
として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは窒素を含有する五員環で窒素原子上の１価
基である、イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル基、１−メチル−２，４−ジオキ
ソイミダソリジン−３−イル基、ピラゾリル基、３，５
−ジメチルピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−
１−イル基、１−テトラゾリル基、コハク酸イミド基、
２−メチルイミダゾール−１−イル基、２−エチルイミ
ダゾール−１−イル基、２−イソプロピルイミダゾール
−１−イル基、２−プロピルイミダゾール−１−イル基
、２−フェニルイミダゾール−１−イル基、２−エチル
−４−メチルイミダゾール−１−イル基、５−エトキシ
カルボニル−４−メチルイミダゾール−１−イル基、４
−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾール−１−
イル基を示す。）で表わされるエルゴリン誘導体および
その酸付加塩
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08603442A GB2173189B (en) | 1985-02-21 | 1986-02-12 | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| AU53465/86A AU591094B2 (en) | 1985-02-21 | 1986-02-13 | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof |
| CA000502188A CA1292736C (en) | 1985-02-21 | 1986-02-19 | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof |
| NL8600430A NL8600430A (nl) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Ergoline-derivaten en preparaten die ze bevatten. |
| HU86711A HU195655B (en) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Process for producing 8-beta-ergolinyl-methyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| BE0/216288A BE904254A (fr) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Derives d'ergoline et leurs sels d'addition d'acide. |
| IT47672/86A IT1203744B (it) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Derivati di ergolina e loro sali di addizione con acidi |
| CH682/86A CH666270A5 (de) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Ergolinderivate. |
| SE8600786A SE466016B (sv) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav |
| DE3605676A DE3605676C2 (de) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | Ergolinderivate und deren Säureadditionssalze und deren Verwendung |
| ES552258A ES8704502A1 (es) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | Procedimiento para preparar derivados de ergolina |
| FR868602440A FR2577553B1 (fr) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | Derives de l'ergoline et leurs sels formes par addition avec des acides, et leurs applications therapeutiques |
| KR1019860001244A KR930003612B1 (ko) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | 에르골린 유도체 및 그 산부가염의 제조방법 |
| US06/831,676 US4713457A (en) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3343085 | 1985-02-21 | ||
| JP60-33430 | 1985-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6283A true JPS6283A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0699429B2 JPH0699429B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=12386326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29920385A Expired - Lifetime JPH0699429B2 (ja) | 1985-02-21 | 1985-12-28 | エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699429B2 (ja) |
| KR (1) | KR930003612B1 (ja) |
-
1985
- 1985-12-28 JP JP29920385A patent/JPH0699429B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-21 KR KR1019860001244A patent/KR930003612B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860006460A (ko) | 1986-09-11 |
| KR930003612B1 (ko) | 1993-05-08 |
| JPH0699429B2 (ja) | 1994-12-07 |
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