SK281495B6 - Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281495B6
SK281495B6 SK4042-91A SK404291A SK281495B6 SK 281495 B6 SK281495 B6 SK 281495B6 SK 404291 A SK404291 A SK 404291A SK 281495 B6 SK281495 B6 SK 281495B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indole
methyl
formula
pharmaceutically acceptable
ethanesulfonamide
Prior art date
Application number
SK4042-91A
Other languages
English (en)
Other versions
SK404291A3 (en
Inventor
Alexander William Oxford
Martin Richard Owen
Darko Butina
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878719167A external-priority patent/GB8719167D0/en
Priority claimed from GB888814002A external-priority patent/GB8814002D0/en
Priority claimed from GB888814481A external-priority patent/GB8814481D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK404291A3 publication Critical patent/SK404291A3/sk
Publication of SK281495B6 publication Critical patent/SK281495B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sú opísané indolové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceuticky prijateľné soli a solváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na liečenie chorôb spojených s bolesťami hlavy.ŕ

Description

Vynález sa týka indolových derivátov, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich lekárskeho použitia, najmä použitia zlúčenín a prostriedkov na liečenie migrény.
Doterajší stav techniky
Predpokladá sa, že migrénová bolesť môže byť spojená s prílišnou dilatáciou lebečnej vaskulatúry a známe liečebné postupy liečby migrény zahrnujú aplikáciu zlúčenín s vazokonstrikčnými vlastnosťami, ako je napríklad ergota, mín. Ale ergotamín je neseletkívny vazokonstriktor, ktorý sťahuje krvné cievy v celom tele a má nežiaduce a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Migréna sa môže liečiť aplikáciou analgetík, zvyčajne v kombinácii s antiemetikami, ale takéto postupy majú obmedzenú hodnotu.
V poslednom čase boli v danej oblasti techniky opísané indolové deriváty, ktoré sú selektívnymi 5H1j-receptorovými agonistami a ktoré majú selektívnu vazokonstrikčnú aktivitu, ako látky užitočné pri liečení migrény (pozri napríklad A. Doenicke, J. Brand, V. L. Penin, Lancet, 1933, 1309 až 1311.
Teraz bola nájdená nová skupina indolových derivátov, ktoré nielenže majú 5HTrreceptorovú agonistickú aktivitu a selektívnu vazokonstrikciu, ale tiež majú neočakávane zvýšený celkový index bioavailability po aplikácii, najmä po aplikácii inou ako parenterálnou cestou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú indolové deriváty všeobecného vzorca (I)
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi vrátane ich racemických zmesí sú zahrnuté vynálezom.
Ak je tu použitá alkylová skupina, môže byť s priamym reťazcom (napríklad metyl), alebo alkylová skupina s rozvetveným reťazcom.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli indolov všeobecného vzorca (I) zahrnujú adičné soli s kyselinami, vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad chlorovodíky, bromovodíky, sírany, fumaráty a maleáty. Ostatné soli môžu byť užitočné na výrobu zlúčenín vzorca (I), napríklad kreatínsulfátové adičné produkty.
Výhodnú triedu zlúčenín reprezentovaných všeobecným vzorcom (I), tvoria také zlúčeniny, kde R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu.
Ďalšiu výhodnú triedu zlúčenín tvoria také zlúčeniny, v ktorých R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu.
Výhodne R1 a R2 majú spoločne od 1 do 3 atómov uhlíka.
Substituent R4 je vhodne alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylová skupina.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú: N-metyl-3-( 1 -mety 1-4-piper idinyl)-1 -H-indol-5-etánsulfónamid, N,N-dimetyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid,
N-etyl-3-(4-piepridinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid, N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid, 3-( 1 -metyl-4-piepridinyl)- lH-indol-5-etánsulfónamid, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Selektívna 5HTrreceptorová agonistická aktivita a selektívna vazokonstrikčná aktivita zlúčenín podľa vynálezu bola demonštrovaná in vitro. Ďalej zlúčeniny podľa vynálezu selektívne kontrolujú karotidové arteriálne riečište anestetizovaných psov, zatiaľ čo majú zanedbateľný účinok na krvný tlak.
Po mimoparenterálnej aplikácii vrátane intraduodenálnej zlúčeniny podľa vynálezu majú zvýšený index bioavailability zvierat.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení okolností spojených s bolesťou hlavy. Zlúčeniny sú užitočné najmä pri liečení migrény, klusterovej bolesti hlavy, chronickej paroxyzmálnej hemikranie a bolesti hlavy spojenej s vaskulámymi poruchami a s nimi spojenými symptómami.
V súlade s tým vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú najmenej jednu zlúčeninu vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát (napríklad hydrát) spracovanú na aplikáciu akoukoľvek bežnou cestou. Takéto prostriedky sú výhodne vo forme prispôsobenej na použitie v lekárstve, najmä ľudskom lekárstve, a môžu byť bežne vytvorené konvenčným spôsobom s použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov alebo vehikúl.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli alebo solvátu, na použitie v terapii, najmä v humánnej medicíne. Bude zdôraznené, že použitie v terapii zahrnuje, ale nevyhnutne nie je obmedzené na použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli, alebo solvátu ako aktívnej terapeutickej látky.
Ďalším hľadiskom vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v prípade liekov na použitie na liečenie podmienok spojených s bolesťou hlavy, najmä migrény, klusterovej bolesti hlavy, chronickej paroxyzmálnej hemikranie a bolesti hlavy spojenej s vaskulámymi poruchami.
Zdôrazňujeme, že odkaz na liečenia zahrnuje tak profylaxiu, ako aj zmiernenie zistených symptómov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu aplikovať ako surové chemikálie, ale aktívna zložka je výhodne pripravovaná ako farmaceutický prostriedok.
Aktívna zložka môže byť bežne podávaná v jednotkovej dávkovej forme. Vhodný jednotkový dávkový prostriedok obsahuje aktívnu zložku v množstve od 0,1 mg do 100 mg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu napríklad upraviť na orálnu, sublinguálnu, bukálnu, parenterálnu, rektálnu alebo intranazálnu aplikáciu alebo vo forme vhodnej na aplikáciu inhaláciou alebo insulfáciou (buď ústami alebo nosom).
Na orálnu aplikáciu farmaceutické prostriedky môžu mať formu napríklad tabliet alebo kapsúl pripravených bežnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými vehikulami, napríklad ako sú väzbové činidlá (napríklad preželatini2
SK 281495 Β6 zovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), lubrikanty (napríklad stearan horčečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračné činidlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu), alebo zvlhčujúce činidlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť poťahované s použitím metód v danej oblasti techniky dobre známych. Kvapalné preparáty na orálne použitie môžu mať formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť pripravené ako suchý produkt na rekonštitúciu vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné preparáty sa môžu vyrobiť bežnými prostriedkami s farmaceutický prídavnými látkami, ako sú napríklad suspendujúce činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikačné činidlá (napríklad lecitín alebo akácia), nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a ochranné látky (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Na bukálnu aplikáciu môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek vytvorených bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovať na parenterálnu aplikáciu injekciou, vhodne intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, napríklad injekciou bolu alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Prostriedky na injekcie môžu byť upravené vjednotkovej dávkovej forme, napríklad v ampulách alebo viacdávkových kontajneroch s pridanou ochrannou látkou.
Prostriedky môžu mať tiež také formy, ako suspenzie, roztoky, emulzie v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať prídavné činidlá, napríklad suspendujúce a/alebo disperzné činidlá. Alternatívne aktívna zložka môže byť v práškovej forme na rekonštitúciu s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou, pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu pripraviť v rektálnych prostriedkoch, napríklad čapíkoch alebo retenčných klyzmách, napríklad obsahujúcich bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Tablety na sublinguálnu aplikáciu sa môžu pripraviť podobným spôsobom.
Na intranazálnu aplikáciu zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť napríklad kvapalné spreje, prášok alebo kvapky.
Na inhalačnú aplikáciu zlúčeniny podľa vynálezu sú bežne dodávané formou aerosólových sprejových prostriedkov z natlakovaných balení alebo rozprašovačov s použitím vhodných hnacích látok, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade nalakovaného aerosólu dávkovacia jednotka môže byť stanovená použitím ventilu na poskytnutie odmeraného množstva. Kapsuly alebo nábojnice, napríklad zo želatíny na použitie v inhalátore alebo insulfátore sa môžu pripraviť s obsahom zmesi prášku zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Presná aplikovaná dávka bude závisieť od veku a stavu pacienta, určitej použitej zlúčeniny, frekvencie a cesty aplikácie. Zlúčenina sa môže aplikovať v jedinej alebo rozdelených dávkach a môže sa podávať jednou alebo viacerými cestami, napríklad raz až štyrikrát za deň.
Predpokladaná dávka zlúčenín podľa vynálezu na orálnu, sublinguálnu, bukálnu, parenterálnu, rektálnu alebo intranazálnu aplikáciu pre človeka (približne 70 kg telesnej hmotnosti) na liečenie migrény je 0,1 až 100 mg aktívnej zložky na dávkovú jednotku, ktorá sa môže aplikovať napríklad raz až štyrikrát denne.
Na orálnu aplikáciu jednotková dávka výhodne obsahuje od 2 do 50 mg aktívnej zložky. Dávková jednotka na parenterálnu aplikáciu bude výhodne obsahovať 0,2 až 5 mg aktívnej zložky.
Aerosólové prostriedky sú výhodne upravené tak, že každá odmeraná dávka z natlakovaného aerosólu obsahuje 0,2 až 2 mg zlúčeniny podľa vynálezu a kapsuly a nábojnice podávané z insulfátorov alebo inhalátorov obsahujú 0,2 mg až 20 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka inhaláciou aerosólu bude v rozsahu 1 mg až 100 mg. Aplikácia sa môže uskutočniť niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát až osemkrát pri podávaní napríklad po 1, 2 alebo 3 dávkach.
Dávkovanie zlúčeniny podľa vynálezu na rektálnu, sublinguálnu alebo intranazálnu aplikáciu je podobné ako na orálnu aplikáciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu, ak je to žiaduce, aplikovať v kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami, ako sú analgetiká, protizápalové činidlá a antinanzeóznymi látkami a môžu byť upravené na aplikáciu akoukoľvek bežnou cestou konvenčným spôsobom. Vhodné dávky budú pohotovo stanovené odborníkmi v danej oblasti techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa môžu vyrobiť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky na prípravu analogických zlúčenín. Najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrobiť metódami ďalej opísanými. V nasledujúcich spôsoboch R1, R2 a R4 majú význam definovaný pre všeobecný vzorec (I), pokiaľ nie je uvedené inak.
Podľa všeobecného spôsobu A, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno vyrobiť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
R’
Redukčný spôsob sa môže bežne uskutočniť v prítomnosti vodíka a katalyzátora z ušľachtilých kovov, napríklad ako je paládium, Raneyov nikel, platina, oxid platiničitý alebo ródium, ktoré môžu byť nesené napríklad na aktívnom uhlí. Alternatívne sa môžu použiť homogénne katalyzátory, ako je napríklad tris(trifenylfosfm)ródiumchlorid.
Redukcia sa uskutoční v rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je napríklad metanol alebo etanol, éteri, napríklad dioxáne, esteri, napríklad v etylacetáte alebo amide, napríklad v dimetylformamide a bežne pri teplote od -10 °C do +50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
| (III)
RJ alebo jeho chráneného derivátu s piperidínom všeobecného vzorca (IV) (IV) , □'O alebo s jeho soľou alebo chráneným derivátom.
Kondenzačná reakcia sa môže uskutočniť vo vhodnom reakčnom médiu v prítomnosti kyseliny alebo zásady, vhodne pri teplote 25 až 120 °C.
Kyseliny, ktoré sa môžu použiť v uvedenom procese, zahrnujú organické a anorganické kyseliny, napríklad kyseliny sulfónové, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová a vhodne silné anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina polyfosforečná, kyselina sírová a chlorovodíková. Vhodné rozpúšťadlá na reakciu zahrnujú inertné rozpúšťadlá, ako sú napríklad éteri, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alkoholy, napríklad etanol, a chlórované uhľovodíky, napríklad chloroform alebo tetrachlórmetán. V niektorých prípadoch kyselina môže taktiež pôsobiť ako reakčné rozpúšťadlo.
Zásady, ktoré sa môžu použiť v uvedenom spôsobe výroby, zahrnujú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid draselný, alkoxidy alkalických kovov, napríklad metoxid sodný alebo draselný, etoxid alebo terc.butoxid, hydridy alkalických kovov, napríklad nátriumamid. Vhodné rozpúšťadlá na reakciu zahrnujú alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, éteri, napríklad tetrahydroforán alebo dioxán a dimetylsulfoxid.
Medziprodukty všeobecného vzorca (111) sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, napríklad reakciou amínu vzorca R*R2NH s 3-nesubstituovanými analógmi zlúčenín vzorca (V) tak, ako je opísané ďalej, s použitím spôsobov v ďalej uvedenom spôsobe B.
Podľa ďalšieho spôsobu B, zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže vyrobiť kondenzáciou amínu vzorca R*R2NH s kyselinou vzorca (V)
alebo acylačným činidlom jemu zodpovedajúcim, alebo soľou, napríklad organickou alebo anorganickou adičnou soľou s kyselinami, ako je napríklad chlorovodík, bromovodík, maleát, síran alebo kreatínsilylátový adičný produkt alebo jeho chránený derivát.
Acylačné činidlá zodpovedajúce kyseline všeobecného vzorca (V), ktoré sa môžu bežne použiť v opísanom spôsobe, zahrnujú halogenidy kyselín, napríklad sulfonylchloridy.
Kondenzačný spôsob, zahrnujúci acylačné činidlá, sa môže uskutočniť vo vhodnom reakčnom médiu a bežne pri teplote od -70 °C do +150 °C. Takto kondenzačná reakcia s použitím halogenidu kyselín sa môže uskutočniť vo vhodnom reakčnom médiu, napríklad v amide, napríklad N,N'-dimetylformamid, éteri, napríklad tetrahydrofurán, nitrile, napríklad acetonitrile, halogenovanom alkéne, napríklad dichlórmetáne alebo v ich zmesi, prípadne v prítomnosti zásady, ako je napríklad pyridín alebo trietylamín alebo anorganickej zásady, ako je uhličitan vápenatý alebo hydrouhličitan sodný.
Tam, kde je žiaduce pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R1 a R2 sú oba atómy vodíka, amoniak sa môže použiť forma vodného roztoku amoniaku alebo v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a zodpovedajúce acylačné činidlá sú nové látky, a tak tvoria ďalší predmet vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo acylačné činidlá, ktoré im zodpovedajú, sa môžu vyrobiť spôsobmi analogickými spôsobom opísaným v U. K. patentovej prihláške č. 2 150 932 a „Chemistry of Heterocyclic
Compounds-Indoles Part II“, chapter VI, vydanej W. S. Houlihan, 1972, Wiley Intrascience, New York alebo spôsobmi, ako je tu opísaný spôsob A.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu C, sa môže vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I) cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
Je žiaduce, aby sa spôsob uskutočnil v prítomnosti polyfosfátového esteru v reakčnom médiu, ktoré môže obsahovať jedno alebo viacej organických rozpúšťadiel, výhodne halogenovaných uhľovodíkov, ako je napríklad chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, dichlórdifluórmetán alebo ich zmesi. Polyfosfátový ester je zmes esterov, ktoré sa môžu pripraviť z oxidu fosforečného, dietyléteru a chloroformu podľa spôsobu opísaného v „Reagents for Organic Synthesis“ (Fieser and Fieser, John Wiley a Sons, 1967).
Alternatívne sa cyklizácia môže uskutočniť vo vodnom alebo nevodnom médiu v prítomnosti kyslého katalyzátora. Keď je použité vodné médium, môže byť uvedeným organickým rozpúšťadlom vodný alkohol, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol alebo vodný éter, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, rovnako ako zmesi takýchto rozpúšťadiel a kyslý katalyzátor môže napríklad byť anorganická kyselina, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová alebo polyfosforečná. (V niektorých prípadoch katalyzátor môže taktiež pôsobiť ako reakčné rozpúšťadlo). V bezvodom reakčnom médiu, ktoré môže obsahovať jeden alebo viac alkoholov alebo éterov, napríklad ako je opísané, alebo esterov, ako je napríklad etylacetát, kyslý katalyzátor bude všeobecne Lewisova kyselina, ako je napríklad fluorid boritý, chlorid zinočnatý alebo horečnatý. Cyklizačná reakcia sa bežne uskutočňuje pri teplote od 20 do 200 °C, výhodne od 50 do 125 °C.
Podľa zvláštneho uskutočnenia tohto spôsobu, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť priamo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
nr’nh.
alebo jej soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
alebo jej soli alebo chráneného derivátu, ako je napríklad acetál, vytvorený napríklad s vhodným alkylortoformiátom, s použitím vhodných podmienok, ako boli opísané. Je potrebné zdôrazniť, že sa v tomto uskutočnení bude tvoriť ako medziprodukt zlúčenina všeobecného vzorca (VI) a tá môže reagovať in situ na vytvorenie požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu, ako je to žiaduce, izolovať ako medziprodukty v priebehu spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých zlúčenina vzorca (VII) alebo jej soľ alebo chránený derivát, je uvedená do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vili) alebo jej soľou alebo chráneným derivátom, vo vode alebo vo vodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, pri teplote napríklad 20 až 100 °C. Ak je použitý acetál alebo ketál zlúčeniny všeobecného vzorca (Vili), môže byť nevyhnutné uskutočniť reakciu v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo chlorovodíkovej.
SK 281495 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa môžu pripraviť radom bežným postupov, zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX).
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa môže redukovať katalytickou hydrogenáciou s použitím katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, čím vznikne amín, ktorý sa môže diazotizovať s použitím napríklad kyseliny dusitej a produkt tejto reakcie sa potom môže redukovať použitím napríklad oxidu cínatého, čím vznikne zlúčenina vzorca (X).
Redukcia sa môže uskutočniť s použitím reakčných podmienok, podobných tým, ktoré sú opísané vo všeobecnom spôsobe A.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu vyrobiť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) ‘Oď3“ k· <XI>, v ktorom X je odšticpiteľný atóm alebo skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad atóm brómu, s alkénom R'R^SOjCHCHz.
Reakcia sa bude všeobecne uskutočňovať v prítomnosti paládiového katalyzátora a zásady. Katalyzátor môže byť napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo soľ paládia. Paládiové soli, ktoré sa môžu použiť ako katalyzátory, zahrnujú soli organických kyselín, ako sú napríklad acetáty alebo soli anorganických kyselín, ako sú napríklad bromidy alebo chloridy. Zásadou môže byť napríklad terciáma dusíková zásada, ako je napríklad trietylamín alebo tri-n-butylamín alebo uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný. Reakcia sa môže prípadne uskutočniť v prítomnosti fosílnu, napríklad tri-o-tolylfosflnu. Fosfln by mal byť prítomný, keď je postup uskutočnený so zlúčeninou vzorca (XI), v ktorej X znamená atóm brómu.
Všeobecný postup D sa môže uskutočniť v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla. Môže sa použiť bezvodé alebo vodné reakčné médium, obsahujúce jedno alebo viacej rozpúšťadiel.
Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú nitrily, napríklad acetonitril, alkoholy, napríklad metanol, amidy, napríklad dimetylformamid, N-dimetylpyrolidín alebo hexametylfosforamid a voda. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 25 do 200 °C, výhodne od 75 do 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa môžu vyrobiť zo známych zlúčenín analogickými spôsobmi, ako je tu opísané.
Podľa iného všeobecného spôsobu E, zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa môže premeniť na inú zlúčeninu podľa vynálezu s použitím bežných postupov.
Podľa jednej realizácie všeobecného spôsobu E, zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej jeden alebo viac z R1, R2 a R4 znamenajú atómy vodíka sa môže alkylovať s použitím bežných techník. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím vhodného alkylačného činidla, ako je napríklad alkyl halogenid, alkyltosylát alebo dialkylsulfát. Alkylačná reakcia sa môže bežne uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad amid, napríklad dimetylformamid, alebo éter, napríklad tetrahydrofarán, výhodne v prítomnosti zásady. Vhodné zásady napríklad zahrnujú hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo alkoxidy alkalických kovov, ako je metoxid, etoxid alebo t-butoxid draselný. Alkylačná reakcia sa môže bežne uskutočniť pri teplote od 25 do 100 °C.
Podľa iného všeobecného spôsobu F, zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, sa môže vyrobiť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej R2 znamená alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka. Reakčný proces sa môže uskutočniť za opísaných podmienok na redukciu skupiny CH=CH2 v zlúčenine všeobecného vzorca (II). Zlúčeniny analogické zlúčeninám všeobecného vzorca (I), ale v ktorých R2 znamená alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka sa môžu vyrobiť spôsobmi analogickými s tu opísanými na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca©.
Podľa iného spôsobu G, zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu alebo jej soľ sa môže vyrobiť podrobením chráneného derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soli, reakciou na odstránenie ochrannej skupiny alebo skupín.
V skoršom stupni pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jej soli, môže byť nevyhnutné a/alebo žiaduce chrániť jednu alebo viac citlivých skupín v molekule, aby sa predišlo nežiaducim vedľajším reakciám.
Ochranné skupiny použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť bežným spôsobom. Pozri napríklad „Protective Groups in Organic Chemistry“, Ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press 1973) alebo „Protective Groups in Organic Synthesis“ od Theodora W. Greena (John Wiley and Sons, 1981).
V zlúčeninách vzorca (I), v ktorých R4 znamená vodík, skupina NR4 môže byť chránená napríklad protonáciou alebo konvenčnou skupinou chrániacou aminoskupinu. Takéto skupiny môžu zahrnovať napríklad aralkylové skupiny, napríklad benzylové, difenylmetylové alebo trifenylmetylové skupiny a acylové skupiny, napríklad N-benzyloxykarbonylové alebo terc.butoxykarbonylové skupiny. Indolový dusík môže byť tiež chránený, napríklad aralkylovou skupinou, napríklad benzylovou skupinou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jedna alebo viac skupín R3 a R4 znamenajú vodík, môžu sa vyrobiť odstránením ochranných skupín zodpovedajúcej chránenej zlúčeniny.
Odstránenie akejkoľvek skupiny chrániacej prítomnú aminoskupinu sa môže docieliť bežnými postupmi. Tak napríklad aralkylová skupina, napríklad benzylová skupina, sa môže odštiepiť hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, acylová skupina, napríklad N-benzyloxykarbonylová sa môže odstrániť hydrogenolýzou s napríklad bromovodikom v kyseline octovej alebo redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou.
Ako je zrejmé v niektorých zo všeobecných spôsobov A až F, môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chrániť akúkoľvek citlivú skupinu v molekule. Takto reakčný stupeň zahrnujúci odstránenie ochranných skupín chránených derivátov všeobecného vzorca (I) alebo ich solí sa môže uskutočniť po každom z uvedených spôsobov A až F.
Nasledujúce reakcie sa môžu, ak je to nevyhnutné alebo žiaduce, uskutočniť v akomkoľvek vhodnom poradí následne po akomkoľvek zo spôsobov A až F: i) odstránenie akejkoľvek ochrannej skupiny a ii) premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli na jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, napríklad hydrát.
Tam, kde je žiaduce izolovať zlúčeninu podľa vynálezu ako soľ, napríklad adičnú soľ s kyselinou, môže sa to dosiahnuť pôsobením na voľnú bázu všeobecného vzorca (I) vhodnou kyselinou, výhodne ekvivalentným množstvom, alebo kreatínsulfátom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vodnom etanole.
Rovnako tak, ako je použitý jeho hlavný stupeň vo výrobnej sekvencii, všeobecné spôsoby vyššie indikované na výrobu zlúčenín, podľa vynálezu, sa taktiež môžu použiť na zavedenie žiadaných skupín v intermediálnom stupni vo výrobe žiadaných zlúčenín. Je preto potrebné zdôrazniť, že v takých mnohostupňových spôsoboch poradie reakcií by malo byť vybrané tak, aby reakčné podmienky neovplyvnili skupiny prítomné v molekule, ktoré sú žiaduce v konečnom produkte.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré by nemali byť myslené ako limitujúce. Všetky teploty sú v °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 N-Metyl-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamido-oxalát
Roztok 1,0 g N-metyl- lH-indol-5-etánsulfónamidu v 50 ml metanolu, obsahujúceho 5,6 g hydroxidu draselného a 1,0 ml N-metyl-4-piperidónu sa zahrieva 24 hodín pod spätným chladičom, ochladí sa a 1,0 g vzniknutej tuhej látky sa odfiltruje. 0,2 g vzorka tuhej látky sa rozpustí v horúcom metanolovom roztoku 0,06 g kyseliny šťavcľovej, roztok sa ochladí a soľ sa precipituje pridaním 20 ml etylacetátu a 50 ml bezvodého éteru. Soľ sa odfiltruje a suší vo vákuu, čím vznikne 0,12 g výslednej zlúčeniny ako tuhej látky, teplota topenia 87 až 90 °C, zráža sa. Analýza pre C17H23N3O2S.C2H2O4.O.6H2O vypočítané: C 52,2, H 5,6, N 9,5 % nájdené: C 52,5, H 6,0, N 9,7 %.
Medziprodukt 2 5-Bróm-3-(l-metyl-4-piepridinyl)-lH-indol
Zmes 39,2 g 5-brómindolu, 25,0 g N-metyl-4-piepridónu a 12,0 g peliet hydroxidu draselného v 9250 ml metanolu sa mieša a zahrieva 17 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí za miešania na 5 °C. Zmes sa filtruje. Zvyšok sa premyje postupne s metanolom, vodou, 0päť metanolom a éterom a suší sa vo vákuu, čím vznikne
43.3 g medziproduktu tetrahydropyridínu ako prášku, s teplotou topenia 256 až 261 °C, ktorý sa použije bez ďalšieho stanovenia v ďalšom stupni. Roztok etanolického chlorovodíka sa pripraví pridaním 20 ml acetylchloridu k
1.3 1 ľadom chladenému miešanému etanolu. 43,2 g medziproduktu tetrahydropyridínu sa rozpusti v 0,95 1 časti tohto roztoku. Vyprecipituje sa hydrochloridová soľ medziproduktu. Aby sa táto soľ znova rozpustila, suspenzia sa zahrieva na parnom kúpeli a pridajú sa podiely 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 15 ml vody a 10 ml koncentrovanej 1 IM kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok sa pridá k vopred hydrogenovanej suspenzii 5% oxidu platičitého na 7,0 g aktívneho uhlia v 0,35 1 etanolického HCl (uvedený roztok) a zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, pokiaľ sa vychytávanie vodíka nezastaví. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v 600 ml etylacetátu. Pridá sa 350 ml 2N uhličita nu sodného za miešania a zmes sa filtruje. Zvyšok sa premyje vodou a etylacetátom a suší sa vo vákuu, čím vznikne 33,4 g výslednej zlúčeniny ako prášku s teplotou topenia 160 až 165 °C.
Medziprodukt 3 5-Bróm-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -(fenylmetyl)-4-pyridinyl)-lH-indol
11,7 g čerstvo destilovaného l-benzyl-4-piepridónu sa pridá k miešanému roztoku 11,0 g 5-brómindolu v 2M hydroxide draselnom v 81 1 metanolu. Zmes sa 8 hodín mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom a potom sa ponechá ochladiť v priebehu 8 hodín na 25 °C. Tuhá látka sa zhromaždí filtráciou, premyje sa zmesou 2 x 15 ml metanolu a vody v pomere 2:1a suší sa vo vákuu pri 50 °C, čím vznikne 18,6 g výslednej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 173 až 175 °C (za rozkladu).
Medziprodukt 4 5-Bróm-3-(l-fenylmetyl)-4-piperidinyl)-lH-indol
Roztok 4,0 g medziproduktu 3 v 330 ml etanolického chlorovodíka, pripraveného pridaním 1,65 g acetylchloridu, k 250 ml etanolu za miešania, sa hydrogenuje nad 3,0 g 5 % platiny na aktívnom uhlí za teploty miestnosti a atmosférickom tlaku, pokiaľ hydrogenácia nie je úplná. Katalyzátor sa odstráni filtráciou. Tuhá látka sa premyje 15 ml etanolu a zlúčené filtráty sa odparia na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa rozdelí medzi 75 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 175 ml etylacetátu, fázy sa oddelia a vodná vrstva sa znova extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické vrstvy sa potom premyjú 50 ml vody, extrahujú sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí, čím vznikne 3,3 g výslednej zlúčeniny ako olej.
T.l.c. SiO2 CH2C12: EtOH: 0,88 NH3 (100: 8 :1), Rf = 0,44.
Príklad 1 N-Metyl-3-(l-metyl-4-piepridinyl)-lH-mdol-5-etánsulfónamid
0,36 g, 0,001 mol medziproduktu 1 (ako voľnej bázy) v 70 ml absolútneho alkoholu a 5 ml bezvodého dimetylformamidu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,36 g 5 % paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Po 20 hodinách absorpcia vodíka (25 cm3, teoreticky = = 24 cm3) sa zastaví. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím vznikne nepriehľadná guma, ktorá tuhne ako mäkká tuhá látka (0,3 g). Prečistenie rýchlou chromatografiou (Sorbsil obchodná známka, C60 silikagél, CII2Cl2/EtOH/0,88 amoniak, 50 : 80 : 1) poskytne 0,21 g bezfarebného oleja, ktorý sa trituruje éterom, čím vznikne 0,17 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 156 ažl58°C.
T.l.c. SiO2 (CH2Cl2/EtOH/0,88 amoniak, 50 : 80 : 1), Rf = 0,4, detekcia, UV OPA
Vodná analýza: nájdené: 0,12 % hmotnostných = 0,02 mmolekvivalentov
Analýza pre C17H25N3O2S.0,02H2O vypočítané: C 60,8, H 7,5, N 12,5 % nájdené: C 60,5, H 7,3, N 12,1 %.
Príklad 2 N-Metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid
i) (E)-N-Metyl-2-(3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-yl)eténsulfónamid
Zmes 1,00 g medziproduktu 2, 520 mg N-metylétersulfónamidu, 300 mg tri-o-tolylfosfinu, 50 mg paládiumace
SK 281495 Β6 tátu a 730 mg trietylamínu v bezvodom acetonitrile (pridaného do celkového objemu 10 ml) sa mieša a zahrieva v uzavretej nádobe pri 120 °C 1,25 hodín a potom pri 80 °C 16 hodín. Reakcia bola 10-krát opakovaná v rovnakom rozsahu. V každom prípade uzavretá nádoba bola 3,5 hodiny zahrievaná na 100 až 110 °C. Uzavreté nádoby sa ochladia, obsahy sa zmiešajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na 450 g oxidu kremičitého s použitím zmesi dichlórmetánu, etanolu a amoniaku (zo začiatku 80 : : 8 : 1, postupne pri zvyšovaní polarity na 65 : 8 : 1). Frakcie, obsahujúce produkt sa zmiešajú a odparia sa na polotuhú látku. Materiál sa krátko trituruje v zmesi 100 ml cyklohexánu a etylacetátu 1:1, čím vznikne tuhá látka, ktorá sa filtruje a suší, čím vznikne 6,85 g výslednej zlúčeniny ako prášku s teplotou topenia 190 až 192 °C.
ii) N-Metyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid
Roztok 5,78 g produktu zo stupňa i) v zmesi etanolického chlorovodíka (pripravený pridaním 1,71 g, 21,8 mmol acetylchloridu k 400 ml IMS etanolu za miešania) a 300 ml dimetylformamidu (pridaný k uvedenému na rozpustenie východiskového materiálu) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku s použitím 5,00 g 10 % paládia na aktívnom uhlí (50 % hmotnostných s vodou) ako katalyzátora, pokiaľ sa nezastaví vychytávanie vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a vznikne tuhá látka. Tuhá látka sa rozdelí medzi 60 ml 2N uhličitanu sodného a 200 ml etylacetátu a zmes sa zahrieva pokiaľ sa tuhá látka nerozpustí. Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje 200 ml etylacetátu a zlúčené organické fázy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa, čím vznikne guma. Guma sa kryštalizuje zo 60 ml etylacetátu, čím vznikne 4,30 g výslednej látky ako kryštáliky s teplotou topenia 170 až 171 °C.
Analýza pre C17H23N3O2S vypočítané: C 60,9, H 7,5, N 12,5 % nájdené: C 60,9, H 7,6, N 12,4 %.
Príklad 3
N-Metyl-3 -(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid
Roztok 0,5 g 4-hydrazino-N-metyl-benzénetánsulfónamidu a 0,35 g l-metyl-4-piperidínacetáldehydu v zmesi 10 ml vody a 1 ml, 2,00 mmol 2M kyseliny chlorovodíkovej sa mieša dva dni pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalšie množstvo 0,35 g aldehydu a miešanie pokračuje ďalších 30 minút. Roztok sa potom zalkalizuje 8 % hydrogenuhličitanom sodným na pH 8 a extrahuje sa 3 x 5 ml chloroformu. Zmiešané organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu, čim vznikne 1,0 g surového hydrazónu ako oleja. Roztok 1,0 g hydrazónu v 20 ml chloroformu, obsahujúceho 10 g polyfosfátesteru sa zahrieva pod spätným chladičom 8 minút. Roztok sa vleje na 200 g ľadu, mieša sa 2 hodiny, pôsobí sa na neho 20 ml 2M uhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 50 ml chloroformu.
Zlúčené organické extrakty sa sušia (Na2SO4), odparia sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý 9385, 100 g) elúciou s CH2Cl2/EtOH/NH3 v pomere 75 : 8 : 1, čím vznikne nečistý materiál ako žltý olej. Ďalšia rýchla chromatografia (oxid kremičitý 9385, 100 g) elúciou s CH2Cl2/EtOH/NH3, 100 : 8 : 1, poskytne 0,05 g produktu ako olej. Ten sa kryštalizuje z etylacetátu, čím vznikne tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 156 až 157 °C.
T.l.c. SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3,50 : 8 : 1, Rf = 0,6.
Príklad 4
N, N-Dimetyl-3-( 1 -mety 1-4-piper idinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid
124 mg hydridu sodného (60 % hmotnostných s parafínom) sa opatrne pridá k miešanému roztoku produktu z príkladu 1 v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkom
O, 25 hodín a potom sa v prúde pridá roztok 440 mg metyljodidu v 1 ml bezvodého dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Zmes sa prudko ochladí 3 ml vody, odpar! sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na 150 g oxidu kremičitého elúciou s dichlórmetánom, etanolom a amoniakom, 80 : 10 : 1, čím vznikne guma. Guma sa krátko trituruje dietyléterom a výsledná zlúčenina sa vykryštalizuje ako 238 mg prášku s teplotou topenia 170 až 172 °C.
T.l.c. SiO2 (CH2Cl2:EtOH:NH3,50 : 8 : 1, Rf = 0,57).
Príklad 5
i) (E)-N,N-Dimetyl-2-(3-(l -metyl-4-piperidmyl)-lH-indol-5 -yl)-etánsulfónamid
Zmes 2,0 g 5-bróm-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indolu, 1,184 g N,N-di-metyletánsulfónamidu, 0,6 g tri-o-tolylfosfínu, 0,1 g paládium acetátu, 1,0 ml trichlóramínu a 12 ml bezvodého acetonitrilu sa zahrieva v dvoch 10 ml uzavretých nádobách, za miešania pri 107 °C (temperový olejový kúpeľ), 2,25 hodín. Reakčná zmes sa zmieša, rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparovaním a výsledná pena sa prečistí rýchlou chromatografiou elúciou s dichlórmetánom/-etanolom/0,88 amoniakom v pomere 100 : 8 : 1. Rotačné odparenie vhodných frakcii poskytne produkt ako 1,92 g peny.
T.l.c. SiO2 izopropanol/etanol/voda/0,88 amoniak v pomere 20: 20: 8 : 1, Rf = 0,5 (väčšia časť) + 0,55 (menšia časť) + 0,4 (stopy).
ii) N,N-Dimetyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)- lH-indol-5-etánsulfónamid
1,5 g produktu zo stupňa i) v 200 ml etanolu sa pridá k 1,5 g suspenzie 5 % paládia na aktívnom uhlí v 100 ml etanolu. Výsledná zmes sa hydrogenuje pri 0,455 MPa pri teplote miestnosti 17 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a zanechá 1,0 g tuhej látky, ktorá sa premyje 3 x 20 ml izopropanolu, čím vznikne 0,8 g tuhej látky s teplotou topenia 215 až 225 °C. Kryštalizácia zo 60 ml horúceho etanolu poskytne 0,29 g výslednej zlúčeniny ako mikrorezancov s teplotou topenia 228 až 232 °C.
T.l.c. SiO2 izopropanol/éter/voda/0,88 amoniak 920 : 20 : : 8 : 1), Rf=0,5.
Príklad 6
3-( 1 -Metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid i) (E)-2-(3-(l-Metyl-4-piperidiny1)-lH-indol-5-yl)-etánsulfónamid
Zmes 2,0 g medziproduktu 2, 0,88 vinylsulfónamidu, 100 mg paládiumacetátu, 0,6 g tri(o-tolyl)fosfínu, 1,0 ml trietylamínu a 14 ml acetonitrilu sa rozdelí na dva rovnaké diely a umiestni sa do dvoch uzavretých 10 ml nádobiek a zahrieva sa pri 100 °C 4 hodiny. Do každej nádobky sa pridá ďalšie množstvo 0,22 g vinylsulfónamidu a zmes sa zahrieva pri 100 °C počas ďalších 16 hodín. Výsledná zmes sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý 9385, 400 g) elúciou s CH2Cl2/EtOH/NH3, 100 : 8 : 1 až 75 : 8 : 1, čím vznikne 0,8 g výslednej zlúčeniny ako tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C.
ii) 3-(l-Metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid
Zmes 0,8 g produktu zo stupňa i) v 80 ml etanolického chlorovodíka sa hydrogenuje cez vopred redukovaných 0,8 g 10 % paládia na aktívnom uhlí (50 % pasta s vodou), pokiaľ neustane vychytávanie vodíka). Katalyzátor sa odfiltruje, premyje sa 50 ml horúceho etanolu a filtrát sa odparí vo vákuu, čím vznikne 0,15 g surového materiálu. Zvyšky katalyzátora sa potom varia pri 70 °C s 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, filtrujú sa a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha (azeotropovaný s toluénom). Zvyšok sa zmieša so získaným surovým produktom a prečistí sa rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý 9305, 100 g) elúciou s CH2Cl2/EtOH/NH3 v pomere 50 : 8 : 1, čím vznikne 0,2 g výslednej zlúčeniny ako tuhej látky s teplotou topenia >95 °C. T.l.c. SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3 (25 : 8 : 1), Rf = 0,5.
Príklad 7
Hydrochlorid N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-índol-5-etánsulfónamidu
i) (E)-N-Metyl-2-(3 -(1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-yl)-eténsulfónamid
V každej z troch uzavretých nádobiek sa mieša a zahrieva na 100 °C 4 hodiny zmes 1,10 g medziproduktu 4, 422 mg N-metyl-eténsulfónamidu, 843 μΐ trietylamínu, 242 mg tri-o-tolylfosfínu a 39 mg paládiumacetátu v bezvodom acetonitrile (objem upravený na 10 ml). Po ochladení na 25 °C sa obsahy nádobiek zmiešajú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri 40 °C, čím vznikne olejový zvyšok. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (Merck 7229, 300 g) elúciou so zmesou dichlórmetánu, etanolu a 0,88 amoniaku (300 : 8 : 1 do 200 : 8 : 1 do 100 : 8 : 1). Vhodné frakcie sa zmiešajú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, čím vznikne 2,14 g výslednej zlúčeniny ako peny. T.l.c. SiO2) CH2Cl2/EtOH/0,88 amoniak (200 : 8 : 1), Rf = = 0,41.
ii) N-Metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid
Roztok 2,14 g produktu zo stupňa i) v 350 ml etanolického chlorovodíka pripraveného pridaním 860 mg acetylchloridu k 350 ml etanolu za miešania sa hydrogenuje cez vopred redukovaných 6,4 g 10 % paládia na aktívnom uhlí pri 25 °C a pri tlaku 0,1 MPa 18 hodín. Reakčná zmes sa prebubláva dusíkom a pridá sa roztok 8,2 g mravčanu amónneho v 100 ml metanolu. Zmes sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom pod dusíkom 10 minút, ochladí sa na 25 °C a katalyzátor sa odstráni filtráciou. Odparenie filtrátu vo vákuu poskytne tuhý zvyšok (8,5 g), ktorý sa znova rozpustí vo vode a nasýti sa tuhým chloridom sodným. Výsledný precipitát sa zhromaždí filtráciou, premyje sa 1,5 ml ľadovej vody a 10 ml éteru a suší sa pri 45 °C vo vákuu 18 hodín, čím vznikne 640 mg výslednej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 253 až 255 °C.
T.l.c. SiO2) CH2Cl2/EtOH/0,88 amoniak (25 : 8 : 1), Rf = = 0,14.
Príklad 8 N-Metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid i) (E)-N-Etyl-2-(3-( 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-1 H-indol-5 -yl)etánsulfónamid
Do každej z dvoch 10 ml nádobiek sa vloží 50 mg paládiumacetátu, 300 mg tri-o-tolylfosfinu, 650 mg trietylamínu, 275 mg N-etyleténsulfónamidu a 710 mg medziproduktu 4. Každá z oboch zmesí sa doplní na 10 ml bezvodým acetonitrilom. Nádobky sa zahrievajú 16 hodín na 100 °C a potom sa ponechajú pri teplote miestnosti 4 dni. Obsahy uzavretých nádobiek sa zmieša a rozpúšťadlo a trietylamín sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom (205 mg, Merck 9385) eluovaním so zmesou dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 100 : 8 : 1, čím vznikne 759 mg peny. Pena sa kryštalizuje z horúcej zmesi etylacetátu a cyklohexánu, čím vznikne 502 mg výslednej zlúčeniny ako mikrokryštáliky s teplotou topenia 178 až 180 °C.
ii) N-Etyl-3-(4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid
Roztok 370 mg produktu zo stupňa i) v etanolickom chlorovodíka (pripravenom pridaním acetylchloridu (185 mg, 1,34 mmol) k 50 ml IMS etanolu za miešania) sa hydrogenuje cez vopred redukovaných 1,13 g 10 % paládiumoxidu na aktívnom uhlí (50 % hmotnostných s H2O) pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, pokiaľ sa vychytávanie vodíka nezastaví. Zmes sa filtruje, filtrát sa odparí a poskytne 280 mg peny, ktorá sa rozpustí v 4 ml metanolu. Pridajú sa 2 ml 2N uhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi 10 ml vody a 50 ml etylacetátu. Vodná fáza sa extrahuje 50 ml etylacetátu a zmiešané organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa, čím vznikne 235 mg gumy, ktorá sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a éteru (10 ml, hlavne etylacetát), čím vznikne 104 mg výslednej zlúčeniny ako prášku s teplotou topenia 95 až 100 °C.
T.l.c. SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH3,25 : 8 : 1, Rf = 0,3.
Príklad 9
Hydrochlorid N-metyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamidu
Roztok 50 mg produktu x príkladu 1 v 0,5 ml horúceho etanolu sa pridá ako prúd k 1 ml etanolického chlorovodíka (pripravený pridaním 33 mg, 0,420 mmol acetylchloridu k 1 ml etanolu pri teplote miestnosti) za miešania pri teplote miestnosti. Z počiatočného číreho roztoku vykryštalizuje tuhá látka. Suspenzia sa mieša a chladí sa na 5 °C v priebehu viac ako 15 minút, potom sa preflltruje za odsávania. Zvyšok sa premyje malým množstvom etanolu a potom sa suší pri 60 °C vo vákuu 1 hodinu, čím vznikne 44 mg výslednej zlúčeniny ako mikrokryštály s teplotou topenia 237 až239°C.
T.l.c. SiO2(CH2Cl2/EtOH/NH3,50:8: 1), Rf= 0,45.
Nasledujúce príklady ilustrujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, obsahujúce N-metyl-3-(l-mety 1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid ako aktívnu zložku. Ostatné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť podobným spôsobom.
Tablety na orálnu aplikáciu
1. Priame stlačenie
1) mg/tabletu
Aktívna zložka 49
stearan horečnatý 0,65
bezvodá laktóza 91
Aktívna zložka sa preoseje a zmieša sa sbezvodou laktózou a stearanom horečnatým. Výsledná zmes je stlačená na tablety s použitím Manesty (obchodná známka) F3 tabletovacieho stroja vybaveného 8 mm konkávnymi razníkmi.
2) mg/tabletu
Aktívna zložka 49 stearan horečnatý BP 0,7 mikrokryštalická celulóza NF 91
Aktívna zložka sa preoseje a zmieša sa s mikrokryštalickou celulózou a stearanom horečnatým. Výsledná zmes
SK 281495 Β6 sa stlačí na tablety s použitím Manesty F3 tabletovacieho stroja vybaveného 8 mm konkávnymi raznicami.
2. Vlhká granulácia
Monostearan hlinitý sa disperguje v asi 90 % frakcionovanom kokosovom oleji. Výsledná suspenzia sa zahrieva na 115 °C pri miešaní a potom sa ochladí. Sladiace činidlo, aromatizujúce činidlo a farbivo sa pridá a aktívna zložka sa vhodne disperguje. Suspenzia sa doplní na požadovaný objem so zvyšným frakcionovaným kokosovým olejom a aktívna zložka mg/tabletu
7,0
laktóza BP 146,0 mieša sa.
škrob BP 30,0
preželatinizovaný Sublinguálne tablety
kukuričný škrob BP 15,0 mg/tabletu
stearan horečnatý BP 1.5 Aktívna zložka 49,0
kompresná hmotnosť 200,0 kompresný cukor NF 50,5
Aktívna zložka sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa stearan horečnatý BP 0,5
s laktózou, škrobom a preželatinizovaným kukuričným kompresná hmotnosť 100,0
škrobom. Pridajú sa vhodné objemy purifikovanej vody a prášok sa granuluje. Po sušení sa granuly preosejú a zmiešajú sa so stearanom horečnatým. Granuly sa potom stlačia na tablety s použitím razníc vhodného priemeru. Tablety inej sily sa môžu pripraviť alternáciou pomeru aktívnej zložky k laktóze alebo kompresnej hmotnosti s použitím vhodných razníc.
Tablety sa môžu poťahovať filmom vhodného materiálu vytvárajúceho film, napríklad ako je hydroxypropylmetylcelulóza, s použitím štandardných techník. Alternatívne tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo enterosolventnými povlakmi.
Aktívna zložka sa preoseje cez vhodné sito, zmieša sa s vehikulami a stlačí sa s použitím vhodných razníc. Tablety inej sily sa môžu pripraviť buď zmenením pomeru aktívnej zložky k vehikulám alebo kompresnej hmotnosti s použitím vhodných razníc.
Čapíky na rektálnu aplikáciu
Aktívna zložka 49,0 mg
Witepsol (obchodná známka) H15* do 1,0
Kapsuly mg/kapsulu
49,0 150,0 1,0
Vlastný stupeň Adeps Solidus Ph. Eur.
Suspenzia aktívnej zložky v roztavenom Witepsole sa pripraví a plní sa s použitím vhodného stroja, do čapíkov hmotnosti 1 g.
Aktívna zložka škrob 1500’ stearan horečnatý BP plniaca hmotnosť 200,0
Forma priamo stlačiteľného škrobu
Aktívna zložka sa preoseje a zmieša sa s vehikulami. Zmes sa plní do č. 2 tvrdých želatínových kapsúl s použitím vhodného prístroja. Ostatné dávky sa môžu pripraviť zmenou plniacou hmotnosťou a ak je potrebné zmenou veľkosti kapsúl.
Injekcie na intravenóznu aplikáciu ml/ml
Aktívna zložka 0,896 chlorid sodný na intravenóznu infúziu, BP, 0,9% (hmotnosť/objem) veľkosť várky do 1,0 ml 2500 mi
Na inhaláciu Inhalačné kapsuly
22,5 podľa potreby do 5,0 ml.
Sirup bezsacharózový prípravok mg/5 ml dávku Aktívna zložka 49,0 hydroxypropylmetylcelulóza USP (typ viskozity 4000) pufer aromatizujúce látky farbivo ochranné látky sladidlo prečistená voda BP
Hydroxypropylmetylcelulóza sa disperguje v horúcej vode, ochladí sa a potom sa zmieša s vodným roztokom obsahujúcim aktívnu zložku a ostatné zložky prostriedku. Výsledný roztok sa upraví na žiadaný objem a mieša sa. Sirup sa vyčerí filtráciou.
Suspenzia
Aktívna zložka monostearan hlinitý sladiace činidlo aromatizujúce činidlo farbivo frakcionovaný kokosový olej do 5,0 ml.
mg/5 ml dávku
49,0
75,0 podľa potreby mg/kapsulu Aktívna zložka (mikronizovaná) 0,56 laktóza BP 25,0
Aktívna zložka sa mikronizuje v kvapalinovom energetickom mlyne na jemný rozsah veľkosti častíc pred zmiešaním s laktózou normálneho tabletovacieho stupňa vo vysokoenergetickom mixéri. Prášková zmes sa plní do č. 3 tvrdých želatínových kapsúl na vhodnom prístroji na plnenie kapsúl. Obsahy kapsúl sa aplikujú s použitím aplikačného inhalátora ako Glaxo Rotabaler (obchodná známka).
Odmeme dávkovaný natlakovaný aerosól Suspenzia aerosólu
Aktívna zložka (mikronizovaná) kyselina olejová trichlórfluórmetán BP dichlórdifluórmetán BP
Aktívna zložka sa mikronizuje na energetickom mlyne na jemný rozsah veľkosti častíc. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórfluórmetánom pri teplote 10 až 15 °C a mikronizovaná aktívna zložka sa zamieša do roztoku pomocou vysokovstrekovacieho mixéra. Suspenzia sa odmeria do hliníkových aerosólových nádobiek a vhodný odmemý ventil, dávajúci 85 mg suspenzie, sa upevní na nádobky a dichlórdifluórmetán sa tlakovo naplní do nádobiek cez ventily.
mg/dávku
0,280
0,020
23,64
61,25 na nádobku
73,92 mg
5,28 mg
5,67 g
14,70 g
Nazálny sprej % (hmotnosť/objem)
Aktívna zložka 7,0 ochranná látka chlorid sodný BP podľa potreby purifikovaná voda BP do 100,0 ml
Hmotnosť náboja
100 mg (ekvivalentné mg aktívnej zložky)
Aktívna zložka, ochranná látka a chlorid sodný sa rozpustí v časti vody, roztok je doplnený vodou na žiadaný objem a starostlivo sa premieša. Môže sa upraviť pH s použitím kyseliny alebo zásady na optimálnu stabilitu a/alebo uľahčujúce rozpustenie aktívnej zložky. Alternatívne sa môžu použiť vhodné soli na prípravu pufra.

Claims (12)

13. Použitie indolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na liečenie migrény, klusterovej bolesti hlavy, chronickej paroxyzmálnej hemikranie alebo bolesti hlavy spojenej s vaskulámymi poruchami a na zmiernenie symptómov s nimi spojenými.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje najmenej jeden indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo vehikulami.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa tým, že je upravený na orálnu, parenterálnu alebo intranazálnu aplikáciu.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný ako jednotková dávkovacia forma, obsahujúca 0,1 mg až 100 mg aktívnej zložky.
1. Indolové deriváty všeobecného vzorca (I)
Koniec dokumentu kde
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
2. Indolové deriváty podľa nároku 1, v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
3. Indolové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
4. Indolové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
5. Indolové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
6. Indolové deriváty podľa nároku 5, ktorým je N-metyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
7. Indolové deriváty podľa nároku 5, ktorým je N,N-dimetyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 H-indol-5-etánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
8. Indolové deriváty podľa nároku 4, ktorým je N-etyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
9. Indolové deriváty podľa nároku 4, ktorým je N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
10. Indolové deriváty podľa nároku 5, ktorým je 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
11. Indolové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie v terapii.
12. Použitie indolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na liečenie chorôb spojených s bolesťami hlavy.
SK4042-91A 1987-08-13 1988-08-13 Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281495B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878719167A GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-08-13 Chemical compounds
GB888814002A GB8814002D0 (en) 1988-06-14 1988-06-14 Chemical compounds
GB888814481A GB8814481D0 (en) 1988-06-17 1988-06-17 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK404291A3 SK404291A3 (en) 2000-09-12
SK281495B6 true SK281495B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=27263551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4042-91A SK281495B6 (sk) 1987-08-13 1988-08-13 Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4997841A (sk)
EP (1) EP0303507B1 (sk)
JP (1) JPH0633252B2 (sk)
KR (1) KR0131327B1 (sk)
AT (1) ATE92057T1 (sk)
AU (1) AU611469B2 (sk)
CA (1) CA1310968C (sk)
CY (1) CY1728A (sk)
CZ (1) CZ404291A3 (sk)
DE (2) DE3882614T2 (sk)
DK (1) DK172696B1 (sk)
ES (1) ES2058292T3 (sk)
FI (1) FI92397C (sk)
GB (1) GB2208646B (sk)
HK (1) HK86793A (sk)
HU (1) HU211576A9 (sk)
IE (1) IE61488B1 (sk)
IL (1) IL87437A0 (sk)
LU (1) LU90160I2 (sk)
LV (1) LV5736B4 (sk)
NL (1) NL970035I2 (sk)
NO (2) NO174052C (sk)
NZ (1) NZ225820A (sk)
PH (1) PH24976A (sk)
PT (1) PT88255B (sk)
SG (1) SG65393G (sk)
SK (1) SK281495B6 (sk)
UY (1) UY23657A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ238424A (en) * 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW222631B (sk) * 1991-07-15 1994-04-21 Duphar Int Res
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
AU675964B2 (en) * 1992-08-05 1997-02-27 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
GB9320115D0 (en) * 1993-09-29 1993-11-17 Glaxo Group Ltd Process
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2731224B1 (fr) * 1995-03-02 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
AU2104097A (en) * 1996-03-13 1997-10-01 Glaxo Group Limited Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
CN1264838C (zh) * 2000-07-21 2006-07-19 H·隆德贝克有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2004112723A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
DK1814538T3 (da) * 2004-11-24 2009-11-02 Alcon Inc Fremgangsmåde til administration af næsespray
CA2666149A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2008056378A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2008072257A2 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of indole derivatives
WO2009016466A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2009118753A2 (en) * 2008-03-07 2009-10-01 Usv Limited Process for preparation of naratriptan hydrochloride
AU2009269129B2 (en) 2008-06-30 2015-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
WO2010004580A2 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing indole derivatives
WO2010084507A2 (en) * 2008-07-15 2010-07-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts
NZ597620A (en) * 2009-08-20 2013-08-30 Cipla Ltd A process for the synthesis of naratriptan
CN102276581B (zh) * 2011-08-05 2013-06-12 上海师范大学 N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
GR79215B (sk) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IT1181741B (it) * 1984-12-04 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL970035I2 (nl) 1998-01-05
IE61488B1 (en) 1994-11-02
KR0131327B1 (en) 1998-04-17
PT88255A (pt) 1989-06-30
SG65393G (en) 1993-08-06
HU211576A9 (en) 1995-12-28
UY23657A1 (es) 1994-02-25
GB2208646B (en) 1991-06-26
CY1728A (en) 1994-05-06
FI92397C (fi) 1994-11-10
DK455488D0 (da) 1988-08-12
DE3882614T2 (de) 1993-11-18
JPH0633252B2 (ja) 1994-05-02
CZ404291A3 (en) 1993-04-14
DE3882614D1 (de) 1993-09-02
FI92397B (fi) 1994-07-29
KR890003731A (ko) 1989-04-17
JPH01207288A (ja) 1989-08-21
NO174052B (no) 1993-11-29
EP0303507A2 (en) 1989-02-15
PT88255B (pt) 1995-03-01
LV5736A4 (lv) 1996-06-20
SK404291A3 (en) 2000-09-12
GB8819200D0 (en) 1988-09-14
PH24976A (en) 1990-12-26
DK172696B1 (da) 1999-05-31
AU2069288A (en) 1989-02-16
NO1998008I1 (no) 1998-02-05
AU611469B2 (en) 1991-06-13
LV5736B4 (lv) 1997-06-20
NO883587L (no) 1989-02-14
NL970035I1 (nl) 1997-11-03
FI883744A0 (fi) 1988-08-12
GB2208646A (en) 1989-04-12
HK86793A (en) 1993-08-27
ES2058292T3 (es) 1994-11-01
EP0303507A3 (en) 1990-09-19
IL87437A0 (en) 1989-01-31
NO883587D0 (no) 1988-08-12
ATE92057T1 (de) 1993-08-15
LU90160I2 (fr) 1998-01-14
FI883744A (fi) 1989-02-14
DE19775082I2 (de) 2006-04-27
NO174052C (no) 1994-03-09
NZ225820A (en) 1990-09-26
EP0303507B1 (en) 1993-07-28
IE882477L (en) 1989-02-13
CA1310968C (en) 1992-12-01
DK455488A (da) 1989-02-14
US4997841A (en) 1991-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281495B6 (sk) Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5036078A (en) Piperidinyl indoles for migraine treatment
US5066660A (en) Indole derivatives
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
CZ280530B6 (cs) Indolový derivát, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
HU198685B (en) Process for production of new derivatives of indoline
CZ150596A3 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH07502999A (ja) インドール誘導体
EP0415102B1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0330469A2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
US5001135A (en) Indole derivatives
US5494910A (en) Benzofuran derivatives as 5-HT1 -like receptor antagonists
WO2006115245A1 (ja) ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2902484B2 (ja) ５ｈｔ１−様作動薬としてのインドール誘導体
JP2941702B2 (ja) ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物
SI8910306A (sl) Indolni derivati