JPS6333377A - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ、産業上の利用分野 本発明は、−数式 （式中、Ｒは窒素を含有する五員環で窒素原子上の１価
基である。イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル基、ピラゾリル基、１，２．４−
１リアゾール−１−イル基。

１−テトラゾリル基、２−テトラゾリル基、２−フルキ
ルイミダゾール−１−イル基、あるいは２−フェニルイ
ミダゾール−１−イル基を示す。ただし、アルキル基は
、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルなどの低級
アルキル基を示す。）で表わされる新規な８α−エルゴ
リン誘導体およびその酸付加塩に間する。

本発明１ヒ合物（１）は優れた抗高血圧作用、血管拡張
作用、心拍数低下作用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用
、脳代謝改善作用、ドーパミン様作用などを有しており
、高血圧症、各種血管障害。

頻脈を伴う疾患、消化器潰瘍、脳機能障害、パーキンソ
ン氏病、高プロラクチン血症などを予防あるいは治療す
る医薬品として有用である。

Ｂ、従来の技術と問題点 麦角アルカロイドであるエルゴタミン、エルゴメトリン
はそれぞれ偏頭痛治療薬、子宮収縮薬として用いられて
いる。半合成アルカロイドであるメチルエルゴメトリン
（子宮収縮薬）、ジヒドロエルゴタミン（起立性低血圧
、偏頭痛治療薬）。

ジヒドロエルゴトキシン（脳、末梢循環障害改善薬、抗
高血圧藁）、ブロモクリプチン（末端肥大症、下垂体性
巨人症、パーキンソン病治療薬）なとも臨床的に使用さ
れている。

これら麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な薬理
作用を有しており、降圧作用、血管拡張作用、抗潰瘍作
用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、ドーパミン様
作用を有することも良く知られている［たと−えば、Ｔ
ｈｅ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ”、　Ｖｏｌ、１５、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、＋９７５．　ｐｐ、ｌ−４０
およびこの中の引用文献：　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　２
７．３４９（１９８０）：　　Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒａ＋
ａｃｏ１．、　　７５．　　１４３ｐ（１９８２）；　
　　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、。

２９、　１２２７（１り７９）、　　１ｂｉｄ、、　２
９．　１２１３（１９７９）；Ｇｅｒ。

０ｆｆｅｎ、、２．Ｇ１７．Ｔ（５８：　　ｊ、Ｍｅｄ
、ｃｈｅｍ、、２１，７５４（１９７８）；　　Ｌｉｆ
ｅ　　Ｓｃｉ、、　　２９．　２２２７（１９８１ン：
　　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、、　２８．
５６３（１９７６）；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　
Ｉ７．３００（＋９７４）、　　１ｂｉｄ、　　１８．
８９２（１９７５）、　　１ｂｉｃｌ、　２０．　１４
７３（１９？７）：　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、、　　
３５．　１６７７（１９７９）；Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｊ、。

ユ、　４４２（１９７４）などを参照。］。

そして擾れた薬理作用を有する医薬品を目指して多くの
研究が行なわれている［たとえば、　Ｃｏ１ｔｅｃｔ、
Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｎ＋ｕｎ、、　　３９．
　１７６８（＋９７４）、　　１２゜１４０７（＋９７
？）　、且、１７５７（＋９８２）：Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、、　７０１３１９（１９８１）：　Ｅｘｐｅｒ
ｉｅｎｔｉａ、　２８，８１９（１９７２）；　Ｍ理と
治療、以、４０２（１９８４）；　Ａｒｚｎｅｉｍ、−
Ｆｏｒｓｃｈ、、　３３．１０９１１（１９８３）、　
１ｂｉｄ、　３３．１０９８（１９８３）；５ｗ１ｓｓ
　ｐａｔｅｎｔ、　５５１．９７５および５５１，９７
６（１９７６）；　Ｃｚｅｃｈ、ｐａｔｅｎｔ。

１７１．５７０（１９７８）；　Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、
、　２，８０２，０２３および２゜８１０．７７４（１
９７８）、　２，９３５．６８５および２，９３５．６
８４（１９８０）＋　　３，０２６，２７１（１９８１
）、３，２４０，７２７（＋９８３）；Ｅｕｒ、Ｐａｔ
。

Ａｐｐｌ、、　　１．１１５（＋９７９）、８，８０２
（１９８０）、５６，３５８（１９８２）；Ｆｒ、Ｄｅ
ｎ＋ｍａｎｄｅ、２，４２１，１７６（１９７９）＋　
　＋４３４，８１４（１９８０）、２，４７９，８２９
（１９８１）；ｕｓ、、４，１９９．５７９（１９８０
）、４゜３２１．３８１（１９Ｂ２）；　　Ｂｅ１３．
．８７０．ｒ４１４（１９７９）、８９６，６０９（１
９８３）；５ｐａｎ、、　５０８，１０２（＋９８２）
：特開昭５３−８４９ｔ３６゜５４−１１５４００．５
５−８９２２８２．５６−１５６２７９．５７−１５６
４８５゜５８１９４８８４、５８−８５８８６．５９−
１７６２８５などを参照。］。

しかしながらこれらに記載されたものは優れた化合物で
はあるが、なお作用強度が弱い９作用の選択性に乏しい
、あるいは毒性が高いなどの問題点を残している。

一方、ヘテロ五員環にエルゴリン−８β−イルメチル基
が結合した化合物に間する報告はわずかである（特開昭
５９−２００３８２．６０・８４２８６）。さらに。

窒素を含有するヘテロ五員環の窒素原子に直接エルゴリ
ン−８β−イルメチル基が結合した化合物は極くわずか
しか知られていない（特開昭５９−２０６３８２）。ま
た、ヘテロ五員環にエルゴリン−８α−イルメチル基が
結合し、た化合物は知られていない。

Ｃ１問題点を解決するための手段および作用本発明者ら
は、優れた薬理作用を有する８β−エルゴリン誘導体を
合成し、特許出願した（特願昭６０−３３４３０および
２９９２０３）。今回さらに鋭意研究を１テなった結果
、極めて優れた薬理作用を有する８α−エルゴリン誘導
体である本発明化合物（１）を合成し９本発明を完結す
るに至った。

本発明化合物（１）は９式 ％式％ （式中　Ｒ２はメチル、エチル、プロピルなとの低級ア
ルキル、あるいはフェニル、クロロフェニル。

メトキシフェニル、メチルフェニルなどのアリル基を示
す。）で表わされるスルホン酸エステル［Ｒ１がメチル
の化合物は、１．Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２１．７５４
（１９７８）に記載されている。］にジメチルボルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルト
リアミト、アセトン、メチルエチルケトンなとの反応に
不活性な溶媒中、水素化ナトリウム。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下。

イミダゾール、オキサゾリジン−２−オン、ピラゾール
、１，２．４−）リアゾール、テトラゾール、さらに２
−メチルイミダゾール２．２−エチルイミダゾール、２
−イソプロピルイミダゾール。

２−プロピルイミダゾールなどの２−アルキルイミダゾ
ール、あるいは２−フェニルイミダゾールを５０〜１４
０°の温度で５分〜１５時閏反応させることにより、容
易に製造することができる。

本発明化合物（１）は通常の方法にて所望の酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては薬学的に無毒性な
塩、たとえばフマル酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸などの塩が適当である。

本発明化合物（１）は極めて優れた抗高血圧作用、血管
拡張作用、心拍数低下作用、抗潰瘍作用。

胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、ドーパミン様作用
などを示した。　本発明化合物（１）は単独で、または
他の組成物と共に、たとえば９錠剤。

トローチ剤、火剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤。

アンプル剤、串刺なとの形態で使用することができる。

他の組成物としては、たとえば、デンプン。

デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチル
セルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステアリン
酸エステル、カオリン。

ベントナイト、タルク、ステアリン酸カルシウム。

ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
水、エタノール、イソプロピルアルコール。

プロピレングリコールなどがあげられる。

本発明化合物（１）の、たとえば経口投与に対する１日
当たりの投薬量は９体重１　ｋ　ｇ当たり。

０．００５〜１０ｍｇが適当である。当然のことながら
、投与する時の状態により、適宜増減されるへきである
。

Ｄ、実施例 １゜ １−（６−メチル手ルゴリンー８α−イルメチル）イミ
ダゾール ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および６０％油性水
素化ナトリウム（０，６７ｇ）の混合物にイミダゾール
（１，３ｇ）を徐々に添加。３０分攪拌後、６−メチル
エルゴリン−８α−イルメチル　トシレー）　（２，０
ｇ）を添加し、水浴上２時間加熱。冷後、氷水を加え、
析出結晶濾取。

水洗。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：エタノール＝４：１）にて精製。イソプロ
ピルアルコール−エーテルより再結晶し、無色板状晶（
０、７３ｇ　）　、　ｍ　ｐ　２３４〜２３７°　（ｄ
）、を得。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　δ：　１．７３（ＬＨ，ｔｄ
、Ｊ＝１２．５゜４．５Ｈｚ）、　１．９６−３．５０
［１１Ｈ，ｍ、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３５（ＩＨ
。

ｄｄ、Ｊ＝１４．３，４．２Ｈｚ）コ、　　４．２０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．８．Ｇ、８）１２）。

４．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．８，８．３Ｈｚ）、
　６．６５−７．１７（６）１．ｍ）。

７．４７（ＩＨ，ｓ）、７．９４（１Ｍ、ｂｒ）。

２　。

３−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）オキ
サゾリジン−２−オン ジメチルホルムアミド（２５ｍ　ｌ　）および６０％油
性水素化ナトリウム（０，７ｇ）の混合物にオキサゾリ
ジン−２−オン（２，０ｇ）を除々に添加。３０分攪拌
後、６−メチルエルゴ１ｊンー８α−イルメチル　トシ
レー）　（２，０ｇ）を添加し、水浴上３時間加熱。冷
後、氷水を加え、ジクロルメタン抽出。有機層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去し、残渣をベンゼ
ン−エーテルより再結晶し、無色針状晶（０，７５ｇ）
。

ｒｎ　ｐ　２５３〜２５６６（ｄ　）　＋を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．６５（１）１．ｔｄ、
Ｊ＝１２．６゜５．０）１ｚ）、　１．９６−３．４７
［１１Ｈ，ｎ＋、２．３７（３Ｈ，Ｓ）、３．３２（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝１．４．３，３．９Ｈ２）１，３．４９−３
．７７（４１１，＋ｉ）、　４．２９（１１１，ｄ、　
Ｊ＝８．１ｌｌｚ）、４．３６（１１（、ｄｄ　、　Ｊ
＝８．１　、１．５Ｈｚ）　、　６．７０−６．０３（
２１１、ｍ）　、　６．９７−７．２０（２）１．ｍ）
、　７．７８（ＩＩＩ、ｂｒ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢ　　ｒ）　　ｃｍ　　：　　１７３５（
ＣＯ）。

３゜ １−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）−１
，２，４−１−リアゾール ジメチルホルムアミド（２０ｒｎ　ｌ　）および６０％
油性水素化ナトリウム（０，８ｇ）の混合物に１．２．
４−）リアゾール（３，０ｇ）を徐々に添加。３０分攪
拌後、６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　トシ
レート（４，０ｇ）を添加し、１００°て２．５時間加
熱。冷浸、氷水を加えて析出結晶濾取し、水洗。粗結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
エタノール＝２：１）にて精製。イソプロビルアルコー
ルーヘキリンより再結晶し、ｓ色プリズム晶（１゜２　
ｇ　）　、　ｍ　ｐ　９４〜９６　’　、を得。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．７３（１）１．ｔｄ
、Ｊ＝１３．２゜４．７Ｈｚ）　、２．００−３．５１
［１１ｔｌ　、ｍ、２．３６（３Ｈ、ｓ）　、３．３５
（１Ｎ　、ｄｄ、Ｊ＝１４．４，４．４８２）コ、　　
４．４２（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１３．５．６．７１１２
）。

４．６０（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ：１３．５，８．１）１ｚ）
　、６．６８−６．９１（２Ｎ、ｎ＋）。

０．９７−７．２０（２Ｈ，ｉ）、　　７．８９（１８
，ｂｒ）、　　７．９３（１Ｍ、ｓ）。

８．０６（ＩＨ，ｓ）。

４゜ ２−メチル−１−（６−メチルエルゴリン−８α−イル
メチル）イミダゾール ジメチルホルムアミド（１５ｍ　ｌ　）および６０％油
性水素化すトリウム（０，３７ｇ）の混合物に２−メチ
ルイミダゾール（０，’８ｇ）を徐々に添加。３０分攪
拌後、６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　トシ
レート（１，３ｇ）を添加し、水浴上で１．５時間加熱
。冷浸、氷水を加え。

析出結晶α取、水洗。粗結晶をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：エタノール＝２：ｌ）にて精製。

イソプロとルアルコールーヘキサンより再結晶し、無色
プリズム晶（０，５ｇ）、ｍｐ〉２５０°　（ｄ）、を
得。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩＪ）δ：　１．７２（１）１．
ｔｄ、Ｊ＝１２．９゜４．２１１ｚ）、　２．００−３
．５０［１４Ｈ，ｍ、２．３Ｇ（３１１，Ｓ）、２．４
２（３１１，８）、３．３６（１１１，ｄｄ、Ｊ＝１４
．１，４．５Ｈ２）］、　４．１３（１）１．ｄｄ、Ｊ
＝１３．４，６．６Ｈ２）、　４．２９（１１１，ｄｄ
、Ｊ：＋３．４，８．６１１２）、　６．７０−６．９
２（４Ｈ，ｍ）、　６．９７−７．１７（２）１．ｍ）
、７．８８（１）１．ｂｒ）。

５゜ ２−エチル−１−（６−メチルエルゴリン−８α−イル
メチル）イミダゾール ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）および６０％油性水
業化ナトリウム（１，０ｇ）の混合物に２−エチルイミ
ダゾール（２，８ｇ）を徐々に添加。３０分攪拌後、６
−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　トシレー）　
（３，０ｇ）を添加し。

水浴上１時間加熱。冷浸、氷水を加え、析出結晶濾取、
水洗。粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：エタノール＝２０　：　１）にて精製。イソプロ
ピルアルコール−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶（
１，０ｇ）、ｍｐ２６３〜２６８°　（ｄ）、を得。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ＋３）δ：　１．３６（３）１．ｔ、
Ｊ＝７．２）１２）。

１．７２（１１１，ｔｄ、Ｊ＝１３．０，４．８８２）
、　２．００−３．５３［１３Ｈ，ｌ、２゜３６（３１
１、ｓ）、２．７３（２）１　、ｑ　、Ｊニア、２ｔｌ
ｚ）、３．３６（１）１　、ｄｄ　、Ｊ＝１４　。

３．４．４Ｈｚ）］、４．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３
．８，６．８）１ｚ）、　４．３２（１）１゜ｄｄ、Ｊ
”１３．８，８．４Ｈｚ）、６．６７−７．１９（６Ｈ
，ｍ）、　７．９３（ＩＨ，ｂｒ）。

６゜ ２−イソプロピル−１−（６−メチルエルゴリン−８α
−イルメチル）イミダゾール ジメチルホルムアミド（３０ｍ　ｌ　）および６０％油
性水素化ナトリウム（１，３ｇ）の混合物に２−イソプ
ロピルイミダゾール（４，２ｇ）を徐々に添加。３０分
攪拌後、６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　ト
シレート（４，０ｇ）を添加し、１．５時間、１００”
て加熱。冷浸、氷水を加え、析出結晶濾取、水洗。粗結
晶をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタ
ノール：３０　：　１）にて精製。クロロホルム−ヘキ
サンより再結晶し、無色針状晶（１，７ｇ）、ｍｐ２３
４−２３（３°　（ｄ）、を得。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ＋３）　　δ：　１．３０（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．８１１２）。

１．３６（３Ｈ，ｄｉ＝６．８Ｈｚ）、　１．７２（１
）１．ｔｄ、Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ）、　１．９９
−３．５０［１２）１．ｎ＋、２．３６（３）１．ｓ）
、３．１２（ＩＨ，ｈｅｐｔ、ｊ：Ｇ、８Ｈｚ）、３．
３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．９，４．４１１ｚ）］、
　４．０８（Ｉｌｌ。

ｄｄ、Ｊ＝１４．０．６．８）１ｚ）、　４．３３（１
）１．ｄｄ、Ｊ：１４．０，８．Ｈｌｚ）。

６．６９−７．１９（６Ｈ，ｍ）、７．９８（１）１．
ｂｒ）。

７゜ １−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）−２
−フェニルイミダゾール ジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ　）および６０％油
性水素化ナトリウム（１，０ｇ）の混合物に２−フェニ
ルイミダソール（６，Ｏｇ）を徐々に添加。３０分攪拌
後、６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　トシレ
ー）　（４，０ｇ）を添加し、２時間、１００°で加熱
。冷浸、氷水を加え。

ジクロルメタン抽出。有機層を水洗、硫酸マグネシウム
で乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：エタノール＝３０：１）にて精製。

エタノール−ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶（
１，１３ｇ）、ｍｐ＞２５０°　（ｄ）、を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．Ｇ１（ＩＨ，ｔｄ　、
Ｊ＝１２．９゜４．４１１２）、　１．９１−３．０６
［１０）１．１，２．２７（３）１．Ｓ）］、　３．２
９（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ：１４．３，４．０１１２）、　
４．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．１，６．９）１２）
。

４．５３（ｌｌｊ、ｄｄ、Ｊ＝＋４．１，８．２８２）
、　（３，５７−６，８７（２１１，１）。

６．９３−７．４７（７）１．Ｉｌｌ）、　　７．５０
−７．７６（２Ｈ，ｉ）、　　８．０１（１）１゜ｂｒ
）。

８　。

１−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）−２
−プロピルイミダゾール ジメチルホルムアミＦ’　（３０ｍ　ｌ　）および６０
％油性水素化ナトリウム（１，３ｇ）の混合物に２−プ
ロピルイミダゾール（４，２ｇ）を徐々に添加。３０分
撹拌後、６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル　ト
シレート（４，０ｇ）を添加し、水浴上２．５時間加熱
。冷浸、氷水を加え。

析出結晶濾取、水洗。粗結晶私シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝３０：１）に
て精製。クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、無色プ
リズム晶（ｉ、ｓｚ＞　、ｍｐ２０９−２１２”　　（
ｄ）、を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　０．９９（３）１．ｔ、Ｊ
＝７．１Ｈ２）。

１．５６−３．５０［１６１１，ｍ、　２．３５（３Ｈ
、ｓ）　、２．６０（２ｔｌ　、　ｔ　、　Ｊ＝７．５
ｔｌｚ）、３．３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ二１４．１．４．
５８２）］、　　４．０４（ＩＨ，ｄｔｌ、Ｊ＝１３．
８．６．５１１２）、　４．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
３．８，８．３８２）、　６．７０−７．２０（６）１
．ｍ）、　７．９９（１Ｎ、ｂｒ）。

９　。

１−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）ピラ
ゾール ジメチルホルムアミド（２５ｍ　ｌ　）および６゜％油
性水素化ナトリウム（１，Ｏｇ）の混合物にピラゾール
（２，０ｇ）を徐々に添加。３０分攪拌後、６−メチル
エルゴリン−８α−イルメチルトシレー）　（３，０ｇ
）を添加し、水浴上２時間加熱。冷浸、水を加え、酢酸
エチルで抽出。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）にて精製
。イソプロピルアルコール−ヘキサンより再結晶し、無
色針状晶（０，９ｇ）、ｍｐ　１４７−１４９°　（ｄ
）、を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ：　１．６８（ＩＨ，ｔｄ
、Ｊ＝１２．９゜４．５Ｈｚ）、　１．９７−３．５０
［１１Ｈ，ｍ、２．３６（３８，ｓ）、３．３４（ｌ）
ｌ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１，４．２）１ｚ）］、　６．１
９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　　６．６４−６．
８７（２Ｈ、ｌ）　、　６．９４−７．２０（２）１．
１）　、　７．３８（Ｉ　ＩＩ　、　ｂｒｄ　、　Ｊ＝
２．１Ｈｚ）、　７．５６（１８，ｂｒｄ、Ｊ：２．１
Ｈｚ）。

１０゜ １−（６−メチルエルゴリン−８α−イルメチル）テト
ラゾールおよび２−（６−メチルエルゴリン−８α−イ
ルメチル）テトラゾール ジメチルホルムアミド（３０ｍ　ｌ　）および６０％油
性水素化ナトリウム（１，３ｇ）のン二金物にテトラゾ
ール（２，７ｇ）を徐々に添加。３０分撹拌後、６−メ
チルエルゴリン−８α−イルメチル　トシレート（４，
０ｇ）を添加し、水浴上４時間加熱。冷浸、水を加え、
酢酸エチルで抽出。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：エタノール＝４０：１）にて分離精製。第１フラ
クシヨンより２−（６−メチルエルゴリン−８α−イル
メチル）テトラゾールを得。クロロホルム−ヘキサンよ
り再結晶し、無色プリズム晶（０，６５ｇ）、ｍｐ　１
２２−１２４°、を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ：　１．４６−２．９１［１０
）１．ｎ＋、１．７０（Ｉｌｌ、ｔｄ、Ｊ：１３．２，
４．７１１ｚ）、２．３９（３）１．ｓ）］、　２．９
３−３．５１［４ｔｌ、ｎ＋、３．３４（Ｉ）１．ｄｄ
、Ｊ：１４．５，４．２）１２）］、　４．９８（Ｉｌ
ｌ、ｋｉｌｌ、Ｊ１３．５，６．６１１ｚ）、　５．０
５（Ｉｆｔ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５．６．８１１ｚ）、　
Ｇ、５７−６．７８（２）ｉ　、ｎ＋）　、　６．９１
７．２０（２Ｈ、ｍ）　、　７．８９（Ｉｌｌ　、　ｂ
ｒ）　、　８．４６（Ｉ）Ｉ、ｓ）。

第２フラクシヨンより１−（６−メチルエルゴリン−８
α−イルメチル）テトラゾールを得。イソプロピルアル
コール−ヘキサンより再結晶し。

無色プリズム品（０，５２ｇ）、ｍｐｌ　１４−１１６
°、を得。

Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤ　　ＣＩＪ）　　　δ　二　１．
５２−３．５３［１２Ｈ，ｍ、１．８０（０１、ｄｄ　
、　Ｊ＝１３．２．４．７Ｈｚ）　、２．３６（３Ｈ、
ｓ）　、３．３６（ＩＩＩ　、ｄｄ　、　Ｊ＝１４．５
，４．４Ｈ２）］、４．６２（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１３
．５，６．２）１２）、　４．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
＋３．５，８．６８２）、　６．６２−６．９０（２Ｈ
，Ｉ）、６．９５−７．２２（２）１．ｎ＋）、７．９
６（ＩＨ，ｂｒ）、８．５６（ＩＮ、ｓ）。

１１゜ 抗高血圧作用 体重３００〜３５０ｇ（２１〜２５１）齢）の自然発症
高血圧ラットを用い、ｔａｉｌ　　ｃｕｆｆ法により、
無麻酔下で尾動脈収縮期圧を非観血的に血圧計にて測定
した。心拍数は脈波出力に接続した心拍計を用い同時に
測定した。血圧測定は予めラットを４０”の保温箱に１
０分間入れた後。

ラットホルダ・−・に保定して行なった。検体は０゜５
％アラビアゴム末に懸濁し、０．５ｍｌ／１００ｇの容
量で経口投与した。なお、ヒドララジン塩酸塩は水溶液
として投与した。結果は表１および２に示した。

１２　。

胃液分泌抑制作用 ラット（体重２００〜２５０ｇ）を２４時間絶食１交、
エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮した。６時間後
に撲殺し、胃を摘出、胃液を採取し。

胃液量を測定した。酸度はｐＨメーターを用い０゜０２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，０まで滴定した。

また胃液量と酸度の積で、６時間当たりの酸分泌ｍ（μ
Ｅ　ｑ　／　６　ｋＬ）を算出した。

検体は５％アラビアゴム末に懸濁し、　２ｍｌ／ｋｇの
容量で、結紮直後に十二指腸内に投与した。動物は各々
一群８匹使用した。結果は表３に示した。

１３゜ マウスのＫＣＮ誘発アノキシアに対する作用４週令のｄ
ｄＹ系雄性マウスに被検薬を腹腔内投与、３０分後にＫ
ＣＮ　（２，５ｍｇ／ｋｇ　）を尾静脈内投与した。投
与終了から死亡までの時間を調べた。死亡の判定は呼吸
停止とした。３分間以上生存した動物を生存例とし、生
存時間は１８０秒として計算した。結果は表４に示した
。

Ａ４ 平均上標準誤差 ｔ＊ネ　：　　Ｐ＜０．００１ Ｅ、参考例 １．０−メチルエルゴリン−８α−イルメチルトシレー
ト ６−メチルエルゴリン−８α−イルメタノール（５，５
５ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液にＰｉ拌下ｐ−）
ルエンスルホニル　クロリド（２０ｇ）を徐々に添加。

ついで３時間攪拌。炭酸カリ・クム水溶液を滴下し、ア
ルカリ性とした後、氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗
、更にエーテル洗し、目的物（７，７２ｇ）を得。クロ
ロホルム−酢酸エチルより再結晶し、無色針状晶、ｍｐ
１９９−２０１＠　（ｄ）、を得。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ、３）δ：　１．５６（１）１
．　ｔｄ、Ｊ＝１３．８゜４．４Ｈｚ）、　１．８７−
２．９３［１３１（、ｍ、２．２＋３（６８，ｓ）］、
　３．２５（１）１ｄｄ、Ｊ＝＋４．４，４．４）１ｚ
）、　４．３４（１ｔ１．ｄ、Ｊ＝７．５）１２）、４
．３５（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝６．０）１ｚ）、　６．６４−
６．８４（２Ｍ、ｍ）、　６．９５−７．２７［４Ｈ，
＋ａ、？、＋９（２）１．ＡＢｔｙｐｅ　　ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）コ、　　７．（３５−７，８５［３Ｈ，ｍ。

７．７ｓ（２１１，Ａｅｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
）］。

Ｆ、効果 本発明化合物（１）は極めて優れた薬理作用を有する。

たとえば、実ａｌｔ’ｌｌおよび２の化合物は。

表１より明らかな如く、極めて強力な降圧作用を示した
。この作用は、極めて持続性であり、降圧薬として有用
である。さらに実施例２の化合物は。

血圧にはほとんど影響を与えず、心拍数を強く減少させ
た。これは、頻脈を伴う疾患の治療薬として極めて有用
である。

表３より明らかな如く９本発明化合物（１）はシメチジ
ンに比較して、極めて強力な胃液分泌抑制作用を示して
おり、胃液分泌抑制剤、抗潰瘍薬として有用である。

さらに９本発明化合物（１）は２表４より明らかな如く
、優れた脳保護作用を示した。脳保護作用が知られるホ
バンテン酸カルシウムおよびメクロフエノ卑サート塩酸
塩はＫ　ＣＮ誘発アノキシアにおいて無効であった。

本発明化合物（１）は９以上の如く、優れた薬理作用を
有しており、高血圧症、各種血管障害。

頻′脈を伴う各種疾患、消化器潰瘍、脳機能障害。

パーキンソン病、高プロラクチン血症などを予防あるい
は治療する医薬品として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は窒素を含有する五員環で窒素原子上の
   １価基である、イミダゾール−１−イル基、２−オキソ
   オキサゾリジン−３−イル基、ピラゾリル基、１，２，
   ４−トリアゾール−１−イル基、１−テトラゾリル基、
   ２−テトラゾリル基、２−アルキルイミダゾール−１−
   イル基、あるいは２−フェニルイミダゾール−１−イル
   基を示す。ただし、アルキル基はメチル、エチル、イソ
   プロピル、プロピルなどの低級アルキル基を示す。）で
   表わされる８α−エルゴリン誘導体およびその酸付加塩